Rezervarea creierului Behav. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2015 iunie 5.
Publicat în formularul final modificat ca:
Rezervarea creierului Behav. 2014 Apr 1; 262: 101 – 108.
Publicat online 2014 Jan 7. doi: 10.1016 / j.bbr.2013.12.014
PMCID: PMC4457313
NIHMSID: NIHMS554276
Abstract
Acest studiu a determinat efectele administrării de nicotină la adolescenți asupra preferințelor de alcool la adulți la șobolani care prezintă o reactivitate comportamentală ridicată sau mică la un mediu nou și a constatat dacă nicotina a modificat ΔFosB în striatul ventral (vStr) și cortexul prefrontal (PFC) imediat după administrarea de medicamente sau după șobolani la maturitate la vârsta adultă
Animalele au fost caracterizate ca prezentând activitate locomotorie mare (HLA) sau scăzută (LLA) în noul câmp deschis în ziua postnatală (PND) 31 și au primit injecții cu soluție salină (0.9%) sau nicotină (0.56 mg bază liberă / kg) de la PND 35 -42. Preferința locului condiționat indus de etanol (CPP) a fost evaluată pe PND 68 după condiționarea 8 zile în cadrul unei paradigme părtinitoare; ΔFosB a fost măsurat pe PND 43 sau PND 68. În urma expunerii adolescentei la nicotină, Animalele HLA au demonstrat o CPP atunci când au fost condiționate cu etanol; Animalele LLA nu au fost afectate. În plus, expunerea la nicotină adolescentină pentru 8 zile a crescut nivelul de ΔFosB în regiunile limbice atât la șobolani HLA, cât și la șobolani LLA, dar această creștere a persistat la vârsta adultă doar la animalele LLA.
Rezultatele indică faptul că expunerea la nicotină la adolescenți facilitează instituirea unui CPP de etanol la șobolani HLA și că creșterile susținute în ΔFosB nu sunt necesare sau suficiente pentru crearea unui CPP de etanol la vârsta adultă. Aceste studii subliniază importanța evaluării fenotipului comportamental atunci când se determină efectele comportamentale și celulare ale expunerii la nicotină la adolescenți.
1. Introducere
Numeroase studii au indicat că căutarea și explorarea de noutăți ridicate sunt asociate cu sensibilitatea crescută la recompensarea medicamentului [1-8]. S-a dovedit că adolescenții prezintă o mai mare căutare și explorare de noutăți decât adulții [9-11], iar mai multe rapoarte demonstrează că adolescenții sunt mai susceptibili decât adulții să progreseze în dependență atunci când inițiază consumul de droguri [12-18]. Astfel, adolescenții pot fi mai susceptibili la efectele de întărire și de satisfacție ale drogurilor abuzate, iar adolescenții cu un profil ridicat de căutare a senzațiilor pot reprezenta populația cea mai vulnerabilă.
Cele două medicamente utilizate cel mai frecvent de adolescenți sunt nicotina și alcoolul [19, 20], iar dovezile sugerează că utilizarea nicotinei afectează consumul de alcool. Fumatul și consumul de băut apar deseori împreună, cu frecvența fiecărui comportament asociat cu frecvența celuilalt [21]. Acorda [22] a raportat că aproape 29% dintre persoanele care încep fumatul înainte de vârsta de 14 devin dependente de alcool și 8% progresează la abuzul de alcool în timpul vieții. Mai mult, 19% dintre cei care inițiază fumatul între 14 și 16 devin dependenți de alcool, 7% dintre acești indivizi avansând la abuzul de alcool. Interesant este că persoanele care nu inițiază fumatul până la vârsta de 17 ani au jumătate din probabilitatea de a deveni dependente de alcool sau de a progresa în dependență. Astfel, fumatul cu debut precoce este un predictor puternic al consumului de alcool pe tot parcursul vieții și al dependenței și abuzului de alcool [22].
S-a demonstrat că expunerea la nicotină la adolescenți crește efectele satisfăcătoare ale mai multor medicamente la animalele de laborator adulte, inclusiv nicotină, cocaină și diazepam [23-26]. Mai departe, Riley și colab. [27] a demonstrat că administrarea nicotinei la șoareci în timpul adolescenței, dar nu la vârsta adultă, crește sensibilitatea la retragerea etanolului atunci când este măsurată la vârsta adultă și a sugerat că adolescența reprezintă o perioadă critică de sensibilitate la nicotină, care are ca rezultat modificări ale creierului care persistă la vârsta adultă. Această idee este susținută de mai multe studii care demonstrează că expunerea adolescentului la nicotină duce la o stare anxiogenă la vârsta adultă [28-30]. Este posibil ca modificările durabile în urma expunerii la nicotină la adolescenți să implice factorul de transcripție ΔFosB, care s-a dovedit că produce o sensibilizare persistentă a căii mezolimbice și crește sensibilitatea la proprietățile motivaționale ale mai multor medicamente de abuz, inclusiv alcoolul [31-34], și a căror supraexpresie în sistemul limbic îmbunătățește preferințele medicamentului [31, 35]. Interesant este că animalele adolescente prezintă creșteri mai mari decât adulții în ΔFosB în nucleul accumbens (NAcc) ca răspuns la administrarea de cocaină sau amfetamină [36]; nu a fost examinat efectul administrării de nicotină în adolescență asupra ΔFosB. Deoarece animalele adolescente prezintă o reglementare îmbunătățită a ΔFosB în raport cu adulții ca răspuns la drogurile abuzate, acestea pot fi mai sensibile la stimulii recompensatori în urma expunerii repetate decât la adulții expuși în mod similar. Această idee este susținută de studii care indică faptul că șobolanii adolescenți care stabilesc o preferință de loc condiționată indusă de nicotină (CPP) în urma injecțiilor 4 prezintă o creștere a imunoreactivității FosB (varianta splice ΔFosB nu a fost măsurată în mod specific) în zona tegmentală ventrală (VTA), NAcc și cortexul prefrontal (PFC) imediat după testarea comportamentală [37].
În ciuda dovezilor că adolescența este o perioadă de căutare a senzației și de consumul de droguri pentru prima dată, că consumul de nicotină este legat de consumul crescut de etanol și că o sensibilitate crescută la drogurile de abuz este asociată cu acumularea de osFosB [31], impactul expunerii la nicotină la adolescenți la nivelurile de ΔFosB și consecințele sale pe termen lung asupra recompensei de etanol sunt neclare. Prin urmare, acest studiu: 1) a determinat efectele administrării de nicotină adolescentină asupra preferinței alcoolului adult la șobolani, caracterizate în timpul adolescenței prin reactivitatea comportamentală la un mediu nou, de exemplu, care prezintă activitate locomotorie ridicată sau mică; și 2) au verificat dacă nicotina a modificat ΔFosB în striatul ventral (vStr) și PFC a acestor animale imediat după administrare în adolescență sau după șobolani maturiți la vârsta adultă.
2. metode
Materiale 2.1
Etanolul a fost obținut de la AAPER Alcohol and Chemical Company (Shelbyville, KY). Toți ceilalți reactivi au fost achiziționați de la Sigma-Aldrich Life Sciences (St. Louis, MO), cu excepția cazului în care se menționează altfel.
Subiecte 2.2
Ca subiecți au fost folosiți urmașii de sex masculin și feminin (n = 89) de șobolani gravide cronometrați (n = 10); ziua nașterii a fost definită drept ziua postnatală 0 (PND 0). Pentru a asigura o dezvoltare similară între gunoi, toate gunoaiele au fost sacrificate către pui 10 – 12 (bărbați 5 – 6 / femele 5 – 6) pe PND 1 și au rămas adăpostite cu barajele respective până la PND 21, moment în care animalele au fost înțărcate și adăpostite. în grupuri de același sex de 3 în cuști standard din polipropilenă cu așternut de porumb. Toate animalele au fost adăpostite la Universitatea din sudul Floridei într-un vivariu controlat de temperatură și umiditate pe un ciclu 12: 12-hr lumină-întuneric (7 am / 7 pm). Experimentele s-au desfășurat în faza ușoară, iar îngrijirea și utilizarea animalelor a fost în conformitate cu liniile directoare stabilite de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor și Ghidul național al institutelor de sănătate pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator. În conformitate cu aceste orientări, experimentele au utilizat cel mai puțin număr de animale pentru fiecare grup necesar pentru a obține date semnificative.
Caracterizarea 2.3 a reactivității comportamentale la un mediu nou
Activitatea locomotorie a fost utilizată pentru a caracteriza reactivitatea comportamentală a șobolanilor la un mediu nou. Pentru a realiza acest lucru, pe PND 31, animalele au fost scoase din cușca lor de origine și plasate într-o arenă circulară (diametrul 100 cm), sub iluminare moderată (20 lux) pentru 5 min. Distanța totală deplasată (TDM) a fost înregistrată automat cu o cameră video și analizată folosind software-ul EthoVision (Noldus Information Technology, Leesburg, VA), așa cum este descris [38]. Animalele au fost clasificate ca prezentând o activitate locomotorie înaltă (HLA) sau joasă (LLA) în noul câmp deschis folosind o strategie mediană de divizare, prima activitate expunând în 50% superior, iar cea din urmă în 50% mai mică în raport cu littermates [4].
2.4 Injecții cu nicotină
Animalele au primit injecții (sc) fie cu soluție salină tamponată cu fosfat (PBS, 0.9%), fie cu bitartrat de hidrogen nicotină în PBS (0.56 mg bază de nicotină liberă / kg) o dată pe zi pentru 4 sau 8 zile începând cu PND 35. S-a demonstrat că această doză de nicotină crește răspunsul la stimuli condiționați [39, 40] și crește punctele de întrerupere pentru răspunsul consolidat [41] care indică faptul că este satisfăcător și întărit și a fost utilizat într-un studiu prealabil la adolescenți [38]. Pentru fiecare injecție, animalele au fost transportate în cușca lor de origine într-o cameră de procedură slab luminată, introduse într-o cușcă nouă, căptușită cu așternuturi proaspete, injectate și revenite în cușca lor de acasă.
Preferința locului condiționat (CPP) 2.5
Pentru măsurile de CPP, șobolanii au primit injecții de nicotină de la PND 35 – 42 și 18 zile după ultima injecție de nicotină, pe PND 60, animalele (n = 40; 4 – 5 per grup) au fost permise accesul liber la două camere Plexiglas interconectate. (fiecare cameră: 21 cm lățime × 18 cm lungime × 21 cm înălțime) care conține benzi vizuale distincte (verticale sau orizontale alb-negru și alb) și semne tactile (parchet cauciucat sau șmirghel) pentru trei intervale minime 5. Timpul mediu petrecut pe fiecare parte a aparatului a fost utilizat pentru a determina preferința camerei de bază pentru fiecare animal. Deși fiecare animal a prezentat o preferință laterală la nivelul de bază, nu a existat o tendință în cadrul populației pentru preferința unei anumite camere. În următoarele zile 8, de la PND 61 la 68, a fost utilizată o paradigmă de condiționare părtinitoare în care animalele au fost instruite să asocieze camera nepreferată cu efectele subiective ale etanolului. Pentru condiționare, fiecare animal a primit o injecție de etanol (17%; 1.0 g / kg, ip) și a fost ulterior limitat la camera inițial nepreferată pentru 15 min. S-a demonstrat că această doză și concentrație de etanol au stabilit un CPP în perioada adolescenței târzii [42] și pentru a crește semnificativ dopamina în NAcc la adolescenți și tineri adulți [43, 44]. Animalele de control au fost limitate timp de 15 min în camera inițial nepreferată în urma unei injecții de soluție salină (0.9%, ip). Atât animalele condiționate cu etanol cât și animalele de control au primit injecții saline înainte de a fi limitate la camera preferată inițial pentru 15 min în fiecare zi. Astfel, fiecare animal a primit sesiuni de antrenament 2 pe zi, unul pentru inițial nepreferate și unul pentru camera preferată. Ordinea acestor sesiuni a fost alternată în fiecare zi și a avut loc dimineața și după-amiaza, separate de cel puțin 5 ore. Pe PND 69, aproximativ 16 – 18 ore după ultima sesiune de antrenament, animalelor li s-a permis accesul liber la ambele camere timp de 5 min, iar timpul petrecut în fiecare cameră a fost măsurat pentru a evalua CPP. Un scor de preferință a fost calculat scăzând timpul petrecut în camera preferată inițial din timpul petrecut în camera inițial nepreferată.
Analize 2.6 Western Blot
Pentru analizele de imunoblot, șobolanii au fost decapitați rapid și vStr și PFC au izolat 24 hr după injecția de nicotină 4th sau 8th pe PND 39 sau 43, respectiv, (n = 32; 4 per grup) sau 26 zile după injecția 8th pe PND 69 (n = 16; 4 pe grup), ceea ce corespunde zilei în care CPP a fost evaluată într-un grup separat de animale. Țesutul a fost înghețat rapid pe gheață uscată și păstrat la -80 ° C până la omogenizarea descrisă [38]. Proteinele au fost separate prin electroforeza gelului de poliacrilamidă sulfat de sodiu dodecil (poliacrilamidă 10%) și transferate electroforetic în membrane de fluorură de poliviniliden. Membranele au fost blocate timp de 1 oră în soluție salină tamponată cu Tris conținând 0.1% Tween 20 și 5% lapte uscat nonfat. Ulterior, anticorpul primar [FosB (5G4) #2251, 1: 4000; Cell Signaling, Danvers, MA], care produce o etichetare robustă a ΔFosB [45], s-a adăugat în soluție de blocare și membranele au fost incubate peste noapte la 4 ° C. Șaisprezece ore mai târziu, membranele au fost spălate și incubate cu anticorp secundar [anti-iepure anti-iepure IgG-HRP, 1: 2000, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA] în soluție de blocare pentru ora 1 la temperatura camerei și semnale vizualizate folosind chemiluminiscență îmbunătățită. După imunodetecție, machetele au fost dezbrăcate, blocate și incubate cu un anticorp primar îndreptat împotriva β-tubulinei [H-235, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1: 16,000] ca control de încărcare. Banda 35 / 37 kDa reprezentând ΔFosB și banda 50 kDa corespunzătoare β-tubulinei au fost cuantificate pe fiecare blot folosind un densitometru și un software de digitalizare a gelului Un-Scan-It (Silk Scientific Inc., Orem, Utah). Densitatea optică a primului a fost normalizată la cel de-al doilea pentru fiecare probă, iar rezultatele sunt exprimate în procente din controalele saline corespunzătoare pe fiecare pătrundere pentru a elimina variabilitatea în timp.
Analizele statistice 2.7
O analiză a varianței cu 4 factori (ANOVA) a fost utilizată pentru a determina efectele asupra CPP [(masculin sau feminin) × (HLA sau LLA) × (expunere la soluție salină sau nicotină) × (condiționare salină sau etanol)] și testul lui Tukey a fost utilizat post hoc pentru a constata diferențe semnificative între grupuri. A fost utilizat un factor ANOVA cu 3 factori pentru a determina diferențele în BFosB între animalele HLA și LLA masculine și femele [(masculin sau feminin) × (HLA sau LLA) × (soluție salină sau nicotină)] cu testul t al Studentului efectuat post hoc pentru a stabili semnificativ diferențele dintre grupuri. Un nivel de p <0.05 a fost acceptat ca dovadă a unui efect semnificativ. Deoarece dimensiunea eșantionului din aceste studii a fost mică, ducând la puterea statistică redusă, dimensiunea efectului
3. Rezultate
Reactivitate comportamentală 3.1 la un mediu nou
Activitatea locomotorie expusă de șobolani adolescenți într-un nou câmp deschis pentru 5 min este prezentată în Figura 1. TDM a fost distribuit în mod normal (Kolmogorov-Smirnov D = 0.083, p> 0.05), animalele prezentând un interval de mișcare între 4339 și 7739 cm / 5 min. TDM mediană a fost de 5936 cm / 5 min, cu un animal la mediană (prezentat în cercul gri), care a fost îndepărtat din studiile ulterioare. TDM pentru grupurile HLA și LLA a fost semnificativ diferit [t (86) = 12.15, p <0.05; Cohen's D = 2.56] cu un TDM de 6621 TDM ± 71 cm / 5 min pentru animalele HLA și 5499 ± 59 cm / 5 min pentru animalele LLA. Animalele au fost repartizate sistematic grupurilor experimentale în funcție de reactivitatea comportamentală la mediul nou pentru a se asigura că toate grupurile au prezentat echivalență în activitatea de câmp deschis și au conținut un număr egal de animale HLA și LLATabelul 1). În plus, nu mai mult de 1 bărbați și femele 1 dintr-o cameră dată au fost alocați fiecărui grup.
3.2 Etanol CPP la vârsta adultă în urma expunerii la nicotină în perioada adolescenței
Primul set de experimente a determinat dacă expunerea la nicotină în adolescență a crescut vulnerabilitatea la efectele răsplătitoare ale alcoolului la vârsta adultă și a constatat dacă răspunsurile erau dependente de reactivitatea comportamentală a șobolanilor la un mediu nou. După clasificarea șobolanilor ca HLA sau LLA, animalele au primit injecții cu soluție salină sau nicotină de la PND 35 – 42, iar CPP în etanol a fost determinată când șobolanii erau adulți tineri cu PND 69. Rezultatele sunt afișate în Figura 2. ANOVA a indicat o interacțiune semnificativă pe 3 căi între activitatea nouă în câmp deschis (HLA sau LLA), expunerea la nicotină și condiționarea etanolului [F (1,19) = 5.165, p <0.05], cu o putere observată de 0.578 și un efect estimat mărimea
3.3 ΔFosB în adolescență în timpul expunerii repetate la nicotină
Deoarece creșterile de ΔFosB în structurile limbice sporesc preferința medicamentului [15,16], experimentele au stabilit dacă expunerea la nicotină la adolescenți a avut un efect diferențial asupra nivelurilor acestui factor de transcripție la vStr și PFC de la șobolani HLA și LLA. În urma clasificării comportamentale, șobolanii bărbați și femei au primit injecții fie cu soluție salină, fie cu nicotină pentru zilele 4 sau 8 începând cu PND 35. Probele de creier au fost izolate 24 ore după injecția finală pe PND 39 sau, respectiv, 43 și supuse analizelor de imunoblot occidentale. Rezultatele măsurărilor ΔFosB în vStr (Figura 3) a indicat un efect principal semnificativ atât al numărului de zile de injecții [F (1, 16) = 4.542, p <0.05;
3.4 ΔFosB la vârsta adultă în urma expunerii la nicotină în perioada adolescenței
Pentru a determina dacă creșterile induse de nicotină în ΔFosB observate la adolescență au persistat până la vârsta adultă, după clasificarea comportamentală a șobolanilor, animalele au primit injecții cu soluție salină sau nicotină timp de 8 zile de la PND 35-42 și 27 zile mai târziu, pe PND 69, vStr și PFC au fost izolate și ΔFosB cuantificate. Rezultatele măsurărilor ΔFosB în vStr (Figura 4) a indicat un efect principal semnificativ al ambelor fenotipuri [F (1, 16) = 14.349, p <0.05;
4. Discuţie
Studiul de față demonstrează că expunerea la nicotină în adolescență are efecte diferențiate asupra CPP etanol și modificări ale alteFosB în regiunile limbice de la șobolani cu reactivități comportamentale diferite la un mediu nou. Expunerea la nicotină la adolescenți a facilitat crearea unui CPP de etanol la vârsta adultă numai la animalele care au prezentat o activitate locomotorie ridicată în mediul nou în adolescență. În plus, deși expunerea la nicotină la adolescenți a crescut nivelul de ΔFosB în vStr și PFC după 8 zile de administrare, această creștere a persistat până la vârsta adultă doar la animalele care au prezentat o activitate locomotorie scăzută într-un mediu nou.
Astfel, rezultatele indică faptul că efectele expunerii la nicotină a adolescenței asupra etanolului CPP la vârsta adultă depind de fenotipul comportamental al animalelor și sugerează că creșterile susținute ale ΔFosB în regiunile limbice nu sunt necesare sau suficiente pentru a facilita un CPP etanol la vârsta adultă.
Constatarea că expunerea la nicotină la adolescenți facilitează un CPP la etanol la vârsta adultă la animalele HLA este de acord cu constatările că indivizii cu reactivitate comportamentală crescută la stimuli noi prezintă o sensibilitate mai mare la efectele răsplătitoare ale compușilor abuzați decât persoanele cu reactivitate mai mică [1-8]. Cu toate acestea, trebuie menționat că o CPP poate fi produsă prin întărirea comportamentelor specifice în timpul condiționării sau rezultatul efectelor medicamentelor condiționate [47] și, prin urmare, ar trebui să se utilizeze prudență atunci când se interpretează rezultatele CPP ca fiind o indicație a recompensării crescute a medicamentului. Într-adevăr, Smith și colab. [48] nu a observat un aport crescut de etanol la șobolanii adulți Sprague-Dawley după expunerea la nicotină adolescentă, ceea ce sugerează că proprietățile răsplătitoare ale etanolului nu au fost modificate prin experiența anterioară cu nicotină. Cu toate acestea, acești autori au utilizat o paradigmă de expunere continuă pe parcursul a 21 zile și nu au diferențiat animalele bazate pe activitatea locomotorie într-un mediu nou. Rezultatele studiului sugerează că consecințele injecțiilor zilnice de nicotină pot diferi de cele produse de expunerea continuă la nicotină și demonstrează importanța deosebirii dintre șobolani HLA și LLA, distincție care poate fi deosebit de importantă la studiul adolescenților. Deși mulți anchetatori au raportat că populația adolescentă poate fi mai sensibilă la efectele răsplătitoare și consolidante ale drogurilor [49-51], această observație reflectă probabil tendința de dezvoltare a adolescenților de a deține caracteristici ale animalelor HLA [10]. Într-adevăr, studiile efectuate la populația umană au demonstrat că vârfurile care doresc senzații în adolescență și scad ulterior, cu cei care mențin senzații similare adolescenților care caută cel mai probabil să escaladeze consumul de alcool [52].
Rezultatele care indică un efect diferențial al expunerii la nicotină la adolescenți la ΔFosB la creier de la șobolani HLA și LLA evidențiază diferențele inerente între aceste grupuri de animale. Rezultatele arată o creștere clară a nivelurilor de ΔFosB în vStr și PFC de la ambele grupuri de șobolani după 8 zile de expunere la nicotină adolescentină, dar acest efect a persistat la vârsta adultă doar la creierul de la șobolani LLA. Soderstrom și colab. [53] a demonstrat că 10 zile de expunere la nicotină (0.4 mg / kg, ip) de la PND 34-43 a crescut imunoreactivitatea FosB în NAcc la 37 zile după ultima injecție de nicotină, dar acești autori nu au măsurat în mod specific ΔFosB sau au caracterizat fenotipul comportamental al animalele. Rezultatele care indică faptul că creșterile prelungite ale ΔFosB după expunerea la nicotină la adolescenți apar numai la adolescenții LLA sugerează că adolescenții LLA sunt mai „asemănăți cu adulții” decât omologii lor HLA. Într-adevăr, la animalele adulte a fost demonstrată în mod repetat o creștere prelungită a ΔFosB după administrarea de medicamente [31, 33, 34].
Era de așteptat ca animalele HLA expuse la nicotină în perioada adolescenței să demonstreze atât un CPP indus de etanol la vârsta adultă, cât și o creștere susținută a ΔFosB care, probabil, sensibilizează căile de recompensă. Cu toate acestea, rezultatele indică faptul că creșterile persistente ale ΔFosB după expunerea la nicotină la adolescenți nu sunt nici necesare, nici suficiente pentru crearea unui CPP de etanol la vârsta adultă. Deoarece paradigma CPP părtinitoare folosită în acest studiu este sensibilă la efectele anxiolitice ale etanolului [54, 55], CPP indus de etanol observat după expunerea la nicotină la adolescenți poate fi mediat de modificări ale sensibilității la efectele anxiolitice ale etanolului, mai degrabă decât de rezultatul unei căi de recompensă sensibilizate. Animalele adulte expuse la nicotină în timpul adolescenței prezintă o sensibilitate crescută la stres și anxietate la vârsta adultă, dovadă fiind corticosteronul crescut [28], scăderea explorării noului câmp deschis și scăderea timpului în brațele deschise ale labirintului în plus [29, 30]. Astfel, se pare că animalele adulte expuse la nicotină ca adolescenți pot prezenta un CPP etanol într-o paradigmă părtinitoare ca urmare a proprietăților anxiolitice ale etanolului. Interesant este că animalele care prezintă o expresie crescută de ΔFosB pot fi mai puțin sensibile la stres și anxietate, așa cum este indicat de timpul crescut petrecut în brațele deschise ale labirintului în plus [56], crește timpul de înot în testul de înot forțat Porsolt [56], rezistență crescută în urma stresului înfrângerii sociale [57] și un răspuns al corticosteronului diminuat la stresul de restricție [58]. Astfel, animalele LLA expuse cu nicotină, care prezintă expresie ΔFosB susținută ca adulți, nu pot găsi efectele anxiolitice ale recompensării etanolului și, în consecință, nu reușesc să prezinte un CPP în paradigma părtinitoare. Într-adevăr, animalele LLA injectate cu etanol au prezentat o reducere mare (D = 0.80) în timpul petrecut pe partea cu pereche de etanol în comparație cu animalele LLA injectate cu soluție salină, sugestive pentru o aversiune la locul condiționat indus de etanol. Studii suplimentare sunt necesare pentru a confirma diferențele dintre animalele HLA și LLA în comportamentul anxioasă și sensibilitatea la stres după expunerea la nicotină la adolescenți.
Deși nu s-au observat diferențe semnificative statistic între animalele de sex masculin și feminin, au fost prezente unele efecte sexuale moderate până la mari. Measurements Măsurările FosB în PFC au fost cu aproximativ 25% mai mici la adolescenți bărbați decât omologii lor după injecții cu soluție salină 4 și cu aproximativ 19% mai mari la bărbați decât adolescenți în urma injecțiilor cu nicotină 4, ceea ce sugerează că bărbații adolescenți pot prezenta o creștere a ΔFosB după expuneri mai puține la nicotină decât femelele adolescente. În plus, măsurările ΔFosB au fost 15 – 17% mai mari la vStr și PFC la bărbații adulți decât cele observate la femele adulte, indiferent dacă aceste animale au fost expuse la soluție salină sau nicotină în adolescență. Această din urmă constatare este în concordanță cu un raport care demonstrează că bărbații adulți prezintă niveluri ușor mai mari de ΔFosB în regiunile nucleare și cochilie decât omologii lor și că această diferență este prezentă la animalele injectate cu soluție salină sau cocaină (15 mg / kg) pentru săptămâni 2 care indică faptul că această diferență este independentă de expunerea la medicamente [45]. Din cunoștințele noastre, niciun studiu asupra animalelor adolescente sau adulte nu a examinat diferențele de sex în expresia ΔFosB după expunerea la nicotină; aceste descoperiri justifică investigații suplimentare.
Pe scurt, animalele adolescente care demonstrează diferențe de reactivitate comportamentală la un mediu nou prezintă, de asemenea, diferențe în: 1) consecințele pe termen lung ale expunerii la nicotină asupra sensibilității la efectele etanolului la vârsta adultă; 2) inducerea ΔFosB în timpul expunerii repetate la nicotină; și 3) persistența ΔFosB după expunerea repetată la nicotină. Aceste descoperiri oferă o bază pentru investigarea diferențelor în vulnerabilitățile inerente ale animalelor adolescente, caracteristici care pot fi examinate folosind măsuri comportamentale relativ simple.
Important de subliniat
- Expunerea la nicotină la adolescenți determină un CPP la alcool în adulți care caută senzație ridicată
- Expunerea la nicotină la adolescenți crește ΔFosB
- Expression Expresia FosB în urma nicotinei adolescente persistă până la vârsta adultă la solicitanții de senzație scăzută
recunoasteri
Cercetarea a fost susținută de statul Florida și NIAAA de la Institutele Naționale de Sănătate sub numărul de premiere F32AA016449. Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale statului Florida sau ale Institutelor Naționale de Sănătate.
Note de subsol
Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.
Referinte
;