Factorul de reziliență scăzut în depresie, protejează șoarecii de stres
Direcționarea regulatorului de gene în circuitul de recompensare a creierului ca tratament
Oamenii de stiinta au descoperit un mecanism care ajuta la explicarea rezistentei la stres, vulnerabilitatea la depresie si modul in care functioneaza antidepresivele. Noile descoperiri, in circuitul de recompensare al creierului mouse-ului si al creierului uman, au impulsionat un sistem de tractiune de inalta tehnologie pentru compusii care stimuleaza actiunea unui regulator cheie de gene, numit deltaFosB.
Un comutator principal de alimentare moleculară - numit factor de transcripție - în interiorul neuronilor, deltaFosB activează și oprește mai multe gene, declanșând producția de proteine care efectuează activitățile unei celule.
„Am constatat că declanșarea deltaFosB în centrul circuitului de recompensă este atât necesară, cât și suficientă pentru rezistență; protejează șoarecii de dezvoltarea unui sindrom asemănător depresiei în urma stresului social cronic ”, a explicat Eric Nestler, MD, de la Școala de Medicină Mount Sinai, care a condus echipa de cercetare, care a fost finanțată de Institutul Național de Sănătate Mental al Institutului Național de Sănătate (NIMH).
Antidepresivele pot inversa acest sindrom de sevraj social prin stimularea deltaFosB. Mai mult, deltaFosB este vizibil epuizat în creierul persoanelor care sufereau de depresie. Astfel, inducerea acestei proteine este o adaptare pozitivă care ne ajută să facem față stresului, așa că sperăm să găsim modalități de a le modifica farmacologic ”, a adăugat Nestler, care conduce și proiectul de screening al compusului în curs.
Nestler si colegii raporteaza concluziile care au inspirat vantul online May 16, 2010 in revista Nature Neuroscience.
„Această căutare a moleculelor mici (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), care sporesc actiunile DeltaFosB detine promisiunea dezvoltarii unei noi clase de tratamente de crestere a rezistentei la depresie (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) ”, A declarat directorul NIMH, Thomas R. Insel. „Proiectul, finanțat prin Legea americană de recuperare și reinvestire din 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), este un exemplu uimitor al modului în care pot fi urmărite rapid experimentele rozătoare și traduse în potențiale aplicații clinice. ”
DeltaFosB este mai activă în hub-ul de recompense, numit nucleul accumbens (vezi diagrama de mai jos), decât în orice altă parte a creierului. Utilizarea cronică a drogurilor de abuz - sau chiar recompense naturale (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1), cum ar fi excesul de alimente, sex sau exerciții fizice - poate induce treptat niveluri crescânde ale acestui factor de transcripție în centrul de recompensă. Nestler și colegii săi au arătat că această creștere a deltaFosB poate duce în cele din urmă la modificări de durată în celule care cresc răspunsurile satisfăcătoare la astfel de stimuli, deturnând circuitele de recompensă ale unui individ - dependența.
Noul studiu la șoareci și la creierul uman post mortem confirmă faptul că aceleași circuite de recompensare sunt corupte în mod similar (chiar dacă într-o măsură mai mică decât cu medicamente de abuz) în depresie prin efectele stresului asupra deltaFosB.
Pacienții deprimați nu dispun adesea de motivație și de capacitatea de a experimenta recompensa sau plăcerea - iar depresia și dependența merg adesea împreună. Într-adevăr, șoarecii susceptibili la sindromul asemănător depresiei arată răspunsuri sporite la medicamentele de abuz, au aflat cercetătorii.
Dar asemănarea se termină acolo. Pentru ca, in timp ce o crestere in deltaFosB promoveaza dependenta, cercetatorii au stabilit ca protejeaza impotriva stresului care provoaca depresia. Se pare că stresul declanșează factorul de transcriere într-o combinație diferită de tipuri de celule nucleu accumbens - care funcționează prin diferite tipuri de receptori - decât medicamentele și recompensele naturale, probabil reprezentând efectele opuse.
Cercetatorii au explorat functionarea deltaFosB intr-un model de depresie mouse-ului (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Pe măsură ce pacienții deprimați se retrag, în mod caracteristic, de la contactul social, șoarecii expuși la agresiune de către un șoarece dominant diferit zilnic pentru zilele 10 devin adesea învinși din punct de vedere social; ei evită viguros alte soareci, chiar și câteva săptămâni mai târziu.
Printre descoperirile cheie din centrul de recompense al creierului:
- Cantitatea de deltaFosB indusă de stres determină sensibilitatea sau rezistența la dezvoltarea comportamentelor asemănătoare depresiei. Ea a contracarat tendința puternică de a învăța o asociație sau de a generaliza experiența aversivă pentru toți șoarecii.
- A fost necesară inducerea deltaFosB pentru fluoxetina antidepresivă (Prozac) pentru a inversa sindromul de depresie indus de stres.
- Izolarea prelungită de stimulii de mediu a redus nivelul deltaFosB, sporind vulnerabilitatea față de comportamentele asemănătoare depresiei.
- Dintre numeroasele gene-țintă reglate de deltaFosB, o genă care face o proteină numită receptorul AMPA este critică pentru rezistența - sau pentru protejarea șoarecilor de sindromul depresiv. Receptorul AMPA este o proteină pe neuroni care stimulează activitatea celulei atunci când se leagă de glutamatul mesagerului chimic.
- Activitatea crescută a neuronilor declanșată de sensibilitatea crescută a receptorilor AMPA la glutamat a crescut susceptibilitatea față de comportamentul depresiv indus de stres.
- Inducerea deltaFosB a calmat neuronii și a protejat împotriva depresiei prin suprimarea sensibilității receptorilor AMPA la glutamat.
- Țesutul creierului post-mortem al pacienților deprimați conține numai aproximativ jumătate de deltaFosB decât cel al controalelor, ceea ce sugerează că răspunsul slab la tratamentul antidepresiv poate fi trasabil, în parte, la inducerea slabă a factorului de transcripție.
Reducerea deltaFosB în hub-ul de recompensare probabil ajută la explicarea motivației afectate și a comportamentului de răsplată văzut în depresie, a declarat Nestler. Îmbunătățirea pare să permită unei persoane să urmărească comportamentul orientat spre obiectiv, în ciuda stresului.
Screening-ul high-tech (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) pentru moleculele care stimuleaza DeltaFosB, sustinuta de grantul de recuperare, ar putea duce la dezvoltarea de medicamente care ar ajuta oamenii sa faca fata stresului cronic. De asemenea, moleculele ar putea fi folosite ca markeri indicativi in imagistica creierului pentru a schimba progresul tratamentului pacientilor depresivi prin reflectarea schimbarilor in deltaFosB, a declarat Nestler.
Misiunea NIMH este de a transforma înțelegerea și tratamentul bolilor mintale prin cercetări de bază și clinice, deschizând calea pentru prevenire, recuperare și vindecare. Pentru mai multe informații, vizitați www.nimh.nih.gov.
Despre Institutele Naționale de Sănătate (NIH): NIH, agenția de cercetare medicală a națiunii, include institutele și centrele 27 și este o componentă a Departamentului american de Sănătate și Servicii Umane. NIH este agenția federală principală care desfășoară și sprijină cercetarea medicală de bază, clinică și translațională și investighează cauzele, tratamentele și tratamentele atât pentru bolile comune, cât și pentru cele rare. Pentru mai multe informații despre NIH și programele sale, vizitați http://www.nih.gov.
NIH ... Turning Discovery în Sănătate ®
Activitățile descrise în această versiune sunt finanțate prin Actul American de Recuperare și Reinvestire (ARRA). Pentru a urmări progresul activităților HHS finanțate prin ARRA, vizitați www.hhs.gov/recovery. Pentru a urmări toate fondurile federale furnizate prin ARRA, vizitați www.recovery.gov.
De referinţă:
DeltaFosB în circuitele de recompensare a creierului mediază rezistența la stres și răspunsurile antidepresive. Vialou V, Robinson AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 Mai 16.
;
