Rolul funcțional al domeniului N-terminal al ΔFosB ca răspuns la stresul și drogurile de abuz (2014)

Neuroscience. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

Abstract

Activitatea anterioară a implicat factorul de transcripție, ΔFosB, care acționează în nucleul accumbens, în medierea efectelor pro-satisfacatoare ale drogurilor de abuz, cum ar fi cocaina, precum și în medierea rezistenței la stresul social cronic. Cu toate acestea, modelele de transfer genetice transgenice și virale utilizate pentru stabilirea acestor fenotipuri ΔFosB exprimă, pe lângă ΔFosB, un produs alternativ de translație a ARNm ΔFosB, denumit Δ2ΔFosB, care nu are 78-ul N-terminal prezent în ΔFosB. Pentru a studia posibila contribuție a Δ2ΔFosB la aceste fenotipuri de droguri și de stres, am pregătit un vector viral care supraexprimă o formă mutantă punctuală a ARNmAdFosB care nu poate suferi o translație alternativă, precum și un vector care supraexprimă numai Δ2ΔFosB. Rezultatele noastre arată că forma mutantă a ΔFosB, atunci când supraexprimată în nucleul accumbens, reproduce amplificarea recompensei și a rezistenței observate cu modelele noastre anterioare, fără efecte observate pentru Δ2ΔFosB. Supraexpresia FosB de lungime intreaga, celalalt produs major al genei FosB, de asemenea, nu are nici un efect. Aceste constatări confirmă rolul unic al ΔFosB în nucleul accumbens în controlul răspunsurilor la medicamente de abuz și stres.

INTRODUCERE

ΔFosB este codificat de către FosB gena și omologia acțiunilor cu alți factori de transcripție ai familiei Fos, care includ c-Fos, FosB, Fra1 și Fra2. Toate proteinele familiei Fos sunt induse rapid și tranzitoriu în anumite regiuni ale creierului după administrarea acută a multor medicamente de abuz [a se vedea ]. Aceste răspunsuri sunt văzute cel mai bine în nucleul accumbens (NAc) și striatumul dorsal, care sunt mediatori importanți ai acțiunilor recompensatoare și locomotorii ale medicamentelor. Totuși, toate aceste proteine ​​de familie Fos sunt foarte instabile și se reîntorc la nivelurile bazale în câteva ore de administrare a medicamentului. În contrast, ΔFosB, datorită stabilității neobișnuite in vitro și in vivo (; Carle și colab., 2006; ), se acumulează în mod unic în cadrul acelorași regiuni ale creierului după expunerea repetată la medicament (; ; ). Studii mai recente au demonstrat că expunerea cronică la anumite forme de stres determină, de asemenea, acumularea de ΔFosB în NAc și că o astfel de inducție apare preferențial la animale care sunt relativ rezistente la efectele nocive ale stresului (animalele elastice) (; , ).

Am demonstrat că supraexprimarea ΔFosB în NAc, fie la șoareci bitransgenici inducibili, fie prin transferul genic localizat local, mărește sensibilitatea animalului la efectele de activare și activare locomotorie a cocainei și a altor medicamente de abuz (; ; ; ; Robison și colab., 2013). O astfel de inducere crește și consumul și motivația pentru recompense naturale (; ; ; ; ; Pitchers și colab., 2009; ), sporește stimularea stimulării creierului în paradigmele de auto-stimulare intra-cranială () și face animalele mai rezistente la diferite forme de stres cronic (, ). De asemenea, șoarecii care lipsesc constitutiv din expresia FosB cu lungime întreagă, dar prezintă expresie crescută ΔFosB, afișează sensibilitate redusă la stres (). Împreună, aceste constatări susțin ideea că ΔFosB, acționând în cadrul NAc, sporește starea de recompensă, starea de spirit și motivația animalului.

Cu toate acestea, o atenționare majoră a acestor studii este că un alt produs al FosB gena, denumită Δ2ΔFosB, este de asemenea exprimată în toți acești șoareci mutanți genetici și în sistemele de vectori virale, lăsând deschisă posibila contribuție a Δ2ΔFosB la fenotipurile comportamentale observate. Δ2ΔFosB este tradus dintr-un codon de pornire alternativ situat în ΔFosB transcriptul mRNA (). Această traducere alternativă conduce la formarea lui Δ2ΔFosB, care nu are NN terminalul 78 al lui ΔFosB. În acest studiu, am examinat rolul Δ2ΔFosB în modelele de abuz de droguri și de stres prin supraexprimarea acestuia, sau ΔFosB sau FosB, cu vectori AAV (adeno-asociat virus); am folosit o formă mutantă de ΔFosB ARNm care nu poate fi supus acestui mecanism alternativ de traducere. Rezultatele noastre confirmă faptul că acțiunile pro-recompensă și pro-rezistente observate în studiile anterioare sunt într-adevăr mediate prin ΔFosB și nu prin celelalte două proteno-produse ale FosB gena, FosB cu lungime întreagă sau Δ2ΔFosB.

METODE

animale

Înainte de experimentare, șoarecii de sex masculin C9BL / 11J de săptămâna 57-6 (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, SUA) au fost grupați la cinci pe cușcă într-o cameră de colonii setată la temperatura constantă (23 ° C) un ciclu 12 hr lumină / întuneric (se aprinde la 7 AM) cu acces liber la alimente și apă. Unele experimente au utilizat șoareci bitransgenici în care supraexprimarea ΔFosB este sub controlul sistemului de reglare a genei tetraciclinei, așa cum este descris). Șoarecii au fost utilizați pe doxiciclină (pentru a menține expresia genetică în afara) sau în afara doxiciclinei care permite exprimarea ΔFosB. Toate protocoalele au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale (IACUC) de la Muntele Sinai.

Vectorii AAV

Am folosit serotip AAV2 pentru ambalarea vectorilor AAV care exprimă FosB, ΔFosB sau Δ2ΔFosB cu lungime întreagă sub promotorul CMV cu proteină Venus fluorescentă codificată după intervenția IRES2 (site-ul 2 de intrare a ribozomului intern). Construcția AAV-ΔFosB a exprimat o formă mutantă de ΔFosB ARNm, unde codonul reprezentând Met79 a fost mutat la Leu pentru a șterge situl alternativ de pornire a translației care generează Δ2ΔFosB.

Transfer de gene mediate virale

Șoarecii au fost poziționați în instrumente stereotaxice mici de animale sub anestezie cu ketamină (100 mg / kg) și xilazină (10 mg / kg), iar suprafețele lor craniene au fost expuse. Trei treizeci și trei de seringi au fost coborâți bilateral în NAc pentru a infuza 0.5 μl de vector AAV la un unghi 10 ° (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Infuziile au apărut la o rată de 0.1 μl / min. Animalele care au primit injecții cu AAV au fost lăsate să se recupereze timp de cel puțin 24 hr după operație. Pentru confirmarea expresiei, șoarecii au fost anesteziați și perfuzați intracardial cu 4% paraformaldehidă / PBS (soluție salină tamponată cu fosfat). Creierii au fost crioprotecați cu 30% zaharoză și apoi înghețați și depozitați la -80 ° C până la utilizare. Secțiunile coronale (40 μm) au fost tăiate pe un criostat și procesate pentru scanare prin microscopie confocală.

Testarea comportamentală

Șoarecii au fost studiați cu mai multe teste comportamentale standard conform protocoalelor publicate, după cum urmează:

Cronică (10 zile) stresul social înfrânt a fost efectuată exact așa cum este descris (; ). Pe scurt, un șoarece experimental și un agresor CD1 au fost puse împreună pentru 5 min în cușca de origine a mouse-ului CD1. Acestea au fost apoi separate printr-un divizor din plastic, care a fost perforat pentru a permite contactul senzorial pentru amintirea zilei. În fiecare dimineață, pentru zilele 10, mouse-ul experimental a fost mutat într-o cușcă diferită a mouse-ului de agresor. Șoarecii de control neînvins au suferit expuneri similare, dar cu alți șoareci C57BL / 6J. Teste pentru interacțiune socială au fost realizate așa cum s-a descris anterior (; ). Pe scurt, șoarecele de test a fost plasat într-o arenă nouă care a inclus o cușcă mică pe o parte. Mișcarea (de exemplu, distanța parcursă, timpul petrecut în vecinătatea acestei cuști mici) a fost monitorizată inițial pentru secțiunea 150 sec când colivia a fost goală, urmată de un 150 secundar suplimentar cu un șoarece CD1 în cușca respectivă. Informațiile despre mișcare au fost obținute utilizând software-ul EthoVision 5.0 (Noldus).

Am folosit un standard, imparțial condiția preferată a locului (CPP) (; Robison și colab., 2013). Pe scurt, animalele au fost testate pentru 20 min într-o cutie cu trei camere cu monitorizare prin fascicul cu acces liber la camere laterale distincte din punct de vedere al mediului. Șoarecii au fost apoi divizați în grupuri de control și experimentale cu scoruri de pretest echivalente. După manipularea experimentală, șoarecii au suferit patru sesiuni de antrenament 30 min (alternând cocaina și asocierea salinei). În ziua testului, șoarecii au avut 20 min de acces nerestricționat la toate camerele și un scor CPP a fost calculat prin scăderea timpului petrecut în camera pereche de cocaină minus timpul petrecut în camera perechelor saline. Activitatea locomotorie indusă de cocaină a fost măsurată prin pauze fotobeam în cutia CPP pentru 30 min după fiecare injectare de test.

Elevated plus labirint testele au fost realizate folosind plexiglas negru prevăzut cu suprafețe de fund alb pentru a furniza contrast (). Șoarecii au fost plasați în centrul labirintului plus și au fost lăsați să exploreze liber labirintul pentru 5 min în condiții de lumină roșie. Poziția fiecărui șoarece de-a lungul timpului în brațele deschise și închise a fost monitorizată cu echipament de videotrack (Ethovision) și un aparat de fotografiat montat pe plafon.

General, ambulator activitate locomotorie în timpul fazei de noapte, a fost evaluată în cuști acasă cu un dispozitiv de gabarit fotocelular (Med Associates Inc., St. Albans, VT, SUA) care a numărat numărul de spargere a fasciculului de ambulatorie în timpul unei perioade 12 hr ().

Western blotting

Probele NAc au fost supuse la Western blot așa cum este descris (, ). Disecțiile NAc discontinue au fost omogenizate în 100l de tampon conținând cocktail-uri inhibitoare de fosfatază I și II (Sigma, St. Louis, MO, SUA) și inhibitori de protează (Roche, Basel, Elveția) folosind un procesor cu ultrasunete (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , STATELE UNITE ALE AMERICII). Concentrațiile de proteine ​​s-au determinat utilizând un test de proteină DC (Bio-Rad, Hercules, CA, SUA) și 10-30 pg de proteină s-au încărcat pe geluri de plyacrilamidă 12.5% sau 4% -15% gradient pentru fracționare cu electroforeză -Rad). După transferarea proteinelor pe filtre de nitroceluloză, filtrele au fost incubate cu un anticorp anti-FosB care recunoaște toate FosB produse gene, apoi cu anticorp secundar și, în final, cuantificate utilizând sistemul Odyssey (Li-Cor) conform protocoalelor producătorului.

Statistici

Au fost utilizate ANOVA și testele t ale elevilor, corectate pentru comparații multiple, cu semnificația stabilită la p <0.05.

REZULTATE

Așa cum se arată în Figura 1A, FosB gena codifică mARN pentru FosB cu lungime întreagă și pentru ΔFosB. ΔFosB ARNm este generat de la un eveniment alternativ de splicing în cadrul Exon 4 al FosB transcript primar; aceasta are ca rezultat generarea unui codon de stop prematur și a proteinei truncate ΔFosB, care nu are 101-ul C-terminal prezent în FosB. FosB și ΔFosB mRNA au același codon de start ATG, localizat spre sfârșitul 3 al Exon 1. Acesta a fost cunoscut de la clonarea inițială a FosB produse pe care cele două mRNA le distribuie, de asemenea, site-uri alternative de pornire a traducerilor în Exon 2, denumite ATX-uri Δ1, Δ2 și Δ3. Lucrările anterioare au arătat că un produs proteic minor este generat din ΔFosB mRNA, dar nu FosB ARNm, prin intermediul Δ2 ATG; această proteină este denumită Δ2ΔFosB și nu are 78 aa regiunea N-terminală a ΔFosB (). În contrast, ATG-urile Δ1 și Δ3 par să fie tăcute, deoarece nu există dovezi pentru utilizarea lor în traducerea FosB sau ΔFosB transcrieri.

Figura 1 

Nivelurile de expresie ale FosB produse genetice

Figura 1B ilustrează inducerea lui FosB produse genetice în NAc după un curs de administrare repetată de cocaină, iar animalele au examinat 2 hr după ultima doză de cocaină. În acest moment, ambele proteine ​​ΔFosB și FosB prezintă inducție semnificativă prin cocaină, fără o inducție consecventă a Δ2ΔFosB. Rețineți că inducerea atât a ΔFosB cât și a FosB este diferită de cea observată la 24 hr sau mai mult după ultima doză de medicament, când numai ΔFosB este indusă datorită stabilității unice a proteinei ΔFosB (; ; ). Cu toate acestea, spre deosebire de lipsa de inducție a Δ2ΔFosB prin administrarea repetată de cocaină, sistemul bitransgenic de șoarece pe care l-am utilizat pentru a supraexprimă ΔFosB și pentru a studia consecințele comportamentale ale acestuia (; ; ) conduce la un nivel semnificativ, deși inferior, al supraexprimării Δ2ΔFosB în plus față de ΔFosB (Figura 1C). Un nivel similar de inducere a Δ2ΔFosB este văzut cu vectorii virali care supraexprimă tip ΔFosB (de exemplu, vezi Figura 2). Aceste observații ridică posibilitatea ca unele dintre acțiunile pretinse ale ΔFosB raportate anterior să poată fi mediate în parte prin Δ2ΔFosB.

Figura 2

Expresia selectivă a FosB produse genetice cu vectori AAV în celulele Neuro2A

Pentru a distinge rolurile diferențiale ale ΔFosB față de Δ2ΔFosB, am generat un vector AAV care supraexprimă numai Δ2ΔFosB, precum și un vector nou care supraexprimă o formă mutantă de ΔFosB ARNm (mΔFosB mRNA) care nu pot fi supuse unei traduceri alternative pentru a genera Δ2ΔFosB. Ambii vectori exprima, de asemenea, Venus ca un marker de exprimare. Am comparat efectele acestor doi vectori cu alții, care exprimă FosB plus Venus sau Venus singur ca un control. Capacitatea acestor noi vectori AAV de a-și exprima în mod selectiv transgenii codificați este descrisă în Figura 2.

Apoi, pentru a testa efectul fiecăruia FosB produs gena, care acționează în NAc. pe comportament complex, am injectat fiecare din aceste AAVs în această regiune a creierului în mod bilateral, de grupuri separate de șoareci și, săptămâni 3 mai târziu, când expresia transgenei este maximă (Figura 3A), a efectuat o serie de teste. Am evaluat mai întâi capacitatea FosB pentru a influența fenotipul de rezistență raportat anterior pentru ΔFosB în paradigma de înfrângere socială (, ), Așa cum se arată în Figura 3A, șoarecii de control care exprimă numai Venus au prezentat scăderea așteptată a comportamentului de interacțiune socială, un marker de sensibilitate bine stabilit (; ). Supraexpresia mΔFosB a inversat complet acest fenotip, spre deosebire de Δ2ΔFosB și FosB, care nu au avut efect.

Figura 3 

Efectul FosB produse genetice în NAc privind răspunsurile comportamentale la stresul cocainei sau social

Pentru a testa contribuția relativă a fiecăruia FosB produsul genotip la efectele de recompensare ale cocainei, am excesat expresia Δ2ΔFosB în sine, mΔFosB sau FosB bilateral în NAc și am studiat animalele în paradigma preferențială a locului condiționat. Așa cum se arată în Figura 3B, supraexprimarea bilaterală a mΔFosB în NAc mărește efectele de condiționare a unei doze prag de cocaină, care nu a produs o preferință de loc semnificativă la animalele de control care exprimă Venus. Dimpotrivă, supraexprimarea Δ2ΔFosB sau FosB nu a avut niciun efect asupra condiționării cocainei. Deoarece am folosit o doză pragmatică de cocaină, care nu a produs o preferință semnificativă pentru animalele de control, nu putem exclude posibilitatea ca FosB sau Δ2ΔFosB să reducă efectele de recompensare ale cocainei.

În cele din urmă, pentru a evalua comportamentele de bază, am examinat activitatea locomotorie în cuștile animalelor, precum și comportamentul de anxietate în labirintul plus. FosB, mΔFosB și supraexpresia Δ2ΔFosB în NAc au avut un efect asupra activității locomotorii, deși FosB și Δ2ΔFosB - dar nu mΔFosB - au produs o scădere mică dar semnificativă a comportamentului de tip anxietate în labirintul plus plusFigura 3D, E). Aceste date sugerează că FosB expresia genelor nu modifică în mod semnificativ comportamentul în condiții normale.

DISCUŢIE

Rezultatele studiului de față confirmă faptul că fenotipul raportat anterior pentru ΔFosB este într-adevăr mediatizat prin ΔFosB și nu prin Δ2ΔFosB, un produs alternativ tradus de ΔFosB ARNm care nu are N-terminus al ΔFosB. Deși instrumentele folosite anterior pentru a supraexprimarea ΔFosB au ca rezultat și generarea unor nivele scăzute de Δ2ΔFosB, arătăm aici că supraexprimarea în NAc a unei forme mutante de ΔFosB mRNA, care nu poate genera Δ2ΔFosB datorită mutației codonului de start alternativ implicat, recapitulează creșterea atât a recompensării de cocaină, cât și a rezistenței la stresul de înfrângere socială raportat anterior pentru ΔFosB; ). Mai mult decât atât, supraexprimarea Δ2ΔFosB nu are nici un efect asupra răspunsurilor la cocaină sau stres. De asemenea, demonstrăm pentru prima dată că supraexprimarea FosB cu lungime întreagă în NAc nu are nici un efect asupra răspunsurilor comportamentale la cocaină sau stres.

În timp ce aceste rezultate nu exclud posibilitatea ca Δ2ΔFosB, ca produs proteic minor al FosB gena, ar putea exercita efecte funcționale în alte regiuni ale creierului sau în țesuturile periferice, constatările noastre confirmă totuși contribuția unică a ΔFosB, care acționează în circuitul de recompensă NAc, în promovarea recompensei de cocaină și a rezistenței la stres.

Important de subliniat

  • ΔFosB ARNm dă naștere la ΔFosB, iar minorului alternativ tradus Δ2ΔFosB.
  • Supraexpresia numai a ΔFosB confirmă fenotipul său pro-recompensă și pro-reziliență.
  • În schimb, Δ2ΔFosB nu are niciun efect asupra recompensei de cocaină sau asupra vulnerabilității la stres.
  • Full FosB, codat de FosB mRNA, de asemenea, nu afectează răsplata sau rezistența.

recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Institutul Național de Sănătate Mintală și Institutul Național pentru Abuzul de Droguri și de Fundația Ishibashi și Societatea Japoneză pentru Promovarea Științei (numerele JSPS KAKENHI: 24591735).

Note de subsol

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referinte

  1. A fost LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Expresia Delta JunD în nucleul accumbens previne recompensa sexuală la hamsterii de sex feminin sirieni. Genele Brain Behav. 2013; 12: 666-672. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  2. Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Rolul esențial al BDNF în calea mezolimbică a dopaminei în stresul social înfrânt. Ştiinţă. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
  3. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Absența domeniului degron C-terminal conservat contribuie la stabilitatea unică a ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  4. Chen JS, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigenii anti-Fos cronici: variante stabile de deltaFosB induse în creier prin tratamente cronice. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  5. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB stimulează stimularea cocainei. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  6. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB modulează în mod diferențial funcția nucleului accumbens direct și indirect. Proc Natl Acad Sci SUA. 2013; 110: 1923-1927. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  7. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Supraexpresia ΔFosB în nucleul accumbens îmbunătățește recompensa sexuală la hamsterii de sex feminin sirieni. Genele Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Șoareci mutanți FosB: Pierderea inducției cocainice cronice a proteinelor legate de Fos și sensibilitatea ridicată la efectele psihomotorii și recompensă ale cocainelor. Proc Natl Acad Sci SUA. 1997; 94: 10397-10402. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  9. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​modificate Fos în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Exprimarea factorului de transcripție ΔFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  11. Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. BDNF knockouts condiționale arată diferențe de gen în comportamente legate de depresie. Biol Psihiatrie. 2007; 61: 187-197. [PubMed]
  12. Mushamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB sporește efectele benefice ale cocainei reducând în același timp efectele pro-depresive ale agonistului kappa-opioid U50488. Biol Psihiatrie. 2012; 71: 44-50. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  13. Nestler EJ. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul deltaFosB. Philos Trans R Soc. Londra B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  14. Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Este esențial pentru creșterea toleranței la stres și antagonizează sensibilizarea locomotorie de către FosB. Biol Psihiatrie. 2011; 70: 487-495. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  15. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inducerea ΔFosB în regiunile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  16. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Modele distincte ale inducției ΔFosB în creier prin medicamente de abuz. Synapse. 2008; 62: 358-369. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB în nucleul accumbens este critică pentru întărirea efectelor recompensei sexuale. Genele Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  18. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Experiența sexuală crește rata amfetaminei și spinogeneza nucleului accumbens prin activitatea receptorilor de dopamină D1 și prin inducerea deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  19. Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Mania-cum ar fi comportamentul indus de întreruperea CLOCK. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007; 104: 6406-6411. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  20. Teegarden SL, Bale TL. Scăderea preferințelor dietetice determină o creștere a emoționalității și a riscului de recidivă alimentară. Biol Psihiatrie. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
  21. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reglarea stabilității ΔFosB prin fosforilare. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  22. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilarea ΔFosB mediază stabilitatea sa in vivo. Neuroscience. 2009; 158: 369-372. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  23. Vialou V, Robinson AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB în circuitele de recompensare a creierului mediază rezistența la stres și răspunsurile antidepresive. Nature Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  24. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Factorul de răspuns al serului promovează rezistența la stresul social cronic prin inducerea ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  25. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Influența lui ΔFosB în nucleul accumbens asupra comportamentului natural de recompensă. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  26. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB reglează rularea roții. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  27. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Un rol esențial pentru ΔFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nature Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]