Expunerea timpurie la o dieta bogata in grasimi promoveaza schimbari pe termen lung in preferintele dietetice si in semnalizarea recompensarii centrale (Deltafosb reduce semnalul dopaminei) (2009)

Neuroscience. Manuscris de autor; disponibil în PMC Sep 15, 2010.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Neuroştiinţe
Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Abstract

Supraponderiul și obezitatea din Statele Unite continuă să crească la rate de epidemie, în mare parte datorită consumului excesiv de alimente calde dulci caloric. Identificarea factorilor care influențează preferințele pe termen lung ale macronutrienilor poate elucida punctele de prevenire și modificarea comportamentului. În studiul nostru actual, am examinat preferințele adulților macronutrienți ai șoarecilor expuși acut la o dietă bogată în grăsimi în a treia săptămână postnatală. Am emis ipoteza că consumul unei diete bogate în grăsimi în timpul vieții timpurii ar modifica programarea căilor centrale importante în preferințele dietetice adulte. Ca adulți, șoarecii expuși timpuriu au prezentat o preferință semnificativă pentru o dietă bogată în grăsimi în comparație cu martorii. Acest efect nu sa datorat familiarizarii cu dieta, deoarece soarecii expusi la o dieta bogata in carbohidrati in aceeasi perioada timpurie nu au reusit sa arate diferente in preferintele macronutrienti ca adulti. Aportul crescut de dietă bogată în grăsimi la șoarecii expuși timpuriu a fost specific pentru preferințele dietetice, deoarece nu s-au detectat modificări ale consumului caloric total sau ale eficienței calorice. Din punct de vedere mecanic, șoarecii expuși la o dietă bogată în grăsimi în timpul vieții timpurii au prezentat modificări semnificative ale markerilor biochimici ai semnalizării dopaminei în nucleul accumbens, incluzând modificările nivelurilor de fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB și Cdk5. Aceste rezultate ne susțin ipoteza că chiar expunerea timpurie a vieții timpurii la diete calme dulci caloric modifică programarea pe termen lung a mecanismelor centrale importante în preferințele și recompensele dietetice. Aceste schimbări se pot baza pe supraconsumarea pasivă a alimentelor bogate în grăsimi care contribuie la creșterea masei corporale din lumea occidentală.

Cuvinte cheie: dopamină, striat, macronutrient, dezvoltare

Epidemia de obezitate din Statele Unite continuă să crească, statisticile recente indicând faptul că peste 60% dintre adulții americani sunt în prezent supraponderali sau obezi (Ogden și colab. 2006). O altă tendință la fel de importantă este creșterea ratei obezității în rândul copiilor (Ogden și colab. 2002). Copiii din societățile occidentale, în plus față de un stil de viață sedentar crescut, sunt expuși la o mare varietate de alimente bogate în grăsimi și calorii, care contribuie la dezvoltarea obezității. Copiii obezi sunt mai susceptibili de a deveni adulți obezi, poate în parte datorită persistenței obiceiurilor și programării preferințelor dietetice dezvoltate în copilărie (Serdula și colab. 1993).

Studiile au arătat că expunerea la anumiți stimuli de gust în timpul copilariei și copilăriei timpurii poate modifica preferințele dietetice la copii mai târziu (Johnson și colab. 1991; Kern și colab. 1993; Liem și Mennella 2002; Mennella și Beauchamp 2002). Cu toate acestea, mecanismele prin care apar astfel de efecte pe termen lung nu au fost elucidate. Prin urmare, am examinat efectele expunerii precoce la o dietă bogată în grăsimi pe preferințele macronutrienților adulți la șoareci. Șoarecii au fost expuși la o dietă bogată în grăsimi timp de o săptămână, începând cu zilele postnatale 21-28 (P21-28), timpul în care încep să consume alimente solide și nu mai depind de barajul pentru nutriție. La înțărcare, șoarecii au fost returnați la chiuvetele standard și au examinat preferința de alegere a macronutrientului și aportul caloric pe o dietă cronică cu conținut ridicat de grăsimi ca adulți. Pe baza studiilor anterioare care arată efectul unei diete gustoase asupra centrelor de recompensare a creierului și a modificărilor în semnalizarea dopaminei (Teegarden și Bale 2007; Teegarden și colab. 2008), am examinat, de asemenea, markeri biochimici în striatum ventral al acestor șoareci. Am emis ipoteza că expunerea la și renunțarea la o dietă bogată în grăsimi în timpul vieții timpurii ar duce la o preferință crescută pentru dietele bogate în grăsimi la vârsta adultă, prin schimbarea circuitelor de recompensă care promovează consumul de alimente dense și gustoase.

Proceduri experimentale

Animale și expunerea timpurie la dieta

Șoarecii au fost generați pe un fundal amestecat C57Bl / 6: 129 ca parte a coloniei noastre de reproducere din casă. Aceste șoareci au fost pe o populație de fundal mixt pentru mai mult de zece ani (Bale și colab. 2000), cu introducerea unei noi baze genetice la fiecare doi ani prin reproducere cu o cruce F1 C57Bl / 6: 129. La vârsta de 3 de vârstă, castraveții au fost expuși la o dietă bogată în grăsimi (Research Diets, New Brunswick, NJ) timp de o săptămână. Dieta bogată în grăsimi conține 4.73 kcal / g și a constat din grăsime 44.9%, carbohidrat 35.1% și proteină 20%. Puii de control au rămas pe chiuvete standard (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Casa de bucate conținea 4.00 kcal / g și a constat din grăsime 12%, carbohidrat 60% și proteină 28%. Această perioadă de timp pentru expunerea la regimul alimentar a fost selectată ca fiind de vârste de 3 de vârstă, puii consumă alimente solide și nu depind de mama pentru alimentație. După înțărcare, toți șoarecii (n = controlul 16, 14 expus la grăsime înaltă timpuriu) au fost menținute la chow house până la vârsta de 3. Toate studiile au fost efectuate conform protocoalelor aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale din cadrul Universității din Pennsylvania și toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu orientările instituționale.

Preferință pentru alegerea macronutrientului

Pentru a examina modul în care expunerea timpurie la o dietă îmbogățită cu macronutrienți ar afecta preferințele alimentare pentru adulți, șoarecii 3 de luni vechi au fost examinați pentru preferința de alegere a macronutrienilor în zilele 10. Șoarecii au avut posibilitatea să se obișnuiască cu locuințele individuale pentru 1 wk înainte de alegerea preferințelor. Peletele pre-cântărite cu diete bogate în grăsimi, carbohidrați și diete bogate în proteine ​​(diete de cercetare) au fost plasate pe podeaua cuștii. Șoarecii și peletele alimentare au fost cântărite zilnic. Dieta bogată în carbohidrați conține 3.85 kcal / g, constând din 10% grăsime, 70% carbohidrat și proteine ​​20%. O dietă bogată în proteine ​​conține 4.29 kcal / g și a constat din grăsime 29.5%, carbohidrat 30.5% și proteină 40%. Dieta bogată în grăsimi utilizată a fost identică cu cea utilizată pentru expunerea timpurie.

Pentru a controla efectele familiarizării cu alimentația asupra preferințelor macronutrienților, am examinat, de asemenea, din studiouri separate, expuse la dieta bogată în carbohidrați (Research Diets, așa cum este descrisă mai sus) din nou de la 3-4 wks de vârstă și testate pentru preferința de alegere a macronutrientului ca adulți (n = 6).

Adulți cu o dietă bogată în grăsimi

În urma preferințelor pentru alegerea macronutrientului, o submulțime de șoareci (n = control 7, expunere timpurie la 9 în grăsimi) a fost expusă dietei bogate în grăsimi numai pentru 15 wks pentru a examina consumul și efectele dietei cronice cu conținut ridicat de grăsimi și posibila dezvoltare a obezitate la șoareci care au fost expuse la această dietă în timpul vieții timpurii. Șoarecii au fost cântăriți săptămânal în această perioadă, iar consumul de alimente 24-hr a fost măsurat în decursul unei perioade de o săptămână, după 6 wks de expunere cronică. La sfârșitul perioadei de alimentație cronică înaltă, șoarecii au fost sacrificați prin decapitare în urma unei anestezii scurte de izofluran, iar pentru analiză au fost colectate țesut adipos, plasmă și creier.

Adipozitatea și leptina din plasmă

La sacrificare, șoarecii au fost cântăriți și țesuturile adipoase maro și depunerile de țesut adipos al reproducerii și albei renale au fost îndepărtate și, de asemenea, cântărite. Sângele de trunchiu a fost colectat în tuburi conținând 50 mM EDTA și centrifugat pentru 10 min la 5000 rpm și 4 ° C pentru separarea plasmei. Plasma a fost păstrată la -80 ° C până la analiză. Nivelurile leptinei au fost determinate prin testul radioimunologic (Linco Research, St. Charles, MO). S-au folosit 50 de microlitri de plasmă pe probă și toate probele s-au desfășurat în două exemplare. Sensibilitatea testului a fost 0.2 ng / ml, iar coeficienții de variație între intra și interassay au fost 7.2% și, respectiv, 7.9%.

Analize biochimice

La sacrificiu, creierul a fost îndepărtat rapid, striatul ventral (aproximativ 0.5 - 1.75 mm de bregma, la o adâncime de 3.5 - 5.5 mm) a fost disecat (Teegarden și Bale 2007) și țesutul imediat înghețat în azot lichid. Blocurile Western (n = control 4, n = 5 expunere timpurie la grăsimi înalte) s-au efectuat așa cum s-a descris mai înainte folosind un cocktail de inhibitor de fosfatază (P2850 Sigma, St. Louis, MO)Bale și colab. 2003; Teegarden și Bale 2007). Anticorpii utilizați au fost FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), DARPP-32 total (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN) și receptorul opioid mu (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB s-a distins de FosB de lungime totală în funcție de greutate (Nestler și colab. 2001). Toate bloturile au fost stripate și reprobate pentru β-actină pentru normalizare (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Bloturile au fost analizate utilizând software-ul IPLab (Teegarden și Bale 2007). Valorile densității optice pentru proteinele țintă au fost împărțite prin valorile pentru β-actină din fiecare probă pentru a corecta eroarea de încărcare.

Statistici

Toate datele au fost analizate utilizând testul t al unui student cu tratament dietetic timpuriu ca variabilă independentă. Toate datele sunt prezentate ca medie ± SEM.

REZULTATE

Preferință pentru alegerea macronutrientului

Pentru a determina cât de expuse devreme dietele afectate preferințele dietetice pentru adulți, șoarecii expuși la o dietă bogată în grăsimi din vârsta de 3-4 de vârstă au fost examinați pentru preferința de alegere a macronutrienților pentru zilele 10 începând cu vârstele 3. Preferința pentru dieta bogată în grăsimi (raportată ca procent din totalul de calorii consumate ca dietă bogată în grăsimi; Fig. 1A) a fost semnificativ mai mare la șoarecii care fuseseră expuși la o dietă bogată în grăsimi în timpul vieții timpurii (P <0.05). Preferința pentru dieta bogată în proteine ​​nu a fost modificată în mod semnificativ de expunerea timpurie la dietă (P = 0.17). Șoarecii expuși anterior la dieta bogată în grăsimi au consumat semnificativ mai puțin din dieta bogată în carbohidrați decât martorii (P <0.05). Aportul caloric zilnic mediu între șoareci martori și expuși precoce cu conținut ridicat de grăsimi nu a fost diferit (Fig. 1B). În cazul în care consumul zilnic a fost exprimat în grame de alimente consumate, nu au existat din nou diferențe semnificative între grupuri (control = 3.29 ± 0.13 g / zi, expunerea timpurie la grăsimi ridicată = 3.15 ± 0.14 g / zi).

Figura 1 

Scurtă expunere timpurie la o dietă bogată în grăsimi duce la o preferință crescută pentru grăsime în timpul maturității. (A) Șoarecii expuși la o dietă bogată în grăsimi imediat înainte de înțărcare (HF precoce) au consumat o proporție semnificativ mai mare din calorii lor în ...

Greutatea corporală medie nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament înainte sau după preferința alegerii macronutrienților (Fig. 1C). Eficiența calorică a fost calculată ca greutate câștigată (g) / calorii consumate (kcal) pe parcursul experimentului. Nu a existat nicio diferență în eficiența calorică între grupuri în timp ce se preferă alegerea macronutrientului (Fig. 1D). Acest lucru sugerează că, în timp ce expunerea precoce la o dietă bogată în grăsimi crește preferința adulților pentru o dietă bogată în grăsimi, aceasta nu duce la modificări ale consumului caloric general sau a eficienței.

Pentru a controla efectele familiarizării cu alimentația asupra preferințelor dieta pe termen lung, o cohorta separată de șoareci a primit dieta bogată în carbohidrați de la vârsta de 3-4 de vârstă. Aceste șoareci nu au prezentat modificări în preferințele macronutrientului pentru dietele cu conținut ridicat de carbohidrați sau cu conținut ridicat de grăsimi în comparație cu martorii (Fig. 1E), susținând efectul puternic specific unei diete bogate în grăsimi asupra sistemelor creierului care guvernează preferințele alimentare.

Cronică de grăsime mare dieta

Șoarecii au fost expuși la o dietă bogată în grăsimi cronice și au fost măsurate aportul alimentar, greutatea corporală, adipozitatea și nivelurile de leptină din plasmă. Nu au existat diferențe semnificative între consumul zilnic de hrană zilnic, greutatea corporală finală sau eficiența calorică în timpul expunerii la hrana cu conținut ridicat de grăsimi (Fig. 2A-C). Nu au existat diferențe în ceea ce privește cantitatea relativă de grăsime corporală între grupuri după 3 luni pe dietă bogată în grăsimi (Fig. 2D). Mai mult, nu au existat diferențe între grupuri în concentrațiile plasmatice ale leptinei după o dietă cronică cu conținut ridicat de grăsimi (Fig. 2E).

Figura 2 

Nu s-au observat diferențe între grupuri în ceea ce privește consumul de alimente și greutatea corporală în timpul expunerii cronice la un regim alimentar cronic cu durată îndelungată. (A) Aportul caloric zilnic nu a fost diferit între șoarecii de control (Ctrl) și cei expuși la grăsimi timpurii (șobolan Early HF), când șoarecii ...

Biochimie în Striatum Ventral

După expunerea cronică la o dietă bogată în grăsimi, au fost analizați la acești șoareci markeri biochimici de semnalizare a recompensei. Șoarecii expuși la o dietă bogată în grăsimi în timpul vieții timpurii au prezentat niveluri semnificativ crescute ale factorului de transcripție osFosB (P <0.05; Fig. 3A). Sa demonstrat că ΔFosB induce exprimarea kinazei dependentă de ciclină 5 (Cdk5) (Bibb și colab. 2001). În conformitate cu acest model, șoarecii expuși la o dietă bogată în grăsimi au prezentat, de asemenea, niveluri ridicate de Cdk5 în striat (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 fosforilează fosfoproteina cu proteină dopamină și cAMP, greutatea moleculară 32 kDa (DARPP-32) la treonina 75 (Bibb și colab. 1999). Șoarecii expuși la o dietă bogată în grăsimi în timpul vieții timpurii au arătat, de asemenea, niveluri semnificativ mai ridicate de fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Fig. 3C). Acești șoareci au prezentat, de asemenea, o tendință nesemnificativă pentru o reducere corespunzătoare a fosforilării DARPP-32 la Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Nivelurile proteinei totale DARPP-32 din striat nu au fost modificate prin tratamentul timpuriu al dietei (P = 0.78; Fig. 3E). Activarea sistemului opioid în striatum este, de asemenea, asociată cu creșterea consumului de alimente gustoase. În particular, receptorul mu opioid a fost strâns legat de creșterea consumului de diete preferate. Prin urmare, am investigat nivelurile receptorului mu în acest domeniu (Zhang și colab. 1998). Nivelurile nu au fost diferite între șoarecii expuși la control și cei cu dietă bogată în grăsimi timpurii (P = 0.90; Fig. 3F).

Figura 3 

Markerii semnalizării dopaminei în striatum ventral au fost modificați la șoareci expuși pe termen scurt la o dietă bogată în grăsimi din prima parte a vieții (Early HF). (A) Nivelurile factorului de transcripție ΔFosB au fost semnificativ crescute în striatumul ventral al șoarecilor adulți ...

Discuție

Studiile privind preferințele alimentare la sugari și copii au arătat că expunerea precoce la diferite arome poate duce la o mai mare acceptare și preferințe pentru aceste arome în viața ulterioară (Liem și Mennella 2002; Mennella și Beauchamp 2002). Deoarece copiii sunt expuși din ce în ce mai mult la alimente bogate în grăsimi în timpul vieții timpurii, este important să se determine cum expunerea la anumite diete în acest timp poate afecta preferințele alimentare în timpul maturității și poate fi un factor care contribuie la creșterea consumului de alimente gustoase. În studiul actual, am examinat modul în care expunerea la o dietă bogată în grăsimi în perioada periweaning (3-4 wks de vârstă), atunci când șoarecii consumă alimente solide și nu mai depind de barajul pentru nutriție, ar afecta preferințele macronutrientului adult, consumul de alimente și creșterea în greutate.

Într-un test de preferență pentru alegerea macronutrientului 10, dieta bogată în grăsimi, prezentată la șoareci expuși la începutul studiului, a prezentat o preferință semnificativ mai mare pentru o dietă bogată în grăsimi ca adulți, măsurată ca proporție din cantitatea totală de aport caloric zilnic. Ca un control al familiarității cu dieta, șoarecii expuși la dieta bogată în carbohidrați în timpul vieții timpurii nu au prezentat diferențe în ceea ce privește preferințele macronutrienților adulți, sugerând că schimbările în preferințele adulților nu sunt pur și simplu rezultatul unei experiențe anterioare cu dieta. Modificările în dieta maternă au fost asociate cu preferințe modificate pentru macronutrienți, atât dietele cu conținut scăzut de proteine, cât și cele cu conținut ridicat de grăsimi, favorizând o dietă bogată în grăsimi la vârste fragede, deși aceste diferențe se diminuează odată cu vârsta (Bellinger și colab. 2004; Kozak și colab. 2005). Cu toate acestea, aceste manipulări apar în timpul gestației și a alăptării atunci când creierul se dezvoltă și, prin urmare, este puțin probabil să fie responsabil pentru efectele observate aici. Interesant este faptul că expunerea la un nou tratament dulce (Froot Loops cereal) de la P22-27 sa dovedit a crește consumul acestui articol la maturitate (Silveira și colab. 2008). Cu toate acestea, concluziile acestei lucrări au sugerat în continuare că modificările consumului s-au datorat mai mult accesului limitat oferit și mediului nou în care au fost prezentate alimentele decât oricărei schimbări în preferința inerentă a șobolanilor pentru aceasta. Folosind o dietă completă din punct de vedere nutrițional, bogată în macronutrienți, prezentată ad libitum în mediul cuștii de acasă, am putut evalua modificările preferințelor dietetice globale. Deoarece momentul prezentării dietei s-a produs până târziu în dezvoltare, este mai puțin probabil ca modificările cablurilor neuronale în circuitele de hrănire și recompensă să fie responsabile de schimbările observate în comportament și că alte mecanisme, precum modificările epigenetice, pot fi prezente.

În ciuda aportului proporțional crescut al dietei cu conținut ridicat de grăsimi observate la șoarecii expuși la începutul studiului, nu au existat diferențe în consumul caloric zilnic total sau în creșterea în greutate în timpul perioadei de preferință pentru alegerea macronutrientului. Șoarecii care consumă mai mult din dieta bogată în grăsimi au compensat excesul de calorii prin reducerea consumului de alte diete îmbogățite cu macronutrienți, în special dieta bogată în carbohidrați. În ansamblu, aceste rezultate sugerează că impactul expunerii timpurii este exclusiv asupra preferinței, și nu a aportului alimentar general sau a metabolismului. Este posibil ca lungimea testului de preferință pentru alegerea macronutrientului să fi crescut, diferențele în greutatea corporală și eficiența calorică ar fi apărut datorită creșterii mai prelungite a consumului de grăsimi alimentare. Cu toate acestea, în timpul expunerii cronice la o dietă bogată în grăsimi, nu am observat diferențele între grupuri în ceea ce privește aportul, creșterea în greutate sau adipozitatea, susținând în continuare un efect al expunerii precoce la viață specifică preferinței dietetice.

Din punct de vedere mecanic, am investigat eventualii factori care contribuie la creșterea preferinței pentru grăsimi alimentare. Momentul expunerii dietei în studiul actual a făcut puțin probabil ca efectele directe asupra hipotalamusului să fie responsabile de fenotip. Circuitele nucleului arcuat, centrul primar care reglementează admisia alimentelor, se formează în mare parte în cea de-a doua săptămână de viață, având legături asemănătoare cu cele ale animalului adult de către P18 (Bouret și colab. 2004). Exprimarea principalelor peptide orexigene și anorexigene, neuropeptidul Y (NPY) și pro-opiomelanocortina (POMC), se schimbă de asemenea pe parcursul dezvoltării postnatale timpurii, ajungând la nivele de adult în jurul celei de-a treia săptămâni de viață (Ahima și Hileman 2000; Grove și colab. 2003; Leibowitz și colab. 2005). Arcuate neuronii devin receptivi la leptină și ghrelin între două și patru săptămâni după naștere (Mistry și colab. 1999; Proulx și colab. 2002). Majoritatea studiilor privind efectele nutriției precoce la rozătoare implică manipularea dietei în timpul gestației și / sau alăptării, pentru a valorifica această perioadă de plasticitate în hipotalamusul rozătoarelor. În cea de-a patra săptămână de viață, când a fost declanșată expunerea la o dietă bogată în grăsimi, dezvoltarea hipotalamică este în mare parte completă. Cu toate acestea, există unele dovezi privind plasticitatea limitată în hipotalamusul adult (Horvath 2005; Kokoeva și colab. 2005). Nu putem exclude posibila contribuție a acestor modificări la fenotipul nostru final.

Preferințele pentru dietele gustoase au fost strâns legate de sistemele de recompensă, cu aportul de alimente preferate care au efecte profunde asupra eliberării de dopamină (DA) în nucleul accumbens și modificări ale funcției DA conducând la modificări ale comportamentului alimentar (Blum și colab. 2000; Colantuoni și colab. 2001; Colantuoni și colab. 2002; Cagniard și colab. 2006). În plus, sa demonstrat că manipularea nutrițională precoce sau expunerea la stimulente recompensate la rozătoare afectează funcționarea pe termen lung a sistemului DA (Sato și colab. 1991; Zippel și colab. 2003; Kelley și Rowan 2004). Am raportat anterior că retragerea dintr-o dietă bogată în grăsimi poate avea efecte profunde și de lungă durată asupra sistemului DA (Teegarden și Bale 2007; Teegarden și colab. 2008). Astfel, în studiul actual am emis ipoteza că semnalizarea recompensării ar putea fi modificată la șoarecii expuși la dieta bogată în grăsimi în timpul vieții timpurii. Pentru a testa această ipoteză, șoarecii au fost sacrificați după expunerea cronică la nivel înalt de grăsimi și s-au examinat markerii de semnalizare a recompenselor în striatum ventral. Am constatat ca soarecii expusi la dieta bogata in grasimi in timpul vietii timpurii au avut un nivel semnificativ mai mare al factorului de transcriptie ΔFosB in striatum ventral in urma expunerii cronice la nivel inalt de grasime la varsta adulta. ΔFosB este indus în nucleul accumbens după expunerea cronică la medicamente de abuz și recompense naturale (Nestler și colab. 2001; Teegarden și Bale 2007; Wallace și colab. 2008). Șoarecii care supraexprimă ΔFosB în neuronii medii spina neuroni pozitivi cu dynorfină pozitivă prezintă o motivație crescută de a obține o recompensă alimentară datorită unei dereglări bazale a semnalizării DA (Olausson și colab. 2006; Teegarden și colab. 2008). Activitatea proprie a arătat că aceste șoareci sunt mai vulnerabili la retragerea dieta bogată în grăsimi și prezintă schimbări dramatice în markerii semnalizării DA în urma expunerii la dietă bogată în grăsimi (Teegarden și colab. 2008). De asemenea, am observat o creștere semnificativă a fosfoproteinei kinazei dependentă de ciclin 5 (Cdk5) și a fosfoproteinei reglementate de dopamină și cAMP, a greutății moleculare 32 kDa (DARPP-32) fosforilate la treonina 75, precum și a tendinței de reducere corespunzătoare a pDARPP-32 Thr 34. În progresia semnalizării după experiența de recompensă și creșterea nivelului ΔFosB, nivelele de Cdk5 încep să crească (Bibb și colab. 2001). Ca regulator negativ al neurotransmisiei DA și excitabilității neuronale (Chergui și colab. 2004; Benavides și colab. 2007), Cdk5 fosforilează DARPP-32 la treonina 75 (Bibb și colab. 1999). Interesant este faptul că fosforilarea DARPP-32 la acest loc atenuează activitatea receptorului D1 DA prin inhibarea directă a protein kinazei A și inhibă fosforilarea la Thr 34 (Benavides și Bibb 2004). In general, aceste masuri biochimice sunt foarte sugestive pentru o reducere a transductiei semnalului DA in striatum in timpul expunerii in dieta bogata in grasimi la soareci expusi anterior la si apoi retrase de la o dieta bogata in grasimi in timpul vietii timpurii. Noi presupunem că semnalarea DA redusă observată în timpul expunerii la o dietă bogată în grăsimi contribuie probabil la preferința crescută pentru dieta bogată în grăsimi în timpul preferinței de alegere a macronutrientului. În timpul expunerii cronice la o dietă bogată în grăsimi, este probabil ca admisia să fie limitată de consumul caloric total și, prin urmare, nu au fost observate diferențe de comportament. Datele noastre sunt în conformitate cu rapoartele clinice care sugerează reducerea semnalului DA la pacienții obezi (Wang și colab. 2001). Creșterea preferinței pentru dieta bogată în grăsimi la vârsta adultă poate fi un răspuns compensator al organismului de a normaliza tonul dopaminergic (Blum și colab. 2000; Wang și colab. 2004; Teegarden și colab. 2008).

Mecanismul din spatele acestor schimbări în semnalizarea dopaminei rămâne de eluat. Este important de remarcat faptul că schimbările în semnalizarea opioidului în striatum ventral au fost, de asemenea, strâns legate de modificări ale hrănirii și ale semnalizării dopaminergice. În special, stimularea receptorului mu opioid conduce la o creștere robustă a consumului unei diete bogate în grăsimi (Zhang și colab. 1998), iar expunerea la o dietă bogată în grăsimi poate altera semnalizarea opiaceei (Blendy și colab. 2005; Jain și colab. 2004). Cu toate acestea, nu am observat diferențe în nivelurile receptorilor mu opioizi în striatum între șoarecii expuși controlului și cei cu dietă bogată în grăsimi timpurii. Deși acest lucru nu exclude un rol pentru semnalizarea receptorilor mu sau alți factori opioidergici, datele noastre indică faptul că modificarea preferinței dietetice se datorează schimbărilor în semnalarea dopaminei care nu au legătură cu modificările nivelelor receptorilor mu opioizi.

La șobolan, neuronii dopaminergici se naște în jurul zilei embrionare 12 (E12) și încep să extindă procesele la E13. Inervarea striatului se extinde în prima săptămână postnatală, iar reorganizarea continuă cel puțin până în a treia săptămână postnatală (Van den Heuvel și Pasterkamp 2008). Astfel, paradigma manipulării dietetice în studiul actual nu este de natură să modifice formarea inițială a sistemului mezolimbic de dopamină. Schimbările în nivelele de acizi grași în timpul dezvoltării și în ultima perioadă de viață pot afecta, de asemenea, nivelurile receptorilor DA și DA în cortexul frontal al șobolanilor adulți (Delion și colab. 1994; Delion și colab. 1996; Zimmer și colab. 1998) și consumul maternal de dietă bogată în grăsimi poate altera funcționarea sistemului DA la descendenții adulți, ceea ce poate conduce la desensibilizarea receptorilor dopaminergici (Naef și colab. 2008). Deși dietele utilizate în studiul nostru prezentau o varietate echilibrată de acizi grași, există posibilitatea ca variațiile subtile ale conținutului de grăsimi dietetice să modifice semnalizarea DA pe termen lung. În plus, este puțin probabil ca efectele directe de dezvoltare care pot fi observate în modelele de manipulare a alimentației materne să fie responsabile pentru rezultatele actuale din cauza întârzierii expunerii dietei, ceea ce sugerează că mecanismele epigenetice pot juca un rol. Plasticitatea nucleului accumbens se observă și în urma tratamentului cu medicamente de abuz. Cocaina, nicotina și amfetamina cresc densitatea coloanei vertebrale în această zonă (Robinson și Kolb 2004). Aceste modificări durează luni după ultima expunere la medicament și pot fi induse de o singură experiență (Kolb și colab. 2003). Am arătat anterior că retragerea de la o dietă bogată în grăsimi la adulți produce schimbări în stresul și căile de recompensă la șoareci (Teegarden și Bale 2007). Prin urmare, este posibil ca scurta expunere și retragerea acestei diete în timpul vieții timpurii să producă efecte similare care reprogramează aceste circuite. În cele din urmă, un alt candidat pentru medierea schimbărilor pe termen lung în expresia genelor este reglementarea epigenetică. Dietele de manipulare ar putea duce, de asemenea, la programarea pe termen lung a expresiei genei prin schimbări în metilarea ADN sau acetilarea histonei. Schimbările în metilarea genelor în sistemul DA au fost legate de tulburările psihiatrice și de dispoziție, precum și dependența (Abdolmaleky și colab. 2008; Hillemacher și colab. 2008). În timp ce aceste studii nu abordează în mod direct efectele unei diete bogate în grăsimi asupra plasticității sistemelor DA, ele ridică posibilitatea interesantă ca funcționarea acestui sistem să poată fi modificată pe termen lung printr-o recompensă naturală în timpul vieții timpurii. Aceste mecanisme pot fi investigate în continuare în studii viitoare.

În concluzie, studiul prezent demonstrează că o scurtă expunere la o dietă bogată în grăsimi, în timpul vieții timpurii, programează o preferință sporită pentru această dietă în timpul maturității, care nu se bazează pe familiaritatea cu dieta. Din punct de vedere mecanic, transmisia semnalului DA redusă în striatum ventral la acești șoareci poate duce la o preferință crescută pentru dieta bogată în grăsimi, în încercarea de a normaliza nivelurile DA. Datele apoi sugerează că expunerea la o dietă bogată în grăsimi în timpul vieții timpurii poate duce la reprogramarea pe termen lung a sistemului de recompensare, lăsând organismul în pericol nu numai pentru obiceiurile alimentare maladaptive, ci și pentru alte tulburări ale sistemului de recompense.

recunoasteri

Îi mulțumim lui K. Carlin pentru asistență în domeniul creșterii și creșterii animalelor. Această lucrare a fost susținută de Institutul de Diabet, Obezitate și Metabolism al Universității din Pennsylvania, DK019525.

Lista de abrevieri

  • P
  • postnatală
  • Cdk5
  • ciclin-dependent kinaza 5
  • DARPP-32
  • dopamina și fosfoproteina regulată adenozin monofosfat ciclic, greutatea moleculară 32 kDa
  • thr
  • treonină
  • NPY
  • neuropeptidă Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortină
  • DA
  • dopamina
  • E
  • ziua embrionară

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referinte

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Modificări epigenetice ale sistemului dopaminergic în tulburările psihiatrice majore. Metode Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Reglementarea postnatală a expresiei neuropeptide hipotalamice de către leptină: implicații pentru echilibrul energetic și reglarea greutății corporale. Pept. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Șoarecii cu deficit de receptor de hormon de eliberare a corticotropinei - 2 prezintă comportament asemănător cu anxietatea și sunt hipersensibili la stres. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Corticotropina-factor de eliberare a receptorului-2-deficit de soareci afecteaza reactiile homeostatice anormale la provocarile de grasimi dietetice si frig. Endocrinologie. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Expunerea prenatală la o dietă maternă cu conținut scăzut de proteine ​​programează o preferință pentru alimentele bogate în grăsimi la șobolanul tânăr adult. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Rolul Cdk5 în abuzul de droguri și plasticitate. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Ritmul redus al nicotinei în obezitate: comparație încrucișată la om și la șoarece. Psychopharmacology. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 Modulează recompensa cocainei, motivația și excitabilitatea neuronilor stricați. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natură. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforilarea DARPP-32 de către Cdk5 modulează semnalizarea dopaminei în neuroni. Natură. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Runda de deficiență a sindromului: un model biogenetic pentru diagnosticarea și tratamentul comportamentelor impulsive, dependente și compulsive. J Droguri psihoactive. 2000; 32 (Suppliv): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Formarea căilor de proiecție din nucleul arcuat al hipotalamusului în regiunile hipotalamice implicate în controlul neuronal al comportamentului alimentar la șoareci. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Șoarecii cu dopamină cronic crescută prezintă o motivație sporită, dar nu și învățare, pentru o recompensă alimentară. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Kinaza dependenta de ciclina 5 regleaza transmiterea dopaminergica si glutamatergica in striatum. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2004; 101 (7): 2191-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dovezi că consumul intermitent, excesiv de zahăr determină dependența endogenă a opioidelor. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Consumul excesiv de zahăr modifică legarea la receptorii dopaminici și mu-opioizi din creier. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Deficiența dietei de acid alfa-linolenic modifică modificările legate de vârstă ale neurotransmisiei dopaminergice și serotoninergice în cortexul frontal al șobolanului. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Deficitul de alfa-linolenic cronic al dietei modifică neurotransmisia dopaminergică și serotoninergică la șobolani. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Dezvoltarea postnatală a sistemului neuropeptidic Y hipotalamic. Neuroscience. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promotorul metilarea specifică a genei transportoare de dopamină este modificată în dependența de alcool și asociată cu pofta. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Greutățile obezității: un hipotalamus cu fir moale. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Influența soluțiilor de degustare dulce asupra retragerii opiaceelor. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Condiții preferate: copiii mici preferă arome asociate cu grăsimi alimentare ridicate. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Examinarea pe termen lung a unui adolescent cu nicotină la nivel scăzut produce modificări dependente de doză în sensibilitatea și recompensa cocainei la șoarecii adulți. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Consecințele postingestice ale preferințelor condițiilor de grăsime pentru arome asociate cu grăsimi alimentare ridicate. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenesis în hipotalamusul șoarecilor adulți: rol potențial în balanța energetică. Ştiinţă. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamina sau cocaina limitează capacitatea unei experiențe ulterioare de a promova plasticitatea structurală în neocortex și nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2003; 100 (18): 10523-8. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Alterări persistente în eliberarea neuropeptidei Y în nucleul paraventricular al șobolanilor supuși manipulării dietetice în timpul vieții timpurii. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Funcția neuropeptidei Y și a proteinei asociate cu agouti la înțărcare: relația cu corticosteronul, carbohidrații dietetici și greutatea corporală. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Preferințe dulci și acre în timpul copilariei: rolul experiențelor timpurii. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Experientele aromate în timpul alimentației formularelor sunt legate de preferințele în timpul copilăriei. Early Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptina modifica ratele metabolice inainte de a-si achizitiona efectul anorectic in dezvoltarea de soareci neonatali. Am J Physiol. 1999; 277 (3 pentru 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Dieta bogată în grăsimi în timpul perioadei perinatale modifică dopamina mezocorticolimbică la descendenții adulți de șobolani: reducerea răspunsurilor comportamentale la administrarea repetată de amfetamină. Psihofarmacologie (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2001; 98 (20): 11042-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalența excesului de greutate și a obezității în Statele Unite, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalența și tendințele în excesul de greutate în rândul copiilor și adolescenților americani, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB din Nucleus Accumbens reglează comportamentul instrumental și motivația armate cu alimente. Jurnalul de Neuroștiințe. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptina reglează neuropeptidele legate de pofta de mâncare în hipotalamusul șobolanilor în curs de dezvoltare, fără a afecta aportul alimentar. Endocrinologie. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Plasticitate structurală asociată expunerii la medicamente de abuz. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sacroza care hrănește la înțărcare modifică preferința pentru zaharoză în adolescență. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Copiii obezi devin adulți obezi? O revizuire a literaturii. Prev Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Stimularea infantilă și expunerea la alimente dulci conduc la o creștere a consumului de alimente dulci în viața adultă. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Scăderea preferințelor dietetice determină o creștere a emoționalității și a riscului de recidivă alimentară. Biol Psihiatrie. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Modificările mediate de delta FosB în semnalizarea dopaminei sunt normalizate printr-o dietă bogată în grăsimi. Biol Psihiatrie. 2008; 64 (11): 941-50. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Se conectează în sistemul dopaminic. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Influența DeltaFosB asupra nucleului accumbens asupra comportamentului natural al recompensei. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Brain dopamina și obezitatea. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Similaritatea dintre obezitate și dependența de droguri, evaluată prin imagistica neurofuncțională: o revizuire a conceptului. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Aportul de alimente bogate în grăsimi este sporit selectiv prin stimularea mu receptorilor opioizi în nucleul accumbens. J. Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Deficitul dietei cronice n-3 acizilor grași polinesaturați acționează asupra metabolismului dopaminei în cortexul frontal al șobolanului: studiu microdialysis. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Acțiunea alterată a dopaminei și colecistocininei asupra neuronilor hipotalamici laterali la șobolani crescuți în condiții de hrănire diferite. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]