DeltaFosB mediază desensibilizarea epigenetică a genei c-fos după expunerea cronică la amfetamină (2008)

Abstract

Mecanismele moleculare care stau la baza tranziției de la consumul de droguri recreaționale la dependența cronică rămân slab înțelese. O moleculă implicată în acest proces este ΔFosB, un factor de transcripție care se acumulează în striat după expunerea repetată la medicament și mediază răspunsurile comportamentale sensibilizate la psihostimulante și alte medicamente de abuz. Mecanismele transcripționale din aval prin care ΔFosB reglează comportamentele induse de medicament sunt înțelese incomplet. Am raportat anterior mecanismele de remodelare a cromatinei prin care ΔFosB activează expresia anumitor gene, totuși mecanismele care stau la baza represiunii genelor mediate de ΔFosB rămân necunoscute. Aici identificăm c-fos, o gena imediata imediata rapid indusa in striatum dupa expunerea psihostimulantului, ca o tinta in aval roman reprimata de ΔFosB. Arătăm că acumularea de ΔFosB în striatum după epilepsia cronică de amfetamină desensibilizează c-fos mRNA la o doză ulterioară de medicament. ΔFosB desensibilizează c-fos expresie prin recrutarea histone deacetylase 1 (HDAC1) la c-fos promotorul genei, care, în schimb, deacetilații înconjoară histonele și atenuează activitatea genei. În consecință, reducerea locală a HDAC1 în striatum elimină desensibilizarea indusă de amfetamină a c-fos gena. În concert, amfetamina cronică crește metilarea histonei H3 pe c-fos promotor, o modificare a cromatinei, de asemenea, cunoscută pentru reprimarea activității genei, precum și nivelurile de expresie ale histon-metiltransferazei H3, KMT1A / SUV39H1. Acest studiu relevă o nouă cale epigenetică prin care ΔFosB mediază programe distincte de transcriere și, în cele din urmă, plasticitatea comportamentală la expunerea cronică la amfetamină.

Cuvinte cheie: dependență, amfetamină, striatum, cromatină, modificarea histonei, reglarea genei

Introducere

Utilizarea repetată a unor psihostimulante, cum ar fi amfetamina și cocaina, conduce adesea la o tranziție de la consumul de droguri recreaționale la o stare de dependență cronică (). Un mecanism implicat în acest proces implică factorul de transcripție ΔFosB, un produs de îmbinare foarte stabil al genei imediate fosB, care dimerizează cu proteine ​​din familia Jun pentru a forma complexe transcripționale AP-1 funcționale (). ΔFosB se acumulează de mai multe ori în striatum după expunerea repetată la medicamente de abuz și această acumulare a fost legată de creșterea recompenselor de cocaină, de sensibilizare locomotorie și de auto-administrare; ; ), care împreună sugerează un rol în mecanismele neuronale implicate în tranziția între consumul de droguri de agrement și dependența de droguri. Conform acestei ipoteze, ΔFosB funcționează într-o buclă de feedback pozitiv prin creșterea comportamentelor care caută consumul de droguri, ceea ce, la rândul său, induce mai mult ΔFosB. O întrebare cheie esențială este modul în care ΔFosB mediază efectele sale asupra comportamentelor legate de consumul de droguri. Studiile microarray la nivelul genomului la șoareci care supraexprimă ΔFosB în striatum au furnizat prima viziune asupra potențialelor ținte din aval (). Acest studiu a sugerat că ΔFosB poate servi ca activator sau represor transcripțional, în funcție de gena țintă. Cu toate acestea, studiul a examinat transcripte reglementate într-un cadru de supraexprimare, astfel încât nu este clar care dintre aceste gene sunt direcții directe, obiective fiziologice ΔFosB.

Recent, am identificat kinaza dependentă de ciclină 5 (cdk5) ca o tinta directa pentru ΔFosB endogen, care promoveaza Cdk5 transcripție în striat (). Totuși, mecanismele implicate în reprimarea genelor țintă de către ΔFosB au rămas evazive. Un candidat atractiv este c-fos, o genă care este indusă dramatic de către psihostimulanți acuzați, dar numai slab după expunerea repetată (; ; ), când nivelurile complexelor AP-1 conținând ΔFosB și ΔFosB sunt ridicate (, ). Din moment ce c-fos gena conține un situs similar cu AP-1 în promotorul său proximal (), este un candidat plauzibil pentru represiunea mediată de ΔFosB. Inducerea c-fos este în mod tradițional privit ca un marker timpuriu al activării neurale, deoarece este indus rapid și tranzitoriu ca răspuns la o varietate de stimuli (). c-fos gena este, de asemenea, importantă pentru răspunsurile comportamentale la cocaină, deoarece șoarecii lipsesc c-fos în neuronii cu dopamină conținând receptorul D1, tipul de celule neuronale în care ΔFosB este indus de psiștimulanți (), au redus sensibilizarea comportamentală la cocaină (). Aceste constatări ne-au determinat să investigăm dacă controalele ΔFosB c-fos activitatea genică după expunerea cronică la amfetamină. Descriim aici un nou mecanism epigenetic prin care acumularea ΔFosB ca răspuns la amfetamină cronică se alimentează înapoi pentru a desensibiliza c-fos la doze ulterioare de medicament. Această interfață romantică între evenimentele ΔFosB și remodelarea cromatinei pe c-fos promotorul poate fi un mecanism homeostatic important pentru a regla sensibilitatea animalului la expunerea repetată la medicament.

Materiale și metode

Izolarea și cuantificarea ARN

Țesutul crevete înghețat a fost dezghețat în TriZol (Invitrogen, Carlsbad, CA) și prelucrat conform protocolului producătorului. ARN a fost purificat cu coloane RNAesy Micro (Qiagen, Valencia, CA). ARN-ul total a fost transcris invers folosind Superscript III (Invitrogen). PCR în timp real a fost apoi rulat utilizând SYBR Green (ABI, Foster City, CA) și cuantificat folosind metoda ΔΔCt. Vedea Tabel suplimentar pentru o listă completă de primeri.

Imunoprecipitarea cromatinei (ChIP)

Cromatina a fost sonicată și apoi imunoprecipitată (a se vedea Metode suplimentare) folosind anticorpi histon acetilați (Millipore, Billerica, MA), anti-HDAC1 sau anti-H3K9me2 de la Abcam (Cambridge, UK), anti-FosB (C-terminus)), anti-FosB (N-terminus) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, stat) sau un control IgG de iepure (Millipore). IP-ul a fost colectat folosind perle de proteină A de la Millipore. După spălare, cromatina a fost eluată din granule și inversată reticulată în prezența proteinazei K. ADN-ul a fost apoi purificat și cuantificat utilizând PCR în timp real.

Imunoprecipitarea

Celulele PC12 au fost transfectate cu HDAC5 etichetat cu V1 (), FosB sau ΔFosB așa cum s-a descris anterior (). Lizatele celulare s-au separat și s-au incubat peste noapte cu anticorpi IgG (Sigma) sau anti-FosB ne-imuni (sc-48, Santa Cruz) la 4 ° C. Imunoprecipitarea a fost efectuată cu perle de proteină G (Sigma). Proteinele imunoprecipitate s-au desfășurat cu SDS-PAGE și s-au analizat prin Western blot folosind un anticorp anti-FosB (N-terminal) policlonal particular () și anticorp anti-V5 (Abcam). Pentru a determina dacă HDAC1 și ΔFosB sunt parteneri legali in vivo, am utilizat crize electroconvulsive repetate pentru a induce niveluri ridicate de proteine ​​ΔFosB (). Țesutul țesut a fost disecat din crize convulsive cronice (7 zilnic) sau șobolanii tratați cu ficat, lizați și imunoprecipitați, așa cum s-a descris mai sus, cu anticorpi anti-HDAC1 (Abcam).

Microdisecție cu captare prin laser

Folosind chirurgia stereotactică, striata ventrală a șoarecilor a fost infectată cu un virus adeno-asociat (AAV) care exprimă gena indicată sau GFP pe părțile opuse ale creierului. După tratamentul cu amfetamină, creierele înghețate au fost prelucrate în secțiuni coronale groase 8 μm și montate pe diapozitive cu membrană (Lieca, Wetzlar, Germania). Regiuni infectate cu AAV au fost disecate cu laser (Leica) pentru a exclude celulele neinfectate și au fost prelucrate cu kitul de extragere a ARN-ului PicoPure (MDS, Sunnyvale, CA). ARN s-a amplificat cu kitul HS RiboAmp HS (MDS) și s-a transcris invers așa cum s-a descris mai sus. Vedea Metode suplimentare pentru detalii complete.

REZULTATE

ΔFosB desensibilizează c-fos Inducția mRNA în striatum după expunerea cronică la amfetamină

Pentru a explora dacă desensibilizarea c-fos expresia mRNA este o adaptare celulară controlată de ΔFosB, am tratat șobolanii cu soluție salină sau amfetamină acută sau cronică și l-am lăsat să se retragă în colivia lor pentru 1 până la 10 zile. Șobolanii au fost apoi analizați 1 hr după o doză de salină sau amfetamină provocată. Așa cum sa demonstrat anterior (a se vedea Introducere), c-fos ARNm a fost indus 4 ori în striatum prin administrarea acută de amfetamină. La șobolanii expuși anterior la amfetamină cronică, totuși, expresia de c-fos ca răspuns la provocarea medicamentului a fost semnificativ atenuată pentru până la 5 zile de retragere a medicamentului (Figura 1A), un punct în care ΔFosB rămâne ridicat în această regiune a creierului (). În plus, la șobolanii care au fost retrași din amfetamină cronică pentru zilele 5, am constatat că este bazală c-fos expresia ARNm a fost redusă sub nivelurile găsite în controalele saline tratate (Figura 1A). Este important, magnitudinea lui c-fos inducerea la o provocare de amfetamină a fost semnificativ atenuată în ziua 1 de retragere comparativ cu animalele tratate cu soluție salină. Împreună, aceste constatări demonstrează un efect al amfetaminei cronice pe ambele bazale și induse c-fos nivelurile mRNA, deși cu cele două efecte care apar cu un curs de timp complex.

Figura 1  

ΔFosB desensibilizează c-fos Inducția mRNA în striatum după expunerea cronică la amfetamină

Pentru a determina dacă acumularea ΔFosB după amfetamina cronică contribuie direct la desensibilizarea c-fos expresie, am efectuat pentru prima dată ChIP pentru ΔFosB pe c-fos promotorul genei în striatum. Așa cum se arată în Figura 1B, c-fos promotorul a legat în mod semnificativ mai mult ΔFosB după expunerea cronică la amfetamină, un efect observat pentru cel puțin 5 zile de retragere a medicamentului. Aceste date corelează gradul de ocupare ΔFosB pe c-fos promotor cu cinetica redusă c-fos activitatea genei. Apoi, pentru a testa direct dacă ΔFosB cauzează reducerea c-fos inducția ca răspuns la provocarea amfetaminei, am folosit un vector AAV pentru a supraexprimă fie ΔFosB, fie GFP ca martor, în striatum. Am izolat striatul infectat prin microdisecție cu laser (Figura 1C) și a efectuat qRT-PCR pentru c-fos ARNm. Am observat mult mai puțin c-fos mRNA indusă după o doză acută de amfetamină în țesutul striatal infectat cu AAV-ΔFosB în comparație cu partea contralaterală infectată cu AAV-GFP, în timp ce nivelele de β-tubulina mARN a rămas neschimbată (Figura 1D). Aceste date sugerează că c-fos desensibilizarea este mediată de acumularea de ΔFosB pe promotorul său după expunerea cronică la amfetamină.

ΔFosB recrutează HDAC1 la c-fos promotor pentru mediere c-fos suprimarea genelor

Să exploreze mecanismele prin care mediază ΔFosB c-fos desensibilizarea, ne-am concentrat asupra punctului de timp la care c-fos a fost reprimată în mod semnificativ: 5 zile de retragere din amfetamină cronică. Un mecanism cheie implicat în c-fos activarea ca răspuns la o varietate de stimuli, inclusiv cocaină (), este acetilarea histonei. Prin urmare, am fost interesați să determinăm dacă acetilarea histonei pe c-fos promotorul genei a fost, de asemenea, indus de amfetamina acută și dacă expunerea repetată la medicament a atenuat acest răspuns. Într - adevăr, amfetamina acută a crescut acetilarea histonei H4 pe c-fos promotor și, după tratamentul cronologic cu amfetamină, această inducție nu mai era observată (Figura 2A). Acetilarea H4 a fost specifică, deoarece nu a fost observat niciun efect pentru H3 (nu este prezentat). Aceste date sugerează că acetilarea histonică redusă, asociată cu o structură cromatină mai compactă și inactivă (), contribuie la desensibilizarea c-fos după expunerea cronică la amfetamină. Pentru a testa direct această ipoteză, am tratat șobolani cu amfetamină cronică și, după 5 zile de retragere, am administrat inhibitor HDAC, butirat de sodiu sau vehiculul său. Am constatat că butiratul de sodiu a inversat reprimarea indusă de amfetamină c-fos expresie (Figura 2B), susținând în mod direct ideea că hipoacetilarea pe c-fos promotorul este un mecanism cheie care stau la baza desensibilizării genei.

Figura 2  

Recrutarea HDAC1 mediază acțiunea ΔFosB c-fos

Pentru a înțelege modul în care ΔFosB inhibă acetilarea histonei pe c-fos promotor, am investigat dacă ΔFosB interacționează cu enzimele care reduc acetilarea histonei, și anume, HDAC-urile. Am explorat mai întâi HDAC1 și HDAC2 deoarece aceste enzime formează complexe cu o varietate de factori de transcripție pentru a reprima expresia genei (). Deoarece studiile preliminare privind ChIP au identificat o legătură HDAC1 semnificativă pe c-fos (vezi mai jos), dar fără HDAC2 detectabil (nu este prezentat), am efectuat experimente de co-imunoprecipitare pentru a determina dacă ΔFosB interacționează fizic cu HDAC1. Într-adevăr, am descoperit că imunoprecipitarea ΔFosB a scos și HDAC1 în celulele PC12 (Figura 2D). Este important faptul că această interacțiune este specifică pentru ΔFosB, ca FosB cu lungime întreagă, care nu se acumulează după administrarea cronică de psihostimulant (), nu a interacționat cu HDAC1. Am efectuat experimentul invers in vivo prin inducerea unor cantități mari de ΔFosB cu convulsii electroconvulsive. În concordanță cu datele despre cultura noastră de celule, imunoprecipitarea cu un anticorp împotriva HDAC1 a scos ΔFosB din țesutul cerebral (Figura 2E).

Pe baza acestor constatări, ΔFosB și HDAC1 interacționează fizic in vitro și in vivo, am emis ipoteza că, după amfetamina cronică, ΔFosB recrutează HDAC1 la c-fos promotorul genei. Într-adevăr, ChIP de lizați striatali a găsit niveluri semnificativ mai mari de HDAC1 pe c-fos după expunerea cronică la amfetamină (Figura 2C), în timp ce amfetamina nu a modificat legătura HDAC1 cu β-actina promotorul genei. Pentru a determina direct dacă HDAC1 este suficient pentru a atenua c-fos am transfectat celulele HEK293T cu HDAC1 sau GFP și le-am stimulat cu 5% ser (vezi Metode suplimentare). Am constatat că induse de ser c-fos expresia a fost semnificativ blocată în celulele care supraexprimă HDAC1 (Figura 2F). Aceste studii au fost prelungite in vivo prin utilizarea șobolanilor FLAC1 infectați infectați cu AAV-GFP pe o parte a striatumului lor și AAV-CreGFP pentru a induce un knockout local al hdac1 gena în striatum contralateral. Reducerea AAV-CreGFP Hdac1 Expresia ARNm în țesutul infectat (izolată prin microdisecție laser) cu> 75% comparativ cu controalele injectate cu AAV-GFP în timp ce Hdac2 expresie a rămas neschimbată (Figura 2G). Șoarecii au fost apoi tratați cu amfetamină cronică urmată de retragerea de droguri pentru zilele 5. Șoarecii au fost analizați 30 minute după provocarea cu amfetamină și regiunile striate infectate au fost microdisecvate. Am constatat că amfetamina a indus semnificativ mai mult c-fos mARN în țesutul striatal infectat cu AAV-CreGFP în comparație cu AAV-GFP (Figura 2G), demonstrând că HDAC1 este necesar pentru reprimarea indusă de amfetamină cronică c-fos expresie. Aceste date sugerează că acumularea ΔFosB la șobolani după tratamentul cu amfetamină cronică duce la legarea mai multor ΔFosB la c-fos promotor, recrutarea de HDAC1, mai puțin acetilarea histonei și, în cele din urmă, mai puțină activitate a genei.

Methilarea histonei este ridicată pe c-fos promotor după expunerea cronică la amfetamină

Reprimarea activității genelor implică adesea mai multe modificări epigenetice care apar în paralel (; ). Una dintre cele mai bine caracterizate modificări histone asociate cu activitatea genei redusă este metilarea histonei H3 la lizina 9 (H3K9). Această modificare a histonei, atunci când este găsită pe regiunile promotor, este asociată cu represiunea transcripțională prin recrutarea copreceptorilor cum ar fi HP1 (proteina heterochromatinei 1) (). Prin urmare, am analizat dacă hipoacetilarea c-fos gena, observată după administrarea amfetaminei cronice, este, de asemenea, asociată cu modificări ale metilației H3K9. În concordanță cu această ipoteză, ChIP efectuat pe țesut striatal de la șobolanii tratați cu amfetamină cronică a arătat că H3K9 (H3K9me2) dim metilat (HXNUMXKXNUMXmeXNUMX) a crescut semnificativ c-fos promotor (Figura 3A), un efect care nu a fost observat pe β-actina promotorul genei. Una dintre enzimele cheie care mediază metilarea H3K9 este KMT1A / SUV39H1, care a ridicat problema dacă expresia acestei enzime a fost reglată prin expunerea cronică la amfetamină. Am efectuat qRT-PCR pe striatum de șobolani tratați cu amfetamină cronică și am observat o reglare semnificativă a Kmt1a / Suv39h1 mRNA, în timp ce enzima modificatoare cromatină distinctă, Hdac5, a rămas neafectată (Figura 3B). Spre deosebire de HDAC1, totuși, experimentele de co-imunoprecipitare nu au evidențiat nici o interacțiune detectabilă între ΔFosB și KMT1A / SUV39H1 și nici nu am putut identifica o îmbogățire semnificativă a metiltransferazei pe c-fos promotor prin ChIP (nu este prezentat). Indiferent de aceste constatări, se sugerează că reglarea în sus a KMT1A / SUV39H1 poate hipermetila H3 la c-fos și să contribuie la reducerea mecanismelor c-fos activitatea genică după expunerea cronică la amfetamină.

Figura 3  

Methilarea histonei după expunerea amfetamină cronică

Discuție

Acest studiu a fost identificat c-fos ca o nouă gena țintă în aval a ΔFosB în striatum după administrarea cronică de amfetamină. Oferim dovezi directe că ΔFosB endogen se leagă de c-fos promotor in vivo, unde ΔFosB recrutează HDAC1 pentru a deacetila histonele înconjurătoare și pentru a reduce activitatea transcripțională a c-fos gena. Atât inhibarea farmacologică a HDACs, cât și eliminarea inductibilă a HDAC1 au fost suficiente pentru a atenua c-fos desensibilizarea și ridicarea c-fos expresie în striatum de animale tratate cu amfetamină cronică. De asemenea, am constatat o creștere concomitentă a metilației histonice represive la H3K9 pe c-fos promotor, o adaptare asociată cu reglarea amfetaminică indusă de creștere a histonmetiltransferazei, KMT1A / SUV39H1. Împreună, aceste constatări oferă o perspectivă fundamentală asupra mecanismelor prin care ΔFosB reprimă activitatea anumitor gene și ilustrează o interacțiune nouă între două căi cheie care controlează răspunsurile comportamentale la psihostimulante: Inducerea ΔFosB () și remodelarea cromatinei (). Rezultatele noastre arată cum aceste două căi se convertesc pe c-fos promotor după expunerea cronică la amfetamină pentru a modifica activitatea genei.

Am observat mai întâi desensibilizarea c-fos expresia mRNA după tratamentul cronic al cocainei de-a lungul anilor 15 (), dar nu a existat o perspectivă mecanică asupra modului în care ar putea apărea astfel de răspunsuri transcripționale profund diferite între expunerea acută și cea cronică a medicamentului. În efortul nostru de a înțelege acțiunile din aval ale ΔFosB, am revizuit controlul asupra c-fos expresie din cauza acestei reglementări diferențiate între expunerea acută și cronică a psihostimulanților. Din moment ce ΔFosB este crescut de câteva ori după expunerea cronică la medicament, această inducție diferențială de c-fos mRNA, precum și un sit similar cu AP-1 în c-fos promotor proximal, a sugerat un potențial rol de reglementare pentru ΔFosB. Acest lucru a făcut de asemenea c-fos gena un candidat atractiv cu care să studieze efectele represive ale ΔFosB asupra exprimării genelor ().

Amfetamina cronică atenuată c-fos inducția mRNA sau nivelele sale inițiale în striatum pentru aproximativ 5 zile de retragere a medicamentului, un curs de timp care este în concordanță cu stabilitatea ΔFosB () și ocuparea sa pe c-fos promotor. Deși ΔFosB poate fi detectat după perioade de retragere chiar mai mari, acesta scade treptat în timp (; ) și poate fi insuficientă pentru a menține reprimarea c-fos gena mult dincolo de punctul 5. Cu toate acestea, durata cursului c-fos desensibilizarea este complexă, cu suprimarea inducerii îndoite de către o provocare la amfetamină maximă la data de retragere a 1, dar suprimarea nivelelor sale bazale maximă la 5 zile de retragere. Datele noastre ChIP arată că ΔFosB este legat de c-fos promotor la ambele momente de timp, sugerând că activitatea diferențială a c-fos gena observată între zilele 1 și 5 de retragere se poate datora unor regulatori transcripționali suplimentari recrutați la gena cu o durată foarte complicată. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mecanismele detaliate implicate.

Semnificația comportamentală a mediată de ΔFosB c-fos desensibilizarea poate fi homeostatică, ca șoareci care nu au c-fos gena în dopaminele neuronilor care conțin receptorul D1 prezintă răspunsuri comportamentale reduse la cocaină (). Mai mult, inhibitorii HDAC, care blochează desensibilizarea mediată de ΔFosB c-fos, cresc sensibilitatea animalului la efectele comportamentale ale cocainei (; ). Aceste constatări sugerează că, în timp ce efectul net al ΔFosB este de a promova răspunsurile comportamentale sensibilizate la psihostimulante (; ), de asemenea, inițiază un nou program transcripțional prin c-fos desensibilizare pentru a limita magnitudinea acelorași comportamente. ΔFosB ar înscrie în mod efectiv răspunsurile comportamentale la psihostimulanți printr-o serie complexă de evenimente transcripționale în aval, implicând inducerea sau reprimarea numeroaselor gene țintă (), care, pe lângă gena care codifică c-Fos așa cum este prezentată aici, include de asemenea subunitatea receptorului de glutamat AMPA GluR2 (), serin-treonin kinaza Cdk5 () și dinorifina peptidului opioid (), printre alții (). Unele dintre aceste gene sunt activate de ΔFosB (unde ΔFosB recrutează coactivatori transcripționali) (), în timp ce altele sunt reprimate de ΔFosB (unde ΔFosB, așa cum se arată aici, recrutează coprespresori transcripționali). Un efort major al cercetărilor viitoare este identificarea factorilor care determină dacă ΔFosB activează sau reprimă o genă țintă atunci când se leagă de promotorul genei.

Luate împreună, descoperirile noastre identifică un nou mecanism epigenetic prin care ΔFosB mediază o parte din efectele sale transcripționale în striatum după expunerea amfetamină cronică. Acest studiu oferă, de asemenea, o perspectivă importantă asupra mecanismelor de bază transcripționale și epigenetice in vivo implicat în desensibilizarea (adică toleranța) unei gene esențiale pentru răspunsurile comportamentale induse de psihostimulant.

 

Material suplimentar

Mulţumiri

Această lucrare a fost susținută de granturi de la NIDA

Referinte

  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natură. 2001; 410: 376-380. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Mecanisme dependente de proteazom și independente pentru destabilizarea FosB: identificarea domeniilor FosB degron și implicațiile pentru stabilitatea DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  • Grozinger CM, Schreiber SL. Deacetilaza enzimelor: funcții biologice și utilizarea inhibitorilor de molecule mici. Chem Biol. 2002; 9: 3-16. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reglarea exprimării genetice imediate și legarea AP-1 în nucleul accumbens de șobolan prin cocaină cronică. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1992; 89: 5764-5768. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​modificate Fos în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanisme neurale de dependență: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  • Modificările lui Chzaratin T. Chromatin și funcția lor. Cell. 2007; 128: 693-705. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Remodelarea cromatinei este un mecanism cheie care stă la baza plasticității induse de cocaină în striatum. Neuron. 2005; 48: 303-314. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Reglementarea expresiei genelor și a recompensei cocainei de către CREB și DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: un comutator molecular pentru adaptarea pe termen lung în creier. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  • Montgomery RL, Davis CA, Potthoff MJ, Haberland M, Fielitz J, Qi X, Hill JA, Richardson JA, Olson RO. Histone deacetilazele 1 și 2 reglează redundant morfogeneza cardiacă, creșterea și contractilitatea. Genele Dev. 2007; 21: 1790-1802. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Stimularea-transcripție de cuplare în neuroni: rolul genelor celulare imediate-devreme. Tendințe Neurosci. 1989; 12: 459-462. [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studii farmacologice privind reglarea inducției cronice asociate cu FOS cu cocină în striatum și nucleul accumbens. J. Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  • Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Expresia factorului de transcripție a creierului: efectele amfetaminei acute și cronice și ale stresului de injecție. Brain Res Mol Brain Res. 1993; 20: 91–100. [PubMed]
  • Rentale W, Maze I, Krishnan V, Covington HE, 3rd, Xiao G, Kumar A, Russo SJ, Graham A, Tsankova N, Kippin TE, Kerstetter KA, Neve RL, Haggarty SJ, McKinsey TA, Bassel-Duby R, Olson EN, Nestler EJ. Histone deacetylase 5 controlează epigenetic adaptările comportamentale la stimulii emoționali cronici. Neuron. 2007; 56: 517-529. [PubMed]
  • Steiner H, Gerfen CR. Anticorpul ARN c-fos indus de cocaină este invers proporțional cu expresia dynorfinică în striatum. J Neurosci. 1993; 13: 5066-5081. [PubMed]
  • Tsankova N, Renthal W, Kumar A, Nestler EJ. Reglementarea epigenetică în tulburările psihiatrice. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 355-367. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Un rol esențial al DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos facilitează dobândirea și dispariția modificărilor persistente induse de cocaină. J Neurosci. 2006; 26: 13287-13296. [PubMed]