Biol Psihiatrie. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2015 1 octombrie.
Publicat în formularul final modificat ca:
Biol Psihiatrie. 2014 octombrie 1; 76(7): 550–558.
Publicat online 2014 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 și William A. Carlezon, Jr.1
Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Biol Psihiatrie
Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.
Abstract
Context
Stresul cronic de înfrângere socială (CSDS) produce adaptări comportamentale persistente la șoareci. În multe teste comportamentale, poate fi dificil de determinat dacă aceste adaptări reflectă semnele de bază ale depresiei. Am conceput studii pentru a caracteriza efectele CSDS asupra sensibilității la recompensă, deoarece anhedonia (sensibilitate redusă la recompensă) este o caracteristică definitorie a tulburărilor depresive la oameni. De asemenea, am examinat efectele supraexprimării striatale ΔFosB sau antagonistul N-metil-D-aspartat ketamina, ambele promovând reziliența, asupra modificărilor induse de CSDS în funcția de recompensă și interacțiunea socială.
Metode
Am folosit autostimularea intracraniană (ICSS) pentru a cuantifica modificările induse de CSDS în funcția de recompensă. Șoarecii au fost implantați cu electrozi hipotalamici laterali (LH), iar pragurile ICSS au fost măsurate după fiecare dintre cele 10 sesiuni zilnice de CSDS și pe parcursul unei perioade de recuperare de 5 zile. De asemenea, am examinat dacă administrarea acută de ketamina (2.5-20 mg/kg, intraperitoneală) inversează efectele induse de CSDS asupra recompensei sau, la șoareci separați, interacțiunea socială.
REZULTATE
CSDS a crescut pragurile ICSS, indicând scăderi ale impactului recompensator al stimulării LH (anhedonie). Acest efect a fost atenuat la șoarecii care supraexprimă ΔFosB în striat, în concordanță cu acțiunile pro-rezistente ale acestui factor de transcripție. Dozele mari, dar nu mici, de ketamina administrate după finalizarea regimului CSDS au atenuat evitarea socială la șoarecii învinși, deși acest efect a fost tranzitoriu. Ketamina nu a blocat anhedonia indusă de CSDS în testul ICSS.
Concluzii
Descoperirile noastre demonstrează că CSDS declanșează anhedonie persistentă și confirmă că supraexprimarea ΔFosB produce rezistență la stres. Ei indică, de asemenea, că ketamina acută nu reușește să atenueze anhedonia indusă de CSDS, în ciuda reducerii altor anomalii comportamentale legate de depresie.
INTRODUCERE
Stresul cronic este implicat în etiologia și fiziopatologia tulburărilor de anxietate și depresie (1-3). Deși aceste tulburări sunt din ce în ce mai răspândite (4) și tind să fie persistente și rezistente la tratamentele curente (5,6), mecanismele prin care stresul le declanșează rămân prost înțelese (7). Validarea modelelor de depresie este crucială pentru a înțelege mai bine consecințele stresului, a elucida neurobiologia tulburărilor afective și pentru a dezvolta noi tratamente antistres și antidepresive.
Modelele animale de depresie se bazează pe capacitatea lor de a imita sau produce simptome de bază ale tulburării la oameni, inclusiv evitarea socială și anhedonia (sensibilitate redusă la recompensă) (8,9). Stresul cronic al înfrângerii sociale (CSDS) este un model din ce în ce mai utilizat care exploatează relevanța etologică a agresiunii teritoriale (10,11) și produce aceste simptome de bază, așa cum au fost evaluate în teste care cuantifică interacțiunea socială și preferința pentru zaharoză și alte recompense naturale (12-14). În plus, efectele CSDS sunt inversate prin administrarea cronică, dar nu acută, de fluoxetină sau imipramină (12,15,16), medicamente antidepresive standard utilizate pe scară largă pentru a trata tulburările depresive la oameni. În schimb, medicamentele anxiolitice standard sunt ineficiente (12). Astfel, CSDS este considerat a avea validitate constructivă, facială și predicativă (10). Cu toate acestea, s-a propus că comportamentele declanșate de CSDS își au baza în anxietate (17,18), și ceea ce este adesea interpretat ca anhedonie în testele de preferință pentru zaharoză poate reflecta de fapt neofobia sporită de anxietate.
Scopul principal al studiilor prezente a fost de a examina capacitatea CSDS de a produce anhedonie, o caracteristică de bază a tulburărilor depresive, dar nu de anxietate (8). Am folosit autostimularea intracraniană (ICSS), o paradigmă operantă în care șoarecii se auto-administrează stimularea electrică a creierului recompensă, pentru a evalua direct efectele CSDS asupra sensibilității la recompense (19,20). Comportamentul ICSS este atenuat la rozătoare în condiții care provoacă stări asemănătoare depresive la oameni, inclusiv sevrajul de droguri (21-25), stres ușor imprevizibil și cronic (26,27), și administrarea de agonişti ai receptorilor kappa-opioizi (28,29). Mai exact, aceste tratamente cresc frecvența pragului la care stimularea susține răspunsul, un indicator al anhedoniei (19). În plus, paradigma ICSS permite studiul modificărilor induse de manipulare în sensibilitatea la recompensă în timp și este insensibilă la factorii legați de anxietate și sațietate care confundă alte paradigme utilizate pentru a evalua funcția sistemului de recompensă (de exemplu, preferința la zaharoză, sexul, medicamentele de abuz) (19).
În paralel, am examinat capacitatea ketaminei, un antagonist al receptorului NMDA (30), pentru a atenua efectele CSDS asupra evitării sociale și a pragurilor ICSS. În timp ce tratamentele antidepresive standard au întârziat eficacitatea terapeutică (deseori cu câteva săptămâni), studii recente demonstrează că o singură doză de ketamina poate produce răspunsuri antidepresive rapide (deși tranzitorii) la pacienții depresivi (31-37) — inclusiv pacienții care sunt rezistenți la tratament (32,34,38,39) — și efecte asemănătoare antidepresivelor în numeroase modele de depresie (40-51). Pentru a determina dacă acțiunile de tip terapeutic ale ketamina sunt însoțite de efecte amnestice (învățare și perturbare a memoriei) asociate adesea cu antagoniștii NMDA (52,53) sau efecte anxiolitice (43) am examinat performanța în testele de evitare pasivă și labirint plus (EPM). Ca o modalitate de a evalua dacă este posibil să se atenueze efectele CSDS asupra ICSS, am inclus studii folosind șoareci care supraexprimă ΔFosB, care sunt mai puțin sensibili (rezistenți) la CSDS (54).
MATERIALE SI METODE
Animale și Droguri
Șoarecii masculi C57BL/6J (6-8 săptămâni) au fost achiziționați de la Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), iar șoarecii masculi CD1 (crescători pensionari) au fost achiziționați de la Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Șoarecii masculi bitransgenici inductibili care supraexprimă ΔFosB au fost generați din încrucișări de șoareci NSE-tTA (linia A) și TetOP-ΔFosB (linia A11) și reîncrucișați complet la un fundal C57BL/6J, folosind un sistem de expresie genetică reglat de tetraciclină (55). Șoarecii ΔFosB au fost crescuți pe apă care conține doxiciclină (DOX) (100 μg/ml) (Sigma, St. Louis, Missouri), care reprimă expresia transgenei. Experimentele au fost efectuate la ~8 săptămâni după întreruperea DOX, când expresia transgenică a ΔFosB este maximă (grupul ΔFosB-ON) (55). Jumătate dintre șoareci au rămas pe DOX pe durata experimentului pentru a servi drept martori (grup de control ΔFosB). Șoarecii au avut acces liber la hrană și apă și au fost menținuți pe un ciclu lumină/întuneric de 12 ore. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu politicile National Institutes of Health și McLean Hospital. Ketamina a fost obţinută de la Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), dizolvată în soluţie salină 0.9% (Vehicul) şi administrată intraperitoneal (IP) la 10 ml/kg. Șoarecii de control au primit tratamente identice ca și șoarecii învinși.
Manipulări și teste comportamentale
CSDS a fost efectuat așa cum s-a descris anterior (10,12). Șoarecii CD1 (rezidenți) au fost testați pentru un comportament agresiv consistent (latențe de atac <30 secunde pentru 3 teste de screening consecutive). În fiecare dintre cele 10 zile consecutive, șoarecele intrus (învins) a fost plasat în cușca unui șoarece rezident și supus la 10 minute de stres social de înfrângere. După sesiunea de înfrângere, șoarecii au fost separați în cușcă cu un separator din plexiglas perforat, ceea ce a permis o expunere senzorială protejată continuă. Șoarecii învinși au fost expuși la un nou rezident și cușcă în fiecare zi. Șoarecii de control au fost manipulați zilnic și găzduiți în cuști identice ca și șoarecii învinși, dar vizavi de un șoarece conspecific. Au fost utilizate cohorte separate pentru experimente ICSS și interacțiune socială (SI).
ICSS a fost efectuat așa cum s-a descris anterior (19,28). Pe scurt, șoarecii (25-30 g) au fost implantați cu electrozi monopolari îndreptați spre hipotalamusul lateral (LH). Șoarecii au fost antrenați cu o serie descendentă (sau „trece”) de 15 încercări de frecvență de stimulare (0.05 log10 pași de unitate), 4 pe zi, la curentul minim efectiv. CSDS și grupurile de control au avut curenți minimi echivalenti (~75 μA). Pragurile ICSS (Theta-0) au fost calculate folosind o linie cu cele mai mici pătrate a analizei de cea mai bună potrivire (19,56). După ce au fost stabilite praguri de bază stabile (+/- 15% timp de 5 zile consecutive; BL1-5), șoarecii au fost supuși la CSDS timp de 10 zile (D1-10). Șoarecii au fost separați inițial în două grupuri pentru a testa dacă efectele CSDS asupra pragurilor ICSS depind de intervalul de timp dintre sesiunea de înfrângere și testarea ICSS: șoarecii din grupul cu interval lung (LInt) au fost testați în ICSS la ~16 ore după înfrângere, întrucât șoarecii din grupul cu interval scurt (ShInt) au fost testați în ICSS la ~6 ore după înfrângere (Figura 1A). După CSDS, șoarecii au fost înapoiați în cuștile lor de acasă și testați după înfrângere în ICSS timp de 5 zile (P1-5). Pentru experimentele cu ketamină, șoarecii au primit fie vehicul, fie ketamină (20 mg/kg) la 1 oră după sesiunea finală de înfrângere.
Pentru a evalua efectele ketamina asupra SI, șoarecii au primit vehicul, o doză mică (2.5 mg/kg) sau o doză mare (20 mg/kg) de ketamina cu 24 de ore înainte de prima zi a CSDS (Ziua 0) sau cu 1 oră după ultima zi. sesiune de înfrângere (Ziua 10). Șoarecii au fost obișnuiți cu arena de interacțiune în lumină roșie timp de 15 minute în zilele 8-10 ale CSDS. La douăzeci și patru de ore după ultima sesiune de înfrângere (Ziua 11), comportamentul de abordare socială în prezența unui CD-1 necunoscut, închis într-o cușcă de sârmă, a fost evaluat așa cum a fost descris anterior (12, 57), cu mici modificări. Scorurile SI au fost definite ca perioada de timp petrecută de șoarecele lângă o incintă care conține un CD-1 (țintă socială) pe o perioadă de 2.5 minute în comparație cu momentul în care incinta țintă a fost goală. Deoarece șoarecii de control petrec mai mult timp interacționând cu o țintă socială prezentă, un scor SI de 1 (timp egal în apropierea țintei sociale față de incinta goală) a fost utilizat ca limită: scorurile SI > 1 au fost considerate „rezistente la stres” și scorurile < 1 au fost considerate „susceptibile la stres” (13). Segregarea șoarecilor învinși în subpopulații susceptibile și rezistente este susținută de analize comportamentale, neurobiologice și electrofiziologice extinse (13,54).
Condiționarea de evitare pasivă a fost efectuată într-un aparat Gemini Avoidance System (San Diego Instruments, San Diego CA), așa cum s-a descris anterior (50) cu mici modificări. În timpul antrenamentului, șoarecilor li s-a dat 1 minut de aclimatizare la compartimentul de lumină înainte de accesul la compartimentul întunecat. Odată ce s-a făcut o încrucișare cu compartimentul întunecat, șoarecii au fost condiționați cu două șocuri consecutive de 2 secunde (inevitabile) (0.2 mA), urmate de o pauză de 1 min. Şoarecilor li s-a administrat fie vehicul, fie ketamină (20 mg/kg) la 1 oră după condiţionare. Latențe de trecere au fost măsurate 24 de ore mai târziu. Pentru a evalua efectele ketaminei noastre asupra comportamentului asemănător anxietății, unei cohorte separate de șoareci li sa administrat fie vehicul, fie ketamină (20 mg/kg) cu 24 de ore înainte de testarea EPM. Șoarecii au fost plasați în centrul unui labirint înălțat plus (fiecare braț de 33 cm lungime și 5 cm lățime, cu 2 brațe opuse închise de pereți înalți de 16.5 cm, labirint ridicat la 81 cm de podea) în lumină roșie și lăsați să exploreze timp de 5 minute. .
Analiza statistică
ANOVA de măsuri repetate în două și trei căi a fost efectuată pentru datele CSDS, ICSS și de evitare pasivă. ANOVA semnificative au fost analizate în continuare cu teste post-hoc Bonferroni. Efectele ketaminei asupra SI au fost analizate cu contraste preplanificate (teste Bonferroni) între șoarecii de control și învinși în cadrul fiecărui grup de tratament, pe baza unui anumit a priori ipoteza că tratamentul cu ketamina ar atenua comportamentul asemănător depresiv la șoarecii învinși. Efectele asupra comportamentului EPM au fost analizate folosind testul t Student. Testele SI și EPM au fost înregistrate video și marcate de evaluatori orbiți la condițiile de tratament.
REZULTATE
Efectele înfrângerii sociale asupra pragurilor ICSS au fost evaluate după fiecare episod de înfrângere, permițându-ne să urmărim schimbările de reacție în întregul regim CSDS (Figura 1A, B). Datele LInt și ShInt sunt prezentate împreună pentru a facilita o comparație alăturată a efectelor duratei intervalului asupra pragurilor ICSS (Figura 1B, C). Efectele CSDS asupra pragurilor ICSS au depins de grup [F(2,22)=13.53, p<0.001] și ziua [F(15,330)=2.98, p<0.001], cu o interacțiune marginală a grupului X zile (p=0.054). CSDS a crescut semnificativ pragurile medii ICSS (exprimate ca % de referință) atât la șoarecii învinși cu LInt, cât și la ShInt, comparativ cu martorii până în a doua zi de înfrângere (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). Șoarecii ShInt au avut praguri mai mari în comparație cu șoarecii LInt numai pe P1 (p<0.05) (Figura 1B). O mică proporție de șoareci au fost rezistente la efectele CSDS asupra anhedoniei în ICSS (nu sunt prezentate), în concordanță cu constatările din alte teste (13). Deoarece nu au existat diferențe generale în pragurile ICSS între șoarecii de control din grupurile LInt și ShInt (datele nu sunt prezentate), aceste date au fost consolidate. Când datele sunt exprimate ca medii unice pentru BL1-5, D1-10 și P1-5 pentru fiecare grup, efectele CSDS asupra pragurilor ICSS au depins de înfrângere [F(2,22)=9.68, p<0.01], ziua [F(2,44)=21.57, p<0.001] și o interacțiune de înfrângere X zi [F(4,44)=5.09, p<0.01] (Figura 1C). Comparațiile în cadrul grupului au arătat că pragurile ICSS au fost crescute atât la șoarecii învinși cu LInt, cât și la ShInt pe D1-10 și P1-5, comparativ cu BL1-5 (p<0.001). Comparațiile între grupuri au arătat că pragurile ICSS au fost semnificativ crescute la șoarecii învinși cu LInt și ShInt pe D1-10 (p<0.001), și la șoarecii ShInt învinși pe P1-5 (p<0.01), comparativ cu martorii (Figura 1C). Datele brute de la controlul reprezentativ individual și șoarecii învinși (LInt) ilustrează modul în care CSDS poate provoca o schimbare spre dreapta a funcțiilor de frecvență ICSS pe D1-10 în comparație cu BL1-5 (Figura 1D).
Deoarece șoarecii care supraexprimă în mod inductibil ΔFosB în regiunile striate sunt rezistenți la CSDS (54) și condiții asemănătoare stresului (58), am emis ipoteza că șoarecii ΔFosB-ON, dar nu și șoarecii ΔFosB-Control, ar fi rezistenți la efectele CSDS asupra pragurilor ICSS. Când datele sunt exprimate ca mijloc unic pentru BL1-5, D1-10 și P1-5 pentru fiecare grup, efectele supraexprimării ΔFosB asupra modificărilor mediate de CSDS ale pragurilor ICSS au depins de tratamentul DOX [F(1,4)=13.25 , p<0.05], ziua [F(2,8)=23.89, p<0.001] și o interacțiune cu tratamentul cu DOX la X zi [F(2,8)=16.40, p<0.01] (Figura 2). CSDS a crescut pragurile ICSS la șoarecii ΔFosB-Control pe D1-10 și P1-5 comparativ cu BL1-5 (p<0.001) și pe D1-10 și P1-5 în comparație cu șoarecii ΔFosB-ON (p<0.05), în timp ce șoarecii ΔFosB-ON au fost rezistenți la efectele anhedonice ale CSDS. Supraexprimarea ΔFosB nu a avut niciun efect asupra curenților minimi, confirmând faptul că creșterea ΔFosB în sine nu afectează sensibilitatea la stimularea LH (58).
CSDS a produs evitare socială la șoarecii învinși tratați cu vehicul sau cu o doză mică de ketamina (2.5 mg/kg) (p<0.05), dar nu la șoarecii învinși tratați cu o doză mare de ketamina (20 mg/kg) (Figura 3A); a existat un efect principal al grupului [F(1,60)=15.75, p<0.001], dar nici un efect principal al dozei sau interacțiunii grupului X. Un grafic al scorurilor individuale SI pentru șoarecii învinși arată că un număr mic de șoareci tratați cu vehicul (n=3/12) sau o doză mică de ketamina (n=2/10) au prezentat rezistență, în timp ce o proporție mai mare de șoareci tratați cu o doză mare de ketamina (n=8/11) a prezentat rezistență (Figura 3A, medalion). Nu au existat diferențe semnificative nici în ceea ce privește distanța parcursă, nici viteza în timpul testului SI (Figura 3B, C). Șoarecii au fost retestatați o săptămână mai târziu pentru a determina dacă efectele asemănătoare antidepresivelor ale dozei mari de ketamina, măsurate în testul SI, sunt persistente. Atât șoarecii învinși care au primit vehicul, cât și șoarecii învinși care au primit ketamină (1 kg/kg) au manifestat evitarea socială atunci când au fost retestați o săptămână mai târziu (vehicul: p<0.001, ketamina: p<0.05) (Figura 3D); a existat un efect principal al grupului [F(1,36)=21.10, p<0.0001], dar nici un efect principal al dozei sau interacțiunii grupului X. O singură administrare de ketamina (20 mg/kg) cu 24 de ore înainte de prima zi de CSDS nu a atenuat evitarea socială. CSDS a produs evitarea socială la șoarecii învinși tratați anterior cu vehicul sau cu o doză mare de ketamina (20 mg/kg) (p<0.05) (Figura 3E); a existat un efect principal al grupului [F(1,21)=1.57, p<0.001], dar nici un efect principal al dozei sau interacțiunii grupului X.
Pentru a determina dacă efectele ketaminei asupra evitării sociale induse de CSDS s-ar putea datora efectelor amnestice ale acestei doze, am comparat reținerea memoriei de evitare pasivă într-o cohortă separată de șoareci tratați cu vehicul și ketamină. Toți șoarecii au prezentat latențe de trecere crescute în ziua testului de reținere a memoriei [F(1,28)=22.82, p<0.0001] (Figura 4A). Nu a existat niciun efect principal al tratamentului asupra reținerii memoriei fricii [F(1,28)=0.14, ns] sau interacțiunea tratamentului în ziua X [F(1,28)=0.24, ns]. În EPM, nu au existat diferențe între șoarecii tratați cu vehicul și ketamină în timpul brațului deschis (t(20)=0.61, ns) (Figura 4B) sau numărul de intrări cu brațul deschis (t(20)=0.34, ns) (neprezentat).
Șoarecii au primit ketamină sau vehicul după sesiunea finală de înfrângere și au continuat testarea ICSS post-tratament (D10, P1-5). Pragurile ICSS obținute în zilele pre-tratament (D1-9) au fost compilate pentru fiecare grup. Au fost analizate pragurile pe D10 și P1-5 pentru a evalua efectele temporale ale ketamina. Aceeași doză de ketamina (20 mg/kg) care a atenuat evitarea socială la șoarecii învinși în testul SI nu a atenuat anhedonia în testul ICSS (Figura 5); a existat un efect principal al grupului [F(1,45)=48.65, p<0.0001], dar nicio interacțiune semnificativă a grupului X tratament X zi. Amplasările electrozilor ICSS nu se distingeau de cele descrise anterior (28).
DISCUŢIE
CSDS produce anhedonie în paradigma ICSS la șoareci. Mai exact, arătăm că CSDS scade impactul recompensator al stimulării LH, măsurat prin creșteri ale pragurilor ICSS (19), cu efecte care persistă până la 5 zile post-CSDS. Aceste rezultate sunt în linii mari în concordanță cu rezultatele studiilor anterioare la șobolani (59) și hamsteri (60), care a folosit alte metodologii pentru a cuantifica puterea recompensă pentru stimularea creierului. După cum era de așteptat pe baza lucrărilor anterioare (54), care a demonstrat că șoarecii care supraexprimă ΔFosB sunt rezistenți la dezvoltarea deficitelor de evitare socială și de preferință pentru zaharoză, am constatat că șoarecii au fost rezistenți și la efectele de inducere a anhedoniei ale CSDS în testul ICSS.. În plus, am examinat proprietățile asemănătoare antidepresivelor ale ketaminei în paradigma CSDS. Tratamentul acut cu ketamina la șoarecii învinși a atenuat evitarea socială în testul SI. Acest efect acut este remarcabil având în vedere că efecte similare sunt observate numai după tratamentul cronic cu fluoxetină sau imipramină (12,16). Cu toate acestea, ketamina acută nu a avut niciun efect asupra anhedoniei în testul ICSS. Descoperirile noastre completează lucrările anterioare care arată că CSDS scade preferința pentru recompense naturale (12,13,15), și indică faptul că ICSS este o metodă sensibilă, fiabilă și cuantificabilă pentru detectarea efectelor anhedonice ale CSDS în timp la șoareci. Rezultatele demonstrează, de asemenea, că ketamina are efecte rapide asemănătoare antidepresivelor asupra unor – dar nu asupra tuturor – anomaliilor comportamentale induse de CSDS.
În paradigma CSDS, șoarecii susceptibili prezintă deficite în preferința zaharozei, care sunt adesea interpretate ca anhedonie. Cu toate acestea, numeroși factori complică utilizarea testelor de zaharoză ca măsură a anhedoniei. În primul rând, le lipsește fiabilitatea: s-a raportat că CSDS scade (14-18), crește (61,62) sau nu au niciun efect (63,64) privind preferința zaharozei, cu discrepanțe similare raportate folosind paradigma stresului cronic ușor (65,66). În al doilea rând, testele cu zaharoză pot fi confundate de noutatea soluției de zaharoză, deoarece factorii de stres cronici pot provoca neofobie (67,68). În cele din urmă, relevanța lor translațională este neclară, deoarece nu există diferențe de preferință pentru soluțiile dulci între indivizii cu tulburare depresivă majoră și martori sănătoși (69,70), iar depresia și stresul cronic pot duce atât la pierderea, cât și la creșterea în greutate (8,71-73). Acești factori sugerează că preferința zaharozei și testele de consum singure pot să nu reprezinte o abordare valabilă pentru evaluarea anhedoniei. Deși studiile noastre ICSS nu abordează dacă aceste teste legate de zaharoză reflectă funcția de recompensă, ele confirmă că CSDS produce într-adevăr anhedonie.
Un avantaj al testului ICSS este că permite măsurători zilnice ale funcției recompensei, permițând o analiză precisă a cantității de CSDS necesare pentru a produce anhedonie. Testele repetate nu sunt fezabile în testele de preferință SI sau zaharoză, deoarece experiența poate afecta rezultatele. Aici demonstrăm că CSDS începe să crească semnificativ pragurile ICSS până la a doua sesiune de înfrângere. Pragurile au rămas ridicate pe toată perioada CSDS și până la o săptămână după terminarea acesteia, demonstrând anhedonie persistentă. Aceste creșteri ale pragului sunt în concordanță cu efectele altor tratamente pro-depresive, inclusiv stresul cronic imprevizibil (26,27), sevraj de droguri (22-25), și agonişti ai receptorilor kappa-opioizi (29,58). Deși pragurile la șoarecii martor au rămas stabile în timpul D1-10, creșterile nominale în timpul P1-5 se pot datora unei idiosincrații a designului experimental. În mod specific, șoarecii de control au fost găzduiți peste un divizor de la un conspecific în timpul D1-10, dar (ca toți subiecții) au fost izolați social în timpul P1-5. Este stabilit că izolarea socială a rozătoarelor adulte produce semne legate de anhedonie (74).
Important, demonstrăm că este posibil să se atenueze anhedonia indusă de CSDS în testul ICSS. Șoareci care supraexprimă ΔFosB în neuronii spinoși medii de tip D1 ai striatului (55) sunt mai puțin sensibile la creșterile induse de CSDS ale pragurilor ICSS. Acest lucru este în concordanță cu rapoartele anterioare conform cărora aceștia sunt, de asemenea, mai puțin sensibili la evitarea socială indusă de CSDS (54) și la efectele de creștere a pragului de U50488, un agonist al receptorilor kappa-opioizi cunoscut pentru a produce disforie (58). Capacitatea supraexprimării ΔFosB de a bloca efectele anhedonice atât ale agoniştilor CSDS, cât şi ale KOR sugerează o potenţială suprapunere în mecanismele moleculare, aşa cum sa propus anterior (75,76). Un posibil mecanism prin care ΔFosB poate media rezistența la stres este prin inducerea GluR2 în nucleul accumbens (NAc), care atenuează tonusul glutamatergic. (54). Deși șoarecii ΔFosB-Control prezintă creșteri mai mari ale pragurilor ICSS în comparație cu cele observate la șoarecii C57BL/6J, acest lucru se poate datora fundalului diferit al tulpinilor fondatoare; într-adevăr, șoarecii ΔFosB-Control sunt, de asemenea, mai sensibili la evitarea socială indusă de CSDS (54).
Este posibil ca efectele dureroase acute ale CSDS să contribuie la creșterea pragurilor ICSS, având în vedere că durerea acută poate crește pragurile ICSS (77). Pare puțin probabil ca creșterile observate ale pragului ICSS să se datoreze numai durerii, totuși, din mai multe motive. În primul rând, expunerea la stimuli stresanți, inclusiv CSDS, produce adesea analgezie indusă de stres (75,78). În al doilea rând, pragurile ICSS au rămas ridicate după încetarea înfrângerii, indicând faptul că efectele CSDS sunt prelungite și independente de durerea acută. În al treilea rând, șoarecii care „asista la” sesiuni de înfrângere socială prezintă comportamente asemănătoare depresive, în ciuda lipsei de contact fizic (79). În cele din urmă, CSDS nu a reușit să producă anhedonie la șoareci care supraexprimă ΔFosB în striat, unde mediază rezistența la stres (54). Rezultatele prezente sugerează că CSDS produce adaptări în căile de recompensă ale creierului (12,13,15,54) care rezultă în fenotipul anhedonic.
Deși antidepresivele standard pot inversa efectele comportamentale ale CSDS, este necesar un tratament cronic (12,16). Deoarece ketamina acută are efecte antidepresive rapide la oameni (31-39), am evaluat dacă tratamentul acut cu ketamină inversează efectele CSDS la șoareci. Am descoperit că o singură doză de ketamina (20 mg/kg, IP) provoacă efecte rapide (~24 de ore) asemănătoare antidepresivelor în testul SI după expunerea la CSDS. Acest lucru este în concordanță cu numeroase studii care descriu efectele rapide (în câteva ore) ale dozelor subanestezice de ketamina la oameni (31-39), chiar și la pacienții cu depresie rezistentă la tratament (32,34,38,39). Ketamina are, de asemenea, efecte rapide asemănătoare antidepresivelor în alte modele animale, inclusiv testul de înot forțat (FST) și testul de suspensie a cozii (TST) (40,41,42,43,44,48,50), paradigma neputinței învățate (45,50,51), și paradigma stresului cronic ușor (46,47,49). Nici CSDS, nici ketamina acută nu au afectat activitatea locomotorie, un factor important pentru a exclude efectele nespecifice asupra puterii motorii brute care pot complica interpretarea datelor. Având în vedere că ketamina produce efecte amnestice la rozătoare (52,53), am evaluat posibilitatea ca ketamina să interfereze cu învățarea și memoria legate de stres. În concordanță cu lucrările anterioare (50), am constatat că 20 mg/kg ketamina nu interferează cu performanța la testul de evitare pasivă, sugerând că efectele antidepresive ale medicamentului din studiile noastre nu se datorează deteriorării memoriei. Mai arătăm că tratamentul acut cu ketamina care reduce evitarea socială nu afectează comportamentul în EPM, deși rapoartele anterioare sunt neconcludente (42,43). Împreună, descoperirile noastre sugerează că efectele ketamina în testul SI pot fi diferențiate de efectele asupra învățării și memoriei sau anxietății.
Interesant este că o singură injecție de 20 mg/kg ketamina cu 24 de ore înainte de prima zi a CSDS nu a avut niciun efect asupra evitării sociale, sugerând o incapacitate de a preveni dezvoltarea adaptărilor repetate induse de stres, cel puțin cu această doză unică. În plus, efectele antidepresive ale ketamina în testul SI nu au fost persistente: șoarecii re-testați o săptămână mai târziu nu au arătat o atenuare continuă a evitării sociale induse de CSDS. Această constatare este în mare măsură în concordanță cu studiile clinice care raportează că pacienții care răspund la ketamină acută prezintă adesea recidive în câteva zile (31,39,80) și cu rapoarte preclinice de efecte acute, dar nu persistente, asemănătoare antidepresivelor ale ketaminanului în FST și TST la șoareci (41,51,81), deși există și raportări de efecte persistente (45,49,50,82). Aceste diferențe se pot datora intensității sau tipului de stres (de exemplu, stresul social versus FST sau TST) sau diferențelor de tensiune (41). Tratamentul repetat cu ketamina poate fi necesar pentru a induce efecte persistente în mod fiabil. S-a raportat recent că tratamentul repetat cu ketamina la șobolani a fost necesar pentru a produce un fenotip rezistent de lungă durată în paradigma stresului cronic imprevizibil (81). În plus, există dovezi că administrarea cronică de ketamina induce efecte asemănătoare antidepresivelor la doze care nu sunt eficiente în mod acut (83). Există rapoarte conform cărora perfuziile repetate la pacienții cu depresie rezistentă la tratament pot duce la un răspuns antidepresiv mai susținut în comparație cu o singură perfuzie (84-86). Cu toate acestea, utilizarea pe scară largă a ketaminei ca medicament poate fi limitată de răspunderea pentru abuz și de alte efecte secundare (87-89). Caracterizarea evoluției în timp a efectelor ketamina la modelele animale poate ajuta la optimizarea regimurilor de tratament clinic.
În ciuda efectelor sale asupra evitării sociale, ketamina acută nu a reușit să blocheze efectele anhedonice ale CSDS în testul ICSS. Acest lucru a fost neașteptat, având în vedere rapoartele anterioare conform cărora ketamina inversează scăderile legate de stres ale preferinței pentru zaharoză (45,48) și crește efluxul de dopamină în NAc (90), un efect adesea asociat cu starea de spirit crescută (91). Din câte știm, nu există rapoarte privind capacitatea antidepresivelor standard de a inversa efectele CSDS asupra ICSS. Nu putem exclude posibilitatea ca tratamentul cu ketamină să inverseze anhedonia indusă de CSDS în testul ICSS utilizând alte regimuri de tratament (de exemplu, doze diferite, administrare repetată) sau tulpini de șoarece, deși astfel de studii depășesc domeniul de aplicare al acestui raport având în vedere numărul de posibile permutări în designul experimental. Cu toate acestea, studiile pe animale care implică administrarea repetată de ketamina pot avea o valoare limitată pentru a înțelege de ce medicamentul este eficient din punct de vedere clinic după administrarea acută la oameni (31).
CSDS induce, de asemenea, comportamente robuste asemănătoare anxietății, așa cum sunt măsurate în teste exploratorii, cum ar fi labirintul ridicat plus sau câmpul deschis (12,13). Cu toate acestea, o caracteristică importantă a paradigmei CSDS este că poate distinge aceste măsuri asemănătoare anxietății de semne mai asemănătoare depresive, cum ar fi evitarea socială sau deficitele de preferință pentru zaharoză. În mod specific, deficitele de evitare socială și de preferință pentru zaharoză sunt tratate eficient cu antidepresive standard, dar nu cu anxiolitice (12). În plus, șoarecii care prezintă un fenotip rezistent (adică cei cărora le lipsește evitarea socială și deficitele de preferință pentru zaharoză) prezintă niveluri echivalente de comportament asemănător anxietății (15), așa cum se vede la șoarecii care supraexprimă ΔFosB (54). În mod similar, arătăm că ketamina acută (20 mg/kg) a afectat o dimensiune a comportamentului depresiv (evitare socială), dar nu și altele (anhedonie, anxietate, învățare și memorie), sugerând că aceste comportamente reprezintă domenii distincte reglementate de separat, dar care se suprapun. circuite din creier (92). Mecanismele moleculare prin care ketamina produce aceste efecte asemănătoare antidepresivelor nu sunt bine înțelese, dar pot implica modificări ale funcției glutamatului sau sintezei proteinelor în regiunile creierului, inclusiv hipocampul și cortexul frontal.45,46,47,50).
recunoasteri
Această cercetare a fost finanțată prin granturi de la National Institutes of Health (MH063266 către WC; R01MH51399 și P50MH096890 către EJN; MH090264 către SJR). RJD a fost susținut de un Grant de Formare (T32MH020017) de la Institutul Național de Sănătate.
Note de subsol
DECLARAȚII FINANCIARE
Autorii nu raportează interese financiare biomedicale sau potențiale conflicte de interese.
Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.
Referinte
;