Dependența de droguri ca patologie a neuroplasticității în etape (2007)

Neuropsihopharmacologie (2008) 33, 166-180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; publicat online 5 septembrie 2007

Peter W Kalivas1 și Charles O'Brien2

  1. 1Departamentele de Neuroștiințe, Universitatea de Medicină din Carolina de Sud, Charleston, SC, SUA
  2. 2Departamentul de Psihiatrie, Philadelphia VA Medical Center, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, PA, SUA

Corespondență: Dr. P Kalivas, Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea Medicală din Carolina de Sud, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, SUA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; E-mail: [e-mail protejat]

Abstract

 

Utilizarea medicamentelor dependente poate evolua de la utilizarea socială controlată la tulburarea compulsivă recidivantă care caracterizează dependența. Această tranziție spre dependență rezultă din vulnerabilitățile genetice, de dezvoltare și sociologice, combinate cu plasticitatea inductivă farmacologică în circuitele cerebrale care consolidează comportamentele asociate consumului de droguri, în detrimentul răspunsului adaptiv pentru recompensele naturale. Avansurile din ultimul deceniu au identificat circuitele creierului cele mai vulnerabile la schimbările induse de medicamente, precum și multe suporturi moleculare și morfologice asociate. Această cunoaștere crescândă a contribuit la o înțelegere extinsă a modului în care medicamentele uzurpă circuite normale de învățare pentru a crea patologia dependenței, evidențiată prin activarea involuntară a circuitelor de recompensă ca răspuns la indicii asociate consumului de droguri și rapoarte simultane de poftă de droguri. Această nouă înțelegere oferă oportunități potențiale fără precedent pentru noi obiective farmacoterapeutice în tratarea dependenței. Se pare că există plasticitate asociată cu fenomenul de dependență în general, precum și cu modificările produse de dependența de o anumită clasă de medicamente dependente. Aceste descoperiri oferă, de asemenea, baza pentru înțelegerea actuală a dependenței ca o boală cronică, recidivantă a creierului, cu modificări care persistă mult timp după ultima utilizare a medicamentului. Aici, descriem neuroplasticitatea în circuitele creierului și funcția celulară indusă de medicamentele dependente care se crede că stau la baza compulsiilor pentru reluarea consumului de droguri și discutăm despre modul în care această cunoaștere impune explorarea și testarea noilor terapii de dependență.

Consumul de droguri este în mod tradițional subapreciat ca o boală înrădăcinată în neuropatologie (O'Brien, 2003). Perspectiva că indivizii dependenți de droguri ar trebui să se debaraseze pur și simplu de la comportamentele autodistructive care sunt conduse de dependență a distras societatea de la tratarea abuzului de droguri ca o tulburare medicală cronică. Ultimii ani de cercetare 20 au scos în evidenta faptul ca dependenta de droguri se bazeaza pe schimbarile patologice ale functiei cerebrale produse de insultarea farmacologica repetata a circuitelor creierului care reglementeaza modul in care o persoana interpreteaza si raspunde comportamental la stimulii relevanti motivational. Astfel, medicamentele dependente interacționează puternic cu și modifică circuitele creierului care ne permit să învățăm și să ne adaptăm comportamentului la stimuli de mediu importanți, fie că este vorba despre cum să abordăm cele mai bune recompense, cum ar fi alimentele sau sexul, sau pentru a evita situațiile periculoaseKelley, 2004; Everitt și Robbins, 2005). Prin schimbarea circuitelor motivaționale, medicamentele dependente împiedică dezvoltarea strategiilor comportamentale față de stimulii biologici în favoarea orientării progresive a comportamentului către strategiile de căutare și de droguri (Kalivas și Volkow, 2005). Este important faptul că aceste schimbări sunt de lungă durată și, în prezent, nu sunt ușor inversate (Hyman et al, 2006).

Definirea modernă a dependenței a fost stabilită pentru prima dată în DSM IIIR de Asociația Americană de Psihiatrie din 1987 (APA, 1987). Imaginea clinică este marcată de consumul compulsiv de droguri pe care individul nu îl poate controla pe deplin. Toleranța și simptomele de întrerupere pot fi prezente, dar ele nu implică neapărat dependență. Mai degrabă, elementele esențiale constau în comportamente persistente și recurente de droguri în detrimentul urmăririi unor recompense normale. Definiția presupune, fără dovezi clare în 1987, că există un sindrom de dependență "de bază" pe care medicamentele de abuz farmacologic diferite pot produce. În cadrul acestei revizuiri, noi prezentăm dovezi disponibile în prezent pentru a descrie acest sindrom de bază ca o neuropatologie în baza moleculare și a circuitelor de bază ale comportamentului motivat. Din această perspectivă, dependența este o patologie în mecanismele de neuroplasticitate a creierului care sunt folosite pentru a stabili ierarhia adaptivă a comportamentelor care asigură supraviețuirea. Astfel, persistența neuroplasticității induse de medicamente stabilește o orientare maladaptivă la mediul înconjurător care se manifestă ca două caracteristici cardinale ale dependenței, abilitatea (1) de a diminua capacitatea de a regla unitatea de a obține și de a folosi medicamente (recidivă) și de a reduce (2) pentru a obține recompense naturale.

Începutul paginii

NEUROPLASTICITATEA ȘI ETAPELE DE ADĂNARE

Pentru această revizuire, neuroplasticitatea va fi analizată din punct de vedere operațional în două categorii: în primul rând schimbările relativ tranzitorii ale funcției neuronale care continuă timp de câteva săptămâni până la săptămâni de abstinență medicamentoasă și, în al doilea rând, schimbări relativ stabile, de la săptămâni, până la schimbări relativ permanente. Neuroplasticitatea tranzitorie corespunde schimbărilor necesare care sunt antecedente dezvoltării unui nou comportament, în timp ce neuroplasticitatea stabilă corespunde informațiilor stabile care sunt regăsite pentru a ghida execuția comportamentului învățat. Pentru dependență, aceste etape sunt în general descrise ca dependență în dezvoltare (adică, învățând să devii dependenți) și o stare relativ stabilă de vulnerabilitate ridicată la recădere după oprirea consumului de droguri. Dezvoltarea dependenței este în mod obișnuit realizată prin utilizarea socială repetată a medicamentului și implică multe schimbări relativ scurte în chimia creierului și fiziologia bazată în mare măsură pe farmacologia moleculară a medicamentului în sine (Nestler, 2005). În Figura 1a, această etapă este menționată drept utilizare socială. A doua etapă este cauzată de insultele repetate ale medicamentelor și se bazează pe modificările persistente ale fiziologiei sinaptice a circuitelor cerebrale care reglează răspunsul cognitiv și emoțional la factorii de mediu importanți. Acest lucru este ilustrat în Figura 1a ca două faze de recidivă. Prima fază a recăderii este definită ca recidivă reglată, a doua ca recidivă compulsivă. Regresul recidivat se referă la un proces relativ declarativ de luare a deciziilor, prin care dependentul decide în mod conștient să recidiveze. De exemplu, persoana poate face o alegere între a-și ajuta copilul cu temele sau de a bea un pahar de vin. În această etapă, dependentul adesea face alegerea potrivită din punct de vedere social. În recidiva compulsiva, dependentul nu face o alegere conștientă. De exemplu, deși ajutarea copilului cu teme la domiciliu poate fi un punct de pe ordinea de zi pentru seara, expunerea la diferite indicii de mediu sau factori de stres pe care individul le-a asociat cu consumul repetat de droguri activează solicitarea de droguri și nu se ia niciodată o decizie conștientă, recidive automat.

Figura 1.

Figura 1 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Ilustrarea relației dintre neuroplasticitate, învățarea motivată, circuitele creierului și stadiile de dependență. (a) Fazele dependenței de la dezvoltarea dependenței (utilizarea socială) la vulnerabilitatea la recădere (trecerea de la regulat la compulsiv). Se prezintă, de asemenea, utilizarea propusă a farmacoterapeuticelor și a farmacologiei și a intervențiilor comportamentale. (b) Cartografierea proceselor normale de învățare motivate și a circuitelor dopaminergice și glutamatergice relevante în stadiile de dependență.

Figura și legenda completă (88K)Descărcați diapozitivul Power Point (344 KB)

 

Evident, recaderea compulsiva este o faza mai severa care, dupa cum vom vedea, contine potentiale obiective neuropatologice pentru dezvoltarea interventiilor farmacoterapeutice. Așa cum este ilustrat în Figura 1, vom propune spre sfârșitul acestei revizuiri că, pe baza neuropathologiei recidivei compulsive fiind o formă de neuroplasticitate stabilă, rolul primordial al psihofarmacologiei în tratarea dependenței este de a dezvolta medicamente care să promoveze recadere regulată peste compulsivă. Cu alte cuvinte, printre cele mai valoroase farmacoterapii vor fi cele care facilitează procesul decizional activ, permițând dependenței să aleagă să nu ia medicamentul. În schimb, trecerea de la recidiva reglementată la utilizarea socială sau abstinența este cel mai bine tratată cu o combinație de farmacologie și intervenții comportamentale care întăresc și sprijină deciziile corecte (Centonze et al, 2005). De exemplu, intervențiile comportamentale pot varia de la abordări clasice, cum ar fi formarea de extincție și terapia comportamentală cognitivă, până la găsirea unui loc de muncă stabil sau reunirea cu cei dragi.

Etapele dependenței și etapele învățării normale a recompensei

Figura 1b încearcă să înțeleagă înțelegerea actuală a memoriei biologice a recompensei și a proceselor de învățare pe etapele dependenței (Kelley, 2004; LaLumiere și Kalivas, 2006). Astfel, dobândirea amintirilor și dezvoltarea răspunsurilor comportamentale adaptive la stimuli importanți este denumită achiziție și corespunde consumului social de droguri. Contrapartida la recidiva reglementată este recuperarea amintirilor declarative, adică amintiri care sunt verbalizate și sunt folosite în luarea deciziilor conștiente. În cele din urmă, recidiva compulsivă poate fi considerată echivalentă cu amintirile obișnuite sau procedurale. Recuperarea amintirilor procedurale nu este verbalizată și conduce execuția inconștientă a comportamentelor motorii adaptive. Aceste comportamente sunt bine învățate și se desfășoară cel mai eficient fără luarea deciziilor (de exemplu, călărirea bicicletei sau deschiderea ușii frigiderului când este foame).

Au existat progrese mari în ultimul deceniu în înțelegerea circuitelor creierului și a neurotransmițătorilor care au jucat roluri cheie în modul în care sunt dobândite amintirile motivaționale și comportamentele învățate executate. Interesant este că o mare parte din aceste cunoștințe a venit printr-un proces de descoperire iterativ între cercetători care studiază mecanismele învățării normale motivaționale și cei care studiază dependența de droguri ca o patologie în învățarea normală. Figura 1b ilustrează modul în care circuitele cheie ale creierului și neurotransmițătorii corespunzători se află pe stadiile de dependență. Astfel, învățarea de a deveni dependentă prin utilizarea socială a drogurilor implică în mod critic celulele dopaminei în zona tegmentală ventrală (VTA) care eliberează dopamina în cortexul prefrontal (PFC), amigdala și nucleul accumbens (NA) (Berridge și Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Înțelept, 2004; Jones și Bonci, 2005). O secvență rezonabilă susținută de modelele pe animale este că, pe măsură ce căutările de droguri devin bine învățate, se bazează dependența comportamentului pe proiecțiile glutamatergice de PFC la NA (Pierce și Kalivas, 1997; Cardinalul și Everitt, 2004; Lup et al, 2004). Astfel, recaderea reglementată depinde foarte mult de recuperarea amintirilor asociate consumului de droguri și de integrarea acestor amintiri declarative prin proiecții glutamatergice de la PFC la NA. În timp ce glutamatul continuă să joace un rol dominant în recidiva compulsivă în acest model, circuitul glutamatergic trece de la circuite prefrontale mai declarative, executive până la circuite obișnuite, care implică generatoare clasice de tip cortico-striato-talamic și amintirile procedurale care conduc angajamentul inconștient al comportamente bine învățate (Barnes et al, 2005; Everitt și Robbins, 2005).

Restul acestei revizuiri implică o disecție mai profundă a neuroplasticității care stă la baza etapelor de dependență și o integrare a acestei neuroplasticități în perspectiva unei noi dezvoltări a medicamentului pentru trecerea dependenților de la recăderile compulsive la cele reglementate.

Începutul paginii 

ACHIZIȚIA ADĂNIRII PRIN EXPUNEREA REFUGABILĂ A DROGURILOR

După cum se subliniază în Figura 1, consumul repetat de droguri (utilizarea de droguri sociale) implică eliberarea repetată de dopamină din celulele VTA în complexul PFC, striatal (inclusiv NA) și amigdala. Acest circuit este ilustrat în Figura 2a. Acin cu stimuli biologici relevanți motivational, toate drogurile dependente cresc eliberarea de dopamină în acest circuit, deși prin mecanisme moleculare diferite de acțiune (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Această asociere între sporirea transmiterii dopaminei și comportamentele de învățare pentru obținerea recompensei a dus la înțelegerea faptului că eliberarea dopaminei este un eveniment cheie pentru a facilita învățarea. Astfel, multe studii arată că inhibarea transmiterii dopaminei scade motivația și învățarea, în timp ce stimularea dopaminei promovează de obicei dobândirea de comportamente învățate. Eliberarea dopaminei a fost presupusă a impune un eveniment cu semnificație, creând un sentiment intern că acesta este un eveniment relativ important care necesită dezvoltarea unui răspuns comportamental (Berridge și Robinson, 1998). Există diferențe importante între dopamina eliberată de medicamentele dependente vs motivațional relevante pentru mediul înconjurător, iar aceste distincții sunt considerate a fi esențiale pentru dezvoltarea unei căutări de droguri reglementate și compulsive.

Figura 2.

Figura 2 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Căi dopaminergice corticolimbice și o comparație ipotetică între eliberarea de dopamină indusă de stimulenți biologici importanți și de dependență. (a) Circuitul corticolimbic care reglează căutarea de droguri, incluzând inervația dopaminergică din VTA, PFC, amigdala basolaterală (BLA) și NA; proiecțiile glutamatergice de la PFC și BLA la nucleul accumbens; Proiecție GABAergic / peptidergic de la NA la VP. (b) Bazat în principal pe literatura de microdializă, modificările ipotetice ale eliberării dopaminei ca răspuns la stimuli biologici importanți (stimulenți recompensați sau aversivi) vs administrarea de droguri dependente. Rețineți că medicamentele generează mai multă eliberare de dopamină pe o durată mai mare și, la administrarea repetată (săgeți verzi), toleranța nu se dezvoltă la eliberarea de dopamină indusă de medicament.

Figura și legenda completă (69K)Descărcați diapozitivul Power Point (254 KB)

 

Figura 2b ilustrează două distincții majore între eliberarea dopaminei în urma stimulilor biologici motivaționali vs după expunerea la un medicament dependent. În primul rând, eliberarea de dopamină de către medicamentele dependente are o amplitudine și o durată mai mare decât se poate obține prin mecanisme fiziologice. Pur și simplu, farmacologia medicamentului conduce eliberarea de dopamină dincolo de limitele fiziologice prin depășirea mecanismelor homeostatice normale pentru controlul eliberării dopaminei. De exemplu, psihostimulantele asemănătoare amfetaminei inhibă eliminarea dopaminei din sinapse și, în unele cazuri, promovează eliberarea dopaminergiei presinaptice (Seiden et al, 1993), în timp ce alte medicamente, cum ar fi nicotina sau opioidele, acționează pentru a modifica regulamentul de reacție al celulelor dopaminei, determinând o creștere a activității celulelor dopaminei. Astfel, nicotina promovează transmisia de glutamat excitant în VTA, în timp ce opioidele reduc eliberarea inhibitoare GABA pe neuronii dopaminei (Nader și van der Kooy, 1997; Laviolette și van der Kooy, 2004; Pierce și Kumaresan, 2006). A doua diferență majoră prezentată în Figura 2b între eliberarea de dopamină indusă de medicament și cea produsă de stimuli biologici, este faptul că toleranța se dezvoltă până la eliberarea dopaminei prin stimulente biologice, în timp ce medicamentele dependente eliberează dopamina de fiecare dată când medicamentul este luat. La utilizatorii cronici, este necesară o dozare crescută datorită toleranței, dar cu o doză suficientă, survine credibil o creștere a dopaminei. O excepție de la aceasta include binges-urile cu psihostimulante asemănătoare amfetaminei, care pot provoca depleția pe termen scurt a consumatorilor de dopamină și stimulatori cronici care au raportat o insensibilitate sau o toleranță extremă la efectele activatoare ale medicamentului prin mecanisme necunoscute (Martinez et al, 2007). Astfel, pentru recompense biologice, odată ce persoana a învățat comportamentul cel mai eficient pentru a obține o recompensă, eliberarea de dopamină pentru a facilita învățarea ulterioară nu este necesară și nu se produce (Deutch și Roth, 1990; Schultz, 2004). Cu toate acestea, este important de observat că dopamina continuă să semnaleze sosirea unei recompense prin stimulente condiționate (Schultz, 1998). De exemplu, în timp ce livrarea de recompensă alimentară ca răspuns la un tactic condiționat nu mai poate activa transmisia de dopamină într-un animal antrenat, apariția unui indiciu asociat anterior cu livrarea alimentelor va crește arderea celulelor dopaminei, probabil pregătirea animalului pentru inițierea hranei adaptive - căutarea răspunsului. Astfel, în cadrul parametrilor fiziologici, dopamina servește două funcții (1) pentru a facilita învățarea inițială a răspunsului adaptiv la stimuli importanți și (2) pentru a regăsi informațiile necesare pentru a executa răspunsul comportamental adaptabil atunci când circumstanțele de mediu prezic că alimentele sunt iminent. În schimb, fiecare administrare a unei recompense de droguri dependente este asociată cu o eliberare mare de dopamină, care poate fi de așteptat să promoveze noi învățări (adică, noi asociații între droguri și mediu) sau să consolideze învățarea anterioară, să execute un comportament care caută droguri (adică recidiva). La modelele animale, indicii pot, de asemenea, să sporească răspunsul la stimulente, producând astfel un răspuns sensibilizat la o anumită doză de stimulant. În acest fel, utilizarea repetată a medicamentelor dependente promovează asocierea crescândă între droguri și evenimentele de viață, în timp ce stimulii biologici importanți nu. Acest lucru poate explica de ce folosirea repetată a unui medicament face ca comportamentele care caută consumul de droguri să încalce toate aspectele vieții cotidiene, deoarece persoana devine mai dependentă.

Așa cum sa indicat mai sus, diferite medicamente de abuz eliberează dopamina prin mecanisme moleculare diferite. Una dintre acțiunile etanolului este activarea sistemului opioid endogen astfel încât, dacă receptorii opioizi sunt blocați de un antagonist cum ar fi naltrexona, creșterea dopaminei indusă de alcool nu are loc și recompensa este blocată (Gonzales și Weiss, 1998). Astfel, manifestările comportamentale ale plasticității la persoanele dependente pot diferi în funcție de medicament. La dependenții de heroină, de exemplu, consumul repetat de droguri produce toleranță marcată, cu indiciile condiționate care produc răspunsuri de tip opus medicamentos sau de retragere (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Indicatorii de droguri la dependenții de cocaină produc poftă de cocaină și activare limbic (Childress et al, 1999) cu eliberare condiționată asociată cu dopamină (Volkow et al, 2006). În general, la dependenții de la om, toleranța este neuroadaptarea observată cel mai adesea chiar și la dependenții de cocaină (O'Brien et al, 2006). Acest lucru duce la creșterea dozei de medicamente administrate de sine pentru a obține efectele medicamentului obținute inițial.

Dop neuroplasticitatea determinată de dopamină Dezvoltarea relației regulate și compulsive

Cascada de semnalizare D1 și delta-FosB

 

Eliberarea dopaminei prin stimulente importante sau medicamente dependente produce schimbări în modul în care neuronii integrează neurotransmisia excitativă și inhibitoare. Efectele activării receptorului dopaminic sunt complexe și există distincții între activarea D1-like vs Receptorii tip D2 depind de prezența localizărilor pre- și postsynaptice în cadrul circuitelor locale ale unui nucleu dat. Există o serie de recenzii excelente care descriu stadiul actual al cunoașterii în ceea ce privește semnalarea dopaminei, deoarece se referă la dependență și la învățarea motivată (Berke și Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Pentru scopurile noastre, Figura 3 ilustrează unele evenimente cheie precipitate direct de activarea receptorilor D1 care sunt considerate a fi antecedente importante pentru dezvoltarea schimbărilor de durată ale fiziologiei neuronale care stau la baza stabilirii comportamentelor adaptive la evenimente relevante motivante, precum și a comportamentelor care caută consumul de droguri maladaptive. Este important faptul că această cascadă de semnalizare implică schimbări în transcripția genetică și remodelarea cromatinei, care se crede că stau la baza tranziției de la utilizarea socială la recadere regulată și compulsivă. Astfel, stimularea receptorilor D1 în striat și cortex crește cAMP, protein kinaza dependentă de cAMP (PKA) și proteina de legare a elementului de răspuns cAMP (CREB) care promovează transcripția multor gene implicate în dependență, cum ar fi cfos, deltaFosB, Homer și preprodynorphin (Hurd și Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung și Nestler, 2003; Benavides și Bibb, 2004). Foarte important, creșterea CREB în NA și, într-o măsură mai mică, VTA a fost legată de armarea redusă indusă de medicamente (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Deși nu toate medicamentele de dependență par să crească CREB în accumbens (Pandey et al, 2004), supraexprimarea CREB în accumbens inhibă efectele recompensatoare ale psihostimulantelor, opioidelor mu și recompensele biologice, în timp ce supraexprimarea unui mutant CREB dominant-negativ promovează recompensa de droguri (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung și Nestler, 2003). Interesant, unele studii arată că CREB este necesar pentru efectele recompensatoare ale medicamentelor de dependență și ale armării biologice (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), prezentând posibilitatea ca, în timp ce reglarea acută a CREB este necesară pentru comportamentele motivate, reglarea repetată a CREB induce toleranța față de efectele de întărire ale stimulentelor recompensatoare. Anumite gene reglate de CREB, cum ar fi preprodynorphin, NAC-1 și Homer, contribuie, fără îndoială, la efectul compensatoriu care crește CREB pentru a reduce valoarea recompensei de droguri. De exemplu, creșterea dinorfinului inhibă activitatea celulelor dopaminei și eliberarea presaminopaminei (Carlezon et al, 1998; directori et al, 2000; Hyman et al, 2006) și supraexprimarea virală a NAC-1 sau Homer1c în accumbens inhibă dezvoltarea comportamentelor motorii sensibilizate prin repetarea cocainei (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Este important faptul că două dintre aceste proteine, preprodynorfin și NAC-1 prezintă o reglare susținută în abstinență, indicând o inhibiție compensatorie de lungă durată a recompensei de droguri (Hurd și Herkenham, 1993; șah et al, 1997). Din nefericire, așa cum este discutat în detaliu mai jos, devalorizarea recompensei de droguri se poate extinde și la recompensele biologice.

Figura 3.

Figura 3 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Dopamina D1 receptor dependent de semnalizare în celule spinoase ale nucleului accumbens ipoteza de a sublinia tranziția de la utilizarea socială la vulnerabilitatea de durată la recădere. Prin stimularea sintezei cAMP și în final prin fosforarea și activarea regulatorului transcripțional CREB, o cascadă de schimbări în sinteza proteinelor are loc prin inducerea unor regulatori transcripționali suplimentari (de exemplu, c-Fos și ΔFosB). De asemenea, este indusă sinteza proteinelor care sunt regulatori compensatori importanți ai funcțiilor celulare și contribuie la neuroplasticitatea indusă de medicamente pe termen lung (vezi textul pentru discuții despre proteinele specifice).

Figura și legenda completă (63K)Descărcați diapozitivul Power Point (300 KB)

 

Dintre genele reglementate de CREB, creșterea regulatorului transcripțional, deltaFosB, sa dovedit a fi deosebit de interesantă (Nestler et al, 2001). Creșterea numărului de regulatori transcripționali și a genelor timpurii imediate de medicamentele dependente sau de stimulatorii biologici motivaționali, cum ar fi cfos, Arc, Homer1a și narp, diminuează după expunerea repetată. În contrast, deltaFosB se acumulează în câmpurile dopaminergice în cortex și striatum (Nestler et al, 2001; McClung și Nestler, 2003). Această acumulare se produce ca răspuns la administrarea cronică a tuturor medicamentelor de abuz testate până în prezent, precum și ca răspuns la stimulii biologici care motivează repetat. Astfel, acumularea deltaFosB este probabil critică pentru învățarea și dezvoltarea comportamentelor motivaționale în general. În cazul medicamentelor dependente, întreruperea farmacologică sau genetică a acestei cascade inhibă dezvoltarea anumitor forme de plasticitate comportamentală asociată dependenței, cum ar fi comportamentele motorii sensibilizate (Nestler et al, 2001; McClung și Nestler, 2003). În ceea ce privește genele reglementate de CREB, unele dintre genele reglementate direct de deltaFosB pot fi compensatorii și servesc la limitarea întăririi consumului de droguri și, probabil, a căutării de droguri (Nestler, 2005). Astfel, inducerea de Cdk5 fizofilează dopamina-regulată fosfatază DARPP-32, prevenind astfel fosforilarea și activarea sa de către PKA (Benavides și Bibb, 2004). Cu toate acestea, inducerea altor gene de către deltaFosB probabil promovează recompensa de droguri, iar majoritatea studiilor indică faptul că supraexprimarea deltaFosB crește rata de droguri (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Exemple de reglare a genei deltaFosB care ar promova recompensa medicamentului includ inducerea GluR2 în coaja accumbens (Todtenkopf et al, 2006) și suprimarea expresiei dinorfinului (Zachariou et al, 2006). Este important faptul că inducerea deltaFosB și a produselor genetice pe care le reglementează pare a fi relativ tranzitorie și se normalizează în timpul abstinenței. Prin urmare, deși este important pentru obținerea comportamentelor care caută consumul de droguri, DeltaFosB nu este un exemplu de neuroplasticitate indusă de medicamente, care să medieze direct realizarea recidivelor reglementate sau compulsive. Într-adevăr, este natura tranzitorie a expresiei deltaFosB care o face un candidat ideal pentru o proteină care să mediteze tranziția de la utilizarea socială la utilizarea recurentă a drogurilor (Nestler et al, 2001). În consecință, în timp ce deltaFosB reglată expresia genelor în sine este tranzitorie, neuroplasticitatea reglată de aceste gene poate fi extrem de stabilă în timpul abstinenței. De exemplu, o creștere durabilă a densității dendritice a coloanei vertebrale a fost raportată în celulele spumoase accumbens în timpul abstinenței extinse de la administrarea cronică de psihostimulant (Robinson și Kolb, 2004), iar această creștere este mediată în parte prin stimularea deltaFosB a Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

În concluzie, activarea cascadei de semnalizare D1, CREB și deltaFosB este clar necesară pentru antrenarea neuroplasticității care stă la baza atât a învățării motivaționale biologice, cât și a dezvoltării comportamentelor care caută consumul de droguri (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Cu toate acestea, rolurile pentru adaptările induse de droguri în această cascadă în realizarea căutării de droguri sau în vulnerabilitatea la recădere sunt complexe. De exemplu, neuroplasticitatea pe termen scurt și durabilă indusă de activarea CREB este cel mai adesea demonstrată pentru a servi o funcție compensatorie pentru reducerea transmiterii dopaminei sau glutamatului în accumbens, în timp ce creșterea deltaFosB reglează expresia genelor într-o manieră atât compensatoare (Cdk5 crescută ) și susținerea recompensării cu medicamente (creșterea GluR2, scăderea dinorfinelor). Aceste adaptări, în general, ar reduce valoarea relativă a stimulilor biologici motivaționali, ceea ce ar putea contribui în mod indirect la persistența vulnerabilității la recidiva la căutarea de droguri. Astfel, funcționând într-o manieră compensatorie pentru a devaloriza toate recompensele, consecințele moleculare persistente ale potențierii tranzitorii a cascadei de semnalizare D1-CREB (de exemplu, creșterea dynorfinului, NAC1 și Homer1c) promovează căutarea de droguri în favoarea obținerii de recompense biologice.

Factorul neurotrofic derivat din creier Reglarea plasticității sinaptice în dependență

O altă schimbare dependentă de dopamină în sinteza proteinelor, care pare a fi deosebit de importantă în stabilirea neuroplasticității induse fiziologic și a medicamentului, este o creștere a factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF). BDNF se află în clasa genelor timpurii imediate, incluzând Arc, c-fos și zif / 268 (Dunais și McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Cu toate acestea, BDNF și Arc apar unice, deoarece ARNm-ul lor este puternic indus și transportat în dendrite prin activitate celulară (Steward și Worley, 2001). De interes deosebit și aparent distincte de genele reglementate de deltaFosB, precum și alte gene dependente de activitate, reglate de psiștimulanți, schimbările de durată în BDNF se acumulează cu perioade de abstinență crescătoare (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). De asemenea, stimularea receptorilor BDNF în amigdala, NA sau VTA promovează (Hörger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), în timp ce microinjectarea BDNF în PFC inhibă căutarea de droguri (Berglind et al, 2007), indicând faptul că, asemănător cu activarea deltaFosB, BDNF servește un rol fiziologic general în susținerea neuroplasticității, care este uzurpată de medicamente dependente pentru a stabili în cele din urmă recaderea regulată și compulsivă.

BDNF este bine cunoscut pentru a promova forme de plasticitate sinaptică excitatorie, cum ar fi potențarea pe termen lung și în fază târzie pe termen lung (LTP) și, de asemenea, să promoveze formarea coloanei vertebrale dendritice (Bramham și Messaoudi, 2005). Mecanismele care stau la baza a ceea ce este, în general, o creștere a transmiterii excitatorii sunt variate și includ creșterea dozei de vezicule sinaptice, creșterea eliberării de glutamat și promovarea semnalizării postsynaptice a NMDA. Având în vedere aceste mecanisme celulare, nu este surprinzător faptul că BDNF a fost implicat în neuroplasticitatea care stă la baza proceselor normale de învățare și de memorie. În ceea ce privește dependența de droguri, BDNF mediază potențarea durabilă a transmiterii excitației la celulele dopaminei în VTA provocată de administrarea repetată de cocaină (Pu et al, 2006), împreună cu eliberarea orexinei (Borgland et al, 2006), ar putea contribui la seria de observatii ale LTP potentiate in celulele dopaminei VTA ca urmare a unei singure administrari a unui medicament dependenta (pentru revizuirea acestor descoperiri si a modului in care acestea pot contribui la inducerea formelor de neuroplasticitate care rezista la recadere, a se vedea Jones și Bonci, 2005). Este important faptul că nivelul BDNF în VTA, precum și NA și amigdala, crește progresiv în timpul abstinenței (Grimm et al, 2003). Această creștere progresivă a fost presupusă a sublinia creșterea progresivă a căutării de droguri care apare în timpul retragerii cocainei, care poate să apară, parțial, prin creșterea expresiei receptorului de dopamină D3 (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Faptul că BDNF este crescut de administrarea acută a medicamentului și rămâne, de asemenea, crescut în anumite zone ale creierului după o abstinență crescută, marchează această proteină ca un candidat stabil pentru neuroplasticitate care poate contribui atât la obținerea căutării de droguri, cât și la realizarea căutării de droguri după extinderea perioade de abstinență.

Neuroplasticitatea tranzitorie asociată cu site-ul molecular al acțiunii medicamentoase

Au fost de asemenea descrise alte forme relativ tranzitorii de neuroplasticitate induse de medicamente dependente. Cu toate acestea, spre deosebire de calea de semnalizare D1-CREB-deltaFosB, aceste evenimente de semnalizare sunt mai specifice pentru medicamentele individuale. De exemplu, schimbările în transportatorii de dopamină sunt asociate cu psihostimulante asemănătoare amfetaminei (Daws et al, 2002), Au fost observate modificări ale receptorilor GABA-A după alcool cronic (Charlton et al, 1997) și nicotina desensibilizează receptorii nicotinici (Mansvelder și McGehee, 2000). Aceste modificări specifice medicamentului contribuie la nuanțe importante ale dependenței de fiecare medicament, în special, sindroamele de retragere conțin caracteristici unice pentru fiecare clasă de medicamente. De asemenea, schimbările specifice consumului de droguri influențează circuitul critic pentru recompensarea normală și învățarea de droguri. În general, efectele specifice consumului de droguri depășesc sfera prezentei revizuiri, care se concentrează asupra a ceea ce pare a fi caracteristicile comune ale plasticității creierului, care sunt împărtășite de majoritatea sau toate drogurile de abuz și, în principiu, sunt împărtășite și cu stimuli biologici motivaționali.

Rezumat al neuroplasticității care stă la baza achiziționării consumului de droguri și a tranziției de la consumul de droguri sociale la recăderea regulată și compulsivă

Figura 4 ilustrează diferite categorii temporale de neuroplasticitate asociate cu utilizarea repetată a medicamentelor dependente și abstinența ulterioară. Este important de reținut că experimentele efectuate cu administrarea repetată de psihostimulant și, într-o măsură mai mică, cu opioide, furnizează majoritatea informațiilor care stau la baza modelelor prezentate în Figura 4a. Sunt propuse trei categorii generale. Prima categorie include inducerea de gene dependente de activitate prin administrare acută și dezvoltarea toleranței la această inducție după administrarea repetată. Proteinele din această categorie includ c-fos, Arc, Homer1a, narp și zif / 268. Foarte important, după o perioadă de abstinență, toleranța dispare și aceste proteine ​​pot fi din nou induse de tratamentul psihostimulant acut, adesea la niveluri sau cu modele de expresie diferite de cel indus de prima expunere la medicament. Aceste proteine ​​sunt considerate a fi critice pentru inițierea neuroplasticității necesare pentru a dobândi noi comportamente, precum și pentru reconsolidarea comportamentelor învățate, inclusiv a căutării de droguri.

Figura 4.

Figura 4 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Etape de neuroplasticitate în dependență. (a) forme tranzitorii de neuroplasticitate, implicând în mod tipic dezvoltarea toleranței la administrarea repetată; potențial important în promovarea consumului de droguri sociale. (b) Forme de plasticitate care se amplifică cu administrarea repetată de medicament care se diminuează în decurs de câteva ore până la săptămâni după întreruperea administrării medicamentului; considerată a fi importantă în tranziția de la consumul social la recidivă. (c) Formele stabile de plasticitate apar în timpul utilizării repetate a medicamentului sau în timpul abstinenței. În unele cazuri, modificările proteinelor din această categorie cresc treptat în timpul abstinenței și sunt considerate a contribui la vulnerabilitatea de durată la recadere, care este o dependență cardinală a dependenței de droguri. Săgețile mici indică administrarea repetată a medicamentului.

Figura și legenda completă (95K)Descărcați diapozitivul Power Point (350 KB)

 

A doua categorie este caracterizată de proteine ​​a căror expresie crește treptat sau scade odată cu expunerea repetată la medicament și persistă pentru diferite perioade de abstinență. Două subcategorii sunt afișate în Figura 4b. Primul include modificări ale proteinelor care rezistă de la ore la zile până la abstinență și corespund de obicei modificărilor strâns asociate cu locul molecular de acțiune al medicamentului. Cealaltă subcategorie este caracterizată prin acumularea deltaFosB, unde nivelurile ridicate pot rezista zile sau săptămâni. Se crede că această din urmă subcategorie contribuie la achiziționarea de învățare motivată, dar, important, ca răspuns la consumul repetat de droguri, deltaFosB a fost ipotezată pentru a media tranziția pentru consumul de droguri sociale la consumul recidivant (Nestler, 2005).

A treia categorie conține proteine ​​care sunt ridicate sau reduse după abstinență prelungită. Două subcategorii sunt luate în considerare în Figura 4c. Primul este tipizat de BDNF care se acumulează în anumite regiuni ale creierului după administrarea repetată de psihostimulant și această acumulare progresează odată cu creșterea duratei de abstinență (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). A doua subcategorie va fi luată în considerare mai detaliat mai jos și conține proteine ​​care nu se schimbă semnificativ în timpul administrării medicamentului, dar sunt ridicate sau reduse în timpul abstinenței. Se presupune că această categorie conține evenimente neuroplastice care sunt probabil responsabile de starea de vulnerabilitate la recădere. Majoritatea acestor modificări persistente nu au fost demonstrate ca răspuns la expunerea repetată la stimuli biologici motivaționali și pot fi biomarkeri pentru neuropatologia dependenței.

Începutul paginii 

ENDURING NEUROPLASTICITATEA CARE POATE PROMOVA VULNERABILITATEA DE RELAPSE

După cum sa descris mai sus, odată ce sa învățat un comportament destinat să obțină o recompensă sau să evite o consecință negativă, rolul pentru dopamină se schimbă de la unul de promovare a învățării noi la una care să permită utilizarea informațiilor învățate pentru a executa eficient răspunsul adaptiv comportamentalSchultz, 2004). În schimb, transmisia glutamatului din cortex și alocortex (de exemplu, amigdala și hipocampus) în circuitul motorului striatal (incluzând NA) apare ca fiind critică pentru executarea unui comportament învățat (Kalivas și Volkow, 2005). Mai mult, se crede că, pe măsură ce un comportament este executat în mod repetat, rolul glutamatului corticofugal care se proiectează din PFC și amigdala în NA devine mai puțin important în favoarea glutamatului care se proiectează de la zone corticale senzoriale la striatum dorsalEveritt și Robbins, 2005). În acest fel, comportamentul evoluează de la a fi un proces declarativ care implică funcții executive prefrontale într-un comportament obișnuit care utilizează circuitele de memorie de lucru (Barnes et al, 2005). Din punct de vedere fiziologic, această tranziție de la comportamente declarative la comportamente automate poate fi adaptabilă, permițând comportamentelor bine învățate să procedeze eficient fără implicarea conștientă și, dacă se schimbă stimulul sau contextul important din punct de vedere motivational, funcțiile executive intră în perturbarea obiceiului ca parte a dezvoltării unui nou comportament adaptiv adaptate la schimbările de mediu. În cazul căutării de droguri, această tranziție de la circuitele prefrontale la circuitele motorului obișnuit înseamnă pierderea controlului și recaderea compulsivă. Important pentru patologia dependenței, este afectată capacitatea circuitelor prefrontale și declarative de a intruda și perturba obiceiurile care caută droguri, ceea ce face mai dificilă decizia executivă de a intra în căutarea de droguri (Everitt și Robbins, 2005; Kalivas și Volkow, 2005). Înțelegând neurofiziologia care consolidează această tranziție maladaptivă de la căutarea de droguri reglementată la compulsivă, iar afectarea în revigorarea controlului prefrontal asupra căutării de droguri necesită înțelegerea neuroplasticității celulare persistente cauzată de consumul repetat de droguri. În special, aceasta implică identificarea modificărilor în transmisia glutamatului și apariția hipofrontalității care permite căutarea de droguri să se desfășoare fără intervenții conștiente (Jentsch și Taylor, 1999; Goldstein și Volkow, 2002).

Durabilitatea neuroplasticității în circuitul glutamatului cortic: Neuroimaginarea umană

O mare parte din neuroplasticitatea în circuitele corticale a fost vizualizată direct la persoanele dependente folosind diferite abordări neuroimagistice. Astfel, există o reducere generală a măsurilor corticale prefrontale ale metabolismului celular și a fluxului sanguin la persoanele dependente de o varietate de medicamente diferite, variind de la cocaină la opioide până la alcool (Goldstein și Volkow, 2002). Aceasta include regiuni cum ar fi cortexul cingular anterior și cortexul orbital ventral. Având în vedere asocierea dintre activarea comportamentelor cingulate anterioare și implicarea comportamentelor motivaționale relevante din punct de vedere biologic (Rilling et al, 2002) și între activarea cortexului orbital ventral și capacitatea de a comuta un comportament bine învățat la un nou comportament adaptiv (Kolb et al, 2004), această ipoteză a fost caracterizată ca un indicator puternic al capacității reduse de a reglementa căutarea de droguri. O reducere a neuronilor corticali frontali a fost, de asemenea, raportată în dependenții de droguri fără cocaină (Răzeș et al, 2002), dar nu se știe dacă aceste indicații funcționale și anatomice ale hipofrontității au fost factori de vulnerabilitate prezenți înaintea consumului de cocaină sau efectele utilizării stimulente cronice. Interesant, atunci când este expus la un indiciu asociat anterior cu consumul de droguri care precipită dorința de medicament, există o activare marcată în PFC, incluzând cortexurile orbitale anterioare cingulate și ventrale orbitaleGoldstein și Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas și Volkow, 2005). În multe studii, activitatea crescută în PFC a fost corelată în mod pozitiv cu intensitatea dorinței induse de către medic. Astfel, diferența în activitatea prefrontală dintre valorile inițiale și nivelurile stimulate de indiciile de droguri este mai mare decât ceea ce se întâmplă într-un subiect de control ca răspuns la indiciile asociate cu recompensa biologică, cum ar fi un stimul vizual vizual evocator sexual. În plus, în dependență de dependență, caracterizată parțial de răspunsul redus la recompensele biologice, atunci când dependenții de cocaină au prezentat un stimul sexual, activarea prefrontală a fost semnificativ afectată comparativ cu martorii (Garavan et al, 2000). Eforturile de a rezista dorinței ca răspuns la indicii de cocaină au fost, de asemenea, raportate pentru creșterea activității lobului frontal (Childress et al, 2007), sugerând că funcția frontală afectată ar putea fi implicată în incapacitatea de a rezista recidivei.

O altă constatare izbitoare a studiilor neuroimagistice care indică un răspuns redus la recompensa biologică la dependenți este o reducere a activării receptorilor dopaminergici ca răspuns la doze mici de psihostimulanteVolkow et al, 2004, 2005). Astfel, eliberarea de dopamină indusă de metilfenidat în striatum este afectată de dependenții de cocaină față de subiecții de control. De asemenea, indiferent de drogul predominant abuzat, dependenții arată niveluri reduse de receptori D2 în striatum (Volkow et al, 2004). În măsura în care receptorii D2 redus indică o diminuare a transmisiei dopaminei, nu este surprinzător faptul că dependenții raportează reduceri la înaltă sau plăcere ca răspuns la metilfenidat față de subiecții de control. Dimpotrivă, în timp ce metilfenidatul induce pofte puternice la dependenți, nu există nici o dorință în comparație cu subiecții. Totuși, subiecții care nu utilizează medicamente variază în funcție de densitatea receptorilor D2 striatali. Cei cu densitate mică D2 au raportat efecte pozitive, plăcute de la metilfenidat, în timp ce cei cu densitate mai mare D2 nu-i plac efectele stimulantului (Volkow et al, 2002). Această constatare la subiecții normali umani este paralelă cu o constatare similară în primatele neumane (Nader și Czoty, 2005).

Luate impreuna, aceste studii neuroimagistice indica schimbari de durata ale circuitelor mezocorticolimbice. Astfel, în starea de bază, dependentul este relativ hiporesponsiv pentru stimulii biologici motivaționali, așa cum reiese din două neuroadaptări, activitatea 1 redusă în PFC și (2) a redus nivelul striatal al receptorilor dopaminergici D2. Poate chiar mai critic pentru patologia dependenței, capacitatea de stimulare biologică relevantă pentru activarea PFC este afectată. În mod similar, eliberarea indusă de farmacologic a dopaminei în striatum și senzația subiectivă corespunzătoare de mare sau de plăcere sunt afectate. Cu toate acestea, stimulii asociate medicamentului activează semnificativ PFC la persoanele dependente într-o manieră corelată cu dorința de medicament. Luate împreună, aceste date neuroimagistice oferă un șablon de neurocircuitare pentru principalele caracteristici ale dependenței; răspunsul necontrolat excesiv, necontrolat pentru medicamente și reacția slabă sau inadecvată a stimulilor importanți din punct de vedere biologic.

Durabilitatea neuroplasticității în circuitul glutamatului cortic: Modele animale

Pentru a înțelege baza celulară a modului în care apar aceste modificări ale circuitelor corticolimbice și, sperăm, să identifice mecanisme de inversare sau de contracarare a modificărilor, este necesar să se utilizeze modele animale care permit o analiză mai mecanică. Este important faptul că animalele se autoadministrează la medicamente care sunt dependente de om și că tranziția bazată pe circuite de la achiziția dependentă de dopamină a căutării de droguri la execuția dependentă de glutamat de căutare de droguri este evidentă în studiile privind animalele.

Cel mai răspândit model de recidivă implică instruirea șobolanilor pentru auto-administrarea unui medicament, plasarea animalului în abstinență forțată, fie cu sau fără antrenament de extincție, apoi reexpunerea animalelor la contextul de droguri, indicii asociate cu livrarea de droguri, drogul în sine (Epstein et al, 2006). Ca răspuns la acești stimuli, animalul antrenat de medicamente se va angaja în căutarea de droguri chiar și în absența obținerii de droguri.

Studiile timpurii privind recaderea la animale au implicat utilizarea de șobolani dependenți de opiacee tratați cu naloxonă sau naltrexonă. Rata de opiacee a fost blocată și, după ce a crescut inițial, a avut loc o scădere rapidă (Davis și Smith, 1974). Mai recent, s-a descoperit că autoadministrarea alcoolului activează sistemul opioid endogen care produce eliberarea de dopamină în NA și alcoolul care caută la animal (Gonzales și Weiss, 1998). Șobolanii instruiți pentru autoadministrarea alcoolului și apoi administrarea naltrexonei vor prezenta o încetare a creșterii dopaminei în NA și încetarea administrației de alcool. Acest model de extincție simplă se reflectă în alcoolicii umani care prezintă o scădere sau absență a alcoolului atunci când sunt tratați cu naltrexonă (Volpicelli et al, 1995).

Mai recent, inactivarea diferitelor nuclee ale creierului cu agoniști GABA sau compuși inhibitori ai potențialului de acțiune, nucleele cerebrale necesare pentru a executa căutarea de droguri au fost cartografiate (McFarland și Kalivas, 2001; Vezi, 2002; McFarland et al, 2004). Rezultatele acestor studii efectuate în ultimul deceniu sunt remarcabil paralele cu studiile de imagistică umană menționate mai sus. Striatul dorsolateral este regiunea creierului care sa dovedit a fi obligatorie indiferent de modalitatea de a induce căutarea de droguri sau de prezența sau absența instruirii de extincție. Aceasta identifică implicarea circuitului motorului obișnuit într-un comportament bine instruit, cum ar fi căutarea de droguri. În mod surprinzător, în cazul în care animalele nu suferă o pregătire de extincție, căutarea de droguri indusă prin plasarea animalelor înapoi în contextul drogurilor nu este afectată de inhibarea oricărei alte structuri cerebrale asociate în mod clasic cu învățarea motivată sau cu poftă indusă de tac în studiile neuroimagistice ale dependenților din PFC, amigdala sau NA) (vulpe et al, 2006). Cu toate acestea, dacă animalul suferă o pregătire de extincție, căutarea de droguri indusă de indicii, stres sau medicamentul însuși se angajează într-un circuit mult mai îmbogățit, conținând circuitele identificate în imagistica umană a dependenților. De exemplu, dacă un experimentator inhibă local nucleul din circuitul seriei care conține proiecția dopaminei de la VTA la PFC dorsal, proiecția glutamatului de la PFC la proiecția NA sau GABA / peptidă de la accumbens la ventralul pallidum (VP), căutarea de droguri la un animal stins este blocată. Astfel, formarea de extincție implică regiunile creierului implicate în prelucrarea mai declarativă și emoțională în comportamentul de căutare a drogurilor (McFarland și Kalivas, 2001; Vezi, 2002; McFarland et al, 2004), implicând afirmarea modulației comportamentale executive. Corespunzând formării de extincție care aduc controlul comportamental, cantitatea de droguri care solicită (de exemplu, presarea pârghiilor) indusă de contextul drogurilor la animale abstinente este mai mare decât căutarea de droguri indusă în animalele stinse (vulpe et al, 2006). Împreună, datele circuitelor și comportamentale indică faptul că circuitul mai îmbogățit asociat cu căutarea de droguri în subiecții stinși servește la reglarea căutării de droguri. Susținând această posibilitate, formarea de extincție induce subunitățile GluR1 și GluR2 ale receptorilor de glutamat în NA din șobolanii instruiți în cocaină (Sutton et al, 2003). În mod similar, formarea de extincție a animalelor îngrijorate de frică implică activarea cortexului infralimbic care se proiectează la NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Astfel, la fel cum intervențiile psihosociale în dependenții umani se străduiesc să restabilească controlul executiv asupra obiceiurilor de căutare a drogurilor, instruirea de extincție la animale se angajează într-un circuit prefrontal mai îmbogățit, care modulează căutarea de droguri ca răspuns la indiciile, stresul sau drogul în sine.

Similitudinile în circuitele prefrontale dintre animalele antrenate de medicamente și persoanele dependente de om sunt reflectate în continuare de o creștere dramatică a transmiterii glutamatului în timpul căutării de droguri stingate. Astfel, șobolanii instruiți pentru autoadministrarea cocainei sau a heroinei prezintă o creștere semnificativă a eliberării glutamatului sinaptic în NA ca răspuns la medicamentele sau stresul induse de droguri (McFarland et al, 2003, 2004). Mai mult, această creștere este eliminată prin inhibarea PFC dorsală și nu apare nici în grupuri saline înfundate, nici în grupuri controlate de cocaină sau heroină. Cu alte cuvinte, indiferent de administrarea repetată a medicamentului, în cazul în care animalele nu se angajează în comportamentul de căutare a medicamentului, nu există o eliberare dysregulată a glutamatului sinaptic. În consecință, administrarea acută a medicamentului în monoterapie nu este suficientă pentru a activa calea prefrontală de glutamat de accumbens, mai degrabă această cale fiind recrutată de animalele care învață o sarcină de căutare a drogurilor. Foarte important, nu a fost observată o creștere a glutamatului în timpul căutării alimentelor la animalele antrenate pentru a se auto-administra hrana, ceea ce indică faptul că această neuroplasticitate nu este indusă prin învățarea de a căuta recompense biologiceMcFarland et al, 2003). Susținând importanța dysregulării în eliberarea glutamatului în conducerea comportamentului de căutare a medicamentului, administrarea intra-accumbens a antagoniștilor de glutamat previne căutarea de droguri, la fel ca inactivarea PFC (Cornwall și Kalivas, 2000; Di Ciano și Everitt, 2001). Recent, au fost studiate unele dintre neuroplasticitatea moleculară care mediază dysregularea proiecției glutamatului prefrontal la NA. În plus, au fost investigate unele consecințe persistente ale eliberării repetate de glutamat în timpul căutării de droguri.

Neuroplasticitatea contribuie la transmisia de glutamat dysregulată

Deoarece eliberarea mărită a glutamatului este durabilă, plasticitatea moleculară corespunzătoare este, de asemenea, durabilă. Printre aceste adaptări moleculare se numără scăderea reglementării schimbului de cistină-glutamat (xc-) (Brutar et al, 2003). xc este etapa de limitare a vitezei prin care celulele achiziționează cistină pentru a produce glutationul anti-oxidant intracelular și apare prin schimbarea absorbției unei cistine în schimbul eliberării unei molecule de glutamat intracelular în spațiul extracelular (McBean, 2002). În mod normal, această eliberare a glutamatului nonsinaptic are ca rezultat niveluri în spațiul extracelular suficient pentru a stimula autoreceptorii glutamat metabotropici presinaptici inhibitori (mGluR) și, prin urmare, atenuează eliberarea glutamatului sinaptic (Moran et al, 2005). Cu toate acestea, reducerea xc- în NA după cocaină cronică elimină această inhibiție tonică, crescând probabilitatea de eliberare a glutamatului sinaptic. Această reducere a tonusului este combinată cu semnalarea redusă prin mGluR-urile presinaptice, care se crede că rezultă din creșterea fosforilării receptorilor (Xi et al, 2002) și inducerea unei proteine ​​numite activator al semnalizării proteinei G 3 (AGS3), care servește la limitarea semnalizării receptorului prin intermediul receptorului Giα clasa de proteine ​​G (Blumer și Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; yao et al, 2005). Această relație este ilustrată în Figura 5.

Figura 5.

Figura 5 - Din păcate, nu putem oferi un text alternativ accesibil pentru acest lucru. Dacă aveți nevoie de asistență pentru a accesa această imagine, vă rugăm să contactați help@nature.com sau autorul

Neuroplasticitatea moleculară asociată cu sinapsele excitaționale din NA a emis ipoteza de a sublinia vulnerabilitatea la recidivarea cocainei și, probabil, a altor medicamente dependente. Stimulările care provoacă un comportament învățat pentru abordarea unui rezultat natural determină eliberarea de glutamat în calea prefrontală spre accumbens, care este bine reglementată. Un stimulent care provoacă căutarea de cocaină duce la o eliberare masivă de glutamat, care poate fi măsurată ca depășire în fluidul extracelular. Rezultatul eliberării neregulate este în parte din activarea redusă a xc și redusă a receptorilor presinaptici inhibitori ai mGluR. Eliberarea repetată masivă a glutamatului promovează, de asemenea, dismorfisme dendritice, incluzând densitatea crescută a coloanei vertebrale ca rezultat al ciclului crescut de actină. Creșterea intensității colorării roșii în spațiul extracelular denotă creșterea concentrației de glutamat, iar cercurile verzi corespund cu cistina.

Figura și legenda completă (153K)Descărcați diapozitivul Power Point (418 KB)

 

Eliberarea repetată dysregulată a glutamatului sinaptic în timpul episoadelor repetate de căutări de droguri se presupune că contribuie la o serie de modificări postsynaptice de durată. Printre acestea se numără modificările bine stabilite în densitatea dendritică a coloanei vertebrale observate în NA și zonele corticale prefrontale după administrarea repetată de medicamente dependente (Robinson și Kolb, 2004). Este bine stabilit faptul că aplicarea glutamatului la neuroni în cultură modifică densitatea coloanei vertebrale, fie în creștere, fie în scădere în funcție de cantitatea de stimulare a receptorilor de glutamat și probabil de subtipurile stimulate (Lippman și Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Astfel, poate că nu este surprinzător faptul că, în funcție de ce medicament este administrat cronic, există o creștere (psiștimulante) sau o scădere (opioide) în densitatea coloanei vertebraleRobinson și Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Mecanismele celulare subiacente de morfologie a coloanei vertebrale de reglare a neuroplasticității reprezintă o zonă în curs de dezvoltare a activității de cercetare extrem de intense. Totuși, reglarea citoscheletului actin care poate atât stabiliza, cât și modifica morfologia coloanei vertebrale este un candidat prim pentru un proces care poate sta la baza schimbărilor în densitatea coloanei vertebrale (Rao și Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied și Ehlers, 2004; Matus, 2005). În consecință, există o creștere durabilă a ciclului de actină după retragerea din administrarea cronică de psihostimulant (Toate et al, 2006). Creșterea ciclului de actină are loc, cel puțin parțial, dintr-o reducere a lim kinazei, care reglementează critic depolimerizarea F-actinei, precum și maturarea coloanei vertebraleMeng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Pe lângă alterarea morfologiei coloanei vertebrale, o altă consecință a ciclului crescut de actină ar fi modificarea traficului de proteine ​​în membrana postsynaptică (Kasai et al, 2003). Deși nu este neapărat rezultatul creșterii actinice, o schimbare potențial critică a traficului de receptor postsynaptic este o creștere durabilă a inserției membranei de receptori ai glutamatului AMPA (Mangiavacchi și Wolf, 2004; soare et al, 2005; Boudreau și Wolf, 2005). În mod surprinzător, totuși, creșterea receptorilor AMPA este asociată cu o incapacitate de a induce depresia pe termen lung (care este, în general, asociată cu receptorii AMPA redus) (Martin et al, 2006). Deși această constatare a fost contestată recent într-un studiu care arată că, după retragerea din cocaină, există o creștere accentuată a curentului AMPA în celulele spumoase accumbens (Kourrich et al, 2007). În general, corelatele electrofiziologice ale dependenței celulelor spinoase accumbens sunt în prezent o zonă de confuzie în literatură (Kalivas și Hu, 2006).

Interesant este faptul că stimularea receptorilor BDNF promovează ciclul actinic și modulează densitatea coloanei vertebrale (Bramham și Messaoudi, 2005), indicând faptul că coborârea progresivă a BDNF mai sus menționată în timpul retragerii poate contribui direct la adaptarea durabilă la transmisia excitațională. În contradicție aparentă cu această ipoteză, stimularea receptorilor BDNF în accumbens promovează căutarea de cocaină (Graham et al, 2007), un efect, de asemenea, provocat prin inhibarea ciclului de actină în NA (Toate et al, 2006). Cu toate acestea, un studiu recent a arătat că eliberarea BDNF în accumbens după administrarea în PFC a împiedicat atât căutarea de droguri indusă de cocaină, cât și eliberarea glutamatului asociat cu cocaina (Berglind et al, 2007). Sa speculat că BDNF administrat în PFC a fost transportat anterograd și eliberat în NA pentru a produce acest efect comportamental (Altar et al, 1997). Astfel, eliberarea endogenă a BDNF de la aferente prefrontale în NA poate produce un efect diferit față de cantitățile farmacologice microinjectabile.

Deși neuroplasticitatea durabilă în NA și striatum poate reflecta hipofronialitatea observată la dependenții de neuroimagistică, se presupune că neuroplasticitatea endogenă se produce, de asemenea, direct în PFC. Într-adevăr, administrarea repetată de psihostimulant crește densitatea dendritică a coloanei vertebrale pe celulele piramidale prefrontale (Robinson și Kolb, 2004). Spre deosebire de celulele spinoase din accumbens, unde densitatea crescută a coloanei vertebrale este asociată cu excitabilitate mai mică a membranei intrinseci (Zhang et al, 1998), celulele piramidale prefrontale par să fie mai ușor stimulate (Dong et al, 2005). Acest lucru este proporțional cu creșterea substanțială a glutamatului eliberat sinaptic în NA produs în timpul căutării de droguri și poate fi parțial legată de neuroadaptările celulare, cum ar fi semnalarea redusă prin receptorii Gi-cuplați datorită AGS3 (Kalivas et al, 2005). În consecință, în timp ce modificările mediate de receptorul D2 în arderea celulelor prefrontale apar blândite după retragerea din cocaină cronică, efectele activării receptorilor D1 cuplați cu Gs sunt amplificați (Nogueira et al, 2006). Acest lucru poate contribui la creșterea excitabilității și a pierderii bilirubinei membranei raportate în neuronii prefrontali după cocaină cronică (Trantham et al, 2002), deoarece stimularea receptorului D1 promovează inserția receptorului AMPA în membrană (soare et al, 2005). Faptul că stimularea receptorului D1 în PFC este necesară pentru refacerea căutării de droguri este în concordanță cu această posibilitate (Capriles et al, 2003; Sun și Rebec, 2005).

Rezumatul neuroplasticității care stau la baza realizării recidivelor reglementate și compulsive

Așa cum se arată în Figura 4c, formele de neuroplasticitate care suferă în timpul abstinenței furnizează substraturile neuroplastice care stau la baza vulnerabilității persistente la recaderea în dependență. O varietate de studii au susținut creșterea eliberării glutamatului prefrontal în NA ca mediator critic al căutării de droguri. În mod similar, modificările marcate ale semnalizării post-sinaptice a glutamatului, inclusiv modificările morfologice ale neuronilor striatali, contribuie probabil la schimbări. Plasticitatea celulară care stă la baza atât a hipofronității aparente în timpul perioadei inițiale cât și a răspunsului puternic al PFC și a ieșirilor la NA în timpul căutării de droguri sau a dorinței de medicament începe să fie elucidată și, așa cum este prezentat mai jos, constituie noi potențiale situsuri de acțiune pentru dezvoltarea farmacoterapeuților pentru tratarea dependenta.

Începutul paginii 

DIRECȚII VIITOARE ȘI IMPLICAȚII CLINICE

Pe măsură ce ne îmbunătățim înțelegerea circuitelor și a mecanismelor celulare prin care expunerea repetată la medicament crește vulnerabilitatea la recădere, devin vizibile noi obiective potențiale de medicament. Modul în care această vulnerabilitate trece între recidiva reglementată și compulsivă oferă rațiuni pentru dezvoltarea de medicamente noi, precum și o înțelegere mai bună a modului în care medicamentele pot îmbunătăți rezultatele terapiilor psihosociale.

Conversia compulsivă la recăderile reglementate

Folosirea farmacoterapiei pentru a facilita capacitatea dependenților de a implica mai multe procese declarative, decizionale în recadere este esențială pentru scăderea recăderii compulsive. Așa cum am subliniat mai sus, trecerea la recădere devenind un obicei bazat pe circuitele de memorie inconștientă implică o pierdere a reglementării prefrontale. Cu unele medicamente de abuz, acest lucru se manifestă prin deficitele cognitive în funcțiile legate de atenție, impulsivitate și capacitatea de a modifica comportamentul pe baza informațiilor noi. Pe baza acestor constatări, normalizarea farmacologică sau contracararea neuroplasticității produse în PFC pentru a regla circuitele obișnuite striatale ar părea o abordare valoroasă. Așa cum am subliniat mai sus, modificările moleculare implică o apreciere aparentă a recompensei biologice prin reducerea transmiterii dopaminei și creșterea prefrontală a transmisiei de glutamat de accumbens pentru a stimula căutarea de droguri înainte. Astfel, medicamentele care modifică transmisia dopaminei, transmisia glutamatului sau transmisia GABA sunt potențiali candidați. Mai mult, proiecția GABA din NA este colocalizată cu o varietate de neuropeptide (McGinty, 2007), și aceste peptide, precum și altele în corticolimibic sunt, de asemenea, candidați pentru dezvoltarea de medicamente.

dopaminergice

 

Transmiterea dopaminei suferă modificări diferențiale în funcție de subtipul receptorului. Astfel, există o reducere a semnalizării receptorilor D2 (Volkow et al, 2004), o creștere potențială a semnalizării D1 (Kalivas et al, 2005) și o creștere ridicată a receptorilor D3 ca urmare a creșterii continue a BDNF (Neisewander et al, 2004). Acest lucru face dificilă prezicerea modului în care se poate ajunge cel mai bine la transmiterea dopaminei. Cu toate acestea, există date excelente preclinice care susțin utilizarea antagoniștilor D3 pentru a inhiba consumul de droguri (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

 

Pe baza neuroplasticității descrise mai sus, blocarea eliberării glutamatului sinaptic asociat cu căutarea de droguri pare să fie o abordare excelentă pentru a diminua motivația de recădere. Totuși, nu este posibil să se utilizeze antagoniști compleți ai receptorilor glutamat ionotropi datorită efectelor secundare inacceptabile. În consecință, o varietate de mecanisme farmacologice apar pentru modularea, mai degrabă decât pentru blocarea transmisiei glutamatului. Unii dintre acești compuși au intrat deja în studii clinice și au o eficacitate modestă. De exemplu, acamprosatul și topiramatul au acțiuni slabe ca antagoniști ai receptorilor AMPA (Myrick și Anton, 2004; Cubells, 2006). Sa raportat că Topiramatul reduce scăderea recidivelor la persoanele dependente de cocaină (Kampman et al, 2004). De asemenea, modafinil și N-acetilcisteină care acționează pentru a crește glutamatul extracelular și prin aceasta stimularea inhibării induse de mGluR a eliberării glutamatului sinaptic au arătat eficacitate în recidiva cocainei sau în poftă indusă de tac (respectiv, (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Trei laboratoare independente au raportat (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Cerb et al, 2007) că modafinilul reduce cantitatea de cocaină, posibil, prin creșterea glutamatului extracelular și activarea inhibitorului mGluR așa cum s-a descris mai sus. Mai mult, în modelele preclinice, sa demonstrat că agoniștii mGluR2 / 3 inhibă căutarea de droguri (Baptista et al, 2004; Peters și Kalivas, 2006).

GABAergics

 

Modelele preclinice de cocaină și heroină arată că scăderea eliberării GABA în VP prin NA aferente este asociată cu căutarea de droguri (Caille și Parsons, 2004; zgomot puternic et al, 2005). Susținând importanța acestei adaptări, medicamentele care promovează transmisia GABA au arătat promisiuni în studiile clinice preclinice și clinice, vigabatrin (inhibitor al GABA transferazei), gabapentin (mecanism neclar) și baclofen (agonist GABAB). Cititorul este referit la recentele recente ale utilizării GABAergicelor în tratarea dependenței de droguri (O'Brien, 2005; Vocci și Ling, 2005).

Peptidergics

 

Multe neuropeptide sunt colocalizate cu GABA în proiecția de la NA, incluzând neurotensina, substanța P, dinorfin și CART (McGinty, 2007). Deși cunoștințele noastre cu privire la modul în care aceste peptide contribuie sau nu la reglarea căutării de medicamente mediate de accumbens la proliferarea pallidum este relativ scăzută, sa demonstrat că blocarea receptorilor de enkefalină din VP previne căutarea de cocaină în modelele animale (zgomot puternic et al, 2005), un efect care contribuie probabil la utilitatea naltrexonei în dependența de etanol (Vocci și Ling, 2005).

concluzii

Deși s-au înregistrat progrese importante în înțelegerea neuroplasticității care stau la baza dezvoltării dependenței și a vulnerabilității persistente la recădere, suntem într-o etapă foarte înaintată în a putea aplica aceste noi cunoștințe pentru a trata dependenții. Deși avem unii candidați farmacologici stabiliți pentru reglarea neurotransmisiei între neuroni în circuitul dovedit a fi important, este dificil de manipulat neuroplasticitatea produsă în semnalizarea intracelulară care este atât de critică pentru dependență. Utilizarea acestor noi informații așteaptă dezvoltarea compușilor selectivi pentru proteinele vizate în căile de semnalizare și, mai important, mijloacele de eliberare a compușilor. Cu toate acestea, formele de neuroplasticitate identificate până în prezent punctul de drum spre viitoarele terapii care vor deveni disponibile ca tehnologia de livrare evoluează.

Începutul paginii 

notițe

DEZVĂLUIRE

Dr. O'Brien a fost consultant în ultimii trei ani la Alkermes, Cephalon, Forest și McNeil Laboratories. Dr. Kalivas nu are nimic de dezvăluit.

Începutul paginii 

Referinte

  1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Transportul anterograd al factorului neurotrofic derivat din creier și rolul său în creier. Natura 389: 856–860. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. APA (1987). Manualul Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale. Ediția a treia, revizuită (DSM III-R). In: Asociatia Americana de Psihiatrie: Washington, DC.
  3. Baker DA, McFarland K, Lac RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuroadaptările în schimbul de cistină-glutamat stau la baza recăderii cocainei. Nat Neurosci 6: 743-749. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Efectele preferențiale ale glutamatului metabotropic al agonistului receptorului 2 / 3 LY379268 asupra restabilirii condiționate vs întărire primară: comparație între cocaină și un puternic întăritor convențional. J Neurosci 24: 4723–4727. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Activitatea neuronilor striatali reflectă codificarea dinamică și recodarea amintirilor procedurale. Natura 437: 1158–1161. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). Activitatea CREB în nucleul accumbens shell controlează răspunsul comportamental la stimulii emoționali. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Articol | PubMed | ChemPort |
  7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Rolul Cdk5 în abuzul de droguri și plasticitate. Ann NY Acad Sci 1025: 335-344. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Berglind W, See R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). O infuzie de BDNF în cortexul prefrontal medial suprimă comportamentul care caută cocaina. Eur J Neurosci 26: 757-766. Demonstrarea că eliberarea transinaptică a BDNF poate ameliora căutarea de droguri. | Articol | PubMed |
  9. Berke JD, Hyman SE (2000). Dependența, dopamina și mecanismele moleculare ale memoriei. Neuron 25: 515-532. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  10. Berridge K, Robinson T (1998). Care este rolul dopaminei în recompensă: impact hedonic, învățarea recompensei sau evidențierea stimulentului? Brain Res Rev 28: 309–369. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Microanatomia spinilor dendritici: principiile emergente ale patologiei sinaptice în bolile psihiatrice și neurologice. Biol Psychiatry 55: 1121-1127. | Articol | PubMed | ISI |
  12. Blumer J, Lanier SM (2003). Proteine ​​accesorii pentru sistemele de semnalizare a proteinelor G: activatori ai semnalizării proteinelor G și a altor proteine ​​nereceptoare care influențează starea de activare a proteinelor G. Canalele receptorilor 9: 195–204. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexina A din VTA este critică pentru inducerea plasticității sinaptice și a sensibilizării comportamentale la cocaină. Neuron 49: 589-601. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Sensibilizarea comportamentală la cocaină este asociată cu o expresie crescută a suprafeței receptorului AMPA în nucleul accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  15. Bowers MS, McFarland K, Lac RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Activator al semnalizării 3 a proteinei G: un purtător al sensibilizării la cocaină și al căutării de droguri. Neuron 42: 269-281. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Funcția BDNF în plasticitatea sinaptică a adulților: ipoteza consolidării sinaptice. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  17. Caille S, Parsons LH (2004). Administrarea intravenoasă de heroină autoadministrează scăderea efluxului GABA în pallidum ventral: an in vivo studiu de microdializă la șobolani. Eur J Neurosci 20: 593-596. | Articol | PubMed | ISI |
  18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Un rol pentru cortexul prefrontal în restabilirea indusă de stres și cocaină a căutării de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 168: 66-74. | Articol | PubMed | ChemPort |
  19. Cardinalul RN, Everitt BJ (2004). Mecanisme neuronale și psihologice care stau la baza învățării apetitive: legături cu dependența de droguri Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, SB-ul Lane-Ladd, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Reglementarea recompensei de cocaină de către CREB. Știința 282: 2272–2274. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Eliminarea amintirilor patogene: o neurobiologie a psihoterapiei. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, un mARN de creier de șobolan, este crescut în nucleul accumbens la trei săptămâni după autoadministrarea cronică a cocainei. J Neurosci 17: 6864-6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
  23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Administrarea cronică de etanol reglează expresia GABAA receptor alfa1 și alfa5 subunități în zona tegmentală ventrală și hipocamp. J Neurochem 68: 121-127. | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Activarea receptorului kappa-opioid previne modificările neurotransmisiei dopaminei mezocorticale care apar în timpul abstinenței de la cocaină. Neuroștiința 101: 619–627. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Activare limbică în timpul poftei de cocaină indusă de tac. Am J Psychiatry 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
  26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Substraturile creierului pentru poftă de cocaina indusă de tac (GO!) Și sinhibition (STOP), așa cum a reieșit din învățarea clasificatorului de mașini. Colegiul privind problematica dependenței de droguri, întâlnire anuală, orașul Quebec (abstract).
  27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Reducerea indusă de antisens în proteina de legare a elementului de răspuns AMP ciclic al nucleului accumbens atenuează întărirea cocainei. Neuroștiința 137: 373-383. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Supraexprimarea specifică a tipului de celulă striatală a DeltaFosB mărește stimulentul pentru cocaină. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
  29. Cornish J, Kalivas P (2000). Transmiterea glutamatului în nucleul accumbens mediază recăderea dependenței de cocaină. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | PubMed | ISI | ChemPort |
  30. Cubells JF (2006). Topiramat pentru dependența de cocaină. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Articol | PubMed |
  31. Dackis CA (2004). Progrese recente în farmacoterapia dependenței de cocaină. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Articol | PubMed |
  32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, al modafinilului pentru dependența de cocaină. Neuropsihofarmacologie 30: 205–211. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Davis WM, Smith SG (1974). Utilizarea naloxonei pentru eliminarea comportamentului de căutare a opiaceelor: necesitatea dispariției armăturii condiționate. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Cocaina crește absorbția dopaminei și expresia suprafeței celulare a transportatorilor de dopamină. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  35. Deutch AY, Roth RH (1990). Determinanții activării induse de stres a sistemului dopaminelor corticale prefrontale. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
  36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Efectele disociabile ale antagonismului receptorilor NMDA și AMPA / KA din nucleul și nucleul accumbens asupra comportamentului de căutare a cocainei. Neuropsihofarmacologie 25: 341-360. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Plasticitatea indusă de cocaină a proprietăților membranei intrinseci în neuronii piramidali ai cortexului prefrontal: adaptări în curenții de potasiu. J Neurosci 25: 936-940. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Administrarea acută și cronică de cocaină modifică diferențial mRNA-urile cu factor de transcripție opioid striat și nuclear. Sinapsa 18: 35–45. | Articol | PubMed | ChemPort |
  39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Prezentări despre rolul dopaminei în învățare și memorie. Rev Neurosci (în presă).
  40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Către un model de recidivă de droguri: o evaluare a validității procedurii de reintegrare. Psihofarmacologie (Berl) 189: 1-16. | Articol | PubMed | ChemPort |
  41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sisteme neurale de întărire a dependenței de droguri: de la acțiuni la obiceiuri la constrângere. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Prima articulare clară a tranziției de la glutamatul prefrontal la glutamatul cortico-striatal ca tranziții dependente de la recăderile reglementate la compulsive. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Modificări ale mARN-urilor BDNF și trkB în urma tratamentelor acute sau sensibilizante la cocaină și retragere. Brain Res 1071: 218-225. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Scăderea concentrației de substanță cenușie în cortexurile insulare, orbitofrontale, cingulate și temporale ale pacienților cu cocaină. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  44. Fuchs RA, Branham RK, vezi RE (2006). Diferitele substraturi neuronale mediază căutarea de cocaină după abstinență vs Exercițiul de extincție: un rol critic pentru caudate-putamen dorsolateral. J Neurosci 26: 3584-3588. Demonstrarea critică a faptului că antrenamentul de extincție impune un circuit mai îmbogățit în recidiva la căutarea de droguri. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Pofta de cocaină indusă de tac: specificitate neuroanatomică pentru consumatorii de droguri și stimuli de droguri. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Dependența de droguri și baza sa neurobiologică subiacentă: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Articol | PubMed | ISI |
  47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Suprimarea comportamentului întărit cu etanol de către naltrexonă cu atenuarea creșterii induse de etanol a nivelurilor de dopamină dializat în nucleul accumbens. J Neuroștiință 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
  48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Activitatea dinamică BDNF în nucleul accumbens cu consumul de cocaină crește autoadministrarea și recăderea. Nat Neuroscience 10: 1029-1037. | Articol | ChemPort |
  49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Creșteri dependente de timp ale nivelurilor de proteine ​​ale factorului neurotrofic derivat din creier în cadrul sistemului dopaminei mezolimbice după retragerea din cocaină: implicații pentru incubația poftei de cocaină. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
  50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF controlează expresia receptorilor dopaminei D3 și declanșează sensibilizarea comportamentală. Natura 411: 86–89. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Administrarea afumată a cocainei este redusă de Modafinil. Neuropsihopharmacology (publicație online avansată, 13 iunie 2007).
  52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Îmbunătățirea activității locomotorii și recompensa condiționată pentru cocaină prin factor neurotrofic derivat din creier. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Modificări moleculare în neostriatul dependenților de cocaină umană. Sinapsa 13: 357–369. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mecanisme neuronale ale dependenței: rolul învățării și memoriei legate de recompensă. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  55. Jay TM (2003). Dopamina: un substrat potențial pentru plasticitatea sinaptică și mecanismele de memorie. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Plasticitatea structurală indusă de metamfetamină în striatul dorsal. Eur J Neurosci 25: 847-853. | Articol | PubMed | ISI |
  57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivitatea rezultată din disfuncția frontostriatală în abuzul de droguri: implicații pentru controlul comportamentului prin stimuli asociați recompensei. Psychopharmacol 146: 373-390. | Articol | ISI |
  58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Proteina ciclică de răspuns la AMP care leagă elementele este necesară pentru un comportament normal de îngrijire maternă. Neuroștiințe 133: 647-655. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Jones S, Bonci A (2005). Plasticitate sinaptică și dependență de droguri. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Această revizuire sintetizează frumos rolul VTA în tranziția dintre neuroplasticitatea pe termen scurt și pe termen lung. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Inhibare incitantă în dependența psihostimulantă Trends Neurosci 29: 610-616. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Motivație imposibil de gestionat în dependență: o patologie în transmiterea glutamatului prefrontal-accumbens. Neuronul 45: 647–650. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psychiatry 162: 1403-1413. | Articol | PubMed | ISI |
  63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Un studiu pilot de topiramat pentru tratamentul dependenței de cocaină. Alcoolul de droguri depinde de 75: 233–240. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Relații structură-stabilitate-funcție ale coloanelor dendritice. Trends Neurosci 26: 360–368. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Kelley AE (2004). Memorie și dependență: circuite neuronale partajate și mecanisme moleculare. Neuron 44: 161-179. Declarație foarte clară a suprapunerii dintre învățarea normală motivată și dezvoltarea dependenței. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura 401: 272-276. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plasticitatea și funcțiile cortexului frontal orbital. Brain Cogn 55: 104-115. | Articol | PubMed | ISI |
  68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Experiența cocainei controlează plasticitatea sinaptică bidirecțională în nucleul accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Răsplată și droguri de abuz. În: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologia memoriei și învățării, 2nd edn. Academic Press: New York. pp 459-483.
  70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Dorința de cocaină este redusă de N-acetilcisteina. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Articol | PubMed |
  71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologia dependenței de nicotină: reducerea decalajului de la molecule la comportament. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). O singură expunere la cocaină crește expresia receptorilor BDNF și D3: implicații pentru condiționarea drogurilor. Neuroreport 16: 175–178. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogeneza și plasticitatea coloanei vertebrale dendritice. J Neurobiol 64: 47-57. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  74. Lisman J (2003). Acțiunile lui Actin în creșterea sinapselor induse de LTP. Neuron 38: 361-362. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). O singură perfuzie de factor neurotrofic derivat din creier în zona tegmentală ventrală induce potențarea de lungă durată a cocainei care caută după retragere. J Neurosci 24: 1604–1611. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Incubarea poftei de cocaină după retragere: o revizuire a datelor preclinice. Neurofarmacologie 47 (Suppl 1): 214-226. O privire de ansamblu asupra importanței neuroplasticității care progresează în timpul abstinențelor și a consecințelor comportamentale ale plasticității progresive. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Neuroadaptări moleculare în zona accumbens și ventrală tegmentală în primele 90 de zile de abstinență forțată de la autoadministrarea cocainei la șobolani. J Neurochem 85: 1604–1613. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 este o proteină POZ / BTB a creierului care poate preveni sensibilizarea indusă de cocaină la șobolan. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interacțiuni cu modafinil și cocaină. Am J Abuz de alcool de droguri 32: 577-587. | Articol | PubMed | ISI |
  80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Stimularea receptorului de dopamină D1 crește rata de inserție a receptorului AMPA pe suprafața neuronilor accumbens din nucleul cultivat printr-o cale dependentă de protein kinaza A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Potențierea pe termen lung a intrărilor de excitare în zonele de recompensare a creierului prin nicotină. Neuron 27: 349-357. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Autoadministrarea cocainei desființează selectiv LTD în nucleul nucleului accumbens. Nat Neurosci 9: 868-869. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Eliberarea de dopamină indusă de amfetamină este clar marcată în dependența de cocaină și predictivă a alegerii de a se autoadministra cocaină. Am J Psychiatry 164: 622-629. | Articol | PubMed | ISI |
  84. Matus A (2005). Creșterea spinilor dendritici: o poveste continuă. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. McBean GJ (2002). Captarea cistinei cerebrale: o poveste despre doi transportatori. Trends Pharmacol Sci 23: 299-302. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Reglarea expresiei genice și recompensarea cocainei de către CREB și DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Circuite limbice și motorii care stau la baza reintegrării comportamentului în căutare de cocaină indusă de șoc. J Neurosci 24: 1551-1560. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Circuitul care mediază restabilirea comportamentului de căutare a drogurilor indusă de cocaină. J Neurosci 21: 8655-8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
  89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Eliberarea de glutamat frontal în nucleul nucleului accumbens mediază restabilirea comportamentului de căutare a drogurilor indusă de cocaină. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
  90. McGinty JF (2007). Co-localizarea GABA cu alte substanțe neuroactive în ganglionii bazali. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
  91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Morfologie anormală a coloanei vertebrale și LTP îmbunătățită la șoareci knockout LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Schimbul de cistină / glutamat reglează inhibarea presinaptică a receptorului de glutamat metabotrop al transmiterii excitatorii și vulnerabilitatea la căutarea cocainei. J Neurosci 25: 6389-6393. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Modificări la nivel de rețea în expresia proteinelor fos-jun inductibile în striat în timpul tratamentului și retragerii cronice cu cocaină. Neuronul 17: 147–156. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  94. Myrick H, Anton R (2004). Progrese recente în farmacoterapia alcoolismului. Curr Psychiatry Rep 6: 332-338. | Articol | PubMed |
  95. Nader K, van der Kooy D (1997). Starea de privare schimbă substraturile neurobiologice care mediază recompensa opiaceelor ​​în zona tegmentală ventrală. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
  96. Nader MA, Czoty PW (2005). Imagistica PET a receptorilor dopaminergici D2 în modelele de maimuță a abuzului de cocaină: predispoziția genetică vs modulația mediului. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Articol | PubMed | ISI |
  97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Creșteri ale legării receptorului de dopamină D3 la șobolanii care primesc o provocare de cocaină în diferite momente de timp după autoadministrarea cocainei: implicații pentru comportamentul de căutare a cocainei. Neuropsihofarmacologie 29: 1479–1487. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  98. Nestler E (2001). Baza moleculară a plasticității pe termen lung care stă la baza dependenței. Nature Rev 2: 119–128. | Articol | ISI | ChemPort |
  99. Nestler EJ (2005). Există o cale moleculară comună pentru dependență? Nat Neurosci 8: 1445-1449. O imagine de ansamblu asupra plasticității moleculare produse de medicamentele dependente, cu accent pe identificarea plasticității care generalizează între medicamente. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc Natl Acad Sci SUA 98: 11042-11046. | Articol | PubMed | ChemPort |
  101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Modulația dopaminergică a excitabilității neuronale în striat și nucleul accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Neuroadaptări pe termen lung produse prin retragerea din tratamentul repetat cu cocaină: rolul receptorilor dopaminergici în modularea excitabilității corticale. J Neurosci 26: 12308–12313. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Proliferarea indusă de cocaină a spinilor dendritici în nucleul accumbens este dependentă de activitatea kinazei-5 ciclin-dependente. Neuroștiința 116: 19-22. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  104. O'Brien CP (1975). Analiza experimentală a factorilor de condiționare în dependența de narcotice umane. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
  105. O'Brien CP (2003). Progresele cercetării în înțelegerea și tratamentul dependenței. Am J Dependent 12 (Supliment 2): S36 – S47. | PubMed | ISI |
  106. O'Brien CP (2005). Medicamente anticrave pentru prevenirea recidivelor: o posibilă nouă clasă de medicamente psihoactive. Am J Psychiatry 162: 1423-1431. | Articol | PubMed | ISI |
  107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Retragerea narcotică condamnată la jumani. Știința 195: 1000–1002. | Articol | PubMed | ChemPort |
  108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Ce este într-un cuvânt? Dependență vs dependență în DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764-765. | Articol | PubMed | ISI |
  109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Ștergerea parțială a genei proteinei de legare a elementelor de răspuns AMPc promovează comportamente de băut alcool. J Neurosci 24: 5022–5030. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  110. Peters J, Kalivas PW (2006). Agonistul receptorului de glutamat metabotropic din grupa II, LY379268, inhibă atât comportamentul de căutare a cocainei, cât și căutarea alimentelor la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 186: 143-149. | Articol | PubMed | ChemPort |
  111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Un model de circuit al expresiei sensibilizării comportamentale la psihostimulanți asemănători amfetaminei. Brain ResRev 25: 192–216. | Articol | ChemPort |
  112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Sistemul de dopamină mezolimbică: calea comună finală pentru efectul de întărire a drogurilor de abuz? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Sensibilizare sinaptică dependentă de BDNF în neuronii dopaminei midbrain după retragerea cocainei. Nat Neurosci 9: 605-607. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  114. Rao A, Craig AM (2000). Semnalizarea între citoscheletul de actină și densitatea postsinaptică a coloanelor dendritice. Hipocampus 10: 527-541. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamatul induce formarea rapidă a proeminențelor capului coloanei vertebrale în culturile de felii de hipocamp. Proc Natl Acad Sci SUA 102: 6166-6171. | Articol | PubMed | ChemPort |
  116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). O bază neuronală pentru cooperarea socială. Neuron 35: 395-405. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfina modifică structura neuronilor din nucleul accumbens și neocortexul șobolanilor. Sinapsa 33: 160–162. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  118. Robinson TE, Kolb B (2004). Plasticitate structurală asociată expunerii la medicamente de abuz. Neurofarmacologie 47 (Suppl 1): 33-46. O imagine de ansamblu remarcabilă a schimbărilor în densitatea coloanei vertebrale asociate utilizării cronice a medicamentelor dependente. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  119. Schultz W (1998). Semnal de recompensă predictiv al neuronilor dopaminici Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
  120. Schultz W (2004). Codificarea neuronală a termenilor de recompensă de bază ai teoriei învățării animalelor, teoriei jocurilor, microeconomiei și ecologiei comportamentale. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  121. Vezi RE (2002). Substraturi neuronale ale recăderii condiționate la comportamentul de căutare a drogurilor. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamină: efecte asupra sistemelor și comportamentului catecolaminelor. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inactivarea cortexului prefrontal ventromedial reduce expresia fricii condiționate și afectează amintirea ulterioară a dispariției. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Articol | PubMed | ISI |
  124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Interacțiunea dintre componentele unui nou complex LIM kinază-slingshot fosfatază reglează cofilina. EMBO J 24: 473-486. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  125. Steward O, Worley PF (2001). Un mecanism celular pentru direcționarea ARNm-urilor nou sintetizate către site-uri sinaptice de pe dendrite. Proc Natl Acad Sci SUA 98: 7062-7068. | Articol | PubMed | ChemPort |
  126. Sun W, Rebec GV (2005). Rolul receptorilor asemănători D1 și D2 ai cortexului prefrontal în comportamentul de căutare a cocainei la șobolani. Psihofarmacologie (Berl) 177: 315-323. | Articol | PubMed | ChemPort |
  127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Stimularea receptorilor de dopamină modulează inserția sinaptică a receptorului AMPA în neuronii cortexului prefrontal. J Neurosci 25: 7342-7351. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Controlul ascendent indus de extincție în receptorii AMPA reduce comportamentul căutării cocainei. Natura 421: 70-75. Studiu aprofundat care arată că dispariția este un proces activ de învățare care produce schimbări în prefrontal la transmisia glutamatergică accumbens. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Izoformele Homer reglează diferențial neuroplasticitatea indusă de cocaină. Neuropsihofarmacologie 31: 768–777. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Reinstalarea indusă de cocaină necesită stimularea endogenă a receptorilor mu-opioizi din palidul ventral. J Neurosci 25: 4512–4520. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Cocaina mărește ciclismul actinelor: efectele în modelul de reintegrare a căutării de droguri. J Neurosci 26: 1579-1587. Hârtie care descrie rolul crescut al ciclului de actină în reglarea transmiterii excitației în dependență. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Recompensa creierului reglementată de subunitățile receptorului AMPA din coaja nucleului accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Administrarea repetată de cocaină modifică proprietățile electrofiziologice ale neuronilor corticali prefrontali. Neuroștiința 113: 749. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  134. Vocci F, Ling W (2005). Dezvoltarea medicamentelor: succese și provocări. Farmacol Ther 108: 94-108. O trecere în revistă a situației actuale a multor tratamente potențiale pentru dependență. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamina în consumul de droguri și dependența: rezultate din studiile imagistice și implicațiile tratamentului. Mol Psihiatrie 9: 557-569. Acest articol descrie scăderea remarcabilă a transmiterii dopaminei în striatum care însoțește dependența de o varietate de medicamente de abuz. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Receptorii DA D2 ai creierului prezic efectele întăritoare ale stimulanților la om: studiu de replicare. Sinapsa 46: 79–82. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Activarea cortexului prefrontal orbital și medial de către metilfenidat la subiecții dependenți de cocaină, dar nu la controale: relevanță pentru dependență. J Neurosci 25: 3932–3939. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Indicii de cocaină și dopamină în striatul dorsal: mecanism al poftei în dependența de cocaină. J Neuroscience 26: 6583-6588. | Articol | ISI | ChemPort |
  139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Efectul naltrexonei asupra alcoolului „ridicat” la alcoolici. Am J Psychiatry 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
  140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Receptorul Mu-opioid și activarea CREB sunt necesare pentru recompensarea nicotinei. Neuron 46: 933-943. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Răspunsuri frontale la indicii de droguri: o analiză neurocognitivă Nat Neurosci 7: 211-214. | Articol | PubMed | ISI |
  142. Wise RA (2004). Dopamina, învățarea și motivația. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Articol | ChemPort |
  143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Stimulanți psihomotori și plasticitatea neuronală. Neurofarmacologie 47 (Supliment 1): 61–79. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Noul antagonist al receptorilor dopaminei D3 NGB 2904 inhibă efectele satisfăcătoare ale cocainei și reintegrarea comportamentului de căutare a drogurilor la șobolani indusă de cocaină. Neuropsihofarmacologie 31: 1393-1405. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modularea receptorilor de glutamat metabotropic din grupa II de semnalizare prin cocaină cronică. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Articol | PubMed | ISI | ChemPort |
  146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Activatorul de semnalizare a proteinei G 3 reglează activarea opiaceului de semnalizare a protein kinazei A și recăderea comportamentului de căutare a heroinei. Proc Natl Acad Sci SUA 102: 8746–8751. | Articol | PubMed | ChemPort |
  147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Un rol esențial pentru DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neuroscience 9: 205-211. | Articol | ISI | ChemPort |
  148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plasticitatea celulelor întregi în retragerea cocainei: reducerea curenților de sodiu în neuronii nucleului accumbens. J Neurosci 18: 488-498. | PubMed | ISI | ChemPort |

Studiu complet: dependența de droguri ca o patologie a neuroplasticității în etape

Peter W Kalivas1 și Charles O'Brien2, 1 Departamente de neuroștiințe, Universitatea Medicală din Carolina de Sud, Charleston, SC, SUA 2 Departamentul de Psihiatrie, Philadelphia VA Medical Center, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, PA, SUA, Corespondență: Dr. P Kalivas, Departamente of Neurosciences, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, SUA. Tel: +1 843 792 4400; Fax: +1 843 792 4423; E-mail: [e-mail protejat],;

Abstract

Utilizarea medicamentelor dependente poate evolua de la utilizarea socială controlată la tulburarea compulsivă recidivantă care caracterizează dependența. Această tranziție spre dependență rezultă din vulnerabilitățile genetice, de dezvoltare și sociologice, combinate cu plasticitatea inductivă farmacologică în circuitele cerebrale care consolidează comportamentele asociate consumului de droguri, în detrimentul răspunsului adaptiv pentru recompensele naturale. Avansurile din ultimul deceniu au identificat circuitele creierului cele mai vulnerabile la schimbările induse de medicamente, precum și multe suporturi moleculare și morfologice asociate. Această cunoaștere crescândă a contribuit la o înțelegere extinsă a modului în care medicamentele uzurpă circuite normale de învățare pentru a crea patologia dependenței, evidențiată prin activarea involuntară a circuitelor de recompensă ca răspuns la indicii asociate consumului de droguri și rapoarte simultane de poftă de droguri. Această nouă înțelegere oferă oportunități potențiale fără precedent pentru noi obiective farmacoterapeutice în tratarea dependenței. Se pare că există plasticitate asociată cu fenomenul de dependență în general, precum și cu modificările produse de dependența de o anumită clasă de medicamente dependente. Aceste descoperiri oferă, de asemenea, baza pentru înțelegerea actuală a dependenței ca o boală cronică, recidivantă a creierului, cu modificări care persistă mult timp după ultima utilizare a medicamentului. Aici, descriem neuroplasticitatea în circuitele creierului și funcția celulară indusă de medicamentele dependente care se crede că stau la baza compulsiilor pentru reluarea consumului de droguri și discutăm despre modul în care această cunoaștere impune explorarea și testarea noilor terapii de dependență.