Creșterea impulsivității în timpul retragerii de la autoadministrarea cocainei: rolul DeltaFosB în cortexul orbitofrontal (2009)

Cereb Cortex. 2009 Feb;19(2):435-44. doi: 10.1093/cercor/bhn094.

Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Auto DW, Nestler EJ.

Abstract

Creșterea impulsivității cauzate de drogurile dependente se crede că contribuie la menținerea dependenței și a fost legată de hipofuncția în cortexul orbitofrontal (OFC). Date recente indică faptul că „autoadministrarea” cocainei induce factorul de transcripție DeltaFosB în OFC care modifică efectele cocainei administrate de investigator asupra impulsivității. Aici, folosind transferul de gene mediate viral, efectele supraexprimării DeltaFosB în OFC au fost evaluate pe sechelele cognitive ale autoadministrării cocainice cronice măsurate prin sarcina de reacție serioasă 5 (5CSRT). Testele cognitive au avut loc dimineața, iar sesiunile de autoadministrare seara, pentru a permite evaluarea progresivă a aportului repetat de droguri volitive asupra performanței. Animalele care au administrat cocaina inițial au făcut mai multe omisiuni și răspunsuri premature sau impulsive la 5CSRT, dar au dezvoltat rapid toleranță la aceste efecte perturbatoare. Cu toate acestea, retragerea din cocaină a sporit dramatic răspunsul prematur. Waccesul la cocaină a crescut, animalele care au supraexprimat DeltaFosB nu au reușit să-și reglementeze aportul la fel de eficient și au fost mai impulsive în timpul retragerii. In rezumat, rcare dezvoltă toleranță la perturbările cognitive provocate de autoadministrarea cocainei și prezintă un deficit de control al impulsurilor care este demascat în timpul retragerii. Constatarile noastre sugereaza ca inducerea DeltaFosB in cadrul OFC este un mediator al acestor efecte si, prin urmare, creste vulnerabilitatea la dependenta.

Cuvinte cheie: dependenta, 5-alegerea timpului de reactie serial sarcina, recadere, factori de transcriptie, retragere

Introducere

Se recunoaște din ce în ce mai mult că impulsivitatea este asociată cu dezvoltarea și întreținerea dependenței și reprezintă un factor major de risc pentru recaderea la căutările de droguri (Jentsch și Taylor 1999; Moeller și colab. 2001; Rogers și Robbins 2001; Bechara 2005). Numeroase studii sugerează că dependenții sunt mai impulsivi, totuși este dificil să se descifreze de la datele clinice dacă cei care devin dependenți sunt în mod inerent mai impulsivi sau dacă impulsivitatea crescută este cauzată de abuzul de droguri cronice. Fmai mult, majoritatea studiilor utilizează subiecți care sunt mai degrabă abstinenți decât utilizatori actuali, ceea ce duce la posibilitatea ca impulsivitatea crescută să fie precipitată prin retragere, mai degrabă decât prin consumul de droguri în sine. Studiile de modelare a dependenței și a funcției cognitive la șobolani pot aborda această problemă și sugerează că "administrarea automată" a cocainei intermitente afectează performanța testului de reacție în timp 5 (5CSRT) de atenție, impulsivitate și motivație (Dalley și colab. 2005). Mai mult, animalele care fac mai multe răspunsuri premature sau impulsive la 5CSRT au mai multe șanse de a prezenta modele escaladante sau "binge" de autoadministrare a medicamentelor, considerate a indica consumul de droguri compulsive, mai degrabă decât recreațional (Dalley și colab. 2007). Cu toate acestea, în aceste experimente, testarea 5CSRT a fost întotdeauna efectuată în timpul retragerii, mai degrabă decât prin obținerea auto-administrării medicamentului. Întrebările rămân, așadar, asupra modului în care schimbările în funcția cognitivă funcționează pe parcursul dependenței.

Sa sugerat că deficitele în controlul impulsurilor și luarea deciziilor observate la dependenții de droguri rezultă în parte din hipofuncția în cortexul orbitofrontal (OFC) (Volkow și Fowler 2000; Rogers și Robbins 2001; Schoenbaum și colab. 2006). Cu toate acestea, mecanismele neurobiologice asociate cu aceste modificări ale funcției OFC sunt prost înțelese. Faptul că medicamentele dependente provoacă astfel de schimbări de lungă durată în comportament și în funcția creierului sugerează că transcripția genei ar putea fi modificată. Factorul de transcripție ΔFosB a fost identificat ca un candidat promițător capabil să medieze unele dintre schimbările comportamentale asociate dependenței în timp ce se acumulează în regiunile creierului striatal numai după administrarea cronică, mai degrabă decât cea acută, a medicamentelor dependente. ΔFosB este, de asemenea, foarte rezistent la degradare și persistă în creier timp de mai multe săptămâni după ultima expunere la medicament (Nestler 2004). Majoritatea activităților care investighează funcția sa s-au concentrat asupra striatumului, unde supraexprimarea ΔFosB sporește efectele recompensă ale medicamentelor dependente (Kelz și colab. 1999; Colby și colab. 2003; Zachariou și colab. 2006). Recent, sa constatat că administrarea cocainei cronice crește, de asemenea, expresia ΔFosB în OFC, conducând la ipoteza că aceasta poate fi implicată și în deficitele de control al impulsurilor care se manifestă și în dependență (Winstanley și colab. 2007). Cu toate acestea, mai degrabă decât a afecta performanța 5CSRT, supraexprimarea ΔFosB în OFC a împiedicat capacitatea unei provocări acute de cocaină de a spori omisiunile și răspunsurile impulsive, efecte care au fost mimate și potențate de injecțiile intraperitoneale (ip) repetate ale cocaineiWinstanley și colab. 2007). Aceste date ridică posibilitatea ca, deși retragerea de la medicament poate precipita deficiențe cognitive, unele modificări induse de medicamente pot fi adaptive, potențial invocate pentru a proteja funcția corticală în fața stimulării repetate a medicamentelorn (Kalivas și Volkow 2005), scă efectele perturbatoare cognitive ale unei provocări la medicament sunt reduse la minimum. Dacă ambele schimbări neurobiologice sunt implicate în ambele procese, rămâne o întrebare deschisă.

Studiul actual a avut prin urmare obiective principale 2: 1) pentru a determina schimbările progresive ale cunoașterii și impulsivității care pot apărea în timpul dezvoltării tratamentului persistent de droguri, permițând animalelor să-și auto-administreze voluntar cocaina în după-amiaza și evaluând performanța lor 5CSRT dimineața și 2) pentru a determina dacă inducerea ΔFosB în OFC ar afecta orice deficit indus de medicamente în controlul impulsurilor.

Materiale și metode

Toate experimentele au fost efectuate în strictă concordanță cu Ghidul Național pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator și au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale de la Universitatea din Texas Southwestern.

animale

Șobolani masculi Long-Evans (n=34, greutatea inițială: 300-320 g; Charles River, Kingston, RI) au fost adăpostite individual într-un raft ventilat sub un ciclu de lumină inversă (lumini de la 21: 00 la 09: 00) într-o cameră de colonii cu climat controlat. Animalele au fost hranite cu alimente la 85% din greutatea lor de hrănire liberă și au fost menținute pe 14 g de bucată de șobolan pe zi. Apa era disponibilă ad libitum. Carcasa de corncob de 4 cm a fost utilizată pentru a minimiza riscul de infectare la locul de cateterizare. Testele comportamentale cognitive au avut loc între 09: 00 și 12: 00 5 zile pe săptămână, de luni până vineri. Administrarea cocainei a avut loc între 15: 00 și 02.00 6 zile pe săptămână (de duminică până vineri).

Experimental Design

Animalele au fost inițial instruite pe criteriul 5CSRT la criterii de performanță stabile. Ulterior, acestea au fost împărțite în grupuri 2 potrivite pentru nivelurile inițiale de performanță, dintre care unul a primit infuzii intra-OFC de AAV-ΔFosB (n=18) și celelalte AAV-GFP (n=17) utilizând tehnici stereotaxice standard (a se vedea mai jos). Animalele au fost apoi testate pentru 4 săptămâni pe 5CSRT pentru a confirma faptul că supraexprimarea ΔFosB în OFC nu a modificat această măsură a comportamentului cognitiv așa cum s-a raportat anterior pentru șobolanii care nu au primit medicamente (datele nu sunt prezentate, vezi Winstanley și colab. 2007). Aceste grupuri de șobolani 2 au fost din nou atent corelate pentru nivelurile de performanță de bază și au fost împărțite în grupuri 2, dintre care unul a învățat să autoadministreze cocaina (total n=22-AAV-ΔFosB: n=11; AAV-GFP: n=11) și celălalt soluție salină (total n=13-AAV-ΔFosB: n=7; AAV-GFP: n=6) după implantarea cateterelor intragastrale. Pentru a urmări orice modificare a funcției cognitive în timpul dezvoltării comportamentului de autoadministrare a cocainei, animalele au fost testate pe 5CSRT în timpul administrării de dimineață și cocaină în după-amiaza / seara. La trei săptămâni de la ultima sesiune de autoadministrare, au fost determinate efectele unei provocări acute de cocaină asupra performanței 5CSRT. Animalele au primit o injecție IP de cocaină (10 mg / kg / ml) sau cu soluție salină 10 min înainte de începerea sarcinii, în conformitate cu un design crossover. Aceste injecții provocate au fost date marți și vineri, iar animalele nu au fost testate în ziua următoare injecției. Animalele au fost ucise 2 săptămâni mai târziu și creierul lor a fost procesat pentru imunohistochimie pentru a confirma extinderea și localizarea infecției virale. Pe parcursul experimentului, animalul 1 din fiecare grupă salină și animalele 2 din grupul ΔFosB de cocaină au fost excluși din analiză datorită insuficienței de sănătate și a cateterului.

Testarea 5CSRT

Testarea a avut loc la camerele operatorului 8 5 (Med Associates, Georgia, VT); au fost furnizate anterior descrieri detaliate ale aparatului și proceduri de pregătire și testare (Winstanley și colab. 2003, 2007). Pe scurt, animalele s-au antrenat pentru a face răspunsurile nasului-pătrunde în orificiile de răspuns la o scurtă iluminare (0.5 s) a luminii situate acolo. Lumina stimulului ar putea apărea în oricare dintre găurile 5, iar localizarea spațială a țintei a fost variată aleatoriu de la proces la proces. Fiecare sesiune a constat din studiile 100 și a durat aproximativ 30 min. Animalele au inițiat fiecare încercare, făcând un răspuns nas-tampon la tava pentru alimente. Apoi a existat un interval de intertest al lui 5, în timpul căruia animalele trebuiau să se oprească din a face un răspuns la matrice înainte ca lumina stimulului să fie prezentată într-unul din găuri. Răspunsurile premature sau impulsive făcute la matrice în această perioadă de timp au fost pedepsite de o perioadă de expirare 5, în timpul căreia a fost pornit programul de vizionare, și nu au putut fi inițiate alte teste. Un răspuns corect la gaura luminată a fost recompensat cu livrarea unei pelete alimentare în tava de alimentare. Livrarea de alimente a fost semnalată de debutul trailight-ului care a rămas până când animalul și-a strâns recompensa. O incorectă sau lipsă de răspuns (omisiune) nu a fost recompensată și a fost pedepsită în același mod ca și răspunsurile premature. Repetarea repetată la gaura corectă a fost clasificată drept reacție perseverentă și, în timp ce a fost monitorizată, nu a fost pedepsită. Animalele au primit sesiuni 5-6 pe săptămână până la atingerea unui nivel ridicat de performanță stabilă (≥ 80% și omitere ≤ 20%) înainte de intervenția chirurgicală.

Viral Gene Transfer Chirurgie

Șobolanii au fost anesteziați cu ketamină (Ketaset, 100 mg / kg injecție intramusculară im) și xilazină (10 mg / kg im, ambele medicamente de la Henry Schein, Melville, NY). Vectorii virusului adeno-asociat (AAV) au fost perfuzați în OFC utilizând un injector din oțel inoxidabil cu gabarit 31 (Small Parts, Miami Lakes, FL) atașat la o pompă de microinfuzie Hamilton de tubulatura de polietilenă (Instech Solomon, Plymouth Meeting, PA). Vectorii virali (AAV-GFP și AAV-ΔFosB) au fost perfuzați cu o viteză de 0.1 μl / min în conformitate cu următoarele coordonate luate dintr-un atlas stereotaxic (Paxinos și Watson 1998): site-ul 1, anteroposterior (AP) + 4.0 mm, lateral (L) ± 0.8, dorsoventral (DV) -3.4, 0.4 μl; site-ul 2, AP + 3.7, L ± 2.0, DV -3.6, 0.6 μl; site-ul 3, AP + 3.2, L ± 2.6, DV -4.4, 0.6 μl. Vedea Hommel și colab. (2003) pentru detalii despre prepararea AAV. AAV-GFP în sine este cea mai potrivită condiție împotriva căreia se pot compara efectele AAV-ΔFosB, deoarece acest lucru ne permite să controlam orice efecte ale infecției virale și supraexprimării generale a proteinelor. Cu toate acestea, serotipul AAV-2 pe care l-am folosit nu provoacă daune sau neregularități neuronale (Howard și colab. 2008) și nu s-au observat consecințe comportamentale în urma perfuzării intracerebrale în comparație cu perfuziile cu vehicule (de exemplu, Zachariou și colab. 2006); prin urmare, nu am inclus un grup de control "fals" suplimentar. Coordonarea AP a fost luată de la bregma, coordonata L de la linia mediană și coordonatele DV de la dura. Animalele au fost lăsate săptămâna 1 să se recupereze de la intervenția chirurgicală înainte ca testarea comportamentală să fie reluată.

Cocaina de autoadministrare

Achiziție

Șobolanii au fost implantați cu catetere intragastrale sub anestezie chirurgicală așa cum s-a descris anterior (Self și colab. 1998). În urma recuperării de la intervenție chirurgicală (săptămâna ~ 1), animalele au fost instruite pentru auto-administrarea fie a cocainei (0.5 mg / kg / infuzie: n=22) sau cu soluție salină (n=13). În primele 2 săptămâni, animalele au fost instruite în cadrul unui program de armare 1 (FR) 10, după care toți șobolanii au prezentat niveluri stabile de răspuns (răspunsul a variat ≤3% din media sesiunilor consecutive 2). Fiecare sesiune a durat 0.1 h. Un singur răspuns la pârghia activă a determinat o infuzie intravenoasă (iv) 5-ml livrată peste 10 s, simultan cu iluminarea unei lumini circulare circulare situată deasupra pârghiei. Fiecare infuzie a fost urmată de o perioadă de scurtă durată a lui 2 în timpul căreia lumina casei a fost stinsă, iar animalele nu au putut să câștige mai multă recompensă de cocaină. De-a lungul sesiunii, răspunsul la pârghia inactivă a fost înregistrat, dar nu a avut consecințe. În următoarele săptămâni de 3, animalele au fost transferate la un FR5 și ulterior la un program FRXNUMX.

Retragere

După săptămânile 4 de antrenament cu autoadministrare, animalele au suferit o perioadă de așteptare pentru săptămâna 1, în timpul căreia testarea 5CSRT a continuat dimineața, dar animalele au rămas în cuștile lor în alte domenii.

Extincție

Animalelor li s-au dat 4 zile de exerciții de extincție în cutiile de autoadministrare, timp în care răspunsul nu a fost întărit de medicamente sau indicii de injectare. Fiecare sesiune de extincție a durat 2 h. În cadrul sesiunilor 4, răspunsul la pârghia activă a fost comparabil la animalele antrenate pentru autoadministrarea cocainei sau a soluției saline.

reintegrare

Reintroducerea răspunsului la pârghia activă la animalele cu antecedente de autoadministrare a cocainei a fost indusă prin administrarea ip a cocainei (15 mg / kg / ml). Sesiunea de repornire a durat 2 h. În prima oră, animalele au răspuns în extincție ca în sesiunile 4 anterioare, după care animalele au fost injectate cu cocaină sau soluție salină, iar modelele de răspuns au fost monitorizate pentru 1 h. Animalele din grupul de auto-administrare salină au primit o injecție de soluție salină pentru a controla administrarea injecției. Acest grup de animale nu a primit cocaină deoarece a fost important ca aceștia să-și mențină statutul de medicament naiv până când au fost provocați cu cocaină în timpul efectuării testului 5CSRT la sfârșitul experimentului.

Rebaseline

În săptămâna următoare, animalele au fost lăsate să reacquire cocaină auto-administrare în conformitate cu un program FR1. În cadrul primei sesiuni, animalele au prezentat un model similar de presare a pârghiei până la cel observat în timpul achiziției, iar în cadrul sesiunilor 5 a fost stabilit un comportament stabil de auto-administrare în cadrul unui program FR7.

Doză-răspuns

A fost obținută o funcție de răspuns în funcție de doză pentru animalele care au răspuns la cocaină în cadrul unui program FR5. Fiecare sesiune a durat 5.5 h. În timpul primului 30 min, animalele au primit infuzii de 0.5 mg / kg de cocaină într-o fază de încărcare. Doza de cocaină a fost apoi crescută la 1 mg / kg pentru 1 h și a fost redusă succesiv la 0.3, 0.1, 0.03 și 0.01 mg / kg în următorul 4 h. Datele au fost medii pe sesiunile 2 date în zile consecutive.

Accesul lung la cocaină

Paradigma de autoadministrare a fost identică cu cea utilizată în fazele de achiziție și rebasare, animalele răspunzând pentru perfuzii într-un program FR5; numai durata sesiunii de autoadministrare a crescut de la 2 la 6 h pentru sesiunile 4.

Perioada de retragere finală

Animalele au fost testate pe 5CSRT ca mai înainte, dar au rămas în cuștile lor de origine în orice altă perioadă.

imunohistochimie

Animalele au fost perfuzate intracardial, iar țesutul a fost prelucrat pentru imunohistochimie așa cum s-a descris (Perrotti și colab. 2004). În rezumat, celulele care exprimă proteina fluorescentă verde (GFP) sau ΔFosB au fost detectate folosind antiseruri policlonale de iepure (ΔFosB: SC-48 [Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA; 1: 500]; 6556: 1]) și vizualizate utilizând un anticorp secundar marcat cu fluorofor CY500 (2: 1, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). După cum sa raportat anterior (Zachariou și colab. 2006), vectorii AAV au infectat numai neuronii și nu au determinat o toxicitate detectabilă mai mare decât cea observată la perfuziile vehiculului. Anticorpii utilizați au detectat atât FosB / ΔFosB endogen, cât și ΔFosB supraexprimat rezultat în urma infecției virale; în plus, ΔFosB supraexprimat viral nu a fost uniform în întreaga OFC, așa cum ar fi de așteptat. Prin urmare, a fost dificilă cuantificarea directă a nivelurilor de ΔFosB la animalele care au administrat cocaina în mod automat, comparativ cu cei care au primit, de asemenea, perfuzii cu AAV-ΔFosB. Localizarea și extinderea supraexprimării mediate virale este prezentată în Figura 1.

Figura 1. 

Localizarea și extinderea supraexprimării virale. Panou (A) prezintă o schemă a zonei infectate de virus, pe baza Paxinos și Watson (1998). Cea mai mare suprafață afectată în orice persoană este afișată în gri și cea mai mică în negru. Supraexpresie virale ...

Analiza datelor

Toate datele au fost analizate utilizând software-ul SPSS (SPSS, Chicago, IL) care rulează pe un computer compatibil IBM (Dell, Round Rock, TX). Din 5CSRT, au fost analizate 7 variabile: procentul răspunsurilor corecte realizate (numărul de răspunsuri corecte / răspunsuri corecte și incorecte totale); procentul răspunsurilor omise (numărul de omisiuni / numărul total de răspunsuri corecte, incorecte și omise); procentul răspunsurilor premature (numărul de răspunsuri premature / numărul total de studii), latența de a obține un răspuns corect, latența de colectare a recompensei, răspunsurile perseverente și numărul total de studii finalizate pe sesiune. Variabilele care au fost exprimate ca procent au fost supuse unei transformări arcsinice pentru a limita efectul unui plafon impus artificial (adică 100%). Datele au fost supuse analizei varianței (ANOVA) cu intervenția chirurgicală (AAV-GFP sau -FosB) și grupul iv (soluție salină sau cocaină autoadministrată) ca factori între subiecți și sesiune ca factor din cadrul subiecților. Datele provenite din provocările acute de cocaină au fost analizate utilizând ANOVA cu intervenții chirurgicale și grupul iv ca factori între subiecți și doza de cocaină (soluție salină, cocaină) ca factor din subiecți. Termenii semnificativi au fost clarificați folosind analiza simplă a efectelor principale și, după caz, a lui Student t-tests.

Stabilitatea comportamentală atât pentru performanța 5CSRT, cât și pentru comportamentul de autoadministrare a fost stabilită atunci când ANOVA a arătat că nu mai există un efect semnificativ al sesiunii pe parcursul a 5 zile. Când se discută rezultatele, efectele cognitive ale unei perioade de autoadministrare a cocainei sunt evaluate în sesiunea ulterioară de testare 5CSRT, adică modificările cognitive observate într-o sesiune de luni dimineața 5CSRT ar fi atribuite sesiunii de autoadministrare de cocaină de duminică seară. Datele din sesiunile 2 5CSRT au trebuit să fie excluse din faza de retragere din cauza unei defecțiuni tehnice.

REZULTATE

Achiziția de auto-administrare a cocainei

Animalele care au primit fie OFAV AAV-GFP sau AAV-ΔFosB au învățat să se auto-administreze în mod fiabil cu cocaină la același nivel și au făcut mult mai multe răspunsuri asupra pârghiei active decât cele care administrează soluție salină (Fig. 2A, folosind ANOVA cu intervenție chirurgicală și grupul iv ca factori între subiecți și sesiune ca un grup de factori-iv subiecți: F1,15=5.333, P <0.036; interventie chirurgicala: F1,15=0.661, nu semnificativ [NS]). Animalele care au consumat cocaină au făcut mai multe omisiuni în privința controalelor 5CSRT comparativ cu cele administrate în timpul primei săptămâni de formare cu autoadministrare, indiferent dacă au primit AAV-GFP sau AAV-ΔFosB intra-OFC (Fig. 2B, grupa iv: F1,26=4.484, P <0.044; interventie chirurgicala: F1,26=0.179, NS). Această deficiență a fost selectivă prin faptul că nu a fost însoțită de deficiențe în precizia detectării țintă (grupul iv: F1,26=0.079, NS; interventie chirurgicala: F1,26=0.891, NS), numărul de răspunsuri prematură făcute (grupul iv: F1,26=1.501, NS; interventie chirurgicala: F1,26=0.042, NS) sau latența de a răspunde corect (grupa iv: F1,26=0.396, NS; interventie chirurgicala: F1,26=0.01, NS) sau să colecteze recompensa alimentară (grupa iv: F1,26=0.045, NS; interventie chirurgicala: F1,26=0.553, NS).

Figura 2. 

Achiziționarea cocainei de autoadministrare crește treptat omisiuni și reacționează prematur la 5CSRT. Numărul de perfuzii de cocaină sau soluție salină administrate pe parcursul sesiunilor 24 (A) și procentul de omisiuni (B) și răspunsuri premature ...

În timpul celei de-a doua săptămâni de antrenament de autoadministrare, animalele care au administrat cocaina autoadministă au crescut tolerante față de efectele amotivaționale asupra 5CSRT și nu au mai fost omise mai multe studii decât animalele care au administrat sare (grupul iv: F1,26=0.834, NS; interventie chirurgicala: F1,26=0.558, NS). Totuși, toate animalele din grupul de cocaină au făcut răspunsuri mult mai premature în această perioadă (Fig. 2C, grupa iv: F1,26=5.559, P <0.026; interventie chirurgicala: F1,26=0.029, NS). Toate celelalte măsuri de performanță comportamentală au fost similare atât în ​​grupurile de cocaină cât și în grupurile saline, indiferent de starea chirurgicală. În cursul săptămânilor 3 și 4 ale formării de autoadministrare, nu mai existau semne de perturbare motivațională sau impulsivitate crescută datorată aportului repetat de cocaină (omisiuni săptămâna 3-iv: F1,26=0.38, NS; omisiuni săptămâna 4-iv grup: F1,26=3.204, NS; răspunsuri premature săptămâna 3-iv grup: F1,26=1.108, NS; săptămâna prematură Grupul 4-iv: F1,26=0.033, NS).

Retragere

Toate animalele care au fost autoadministrate de cocaină au devenit mai impulsive după retragerea din medicament, indiferent dacă au fost tratați cu AAV-GFP sau AAV-ΔFosB (Fig. 3, folosind ANOVA cu intervenție chirurgicală și grupul iv ca factori între subiecți și sesiune ca un grup de factori-iv subiecți: F1.26=7.887, P <0.009; interventie chirurgicala: F1,26=1.103, NS). Această impulsivitate crescută a fost evidentă în timpul săptămânii de testare (sesiune: F2,52=2.598, P <0.084) și a fost încă evident în timpul sesiunii finale de testare (probe independente t- compararea animalelor de sare și cocaină cu autoadministrare: t(28) = -2.491, P <0.019). Nu s-au observat modificări ale numărului de omisiuni efectuate sau ale oricărei alte variabile 5CSRT.

Figura 3. 

Retragerea de la administrarea de cocaină autoadministrează creșterea prematură a răspunsului la 5CSRT. Coloana din stânga arată procentajul de studii omise de ambele animale de control GFP (A) și cei care supraexprimă ΔFosB (C). Se afișează coloana din dreapta ...

Extincție

În cursul pregătirii de extincție, răspunsul la pârghia activă a scăzut în grupul de autoadministrare a cocainei până când acesta nu a putut fi diferențiat statistic de animalele care au fost administrate cu sare (folosind ANOVA cu intervenție chirurgicală și grupul IV ca factori între subiecți și sesiune ca un grup de factori-iv subiecți: F1,26=4.983, P <0.033; interventie chirurgicala F1,26=1.190, NS; sesiune: F3,90=4.496, P <0.005; sesiunea 4 — grupul iv: t(28) = -2.69, NS; înseamnă reacții la pârghia activă în sesiunea 4: soluție salină 40.92 ± 8.38, cocaină 47.71 ± 6.81). Nu a mai existat o diferență semnificativă între numărul de răspunsuri prematură făcute de cei din grupurile de autoadministrare a cocainei sau de salină, iar acest lucru a fost evident din prima zi de testare (toate sesiunile 4-grupul iv: F1,26=1.574, NS; sesiune grup 1-iv: F1,26=0.013, NS; numărul de răspunsuri premature, ser fiziologic 3.3 ± 0.6 și cocaină 3.8 ± 0.6). Nici o altă variabilă 5CSRT nu a fost semnificativ afectată în această fază a experimentului și nu au existat diferențe între animalele care supraexprimă ΔFosB sau GFP pe orice măsură.

Reintroducerea și reasigurarea autonomiei cocainei

O injecție necontingentă de cocaină a crescut semnificativ răspunzând la pârghia activă la animalele care anterior au fost autoadministrate de cocaină și acest lucru nu a fost afectat de supraexprimarea ΔFosB (folosind ANOVA cu intervenție chirurgicală și grupul iv ca factori între subiecți și o oră ca pe subiecți factor-oră xv grup: F1,26=12.455, P <0.002; grup de cocaină - oră: F1,18=15.152, P <0.001; numărul de perfuzii administrate în ora 1, soluție salină 27 ± 3.70 și cocaină 25.5 ± 4.7; numărul de perfuzii administrate în ora 2, soluție salină 16.5 ± 3.9 și cocaină 58.5 ± 9.7; interventie chirurgicala: F1,26=0.103, NS). Nu s-au observat modificări ale performanței 5CSRT în urma acestei sesiuni de autoadministrare (datele nu sunt prezentate). În săptămâna următoare, auto-administrarea stabilă a cocainei a fost restabilită la un nivel comparabil cu cel observat la sfârșitul perioadei de achiziție. Spre deosebire de modificările comportamentului cognitiv care au fost observate atunci când animalele au învățat inițial să administreze cocaina, performanța 5CSRT a rămas remarcabil de stabilă în această fază (datele nu sunt prezentate). Animalele de toleranță care s-au dezvoltat la sechelele cognitive ale autocomunizării cocainei au fost în mod evident evidente.

Doza-răspuns Curba

Forma curbei doză-răspuns a fost foarte asemănătoare pentru animalele care supraexprimă ΔFosB sau GFP în OFC. Cu toate acestea, a existat o tendință ca animalele care supraexprimă ΔFosB să ia mai multă cantitate de cocaină la doza cea mai mare (utilizând ANOVA cu intervenție chirurgicală ca factori între subiecți și doză ca un factor în subiecți: Fig. 4A, doză × chirurgie: F4,56=2.163, P <0.085).

Figura 4. 

Schimbări de comportament atunci când crește cantitatea de cocaină disponibilă. Curba de admisie a răspunsului la doză indică faptul că animalele care supraexprimă ΔFosB tind să ia mai multă cocaină la doza cea mai mare oferită (A). Animale care supraexprimă ΔFosB ...

Accesul lung la cocaină

După cum era de așteptat, animalele au administrat în mod substanțial mai mult cocaină în timpul primei sesiuni de acces lung (Fig. 4B, folosind ANOVA cu intervenție chirurgicală și grupul iv ca factori între subiecți și sesiune ca un grup de factori-iv subiecți: F1,21=43.375, P <0.0001; sesiune: F3,63=4.586, P <0.006; chirurgie × sesiune × grup iv: F3,63=2.254, P <0.061). Restricționarea analizei la animalele care se autoadministrează cocaină, în timp ce animalele de control care exprimă GFP au avut tendința de a menține sau de a reduce consumul de droguri pe parcursul sesiunilor, animalele care supraexprimă osFosB au arătat un model diferit de răspuns, scăzând dramatic aportul lor în ziua 2, dar apoi crescând zilele 3 și 4 (folosind ANOVA cu intervenție chirurgicală ca factor între subiecți și sesiune ca factor din cadrul subiecților - sesiune × operație F3,36=3.140, P <0.037; ziua 2 vs ziua 3 — sesiune × operație: F1,11=5.683, P <0.036; ziua 4—t(10) = -2.011, P <0.089). Împreună cu datele privind doza-răspuns, aceste constatări sugerează că supraexprimarea osFosB în OFC a redus capacitatea unui animal de a-și regla consumul de cocaină după o creștere a cantității de medicament disponibile.

Privind datele 5CSRT, creșterea cantității de aport de cocaină per sesiune conduce la o creștere a numărului de încercări omise în primele sesiuni 2, care amintește de efectele inițiale observate în timpul achiziției de autoadministrare a cocainei (Fig. 4C, E, folosind ANOVA cu intervenție chirurgicală și grupul iv ca factori între subiecți și sesiune ca sesiune de factori în subiecți: F3,78=2.856, P <0.042; comparând șobolani auto-administrați cu soluție salină și cocaină, sesiunea 1: t(28) = -2.215, P <0.035; sesiunea 2: t(28) = -1.966, P <0.06). Aceste efecte au fost de scurtă durată și nu mai erau evidente în ziua a 3-a (t(28)=-0.264, NS).

Retragerea de la accesul lung la cocaină

Supraexpresia ΔFosB în OFC pare să sensibilizeze animalele la efectele retragerii din cocaină, prin faptul că acești șobolani au devenit mai impulsivi în această fază a experimentului (Fig. 5). Acest efect a atins semnificație în timpul celei de-a doua săptămâni de testare (folosind ANOVA cu intervenție chirurgicală și grupul iv ca factori între subiecți și sesiune ca un grup de factori-iv subiecți în grupuri x chirurgie: F1,26=4.063, P <0.05; Only Doar FosB — grup iv: F1,12=5.175, P <0.042, numai controale GFP — grup iv: F1,14=0.017, NS), dar a fost absent în cea de-a treia săptămână (grupul IV × chirurgie: F1,26=0.801, NS). Nicio altă variabilă nu a fost semnificativ afectată și performanța 5CSRT a șobolanilor care au exprimat controlul GFP a fost în general neschimbată în această a doua perioadă de așteptare.

Figura 5. 

Efectele retragerii de la cocaina cu acces lung la performanța 5CSRT. Coloana din stânga arată procentajul de studii omise de ambele animale de control GFP (A) și cei care supraexprimă ΔFosB (C). Coloana din dreapta arată procentajul ...

Efectele provocării acută de cocaină asupra performanței 5CSRT

În concordanță cu observațiile anterioare (Winstanley și colab. 2007), antecedentele expunerii repetate la cocaină au redus efectele unei provocări acute de cocaină asupra sarcinii 5CSRT și acest efect de toleranță a fost imitat de supraexprimarea ΔFosB în OFC. Cocaina a crescut răspunsul prematur la animalele care au fost naivi, dar acest lucru a fost atenuat la animalele care au avut o istorie de autoadministrare a cocainei și la animalele care supraexprimă ΔFosBFigura 6A, D, utilizând ANOVA cu intervenție chirurgicală și grupul iv ca factori între subiecți și doză ca o grupă de subiecți intravenos subiecți × iv: F1,26=12.644, P <0.002; doză × intervenție chirurgicală: F1,26=3.528, P <0.044). De asemenea, această doză de cocaină a avut tendința de a produce o afectare ușoară a preciziei detectării țintei, ceea ce părea mai puțin evident la animalele cu antecedente de autoadministrare a cocainei, precum și la animalele care supraexprimă ΔFosB (Fig. 6B, E, doză × grupa iv × chirurgie: F1,26=3.296, P <0.081; Numai GFP — grupa doză × iv: F1,11=10.770, P <0.007; ΔFosB — grupul doză × iv: F1,14=0.006, NS).

Figura 6. 

Efectele unei provocări acute de cocaină (10 mg / kg) asupra performanței 5CSRT comparativ cu performanța după o injecție cu soluție salină. xaxa reprezintă injectarea dată animalelor în acea sesiune, în timp ce culoarea simbolurilor indică autoadministrarea ...

Cocaina a crescut, de asemenea, numărul omisiunilor făcute de animale (Fig. 6C, F, doza: F1,26=47.945, P <0.0001), care a avut tendința de a depinde de faptul dacă animalele au avut un istoric de cocaină (grupa doză × iv: F1,26=3.735, P <0.065). Animalele care se autoadministrau soluție salină au făcut mai multe omisiuni atunci când li s-a administrat cocaină la sarcină, dar acest efect a fost blocat la animalele care supraexprimă osFosB în OFC (doză: F1,9=27.044, P <0.001; interventie chirurgicala: F1,9=7.981, P <0.02), din nou în concordanță cu un efect asemănător toleranței lui osFosB. Cu toate acestea, animalele care se autoadministrau cocaină au prezentat un răspuns pronunțat la medicament, indiferent dacă au fost tratați cu AAV-GFP sau AAV-ΔFosB (doză: F1,16=38.111, P <0.0001; interventie chirurgicala: F1,16=0.001, NS).

Discuție

Aceasta este prima dată când au fost urmărite modificările funcției cognitive și impulsivității în timpul progresiei comportamentului de asimilare a drogurilor și indică faptul că schimbările cognitive cele mai pronunțate au avut loc în timpul angajării inițiale în căutarea de droguri, în timpul retragerii și în momentul în care a crescut consumul de droguri. În faza de achiziție inițială a autoadministrării de cocaină, animalele au devenit temporar mai impulsive și mai puțin motivate pe 5CSRT. Deși toleranța sa dezvoltat în curând la aceste efecte perturbatoare ale consumului de droguri, reacția impulsivă a crescut din nou în timpul retragerii, un efect care a disipat după antrenamentul de extincție și s-au observat puține modificări ale performanței 5CSRT la reluarea administrării cocainei. Cu toate acestea, atunci când cantitatea de cocaină disponibilă a crescut, animalele supraexprimate ΔFosB au apărut mai puțin capabile să-și reglementeze consumul de droguri și numai aceste animale au devenit mai impulsive în timpul celei de-a doua faze de retragere. Taceste date sugerează că creșterea expresiei ΔFosB în OFC poate acționa pentru a potența ciclul de dependență prin facilitarea unei pierderi a controlului comportamental în timpul perioadelor de consum frecvent de droguri și pentru a crește vulnerabilitatea la recădere prin creșterea impulsivității în timpul retragerii ulterioare.

Indiferent de deficiențele cognitive cauzate de administrarea sau retragerea cocainei, toate animalele cu un istoric antecedent de medicament au făcut mai puține răspunsuri precoce la 5CSRT atunci când au primit o provocare acută de cocaină. Un efect similar a fost observat la animalele care nu au primit medicamente care supraexprimă ΔFosB și am observat anterior că supraexprimarea ΔJunD (un antagonist dominant-negativ al ΔFosB) împiedică dezvoltarea acestui fenomen de toleranță (Winstanley și colab. 2007). Aceste date indică faptul că nivelurile crescute de ΔFosB în OFC contribuie semnificativ la impactul redus al unei provocări acute de medicament, chiar dacă această manipulare crește și impulsivitatea în timpul retragerii. Tîmpreună, aceste date sugerează că inducerea ΔFosB în cadrul OFC poate reflecta un răspuns adaptativ, compensatoriu în creier, destinat să mențină funcția corticală în fața stimulării repetate a medicamentului, dar care poate duce, de asemenea, la o afectare cognitivă în timpul retragerii. Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare care implică cocaină administrată de anchetator (Winstanley și colab. 2007). Având în vedere efectele excitatorii ale psihostimulanților, un astfel de răspuns compensator poate acționa pentru a atenua funcția corticală (Kalivas și Volkow 2005; Homayoun și Moghaddam 2006). eua fost sugerat un rol pentru inducția ΔFosB ca mijloc de scădere a activării corticale anterior (Powell și colab. 2006). În sprijinul acestei ipoteze, analiza microarray a arătat că atât creșterea ΔFosB în OFC cât și administrarea repetată de cocaină conduc la un model de modificări în transcripția genetică sugerând funcția OFC redusă, potențial prin activarea crescută a circuitelor inhibitorii localiWinstanley și colab. 2007).

Deși acest mecanism poate permite animalului să funcționeze mai bine atunci când cocaina este la bord, poate afecta de asemenea reglarea normală a consumului de droguri și poate contribui la deficitele de hipofuncție și de control al impulsurilor observate în timpul retragerii cocainei (studiu curent, Volkow și Fowler 2000; Rogers și Robbins 2001). S-a arătat că leziunile la OFC afectează capacitatea șobolanilor de a-și regla aportul în timpul sesiunilor de autoadministrare a cocainei și, de asemenea, afectează testele de control al impulsului la om și la animale de laborator (Bechara și colab. 1999; Mobini și colab. 2002; Chudasama și colab. 2003; Hutcheson și Everitt 2003; Winstanley și colab. 2004). Măsura în care prevenirea toleranței de la construire la efectele cognitive ale cocainei ar împiedica, de asemenea, creșterea consumului de droguri și, în prezent, afectarea cognitivă este neclară, dar datele din studiul actual sugerează că unele dintre aceleași mecanisme neurobiologice pot influența ambele procese.

Numeroase studii sugerează că prelucrarea informațiilor legate de recompense este modificată în timpul retragerii de la medicament. De exemplu, animalele vor lucra progresiv mai greu pentru indicii asociate consumului de droguri, pe măsură ce perioada de așteptare se prelungește, fenomen considerat a capta incubarea cravinelorg (Lu și colab. 2004). Deficacitatea controlului impulsurilor încurajează recidiva, iar subiecții dependenți de cocaină cu niveluri mai mari de impulsivitate renunță la programele de tratament mai rapid decât indivizii mai puțin impulsivi (Moeller și colab. 2001). Strategiile de tratament concepute pentru a reduce impulsivitatea, fie din punct de vedere farmacologic sau comportamental, pot, prin urmare, să beneficieze de utilizatorii de droguri, în special la începutul procesului de retragere. În sprijinul acestei sugestii, 5-HT2A receptorul M100907 a demonstrat că atât reducerea răspunsului prematură la 5CSRT, cât și reducerea solicitării de droguri în modelul de recădere a recidivei de recădere (Fletcher și colab. 2002; Higgins și colab. 2003; Winstanley și colab. 2003).

Deși studiile preclinice anterioare, care utilizează autoadministrarea cocainei intermitente, au asociat creșteri ale impulsivității cu creșterea consumului de droguri (Dalley și colab. 2007), aceasta este prima demonstrație a faptului că un astfel de comportament impulsiv apare ca o consecință a retragerii din administrarea cocaină cronică cronică, mai degrabă decât expunerea cocaină per se; administrarea cocainei intermitente conduce la o scădere progresivă a acurateței performanței în timpul primei sesiuni 5CSRT a fiecărei faze de retragere, dar reacția prematură nu a fost afectată (Dalley și colab. 2005, 2007). O interpretare a acestor date este că testarea continuă a administrării de sine zilnice este necesară pentru a produce deficite în controlul impulsului, în timp ce expunerea intermitentă la medicament afectează mai profund funcția atențională. Se pare că ciclul repetat între autoadministrare și performanța 5CSRT generează un fenotip diferit decât testarea concomitentă a ambelor comportamente, iar aceste scheme de testare pot chiar să modeleze diferite modele de consum de droguri observate clinic. De exemplu, având în vedere durata relativ scurtă a majorității sesiunilor de autoadministrare utilizate aici (2 vs. 6-8 h), testarea concomitentă poate să modeleze mai bine dependenții cu performanțe ridicate care utilizează frecvent droguri, decât cei angajați în repetate bătăi și retragerea. De asemenea, este de remarcat faptul că, în studiile de acest fel, experiența anterioară a animalelor cu testarea comportamentală ar putea afecta teoretic performanța de autoadministrare. Deși aceasta este o posibilitate, modelele de autoadministrare observate de noi și de către Dalley și colab. (2007) sunt similare cu alte studii de autoadministrare atât în ​​ceea ce privește cantitatea de cocaină administrată, cât și timpul necesar pentru dobândirea comportamentului de autoadministrare (de exemplu, Kosten și colab. 2007).

Sa afirmat că numai animalele care dezvoltă modele escaladate ale consumului de droguri pe perioade prelungite de autoadministrare ar trebui clasificate ca "dependente" (de exemplu, vezi Ahmed și Koob 1998; Piazza și colab. 2000). Datorită provocărilor inerente implicate în testarea atât a autoadministrării, cât și a performanței 5CSRT în aceeași zi, sa dovedit posibilă includerea în proiectarea experimentală a unui număr limitat de sesiuni de autoadministrare cu acces lung. Cu toate acestea, această scurtă expunere la accesul zilnic prelungit sa dovedit a fi suficientă pentru a produce o reacție mai sensibilă la animalele care supraexprimă ΔFosB, atât în ​​ceea ce privește creșterea consumului de droguri, cât și creșterea impulsivității în timpul retragerii. Din această perspectivă, inducerea expresiei ΔFosB în cadrul OFC, care este deosebit de pronunțată după autocompania cocainei (Winstanley și colab. 2007), mpot spori vulnerabilitatea față de dependență. Deoarece nu toate consumurile de droguri recreaționale duc la dependență, variația individuală în inducerea ΔFosB în timpul consumului de droguri poate facilita dezvoltarea stării de dependență, în special deoarece creșteri ale ΔFosB au fost observate în cadrul modelelor de stres cronic și de psihoză (Perrotti și colab. 2004; Powell și colab. 2006), condiții care pot exacerba consumul de droguri.

Impulsivitatea crescută observată în timpul retragerii din cocaină nu mai era evidentă după prima sesiune de dispariție. Exercițiul de extincție slăbește asocierea dintre răspunsul la pârghia asociată consumului de droguri și livrarea de cocaină și, prin urmare, reduce recaderea la căutarea de droguri (Bouton și Schwartzberg 1991). S-a sugerat că aceste efecte benefice ale antrenamentului de extincție apar parțial prin creșterea expresiei subunităților receptorului GluR1 alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionic (AMPA) în nucleul accumbens) (Sutton și colab. 2003; Self și Choi 2004). Utilizarea cronică de droguri slăbește intrarea glutamatergică frontocorticală la NAc, parțial datorită internalizării receptorilor AMPA care duce la depresia pe termen lung a sinapselor corticostriatale (Thomas și colab. 2001) dar și datorită hipofuncției în regiunile frontale (Volkow și Fowler 2000). Prin urmare, această reglare a glicemiei induse de extincție a subunităților GluR1 poate să consolideze controlul cortical excitator al NAc și să contribuie la reducerea răspunsului impulsiv, precum și la reducerea tendinței de recădere. Cu toate acestea, este imposibil să se concluzioneze din studiul actual dacă scăderea răspunsului prematură observată atunci când animalele angajate în pregătirea pentru extincție a fost cauzată de dispariția răspunsului la pârghia asociată cu medicamente sau o funcție de creștere a duratei de la ultima expunere la medicament. Analiza acestei chestiuni necesită investigații suplimentare. Dacă strategiile terapeutice bazate pe comportament pentru persoanele dependente pe bază de exerciții de extincție pot reduce componenta impulsivă a recidivei la om, nu a fost determinată.

În rezumat, acest studiu se bazează pe rapoarte anterioare care sugerează că hipofuncția și schimbările în transcripția genetică în OFC pot modifica răspunsurile cognitive la cocaină. Deși aceste modificări pot reduce la minimum efectele acute ale medicamentului, ele par să sensibilizeze animalele la creșterea consumului de droguri și să sporească impulsivitatea în timpul retragerii medicamentului, un fenotip care se consideră că promovează menținerea dependenței și recidiva la consumul de droguri. Datele noastre susțin ipoteza că inducerea ΔFosB în cadrul OFC este un mecanism molecular care stă la baza acestor fenomene. Îmbunătățirea cunoștințelor noastre cu privire la efectele consumului de droguri cronice asupra funcției cortexului frontal va aduce o nouă perspectivă asupra disfuncției cognitive asociate dependenței de droguri și va facilita proiectarea strategiilor fundamentale de comportament și farmacologic de tratament.

recunoasteri

Această lucrare a fost susținută de subvenții acordate EJN de către Institutul Național de Droguri (R01 DA 07359, P01 DA 08227). Conflictul de interese: Nu a fost declarată.

Referinte

  1. Ahmed SH, Koob GF. Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  2. Bechara A. Luarea deciziei, controlul impulsurilor și pierderea voinței de a rezista la droguri: o perspectivă neurocognitivă. Nat Neurosci. 2005; 8: 1458-1463. [PubMed]
  3. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Diferite contribuții ale amigdalei umane și ale cortexului prefrontal ventromedial la luarea deciziilor. J Neurosci. 1999; 19: 5473-5481. [PubMed]
  4. Bouton ME, Schwartzberg D. Surse de recidivă după extincție în învățarea pavloviană și instrumentală. Clinic de psihiatrie Rev. 1991; 11: 123-140.
  5. Chudasama Y, Passetti F, Rhodes SEV, Lopian D, Desai A, Robbins TW. Aspecte disociabile ale performanței asupra sarcinii de reacție seriale 5 în funcție de leziunile cingulatelor dorsale anterioare, cortexului infralimbic și orbitofrontal la șobolan: efecte diferențiale asupra selectivității, impulsivității și compulsivității. Behav Brain Res. 2003; 146: 105-119. [PubMed]
  6. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  7. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, și colab. Receptorii Nucleus accumbens D2 / 3 prezic impulsivitatea trasului și armarea cocainei. Ştiinţă. 2007; 315: 1267-1270. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  8. Dalley JW, Laane K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. Deficiențe atenționale și motivaționale la șobolani retrase din administrarea intravenoasă de cocaină sau heroină. Psihofarmacologie (Berl) 2005; 182: 579-587. [PubMed]
  9. Fletcher PJ, Grottick AJ, Higgins GA. Efecte diferențiale ale antagonistului receptorului 5-HT (2A) M100907 și ale antagonistului receptorului 5-HT (2C) SB242084 asupra activității locomotorii induse de cocaină, autoadministrarea cocainei și refacerea răspunsului indus de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 576-586. [PubMed]
  10. Higgins GA, Enderlin M, Haman M, Fletcher PJ. 5-HT2A receptor antagonist M100,907 atenuează motorul și comportamentele "asemănătoare impulsiv" produse de antagonismul receptorilor NMDA. Psychopharmacology. 2003; 170: 309-319. [PubMed]
  11. Homayoun H, Moghaddam B. Progresia adaptărilor celulare în cortexul medial prefrontal și orbitofrontal ca răspuns la repetarea amfetaminei. J Neurosci. 2006; 26: 8025-8039. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  12. Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Distrugerea genei locale în creier utilizând interferența ARN-mediată virale. Nat Med. 2003; 9: 1539-1544. [PubMed]
  13. Howard DB, Powers K, Wang Y, Harvey BK. Tropismul și toxicitatea serotipurilor 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9 și 2008 ale vectorilor veno-adeno-asociate la neuroni și glia in vitro. Virusologie. 372; 24: 34-XNUMX. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  14. Hutcheson DM, Everitt BJ. Efectele leziunilor selective ale cortexului orbitofrontal asupra dobândirii și performanței cocainei controlate de către cuțit la șobolani. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 410-411. [PubMed]
  15. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitatea care rezultă din disfuncțiile frontale ale abuzului de droguri: implicații pentru controlul comportamentului prin stimulente legate de recompensă. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  16. Kalivas PW, Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psihiatrie. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  17. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW și colab. Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  18. Kosten TA, Zhang XY, Haile CN. Diferențele de diferențiere în menținerea autoadministrării de cocaină și relația lor cu răspunsurile la activitatea de noutate. Behav Neurosci. 2007; 121: 380-388. [PubMed]
  19. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Incubarea poftei de cocaină după retragere: o analiză a datelor preclinice. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
  20. Mobini S, Corp S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Efectele leziunilor cortexului orbitofrontal asupra sensibilității la armarea întârziată și probabilistică. Psychopharmacology. 2002; 160: 290-298. [PubMed]
  21. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. Impactul impulsivității asupra consumului de cocaină și retenției în tratament. J Subst Abuse Treat. 2001; 21: 193-198. [PubMed]
  22. Nestler EJ. Mecanisme moleculare ale dependenței de droguri. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 24-32. [PubMed]
  23. Paxinos G, Watson C. Creierul șobolanului în coordonate stereotaxice. Sydney (Australia): Academic Press; 1998.
  24. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inducerea DeltaFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  25. Piața PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Schimbările verticale ale funcțiilor doză-răspuns de auto-administrare prezic un fenotip vulnerabil la droguri predispus la dependență. J Neurosci. 2000; 20: 4226-4232. [PubMed]
  26. Powell KJ, Binder TL, Hori S, Nakabeppu Y, Weinberger DR, Lipska BK, Robertson GS. Leziunile hipocampale ventrale neonatale produc o creștere a proteinei (lor) de tip DeltaFosB în neocortexul rozătoarelor. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 700-711. [PubMed]
  27. Rogers RD, Robbins TW. Investigarea deficitelor neurocognitive asociate utilizării abuzive a medicamentelor cronice. Curr Opin Neurobiol. 2001; 11: 250-257. [PubMed]
  28. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Cortexul orbitofrontal, luarea deciziilor și dependența de droguri. Tendințe Neurosci. 2006; 29: 116-124. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  29. Auto DW, Choi KH. Excesul de neuroplasticitate indus de extincție atenuează cocaina indusă de stres: o ipoteză de învățare dependentă de stat. Stres. 2004; 7: 145-155. [PubMed]
  30. Auto DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Implicarea protein kinazei dependente de cAMP în nucleul accumbens în autoadministrarea cocainei și recidiva comportamentului care caută cocaina. J Neurosci. 1998; 18: 1848-1859. [PubMed]
  31. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, Karanian DA, Monteggia L, Neve RL, Self DW. Controlul ascendent indus de extincție în receptorii AMPA reduce comportamentul căutării cocainei. Natură. 2003; 421: 70-75. [PubMed]
  32. Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Depresia pe termen lung în nucleul accumbens: corelarea neuronală a sensibilizării comportamentale la cocaină. Nat Neurosci. 2001; 4: 1217-1223. [PubMed]
  33. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, o boală de constrângere și de conducere: implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
  34. Winstanley CA, Chudasama Y, Dalley JW, Theobald DE, Glennon JC, Robbins TW. Intra-prefrontal 8-OH-DPAT și M100907 îmbunătățește atenția visuospatială și diminuează impulsivitatea asupra sarcinii de reacție serioasă cu cinci alegeri la șobolani. Psychopharmacology. 2003; 167: 304-314. [PubMed]
  35. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW și colab. Inducția DeltaFosB în cortexul orbitofrontal mediază toleranța la disfuncția cognitivă indusă de cocaină. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
  36. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinalul RN, Robbins TW. Roluri contrastante pentru amigdala bazilaterală și cortexul orbitofrontal în alegerea impulsivă. J Neurosci. 2004; 24: 4718-4722. [PubMed]
  37. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ și colab. Un rol esențial al DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]