Inducția diferențială a izoformelor FosB în creier prin fluoxetină și stres cronic (2015)

Se consideră că tulburarea depresivă majoră apare parțial din disfuncția „circuitului de recompensă” al creierului, constând din sistemul dopaminei mezolimbice și din intrările glutamatergice și neuromodulatoare în acest sistem. Atât stresul cronic, cât și tratamentul antidepresiv reglează transcrierea genelor în multe dintre regiunile creierului care alcătuiesc aceste circuite, dar natura exactă a factorilor de transcripție și a genelor țintă implicate în aceste procese rămân neclară. Aici, demonstrăm inducerea familiei FosB a factorilor de transcripție în aproximativ 25 de regiuni distincte ale creierului de șoarece adult, incluzând multe părți ale circuitului de recompensare, prin expunerea cronică la fluoxetina antidepresivă. Descoperim în continuare modele specifice de exprimare a produsului genei FosB (adică, expresia diferențială a FosB de lungime completă, ΔFosB și Δ2ΔFosB) în regiunile creierului asociate cu depresia - nucleul accumbens (NAc), cortexul prefrontal (PFC) și hipocampul - în răspuns la tratamentul cronic cu fluoxetină și contrastează aceste modele cu inducerea diferențială a izoformelor FosB în modelul de stres social înfrângere cronică a depresiei cu și fără tratament cu fluoxetină. Constatăm că fluoxetina cronică, spre deosebire de stres, provoacă inducerea izoformei instabile de lungime completă FosB în NAc, PFC și hipocampus chiar și la 24 de ore după injecția finală, indicând faptul că aceste regiuni ale creierului pot suferi activare cronică atunci când fluoxetina este activată bord, chiar și în absența stresului. De asemenea, constatăm că numai izoforma stabilă ΔFosB se corelează cu răspunsurile comportamentale la stres. Aceste date sugerează că NAc, PFC și hipocampus pot prezenta ținte utile pentru intervenția direcționată în tulburările de dispoziție (de exemplu, stimularea creierului sau terapia genică) și că determinarea țintelor genetice ale transcripției mediate de FosB în aceste regiuni ale creierului ca răspuns la fluoxetină poate produce noi incursiuni pentru intervenția farmaceutică în tulburările depresive.