Neuroplasticitatea în dependență: perspective celulare și transcripționale (2012)

Front Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Publicat online 2012 Noiembrie 12.. doi:  10.3389 / fnmol.2012.00099
PMCID: PMC3495339

Abstract

Dependența de droguri este o afecțiune cronică, recidivantă a creierului, care constă în modele compulsive de căutare și luare de droguri, care are loc în detrimentul altor activități. Trecerea de la consumul casual la compulsiv de droguri și tendința de recadere la recădere este considerată a fi susținută de neuroadaptările de lungă durată în circuitele specifice ale creierului, analoage celor care stau la baza formării memoriei pe termen lung. Cercetarea din ultimele două decenii a făcut progrese importante în identificarea mecanismelor celulare și moleculare care contribuie la schimbările induse de medicamente în plasticitate și comportament.

Modificările în transmisia sinaptică în căile mezocorticolimbice și corticostriatale și schimbările în potențialul transcripțional al celulelor prin mecanisme epigenetice sunt două mijloace importante prin care medicamentele de abuz pot determina schimbări de durată în comportament.

În această recenzie, oferim un rezumat al cercetărilor mai recente, care au contribuit la înțelegerea schimbărilor neuroplastice induse de medicamente atât la nivelul sinapselor, cât și la nivelul transcripțional și a modului în care aceste schimbări se pot referi la boala umană a dependenței.

Cuvinte cheie: dependență, plasticitate, CREB, deltaFosB, epigenetică, modificarea histonei, metilarea ADN, microARN

Introducere

Dependența de droguri este o tulburare cronică, recidivantă, caracterizată prin consumul necontrolat și compulsiv de droguri care persistă în ciuda consecințelor negative grave. Una dintre cele mai insidioase caracteristici ale dependenței este susceptibilitatea durabilă la recidivă afișată de utilizatori în ciuda lunilor sau chiar a anilor de abstinență (O'Brien, 1997). Este important faptul că nu toți cei care folosesc droguri devin dependenți și dacă o persoană face sau nu această tranziție poate fi influențată de o interacțiune complexă a factorilor genetici și de mediu (Goldman et al. 2005; Kendler și colab., 2007). Escaladarea consumului de droguri de la casual la compulsiv și vulnerabilitatea persistentă la recădere este considerată a fi susținută de neuroadaptările de lungă durată în circuitele de recompensare a creierului (Thomas și colab., 2008; Luscher și Malenka, 2011; Robison și Nestler, 2011). Eîn general, toate medicamentele de abuz exercită proprietățile lor de întărire acută prin calea dopamină mezocorticolimbică, cuprinzând neuronii dopaminergici care provin din zona tegmentală ventrală (VTA) și se proiectează la striat și alte regiuni limbice, incluzând cortexul prefrontal (PFC), amigdala și hipocampul (Di Chiara și Imperato, 1988; Le Moal și Simon, 1991).

Striatul primește, de asemenea, o intrare glutamatergică din PFC și în timp ce dopamina mezolimbică este, fără îndoială, importantă pentru etapele inițiale ale consumului de droguri și a armării, un rol important în transmiterea glutamatului corticostriatal în natura compulsivă și durabilă a dependenței este recunoscut din ce în ce mai mult (Kalivas, 2009; Kalivas și colab., 2009). Un accent major al cercetării în prezent constă în caracterizarea modificărilor celulare și moleculare care apar în cadrul acestei circuite motivaționale pentru a contribui la dezvoltarea și persistența dependenței. În laborator, pot fi investigate diferite fațete comportamentale ale dependenței folosind modele animale (rezumate în Tabelul Table1).1). Scopul acestei revizuiri este de a oferi o imagine de ansamblu a modificărilor neuroplastice care apar atât la sinapsă, cât și la nivelul transcripției genetice, care contribuie la comportamente legate de dependență.

Tabelul 1

Modelarea dependenței la animale.

Sensibilizarea locomotorie: Sensibilizarea locomotorie descrie creșterea progresivă a activității locomotorii care de obicei urmează expunerea repetată, intermitentă la medicament. Sensibilizarea poate persista luni sau chiar ani după retragere și, ca atare, se consideră a fi o indicație a durabilității plasticității induse de medicamente (Steketee, 2003). Deși este cel mai frecvent studiat în legătură cu psihostimulanții, sensibilizarea a fost de asemenea caracterizată ca răspuns la opiacee, nicotină și etanol (Shuster și colab., 1977; Kalivas și Duffy, 1987; Robinson și colab., 1988; Benwell și Balfour, 1992; Cunningham și Noble, 1992). S-a dovedit că există și o sensibilizare transversală între diferite medicamente de abuz, sugerând că mecanismele comune stau la baza dezvoltării acestui fenomen, în ciuda acestor medicamente care au acțiuni farmacologice distincte în creier (Vezina și Stewart, 1990; Itzhak și Martin, 1999; Beyer și colab., 2001; Cadoni și colab., 2001). 
Condiția preferată de locație (CPP): CPP este o măsură indirectă a recompensei de droguri bazată pe principiile clasice (Pavlovian) (Tzschentke, 1998). Aparatul CPP este alcătuit din două medii distincte, dintre care unul este asociat cu un medicament și, cu pereche repetată, mediul asociat cu droguri dobândește proprietăți motivaționale secundare care pot determina comportamentul de apropiere. Se spune că un animal a obținut preferința locului dacă își petrece mai mult timp în mediul asociat cu droguri atunci când ia o alegere. Această paradigmă este folosită pentru a măsura recompensa condiționată de droguri și învățarea asociativă.   

 

Operațiunea de auto-administrare:Animalele pot fi instruite pentru a auto-administra majoritatea medicamentelor care sunt frecvent abuzate de oameni. Acest lucru se realizează de obicei utilizând casetele operant în care o sarcină instrumentală, cum ar fi o presă de pârghie sau o lovitură de nas, are ca rezultat livrarea unui medicament sau o recompensă naturală. Rata de livrare poate fi asociată cu un indiciu discret, cum ar fi tonul sau lumina, sau repere pasive contextuale.  
Extincția / Reintroducerea: Extincția descrie o reducere a comportamentului condiționat de căutări de droguri după ce este în mod repetat ne-armat (Myers și Davis, 2002). Extracția poate fi efectuată în contextul CPP, unde un animal este expus în mod repetat la mediul asociat cu medicamente în absența medicamentului. Odată ce un CPP este stins, acesta poate fi restabilit prin administrarea de medicamente (Mueller și Stewart, 2000) sau expunerea la stresori (Sanchez și Sorg, 2001; Wang și colab., 2006). Comportamentul de autoadministrare a operatorului poate fi de asemenea stins prin eliminarea armării medicamentului și, ulterior, reintrodus prin expunerea necontingentă la medicament (Dewit și Stewart, 1981), expunerea la indicii sau contexte asociate anterior cu medicamentul (Meil and See, 1996; Weiss și colab., 2000; Crombag și Shaham, 2002) sau expunerea la stres (Shaham și Stewart, 1995; Erb și colab., 1996; Shepard și colab., 2004). Aceștiasi factori sunt cunoscuți pentru a precipita pofta de droguri și recăderile la persoanele dependente de om și, ca atare, încercările de restabilire a modelului de comportament asemănător recidivei la animale.
 
Modelarea dependenței la animale.

Mecanisme de plasticitate sinaptică: dependența ca formă patologică de învățare și memorie

Observarea faptului că consumul de droguri și recaderea sunt destul de des legate direct de expunerea la indicii legate de droguri evidențiază importanța mecanismelor de învățare asociative în dependență (Wikler și Pescor, 1967; Tiffany și Drobes, 1990; O'Brien și colab., 1998). Steven Hyman a arătat că "tulburările de memorie sunt adesea gândite ca fiind condiții care implică pierderea memoriei, dar ce se întâmplă dacă creierul își amintește prea mult sau prea puternic înregistrările asociațiilor patologice?" (Hyman, 2005). În acest context, dependența poate fi percepută, cel puțin parțial, ca formă patologică de învățare și memorie. În susținerea acestei ipoteze, cercetarea din ultimul deceniu a demonstrat că medicamentele de abuz modifică într-adevăr plasticitatea sinaptică în circuitele mesocorticolimbice și corticostriatale prin mecanisme similare care stau la baza formării memoriei pe termen lung. Ceea ce aceste modificări reprezintă de fapt în ceea ce privește comportamentul și dependența mai generală este o altă întrebare, poate chiar mai dificilă. Următoarea secțiune va prezenta în detaliu adaptările sinaptice cauzate de medicamentele de abuz măsurate electrofiziologic în contextul modelelor pe animale și relevanța acestora pentru starea de dependență.

El a fost Santiago Ramon y Cajal, care, în urmă cu 100 ani, a contemplat ideea că schimbările în puterea conexiunilor sinaptice dintre neuroni ar putea fi modul în care creierul stochează informații (Cajal, 1894). Descoperirea potențării pe termen lung (LTP) în hipocampul din 1973 a oferit prima dovadă că acest lucru ar putea fi cazul (Bliss și Lomo, 1973). LTP este îmbunătățirea rezistenței sinaptice care rezultă din arderea sincronă a neuronilor care leagă, în timp ce depresia pe termen lung (LTD) este o slăbire a rezistenței sinaptice (Citri și Malenka, 2008). Aceste procese implică în mod obișnuit traficul mediat de receptorul N-metil-D-aspartat (NMDA) mediat de receptorii a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-izoxazol-propionat (AMPA) (Kauer și Malenka, 2007). O creștere a nivelului de calciu mediată de receptorul NMDA în celula postsynaptică este necesară pentru inducerea LTP și LTD, cu cantitatea de calciu determinând succesiunea evenimentuluis. Creșterea mare a calciului activează în mod preferențial protein kinazele și are ca rezultat LTP, exprimată în cele din urmă ca o transmisie îmbunătățită la receptorii postsynaptici AMPA.

În schimb, creșterea mai modestă a calciului activează în mod preferențial fosfatazele proteice și produce LTD, care este exprimată ca o scădere a transmisiei receptorilor AMPA (Kauer și Malenka, 2007). Whip LTP și LTD au fost inițial studiate în ceea ce privește învățarea și memoria în hipocampus, acestea sunt acum cunoscute ca aparând la cele mai multe sinapse excitatorii din întreg sistemul nervos central și sunt importante pentru multe forme de plasticitate dependentă de experiență (Malenka and Bear, 2004; Kauer și Malenka, 2007).

Consilierea provocată de consumul de droguri la sinapsele excitației în VTA

Un studiu de pionierat realizat de Ungless și colegii săi din 2001 a demonstrat că o singură expunere la cocaină a determinat o creștere a rezistenței sinaptice la sinapsele excitaționale pe neuronii VTA DA atunci când s-a măsurat 24 h mai târziu în felii de creier (Ungless și colab., 2001). Aceasta a fost măsurată ca o creștere a raportului dintre curenții postsynaptici excitativi AMPA (EPSC) și EPSC-urile mediate de NMDA (numit raportul AMPA / NMDA). LTP ulterior evocat electric s-a dovedit a fi ocluzat la sinapsele VTA excitatorii la șoarecii tratați cu cocaină, în timp ce LTD a fost îmbunătățită. Aceste observații, precum și o serie de alte măsuri electrofiziologice, au indicat faptul că schimbarea plasticității a observat mecanisme similare împărtășite LTP-ului evocat sinaptic (Ungless și colab., 2001). Sa demonstrat că administrarea altor medicamente de abuz, inclusiv amfetamina, morfina, etanolul, nicotina și benzodiazepinele, poate induce, de asemenea, creșteri ale puterii sinaptice în VTA, un efect care nu este observat în cazul medicamentelor psihoactive care nu au potențial abuziv (Saal și colab., 2003; Gao și colab., 2010; Tan și colab., 2010). Această observație demonstrează o convergență a răspunsurilor celulare în cadrul VTA de către toate medicamentele abuzate și oferă un posibil mecanism neuronal prin care ar putea fi declanșate neuroadaptările inițiale care stau la baza dependenței.

Efectul administrării non-contingente a medicamentului asupra plasticității sinaptice VTA este exprimat tranzitoriu, cu o durată de cel puțin 5, dar mai puțin de 10 zile și sa dovedit că corelează pozitiv cu dezvoltarea inițială a sensibilizării comportamentale, dar nu și cu expresia sa (Ungless și colab., 2001; Saal și colab., 2003; Borgland și colab., 2004). Dacă cocaina este administrată de sine, rezultatul este destul de diferit, deoarece plasticitatea în VTA devine persistentă și poate fi detectată chiar și în zilele de retragere a 90 (Chen și colab., 2008).

Potențarea sinapselor glutamatergice asupra celulelor VTA DA este probabil legată de capacitatea medicamentelor de abuz de a spori DA extracelular în NAc (Di Chiara și Imperato, 1988)nd reprezintă potențialul de inițiere a învățării "patologice" a recompensei prin care se produce o "stampilare" a asociațiilor de droguri-cue. Într-adevăr, au fost raportate creșteri dependente de receptorul NMDA în tensiunea sinaptică glutamatergică în neuronii VTA DA în timpul achiziționării unei asociații de recompensă curaj (Stuber și colab., 2008) și recent sa confirmat că cocaina mărește selectiv raportul AMPA / NMDA al neuronilor VTA care se proiectează la NAc, spre deosebire de PFC (Lammel și colab., 2011); este bine stabilit că transmisia dopaminei în NAc este critică pentru achiziționarea unei asociații Pavlovian (Kelley, 2004). Astfel, este posibil ca această potențare a neuronilor VTA DA să reprezinte codificarea neuronală similară cu LTP, posibil un proces de învățare asociativ, care poate fi esențial pentru răspunsurile comportamentale induse de cocaina timpurie și are capacitatea de a declanșa adaptări pe termen lung care stau la baza dependenței, deși nu reprezintă statul dependent. Așa cum au propus ceilalți, este posibil ca medicamentele dependente să coopteze circuitele de recompensare a creierului pentru a "suprasolicita" valoarea unui medicament în organism (Kauer și Malenka, 2007).

Originea proiecțiilor pertinente de glutamatergie la VTA implicată în plasticitatea indusă de medicament rămîne a fi pe deplin elucidată. Un studiu a arătat că sinapsele glutamatergice VTA vizate de proiecțiile atât din VTA, cât și din nucleul pedunculopontin (PPN), arată potențarea potențială a cocainei, dar numai sinapsele primite de la ariferele PPN sunt potențate cu Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) (Bună și Lupică, 2010). Astfel, se pare că acizii glutamatergici specifici implicați în potențarea indusă de medicament pot varia în funcție de drogul în cauză și poate fi de asemenea cazul că o proiecție particulară este comună pentru toată plasticitatea excitativă provocată de medicament în VTA; acesta din urmă este încă de stabilit. TVTA primește proiecții extensive din multiple regiuni ale creierului, inclusiv nucleul PFC, amigdala și nucleul subthalamic (Geisler and Wise, 2008), dintre care multe s-a arătat că influențează arderea de spargere a neuronilor VTA DA (Grillner și Mercuri, 2002). Experimentele viitoare care utilizează tehnici optogenetice ar putea ajuta la determinarea anumitor proiecții responsabile de potențarea consumată de medicamente la sinapsele VTA observate ca răspuns la diferite medicamente de abuz, astfel aruncând lumină asupra naturii exacte a acestei neuroadaptări.

Mecanismele care stau la baza plasticității sinaptice evocate de droguri la sinapse excitaționale în VTA

Ca și în cazul LTP indus electric în neuronii DA midbrain, sa demonstrat că creșterea rezistenței sinaptice în VTA indusă atât de cocaină cât și de nicotină dependentă de activarea receptorului NMDA (Bonci și Malenka, 1999; Ungless și colab., 2001; Mao și colab., 2011). În contrast, sa demonstrat recent că menținerea potențierii provocate de cocaină necesită activitatea protein kinazei Mz (Ho și colab., 2012), o izoformă proteică kinazică C (PKC) activă în mod autonom, în timp ce LTP dependentă de temporizarea dependenței în neuronii VTA DA de șoareci naivi depinde de izoformele PKC convenționale (Luu și Malenka, 2008). În cazul nicotinei, potențarea sinaptică VTA necesită excitația neuronilor DA mediată de receptorii nicotinici de acetilcolină nicotinici (nAChRs) somatodendritice α4βNNMX (Mao și colab., 2011). Creșterea indusă de nicotină a eliberării glutamatului presinaptic contribuie, de asemenea, la inducerea acestei plasticități sinaptice particulare, probabil prin activarea crescută a receptorilor NMDA (Mao și colab., 2011).

Relativ mai mult se cunoaște despre mecanismele care stau la baza plasticității sinaptice evocate de cocaină decât despre plasticitatea subiacentă indusă de alte medicamente de abuz. Aplicarea cocainei la feliile midbrain conduce la potențarea transmiterii receptorilor NMDA în câteva minute și se propune a fi prin inserarea NMDAR-urilor care conțin NR2B în sinapse printr-un mecanism care necesită activarea D5 receptorii și sinteza de proteine ​​noi (Schilstrom și colab., 2006; Argilli și colab., 2008). Orexina A a fost de asemenea dovedită a fi necesară atât pentru introducerea rapidă a cocainei indusă de receptorii care conțin NR2B, cât și pentru creșterea rapoartelor AMPA / NMDA; în consecință, orexinul1 receptorul antagonist SB334867 a demonstrat că împiedică dezvoltarea sensibilizării la cocaină (Borgland și colab., 2006). În plus față de modificările expresiei subunității receptorului NMDA, s-au observat nivele crescute ale receptorilor AMPA care conțin GluR1 (lipsiți de GluR2) la sinapse, de îndată ce 3 h după expunerea cocainelore (Argilli și colab., 2008). Această observație, combinată cu alte dovezi recente, a condus la ipoteza că inserția sinaptică a receptorilor lipsiți de GluR2 cu dirijare ridicată contribuie la exprimarea potențării sinaptice induse de cocaină în VTA (Dong și colab., 2004; Bellone și Luscher, 2006; Mameli și colab., 2007; Brown și colab., 2010; Mameli și colab., 2011), pentru recenzii vezi (Kauer and Malenka, 2007; Wolf și Tseng, 2012). Această inserție a receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 depinde de transmisia receptorului NMDA în neuronii VTA DA, deoarece este absentă la șoareci lipsiți de receptori NMDA funcționali în neuroni DA (Engblom și colab., 2008; Mameli și colab., 2009). eunserția receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 este semnificativă deoarece acestea au proprietăți unice; ele sunt permeabile la calciu, au o conductanță mai mare a canalelor unice decât receptorii care conțin GluR2 și, prin urmare, au o capacitate imensă de a modifica transmisia sinaptică (Isaac și colab., 2007). Prin urmare, inserarea receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în VTA reprezintă un mecanism posibil prin care medicamentele de abuz pot induce adaptarea plastică care stă la baza etapelor inițiale ale consumului de droguri.

Introducerea receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în sinapsele excitative VTA a fost acum prezentată ca răspuns la administrarea medicamentelor din mai multe clase, cum ar fi nicotina și morfina, precum și la activarea optogenetică a neuronilor DA VTA (Brown și colab., 2010). Ta condus la propunerea ca inserția receptorilor AMPA care nu conțin GluR2 cu permeabilitate la calciu să reprezinte un mecanism universal care poate sta la baza potențării evocate de droguri a sinapselor VTABrown și colab., 2010), deși datele pentru amfetamină nu sunt neapărat compatibile cu această ipoteză (Faleiro et al., 2004). Mai mult, deoarece receptorii AMPA lipsiți de GluR2 sunt rectificați spre interior și astfel conduc foarte puțin curent la + 40 mV, inserția lor singură nu poate explica creșteri evocate de medicamente în rapoartele AMPA / NMDA. Un studiu recent, care a măsurat răspunsurile sinaptice unitare evocate de o sursă de glutamat foarte localizată (fotoliza cu două fotoni a glutamatului încorporat) a arătat că, în plus față de afectarea EPSC-urilor mediate de AMPA, expunerea la cocaină a scăzut, de asemenea, EPSC-urile mediate de receptorul NMDA unitar (Mameli et al., 2011), oferind astfel un posibil mecanism prin care rapoartele AMPA / NMDA ar putea fi mărite în acest scenariu (prin scăderea numitorului raportului). Aceasta este încă de investigat cu alte medicamente de abuz.

Schimbul indus de medicament conținând GluR2 cu receptori AMPA lipsiți de GluR2 poate fi inversat prin activarea receptorilor mGluR1 în VTA (Bellone și Luscher, 2006; Mameli și colab., 2007). Astfel, schimbul mediat de mGluR1 al receptorilor AMPA oferă un mecanism care poate explica de ce potențarea provocată de medicament a sinapsei VTA este tranzitorie în natură, durează zile 5 dar nu 10 (Ungless și colab., 2001; Mameli și colab., 2007). Într-adevăr, dacă mGluR1 funcționează în VTA este redus 24 h înainte de administrarea cocainei, atunci rectificarea indusă de cocaină persistă dincolo de zilele 7 (Mameli și colab., 2007, 2009). Prin urmare, o explicație posibilă pentru care întărirea sinaptică provocată de cocaină persistă în VTA ca urmare a autoadministrării cocainei (spre deosebire de administrarea necontingentă) ar putea fi faptul că administrarea cocainei prin autoadministrare duce la depresia semnalizării mGluR1 în VTA.

Sinteza plastică sinaptică evocată de medicamente la sinapsele inhibitorii din VTA

Esinapsele xcitatorii nu sunt singurele tipuri de sinapsă în neuronii VTA DA care sunt afectați de administrarea non-contingentă a medicamentelor de abuz. Sinapsele inhibitorii din VTA au, de asemenea, un rol critic în controlul ratei de ardere a neuronilor DA, astfel încât plasticitatea la sinapsele GABAergic are capacitatea de a influența în mod dramatic transmiterea DA. Într-adevăr, cocaina, morfina și etanolul pot influența toate plasticitatea sinaptică inhibitoare în VTA (Melis și colab., 2002; Liu și colab., 2005; Nugent și colab., 2007). Repetarea expunerii la cocaină in vivo pentru zilele 5-7 determină o reducere a amplitudinii curenților sinaptici mediate de GABA, facilitând astfel inducerea LTP în celulele VTA prin reducerea rezistenței inhibării GABAergice (Liu și colab., 2005). Studiile ulterioare relevă mecanismul acestei inhibiții endocannabinoid dependent de LTD la sinapsele GABAergice care implică activarea ERK1 / 2 (Pan și colab., 2008, 2011). GABAA sinapse de receptori asupra neuronilor de dopamină VTA prezintă de asemenea LTP dependent de NMDA robust (denumit LTPGABA) ca răspuns la stimularea cu frecvență înaltă (Nugent și colab., 2007). Acest LTPGABA este absent în felii VTA 2 și / sau 24 h după in vivo administrarea de morfină, nicotină, cocaină sau etanol (Nugent și colab., 2007; Guan și Ye, 2010; Niehaus și colab., 2010). În cazul etanolului prevenirea LTPGABA este mediată de receptorul p-opioid (Guan și Ye, 2010) Împreună cu potențializarea sinaptică la sinapsele excitaționale, această pierdere de LTPGABA ar trebui să crească arderea neuronilor VTA DA după expunerea la medicament.

Transmiterea lentă GABA sa dovedit de curând a fi afectată de droguri de abuz. Astfel, o singură doză de metamfetamină sau cocaină este suficientă pentru a slabi semnificativ capacitatea GABAB receptorii pentru a controla arderea neuronilor VTA GABA atunci când au fost măsurați ex vivo 24 h mai târziu (Padgett et al., 2012). Pierderea indusă de metamfetamină a potențialului postsynaptic lent inhibitor (IPSC) rezultă dintr-o reducere a GABAB Receptor-G legat de canalele de canal de potasiu recuperat în interior (GIRK), datorită schimbărilor în traficul de proteine, și este însoțit de o scădere semnificativă a sensibilității GABA presinapticeB receptori în neuronii GABA ai VTA. Spre deosebire de influențele induse de droguri asupra GABAA sinapsează această depresie a GABABSemnalarea R-GIRK persistă zile după injecție (Padgett și colab., 2012).

Comportamentele comportamentale corelează potențarea evocată de medicamente în celulele VTA DA

Așa cum s-a menționat mai devreme, efectul administrării non-contingente de medicament asupra plasticității sinaptice în neuronii VTA DA este exprimat tranzitoriu, care durează cel puțin 5, dar mai puțin de zile 10 și sa dovedit că corelează pozitiv cu dezvoltarea inițială a sensibilizării comportamentale, dar nu cu expresia sa (Ungless și colab., 2001; Saal și colab., 2003; Borgland și colab., 2004). În susținerea ipotezei că potențarea medicamentoasă a potențialelor sinapse VTA reprezintă inducerea sensibilizării comportamentale, administrarea intra-VTA a antagoniștilor de glutamat reduce, iar reglarea în sus a GluR1 mediată virală sporește proprietățile sensibilizatoare locomotorii ale medicamentelor (Carlezon și colab. 1997; Carlezon și Nestler, 2002). Dovezi puternice privind implicarea receptorilor NMDA care conțin NR2A și B sunt furnizate prin observația că inhibiția farmacologică fie previne atât dezvoltarea sensibilizării, cât și creșterile induse de cocaină asociate cu rapoartele AMPA / NMDA (Schumann și colab., 2009). Cu toate acestea, șoarecii cu deleție țintă a NR1 sau GluR1 (neuroni DA selectivi până la midbrain DA) sau deleția globală GluR1 prezintă senzitivitate comportamentală intactă și totuși prezintă curenți receptori AMPA afectați după tratamentul cu cocaină (Dong et al. 2004; Engblom și colab., 2008). O răsucire suplimentară este furnizată prin observarea faptului că CPP și comportamentul locomotor condiționat lipsesc la șoarecii knock-out GluR1 (Dong și colab., 2004) și extincția de cocaină CPP este absentă la șoareci cu deleția GluR1 orientată spre neuronii DA midbrain (Engblom și colab., 2008), în timp ce în șoarecii knock-out NR1 restabilirea cocainei CPP și exprimarea sensibilizării comportamentale sunt atenuate (Engblom și colab., 2008; Zweifel și colab., 2008). Astfel, chiar și cu atenuarea compensării potențiale a dezvoltării la șoareci mutanți și / sau posibila ștergere incompletă, este posibil ca acele procese neuronale care guvernează potențiarea de droguri a neuronilor DA și sensibilizarea comportamentală să fie disociate. Mai degrabă ar putea fi faptul că potențarea sinapselor VTA poate contribui la atribuirea caracterului stimulativ la indicii asociate consumului de droguri.

Măsurarea modificărilor sinaptice în urma administrării non-contingente a medicamentului este limitată în ceea ce privește informarea cu privire la starea actuală a bolii de dependență. Mai relevante pentru starea umană sunt studiile în care modificările în plasticitatea sinaptică sunt măsurate după administrarea concomitentă a medicamentului, de exemplu, auto-administrarea operatorului. În acest sens, întărirea sinaptică a celulelor DA VTA indusă de autoadministrarea cocainei este persistentă în mod unic, durează luni de abstinență 3 și se dovedește a fi rezistentă la antrenamentul de extincție (Chen și colab., 2008). Astfel, deși inițial sa propus să fie un eveniment tranzitoriu, se pare că plasticitatea evocată de droguri în VTA are capacitatea de a fi de lungă durată, demonstrând că metoda de administrare (contingent versus non-contingent) este un determinant critic al longevității sale . Acest lucru este susținut de observația conform căreia controalele joked în acest studiu nu au arătat o creștere similară a raportului AMPA / NMDA; sugerând că este vorba despre învățarea asociației de recompensă sau de acțiune-rezultat care conduce plasticitatea. În contrast, administrarea automată de alimente sau sucroză sub parametri asemănători produce creșteri ale rapoartelor AMPA / NMDA care persistă pentru abstinența 7, dar nu 21, în mod evident tranzitorie în comparație cu cea indusă de cocaină (Chen și colab. 2008). Lipsa persistenței plasticității induse de alimente demonstrează că schimbarea în puterea sinaptică indusă de cocaină nu este doar o reprezentare neurală a proceselor de învățare instrumentale sau de recompensare implicate în paradigma operativă de autoadministrare în sine, mai degrabă un efect specific medicamentului, care ar putea reprezenta o întărire patologică a asociațiilor de droguri. Așa cum sa menționat anterior, indicii de predicție a recompensării au determinat de asemenea o creștere a rapoartelor AMPA / NMDA în VTA, deși nu la fel de persistente, susținând un rol pentru această modificare a funcției sinaptice excitatorii în învățarea recompensă (Stuber și colab. 2008).

Interesant este că mărimea creșterii raportului AMPA / NMDA este similară indiferent de numărul de injecții (unică vs. multiple), protocol de administrare (contingent vs. non-contingent) și lungimea accesului (acces limitat vs. acces extins) (Borgland et al., 2004; Chen și colab., 2008; Mameli și colab., 2009). Acest lucru indică faptul că creșterea ratei AMPA / NMDA observată în celulele VTA DA este potențial un eveniment permisiv, probabil semnalarea "salienței", spre deosebire de reprezentarea unei inițiere a neuropatologiei de bază care ar crește probabil cu expunerea continuă.

Droguri-plasticitate evocată la sinapsele excitației în NAc

Spre deosebire de VTA, o singură injecție de cocaină nu determină creșteri ale rezistenței sinaptice în NAc atunci când se măsoară 24 h mai târziu (Thomas și colab., 2001; Kourrich și colab., 2007). Această observație și calendarul bidirecțional care urmează după administrarea și retragerea repetată ddemonstrează că plasticitatea indusă de medicament în NAc este semnificativ diferită de cea observată în VTA. Intr-adevar, atunci când se administrează injecții repetate de cocaină (astfel încât să se inducă sensibilizarea comportamentală), se observă o scădere a raportului AMPA / NMDA la sinapsele coacilului NAc atunci când se măsoară 24 h după ultima administraren (Kourrich și colab., 2007). Această depresie sinaptică din cocaina repetată pare a fi legată de plasticitate în VTA; la întreruperea selectivă a funcției mGluR1 în VTA, numai o singură injecție de cocaină este necesară pentru a provoca aceeași depresie a sinapselor NAc (Mameli și colab., 2009). Tautorii acestui studiu postulează faptul că excitația îmbunătățită a proiecțiilor VTA poate facilita eliberarea coincidentă a DA și a glutamatului în NAc printr-o eliberare îmbunătățită a DA. Aceasta poate muta apoi pragul pentru inducerea plasticității locale în NAc prin afectarea excitabilității circuitului sau prin integrarea proceselor de semnalizare intracelulară (Mameli și colab., 2009).

Semnificația funcțională a depresiei sinapselor NAC în timpul retragerii acute este neclară în această etapă. O posibilă explicație ar putea fi aceea că depresia neuronilor spinoși medii (NSC) de la NAc reduce răspunsul lor la stimulii naturali recompensați, contribuind astfel la anhedonia experimentată în timpul retragerii acute. De asemenea, ar putea fi faptul că scăderea observată în raportul AMPA / NMDA poate fi rezultatul introducerii în membrană a receptorilor NMDA care conțin NR2B (crescând astfel numitorul raportului), deoarece sinapsele silențioase noi apar în cochilia NAc după expunerea la cocaină (Huang și colab., 2009). Sintezele sinaptice de glutamatergie, care exprimă curenți funcționali ai receptorului NMDA în absența curenților mediați de receptorii AMPA, se consideră că posedă o capacitate crescută de a se supune amplificării transmisiei sinaptice (Isaac și colab., 1995). După generare, aceste sinapse silențioase pot facilita recrutarea receptorilor AMPA, mărind astfel transmisia sinaptică excitantă. Acest lucru oferă un mecanism posibil de explicare a creșterii nivelului de suprafață al receptorilor AMPA și a raportului AMPAR / NMDAR ulterior observat în NAc în timpul retragerii prelungite (Boudreau și Wolf, 2005; Boudreau și colab., 2007; Kourrich și colab., 2007; Conrad și colab., 2008). Receptorii NMDA care conțin NR2B în NAc ar putea fi, de asemenea, implicați în formarea asociațiilor medicament-context, deoarece knockdown-ul siRNA al acestei subunități previne CPP-ul morfinei la șoareci, dar nu sensibilizarea comportamentală (Kao și colab. 2011).

Spre deosebire de cocaină, un regim repetat de expunere intermitentă la etanol are ca rezultat o potențare a sinapselor ca răspuns la un protocol anterior de stimulare a inducerii LTD, când s-a măsurat 24 h după ultima expunere (Jeanes et al. 2011). Această potențare dependentă de NMDA este tranzitorie, după ce după un 48 h de retragere a fost disipată și nici LTP, nici LTD nu pot fi induse (Jeanes și colab., 2011). Autorii interpretează astfel de modificări robuste în plasticitatea NAc ca un indicator al importanței potențiale a acestui proces în neuroadaptările induse de etanol. Mai mult decât atât, spre deosebire de psihostimulante, etanolul poate acționa la receptorii NMDA, deci are capacitatea de a influența în mod direct semnalizarea glutamatergică.

Potențarea synaptică observată în NAc după o perioadă de retragere

Spre deosebire de depresia observată în timpul retragerii acute, potențarea sinapselor de coajă NAc se observă după ce 10-14 zile de retragere din administrarea repetată de cocaină sau morfină (Kourrich și colab., 2007; Wu și colab., 2012). Mai mult, după ce 7 zile de retragere dintr-o singură administrare de cocaină, se constată o creștere a amplitudinii mEPSC, precum și o pierdere a LTP indusă de stimulare înaltă frecvență (HFS) atât în ​​neuronii NAc de bază, cât și de pe coajă care exprimă dopamina D1 receptor (Pascoli și colab., 2012). Tschimbarea sa în capacitatea de a induce plasticitatea sinaptică este denumită metaplastică. Metaplastia indusă de cocaină este de asemenea observată după retragerea de la administrarea de cocaină. Astfel, șobolanii care au auto-administrat cocaina urmat de 3 săptămâni de extincție sau de abstinență prezintă o in vivo deficit în capacitatea de a dezvolta LTP în nucleul NAc după stimularea PFC. Această observație a fost însoțită de o schimbare spre stânga a curbei intrări-ieșiri care sugerează potențarea amplitudinii fEPSP (Moussawi și colab., 2009). Potențarea sinapselor NAc se observă, de asemenea, sub formă de curenți mediate de AMPA crescut după o perioadă extinsă de abstinență după autoadministrare (Conrad și colab., 2008). În mod colectiv, aceste date sugerează că potențarea sinaptică în NAc se dezvoltă fie ca o funcție a duratei de retragere, fie ca o funcție a timpului de la prima administrare de cocaină. Un studiu recent susține ultima interpretare, deoarece creșteri similare ale frecvenței mEPSC s-au observat în D1 receptori care exprimă MSN la șoareci, în ciuda absenței sau prezenței unei perioade de așteptare prelungite după administrarea repetată de cocaină (Dobi și colab., 2011). Prin urmare, se pare că evenimentele care duc la modificările transmisiei glutamatergice în NAc necesită ceva timp pentru a se dezvolta.

Contribuția anumitor subunități ale receptorilor AMPA la această modificare variază în funcție de stadiul de retragere și de metoda de administrare; 10-21 zile în retragere din ambii receptori pasivi și autoadministrați cu receptori AMPA care conțin GluR2 par să fie responsabili pentru modificările transmisiei AMPA (Boudreau și Wolf, 2005; Boudreau și colab., 2007; Kourrich și colab., 2007; Ferrario și colab., 2010) în timp ce dincolo de 21 zile, la sinapse se adaugă receptori AMPA lipsiți de GluR2. Această ultimă constatare pare a fi cazul numai atunci când cocaina este autoadministrată (Conrad și colab., 2008; McCutcheon și colab., 2011), deși vezi (Mameli și colab., 2009). Având în vedere conducerea crescută a receptorilor AMPA lipsiți de GluR2, este posibil ca inserția lor să apară ca răspuns la depresia sinapselor de NAc provocate de autoadministrarea cocainei, ceea ce duce la creșterea răspunsului MSN la intrările excitatorii care declanșează căutarea de cocaină în viitor. Într-adevăr, blocarea receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 în NAc previne exprimarea cocainei induse de indicele incubat (Conrad și colab., 2008) și căutarea de cocaină indusă fie de AMPA, fie de cocaină este, de asemenea, blocată prin injectarea de oligonucleotide antisens ale ARNm GluR1 în NAc (Ping și colab., 2008).

Provocarea de droguri după retragere readuce potențiația sinaptică la depresie

Creșterea rezistenței sinaptice și a expresiei de suprafață a subunităților receptorilor AMPA indusă de cocaină în NAc după retragerea din administrarea necontingentă este ulterior inversată după administrarea altor injecții de cocaină (re-provocare) (Thomas și colab., 2001; Boudreau și colab., 2007; Kourrich și colab., 2007; Ferrario și colab., 2010). Astfel, depresia sinaptică este din nou observată în carcasa NAc atunci când se măsoară 24 h după această injectare de cocaină (Thomas și colab., 2001), deși vezi (Pascoli și colab., 2012). Din punct de vedere comportamental, acest lucru pare să se coreleze cu expresia sensibilizării și cel puțin în cazul amfetaminei s-a dovedit că este mediată de clathrin și se bazează pe endocitoza dependentă de GluR2 a receptorilor AMPA postsynaptic (Brebner și colab. 2005). Scăderea expresiei suprafeței receptorilor AMPA ca urmare a provocării de cocaină este tranzitorie, deoarece în timpul zilei 7 se recuperează expresia de suprafață la niveluri comparabile cu șobolanii preconstituiți cu cocaină necontestați (Ferrario și colab., 2010). Ca atare, se pare că istoricul expunerii și retragerii cocainei poate modifica ușor direcția plasticității sinaptice în NAc.

O legătură directă a fost făcută recent între potențarea sinapselor cortico-acumbal pe D1 receptorilor pozitivi după retragerea zilelor 7 și exprimarea sensibilizării. Așa cum am menționat anterior, după 7 zile de retragere dintr-o singură administrare de cocaină, aceste sinapse se constată că sunt potențate atât în ​​miez cât și în cochilie (măsurată printr-o creștere a amplitudinii mEPSC) și LTP indus de HFS este redus. Același lucru nu a fost găsit pentru sinapsele pe D2 receptori pozitivi (Pascoli și colab., 2012). Când este inversat optogenetic in vivo printr-un protocol cunoscut pentru a induce LTD, sinapselor cortico-acumbalate pe D1- celulele pozitive ale receptorului au prezentat mEPSC reduse și a fost prevenită expresia sensibilizării locomotorii. Foarte important, capacitatea HFS de a induce LTP a fost restaurată la acești neuroni (Pascoli și colab., 2012), demonstrând astfel o legătură directă între această adaptare sinaptică particulară la sinapselor cortico-acumbalale și expresia sensibilizării la cocaină.

Deficiențele persistente în plasticitatea nucleului NAc stau la baza trecerii la dependență

După cum sa menționat mai sus, se pare că cocaina induce modificări metaplazice în MSNs NAc. Termenul "metaplaciticitate" a fost conceput inițial de Abraham și Bear pentru a descrie schimbarea capacității sinapselor de a se supune plasticității viitoare (Abraham and Bear, 1996). Astfel, o pierdere de LTD se observă atât în ​​nucleul NAc, cât și în coaja 24 h, după terminarea autocompaniei de cocaină; totuși, după abstinența zilelor 21, acest deficit se găsește exclusiv în miez (Martin și colab., 2006). Același deficit nu se întâlnește atât în ​​cazul animalelor jokerate, cât și al animalelor care au alimentat de la sine, ceea ce demonstrează că acestea sunt specifice administrării voluntare a cocainei și nu sunt asociate cu învățarea instrumentală și expunerea la cocaină în sine (Martin și colab., 2006), tcreșterea posibilității ca metaplasia indusă de medicament în nucleul NAc să poată sta la baza tranziției de la utilizarea ocazională la comportamentul compulsiv de căutare a drogurilor. Defectarea sinapselor NAC induse de auto-administrarea cocainei se poate manifesta la dependenții de droguri ca fiind incapacitatea de a inhiba comportamentul lor și, astfel, de a preveni aportul compulsiv de droguri.

Ulterior in vivo experimentele electrofiziologice susțin această ipoteză. Cocaina autoadministrată urmată de antrenamentul de extincție sa dovedit a induce metaplasia care a afectat capacitatea stimulării PFC de a produce LTP sau LTD în MSN de bază NAc (Moussawi și colab., 2009). Mai mult, administrarea de N-acetilcisteină, un medicament care normalizează nivelele de glutamat și reduce pofta la dependenți (Amen și colab., 2011), sa dovedit că inversează această metaplacitică indusă de cocaină și restabilește capacitatea de a induce LTP sau LTD (Moussawi și colab., 2009). Aceste constatări au fost extinse la un model animal de recidivă, modelul de reintegrare (vezi Tabelul Table1).1). S-a arătat că tratamentul cu N-acetilcisteină atenuează reintroducerea căutării de droguri indusă de tac sau prime, un efect care a persistat 2 săptămâni după încetarea tratamentului. Este important faptul că această atenuare a fost legată de capacitatea sa de a restabili rezistența sinaptică la sinapsele cortico-acumbal (Moussawi și colab., 2011).

TDatele obținute oferă o posibilă legătură cauzală între plasticitatea indusă de cocaină la sinapsele cortico-acumbalale și susceptibilitatea la recădere, în concordanță cu o teorie a dependenței de homeostază a glutamatului. Astfel, un eșec al PFC de a controla comportamentele care caută consumul de droguri poate fi legat de un dezechilibru între glutamat sinaptic și nesiaptic (Kalivas, 2009). Cocaina cronică are ca rezultat scăderea nivelurilor bazale ale glutamatului datorită reglării în jos a schimbătorului de cistină-glutamat. Aceasta îndepărtează tonul de la receptorii presynaptic mGlu2 / 3 localizați la sinapselor cortico-striatale care funcționează în mod normal pentru a limita eliberarea glutamatului (Kalivas, 2009). N-acetilcisteina inhibă căutarea de droguri prin activarea schimbătorului de cistină-glutamat, crescând astfel glutamatul extrasinaptic și stimulând receptorii presynaptici mGluR2 / 3 pentru a reduce eliberarea de glutamat asociată cu căutarea de droguri (Kalivas, 2009). Având în vedere legătura puternică dintre reglarea mGluR2 / 3 atât a eliberării glutamatului sinaptic cât și a solicitării de droguri, capacitatea antagonistului mGluR2 / 3 de a inhiba restaurarea NTP-acetilcisteinei LTP este în concordanță cu posibilitatea ca normalizarea plasticității cortico-acumale să fie ameliorabilă în termeni de recidivă (Moussawi și colab., 2009).

Dovezi suplimentare care susțin un rol cheie al adaptărilor la sinapsele glutamatergice NAc în comportamentul căutării de droguri sunt furnizate de observațiile conform cărora up-regularea receptorilor AMPA lipsiți de GluR2 mediază incubarea poftei de cocaină observată după abstinența extinsă de la cocaină (Conrad și colab. 2008) și perturbarea traficului de receptori AMPA care conțin GluR2 în nucleul sau cochilia NAc atenuează capacitatea cocainei de a restabili comportamentul stingător al drogurilor (Famous et al., 2008). Îmbunătățirea transmisiei mediate de receptorul AMPA pare a fi deosebit de relevantă pentru căutarea de droguri. Astfel, administrarea de bază intra-NAc a unui agonist al receptorului AMPA promovează în timp ce un antagonist inhibă căutarea de cocaină (Cornish and Kalivas, 2000) și rezultate similare au fost găsite atât pentru heroină (Lalumiere și Kalivas, 2008) și alcool (Backstrom și Hyytia, 2004). Într-adevăr, transmisia mediată de AMPA crescută este în concordanță cu rolul critic al nucleului NAc de eliberare a glutamatului prefrontal în medierea repunerii în comportament a comportamentului care caută un medicament (McFarland și colab., 2003; Kalivas și colab., 2005).

Având în vedere acest rol stabilit pentru creșterea glutamatului mediat de AMPA în comportamentul căutării de droguri, nu este surprinzător faptul că reapariția primordială a căutării de heroină la șobolani a demonstrat recent că necesită creșteri asemănătoare LTP în formele sinaptice la sinapsele cortico-acumbalale (Shen et al ., 2011). Această creștere a rezistenței sinaptice a fost însoțită de schimbări în remodelarea coloanei vertebrale și de reglarea necesară a subunității NR2B a receptorului NMDA (Shen și colab., 2011). Studiile ulterioare care examinează potențarea sinaptică ca rezultat al căutării de droguri în absența unui medicament primar vor oferi o perspectivă asupra modificărilor sinaptice exacte determinate de comportamentul care caută consumul de droguri în sine.

Prin examinarea modificărilor sinaptice în contextul modelelor de autoadministrare cronică și comportament de căutare a drogurilor ca urmare a extincției sau abstinenței, este mai probabil ca rezultatele experimentale să reflecte schimbările care apar în creierul dependenților de droguri, spre deosebire de faptul că sunt rezultatul numai expunerea la medicament. Cu toate acestea, deși este evident că autoadministrarea medicamentului induce modificări de lungă durată în transmisia sinaptică, nu se cunoaște dacă acestea sunt adaptări nespecifice care apar la toți indivizii expuși la medicamente sau dacă aceste modificări apar în mod specific persoanelor care dezvoltă dependență. Activitatea de pionierat de la laboratorul din Piazza a abordat această întrebare prin compararea transmisiei sinaptice în NAc a șobolanilor care au fost clasificați ca fiind "dependenți" sau "non-dependenți" utilizând criteriile DSM-IV (Kasanetz și colab. 2010). Șobolanii autoadministrați de cocaină au fost clasificați drept "dependenți" dacă au prezentat dificultăți în limitarea aportului de cocaină, motivația crescută de a căuta cocaina și utilizarea în continuare, în ciuda consecințelor negative. Sa constatat că după zilele 17 de autoadministrare a cocainei, ambii șobolani "dependenți" și "non-dependenți" au prezentat suprimarea LTD dependentă de receptorul NMDA în NAc. După zilele de 50 de autoadministrare a cocainei, receptorul dependent de NMDA LTD a fost restaurat în șobolani "non-dependenți", dar aceste insuficiențe persistau în șobolanii "dependenți", în ciuda diferenței în ceea ce privește cantitatea de cocaină pe care aceste două grupuri au fost expuse la Kasanetz și colab. (2010). Aceste experimente oferă dovezi convingătoare că tranziția la dependență poate fi asociată cu o formă de "anaplasticitate" sau cu o incapacitate de a contracara deficiențele induse de medicament în plasticitatea sinaptică.

Din datele prezentate mai sus reiese că expunerea la medicamente de abuz poate induce modificări de lungă durată în ceea ce privește rezistența sinaptică în regiunile creierului și circuitele asociate cu recompensa de droguri (Hyman și colab., 2006; Kauer și Malenka, 2007; Kalivas și O'Brien, 2008; Luscher și Malenka, 2011). În plus față de VTA și NAc, adaptările sinaptice la expunerea la medicamente au fost, de asemenea, caracterizate în alte componente ale sistemului mezolimbic, incluzând PFC, nucleul patului stria terminalis și amigdala centrală (Dumont și colab. 2005; Fu și colab., 2007; Van Den Oever și colab., 2008). Cu toate acestea, având în vedere constatările de mai sus, se pare că deficitele specifice ale sinapselor cortico-acumale ale MSN sunt cele mai relevante pentru dependența de om.

Mecanisme transcripționale ale plasticității induse de medicamente

Deși este clar că medicamentele de abuz sunt capabile să modifice transmisia sinaptică în sistemul mezocorticolimbic, pentru ca alterările stabile în funcționarea neuronală să fie realizate, novo este necesară o sinteză a proteinelor (Kandel, 2001). Într-adevăr, expunerea repetată la medicamente are ca rezultat modificări specifice regiunii în expresia genelor și sa presupus că aceste modificări pot sta la baza unora dintre anomaliile comportamentale de durată care caracterizează dependența (McClung și Nestler, 2003; Chao și Nestler, 2004). Există o serie de mecanisme prin care medicamentele de abuz sunt capabile să regleze expresia genelor, incluzând activarea și suprimarea factorilor de transcripție, mecanismele epigenetice și inducerea ARN-urilor care nu codifică.

Factori de transcriere

Factorii de transcripție sunt proteine ​​care se leagă la secvențe ADN specifice pentru a regla transcripția genei prin interacțiunea cu complexul ARN polimerază II (Mitchell și Tjian, 1989). Factorii de transcripție pot fi induse sau reprimate ca răspuns la stimuli de mediu, ducând la modificări ale expresiei genelor și, în cele din urmă, la funcția neuronală. Un număr de factori de transcripție au fost identificați pentru rolul lor potențial în dependență, deoarece expresia și activarea lor este reglementată în calea mezocorticolimbică la expunerea la medicamente de abuz. ΔFosB este un astfel de factor de transcriere care a primit o atenție deosebită datorită stabilității sale neobișnuite. ΔFosB este o varianta trunchiată a genei FosB și împărtășește omologia cu alți membri ai familiei Fos, inclusiv c-Fos, FosB, Fra1 și Fra2 care toate heterodimerizează cu proteine ​​de familie Jun (c-Jun, JunB sau JunD) protector activator 1 (AP-1) (Morgan și Curran, 1995). Acești alți membri ai familiei Fos sunt induse rapid în striatum ca răspuns la administrarea acută de psihostimulante, totuși datorită instabilității această expresie este tranzitorie și revine la nivelurile bazale în câteva ore (Graybiel și colab., 1990; Young și colab., 1991; Hope și colab., 1992). Dimpotrivă, ΔFosB se acumulează în striat după administrarea cronică a medicamentului, iar expresia lui persistă câteva săptămâni după ultima expunere la medicament (Hope și colab., 1994; Nye și colab., 1995; Nye și Nestler, 1996; Pich și colab., 1997; Muller și Unterwald, 2005; McDaid și colab., 2006). Datele din experimentele comportamentale susțin un rol pentru ΔFosB în unele dintre efectele de durată impuse de droguri de abuz. Supraexpresia ΔFosB în striat are ca rezultat răspunsuri locomotorii crescute la cocaina acută și cronică și crește proprietățile de întărire ale cocainei și morfinei (Kelz și colab., 1999; Colby și colab., 2003; Zachariou și colab., 2006), în timp ce inhibarea ΔFosB produce efecte comportamentale opuse (Peakman și colab., 2003). Datorită capacității sale de a crește proprietățile motivaționale stimulative ale medicamentelor de abuz, acest factor de transcripție a fost propus să reprezinte un "comutator molecular" care facilitează trecerea la dependență (Nestler, 2008).

(CREB) este un alt factor de transcripție care a fost în centrul unei cantități considerabile de cercetare datorită rolului său propus în plasticitatea indusă de droguri (McPherson și Lawrence, 2007). CREB este exprimat omniprezent în creier și poate fi activat de o multitudine de cai de semnalizare intracelulare care culminează cu fosforilarea sa la serina 133 (Mayr și Montminy, 2001). CREB-ul fosforilat (pCREB) stimulează recrutarea proteinei care leagă CREB (CBP) care facilitează transcripția diferitelor gene descendente (Arias și colab., 1994). pCREB este indus rapid în striatum după expunerea la psihostimulante (Konradi și colab., 1994; Kano și colab., 1995; Walters și Blendy, 2001; Choe și colab., 2002) și se presupune că acesta reprezintă un mecanism homeostatic care contracarează răspunsurile comportamentale la medicamentele de abuz (McClung și Nestler, 2003; Dong și colab., 2006). În concordanță cu aceasta, supraexprimarea CREB în carcasa NAc reduce proprietățile de recompensare ale cocainei într-o paradigmă preferată a locului de preferință (CPP), în timp ce contrastul se observă la inhibarea CREB în această regiune (Carlezon și colab. 1998; Pliakas și colab., 2001). Similar, distrugerea genetică sau inhibarea CREB în striatul dorsal conferă sensibilitate crescută la proprietățile de activare locomotoare ale psihostimulanților, adăugând un sprijin suplimentar acestei ipoteze (Fasano și colab., 2009; Madsen și colab., 2012).

În timp ce datele obținute din experimentele CPP susțin ideea că CREB este un modulator negativ al recompensei de droguri, cel puțin în ceea ce privește cocaina, aceasta ar putea fi o simplificare superficială. Un număr de studii care utilizează diferite tehnici pentru a modifica funcția CREB în coaja NAc au arătat că inhibarea CREB reduce armarea cocainei într-o paradigmă de autoadministrare (Choi și colab., 2006; Green și colab., 2010; Larson și colab., 2011), în timp ce armarea cocainei este sporită de supraexpresia CREB în această regiune (Larson și colab., 2011). Aceste constatări divergente se datorează, probabil, diferențelor fundamentale între procedurile condiționale și Pavlovian, precum și cele voluntare vs. administrarea involuntară a medicamentului. CPP implică procese de învățare asociativă și se consideră a fi o măsură indirectă a proprietăților hedonice ale unui medicament, mai degrabă decât a armării medicamentului în sine (Bardo și Bevins, 2000). Administrarea voluntară de autoadministrare poate fi influențată de un număr de factori emoționali și de capacitatea activității CREB în NAc pentru a reduce răspunsurile la stimulii anxiogeni (Barrot și colab., 2002) și atenuează comportamentul depresiv (Pliakas și colab., 2001) ar putea influența tendința de auto-administrare a medicamentului. Interesant, ștergerea CREB din PFC are ca rezultat o motivație scăzută de autoadministrare a cocainei (McPherson și colab., 2010), demonstrând că efectul manipulării CREB asupra comportamentului variază de asemenea pentru diferite regiuni ale creierului. Acest lucru nu este surprinzător, având în vedere că transcriptoamul CREB diferă semnificativ în funcție de tipul celulei (Cha-Molstad și colab., 2004) și, prin urmare, ar fi important să se identifice schimbările în expresia genelor care apar în fluxul de CREB care contribuie la aceste fenotipuri. Complicarea lucrurilor mai departe este observarea faptului că CREB în carcasa NAc este esențială pentru CPP de nicotină (Brunzell și colab., 2009), sugerând că mecanismele care stau la baza recompensării condiționate a nicotinei diferă de cele care stau la baza cocainei și morfinei, care sunt ameliorate atât de inhibarea CREB în coaja NAc (Carlezon și colab. 1998; Pliakas și colab., 2001; Barrot și colab., 2002).

Mecanisme epigenetice

Epigenetica are un număr de definiții, dar în neuroștiință este definită în mod obișnuit ca schimbări în expresia genelor care apar prin modularea cromatinei, care nu sunt cauzate de schimbări în secvența de ADN care stau la baza (McQuown and Wood, 2010). Cromatina descrie starea ADN-ului când este ambalat în celulă. Unitatea repetitivă de bază a cromatinei este nucleozomul, care constă din perechi de bază 147 de ADN înfășurat în jurul unui octamer compus din perechi de histone cu patru nuclee (H2A, H2B, H3 și H4) (Luger și colab. 1997). Cozile de amino-terminale ale acestor histone nucleare pot suferi un număr de modificări post-translaționale incluzând acetilarea, metilarea, fosforilarea, ubiquitinizarea și sumolarea (Berger, 2007). Adăugarea și îndepărtarea acestor grupuri funcționale din cozile histonei este efectuată de un număr mare de enzime care modifică histone, incluzând acetiltransferaze, deacetilaze, metiltransferaze, demethylaze și kinaze (Kouzarides, 2007). Aceste modificări histone servesc la semnalarea recrutării factorilor de transcripție și a altor proteine ​​implicate în reglarea transcripțională și modificarea conformației cromatinei pentru a face ADN mai mult sau mai puțin accesibil mașinii transcripționale (Strahl și Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna și colab., 2007). Mecanismele epigenetice reprezintă, prin urmare, un mijloc important prin care stimulii de mediu pot regla expresia genelor și, în cele din urmă, comportamentul.

Recent, modificarea cromatinei a fost recunoscută ca un mecanism important care stă la baza schimbărilor induse de medicament în plasticitate și comportament (Renthal și Nestler, 2008; Bredy și colab., 2010; McQuown și Wood, 2010; Maze și Nestler, 2011; Robison și Nestler, 2011). Prima dovadă pentru aceasta a venit din experimentele lui Kumar și colegilor care au folosit teste de imunoprecipitare cu cromatină (ChIP) pentru a demonstra că cocaina induce modificări histone la promotori genetici specifici în striatum (Kumar și colab. 2005). În mod specific, administrarea acută de cocaină a avut ca rezultat hiperacetilarea H4 a cFos promotor, în timp ce administrarea cronică a avut ca rezultat hiperacetilarea H3 a BDNF și Cdk5 promotori. Acetilarea histonei implică transferul enzimatic al unei grupări acetil la coada N-terminală a unei histone, care neutralizează interacțiunea electrostatică între histonă și ADN-ul încărcat negativ, făcându-l mai accesibil aparatului transcripțional (Loidl, 1994). Acest lucru este în concordanță cu capacitatea cocainei de a crește acut expresia factorilor de transcripție ai familiei Fos (Graybiel și colab., 1990; Young și colab., 1991), în timp ce BDNF și Cdk5 sunt induse numai la expunerea cronică (Bibb și colab., 2001; Grimm și colab., 2003).

O stare hiperacetilată a histonei poate fi de asemenea realizată experimental prin administrarea de inhibitori ai deacetilazei histone (HDAC) și aceste medicamente au fost utilizate pentru a examina efectele creșterilor globale ale acetilației histonei asupra răspunsurilor comportamentale la medicamentele de abuz. Administrarea sistemică a inhibitorilor HDAC crește în mod sinergie hiperacetilarea observată ca răspuns la cocaină în striatum (Kumar și colab., 2005), ceea ce potențează locomoția indusă de cocaină și recompensa de cocaină (Kumar și colab., 2005; Sun și colab., 2008; Sanchis-Segura și colab., 2009). Inhibarea HDAC poate de asemenea să crească sensibilizarea locomotorie la etanol și morfină și să faciliteze CPP-ul morfinei (Sanchis-Segura și colab., 2009). Totuși, inhibitorii HDAC s-a descoperit de asemenea că împiedică dezvoltarea sensibilizării la o expunere individuală la morfină (Jing și colab., 2011) și să reducă motivația de autoadministrare a cocainei (Romieu et al., 2008). Aceste constatări contrastante pot reflecta diferențe în protocoalele de administrare și, în mod important, ele demonstrează că inhibitorii HDAC nu potențează în mod nediscriminatoriu răspunsurile comportamentale la medicamente în toate condițiile.

Datorită efectului lor permisiv asupra transcripției genetice, inhibitorii HDAC pot de asemenea să acționeze pentru a facilita anumite tipuri de învățare (Bredy și colab., 2007; Lattal și colab., 2007). Recent, sa demonstrat că administrarea unui inhibitor HDAC după reexpunerea la un mediu asociat anterior cu cocaină poate facilita extincția CPP indusă de cocaină și acest lucru este probabil legat de creșterea acetilării histonei H3 în NAc (Malvaez și colab., 2010). Infuzarea inhibitorului HDAC suberoilanilid acid hidroxamic (SAHA) direct în NAc în timpul fazei de condiționare a CPP crește rata de cocaină condiționată (Renthal și colab., 2007), indicând că inhibarea HDAC în această regiune poate facilita atât învățarea bazată pe recompensă, cât și învățarea prin extincție, în funcție de contextul în care este administrat medicamentul. Experimentele ulterioare au relevat un rol pentru HDAC5, iar HDAC endogen exprimat înalt în NAc în modularea recompensei de cocaină. Administrarea cocainei crește funcția HDAC5 prin reglarea defosforilării sale și a importului nuclear ulterior, iar defosforilarea HDAC5 în NAc afectează dezvoltarea unei CPP de cocaină (Taniguchi și colab., 2012). În mod similar, supraexpresia HDAC5 în NAc în timpul fazei de condiționare a CPP atenuează recompensa de cocaină și acest efect este inversat prin exprimarea formei mutante de HDAC5 în NAc (Renthal și colab., 2007). Este posibil ca HDAC5 să exercite aceste efecte prin inhibarea transcripției genei induse de medicamente care, în mod normal, crește proprietățile recompensatoare ale cocainei.

Analiza la nivelul genomului a modificărilor cromatinei care apar în NAc ca urmare a expunerii la cocaină a evidențiat o multitudine de modificări ale cromatinei la regiunile promotor ale genelor descendente ale CREB și ΔFosB (Renthal și colab., 2009). Această analiză a evidențiat, de asemenea, reglarea în sus a două sirtuine, SIRT1 și SIRT2, care sunt proteine ​​care posedă activitate HDAC și pot deacetila alte proteine ​​celulare (Denu, 2005). Inducția SIRT1 și SIRT2 este asociată cu creșterea acetilării H3 și creșterea legării ΔFosB la promotorii genei, sugerând că acestea sunt ținte descendente ale ΔFosB (Renthal și colab., 2009). Suspendarea SIRT1 și SIRT2 se consideră că are relevanță comportamentală; sirtuinele scad excitabilitatea MSNs NAc in vitro, iar inhibarea farmacologică a sirtuinelor scade recompensa de cocaină, în timp ce activarea acestora mărește răsplata răspunsurilor la cocaină (Renthal și colab., 2009).

În plus față de rolul funcțional al HDAC, studiile genetice au arătat, de asemenea, un rol pentru histone acetiltransferazele (HAT) în medierea unor reacții comportamentale la medicamentele de abuz. Se poate spune că cel mai important mecanism prin care CBP este capabil să îmbunătățească transcripția genetică este prin activitatea sa intrinsecă de HAT (Bannister și Kouzarides, 1996), iar constatările recente implică activitatea HAT a CBP în unele dintre modificările epigenetice care rezultă din expunerea la medicament. Ca răspuns la cocaina acută, CBP este recrutată la FosB promotor unde acetilarea histonei H4 și creșterea expresiei FosB (Levine și colab., 2005). La șoareci haploinficienți pentru CBP, mai puțin CBP este recrutat la promotor rezultând în scăderea acetilării histonei și expresia FosB. Acest lucru corespunde de asemenea unei acumulări mai scăzute de ΔFosB în striatum și, fără în mod surprinzător, acești șoareci prezintă o sensibilizare scăzută ca răspuns la o provocare de cocaină (Levine și colab., 2005). Recent, folosind sistemul de recombinare cre-lox, Malvaez și colegii au investigat rolul activității CBP localizată specific în NAc asupra transcripției și comportamentului genei induse de cocaină (Malvaez și colab., 2011). S-a raportat că o deleție vizată a CBP în NAc a determinat o reducere a acetilării histonei și a expresiei c-Fos și o activare locomotorie afectată ca răspuns la cocaina acută și cronică (Malvaez și colab., 2011). Condiția de recompensă a cocainei a fost, de asemenea, inhibată la acești șoareci, furnizând prima dovadă că activitatea CBP în NAc este importantă pentru formarea de memorii asociate medicamentului (Malvaez și colab., 2011).

Recent, experimentele din laboratorul Kandel au arătat că mecanismele epigenetice pot sta la baza abilității ipotetice a nicotinei de a acționa ca „medicament de intrare”. Șoarecii pretratați cronic cu nicotină înainte de expunerea la cocaină au prezentat o sensibilizare locomotorie sporită și recompensă la cocaină comparativ cu șoarecii naivi cu nicotină (Levine și colab., 2011). În plus, pre-tratamentul cu nicotină a determinat depresia indusă de cocaină a LTP în sinapsele excitaționale în nucleul NAc, un efect care nu a fost observat numai cu nicotină. Analiza modificărilor histonice induse de expunerea la nicotină 7-zi a evidențiat creșterea acetilării H3 și H4 la FosB promotor în striat, efect care nu a fost la fel de pronunțat ca răspuns la administrarea de 7 zile de cocaină. Activitatea HDAC a fost redusă în striatul șoarecilor tratați cu nicotină, dar neschimbată la șoarecii tratați cu cocaină. În mod remarcabil, perfuzia unui inhibitor HDAC direct în NAc a fost capabilă să imite efectele pretratării nicotinei în potențarea efectelor cocainei. Niciuna dintre aceste modificări nu a fost observată atunci când șoarecii au fost tratați cu cocaină înainte de nicotină, confirmând specificitatea temporală a acestor efecte. Acest set elegant de experimente a oferit o posibilă explicație epigenetică de ce fumatul țigării precede aproape întotdeauna consumul de cocaină la populația umană (Kandel, 1975; Kandel și colab., 1992).

În plus față de acetilarea histonei, metilarea histonei a fost recent recunoscută ca o modificare cromatină relevantă din punct de vedere comportamental indusă de medicamente de abuz (Laplant și colab., 2010; Maze și colab., 2010, 2011). Methilarea histonei implică adăugarea enzimatică a grupărilor metil, două sau trei metil la resturile de lizină sau arginină la N-terminal al cozilor histonei și este asociată fie cu activare transcripțională, fie cu reprimare, în funcție de natura modificării (Rice și Allis . 2001). Primele studii pentru a examina metilarea histonei induse de cocaină au condus la identificarea a două histone metiltransferaze, G9a și proteina asemănătoare cu G9a (GLP), care au fost în mod constant reglementate în jos în NAc 24 h în urma expunerii non-contingente a cocainei și a cocainei - administrare (Renthal și colab., 2009; Maze și colab., 2010). Această reglare în jos a fost legată de scăderi similare în metilarea histonei H3 lizina 9 (H3K9) și 27 (H3K27). Ulterior, supraexpresia G9a în NAc a demonstrat că reduce expresia indusă de cocaină a genelor selectate, scade rata de cocaină măsurată prin CPP și inhibă creșterea densității dendritice a coloanei vertebrale observată în mod normal ca răspuns la cocaina repetată (Maze și colab. 2010). Opusul a avut loc când expresia G9a din NAc a fost inhibată, ducând la o densitate crescută a coloanei vertebrale dendritice și la o recompensă sporită a cocainei. Există dovezi că aceste modificări induse de cocaină în expresia G9a și scăderile ulterioare ale H3K9 și H3K27 sunt reglementate de ΔFosB (Maze și colab., 2010). În mod colectiv, aceste experimente au identificat un rol important pentru metilarea histonului de către G9a în unele dintre consecințele comportamentale și biochimice pe termen lung ale expunerii repetate la cocaină.

Recent, sa demonstrat că trimetilarea histonei H3 lizina 9 (H3K9me3) care a fost anterior considerată a fi o marcă heterochromatică relativ stabilă în NAc prin expunerea cocaină acută și cronică (Maze și colab., 2011). Cocaina repetată a condus la scăderi persistente ale legării H3K9me3 care a fost în mod special îmbogățită în regiuni genomice necodificatoare (Maze și colab., 2011). Aceste constatări inițiale sugerează că expunerea repetată la cocaină poate duce la deznădejirea anumitor elemente retrotransposabile în neuronii NAc și ar fi de mare interes să se constate consecințele comportamentale ale acestor adaptări epigenetice noi.

Având în vedere natura durabilă a dependenței, cercetările recente au explorat, de asemenea, rolul de metilare a ADN-ului, care este o adaptare epigenetică mai stabilă comparativ cu modificarea histonei. Metilarea ADN implică adăugarea de grupări metil la bazele cisteinei în ADN și este în general asociată cu represiunea transcripțională (Stolzenberg și colab., 2011). Analiza creierului la șobolani care au primit injecții pasive de cocaină în timpul zilelor 7 sau că cocaina auto-administrată în timpul zilelor 13 a evidențiat o reglare în jos a ADN metiltransferazei DNMT3a în NAc 24 h după ultima expunere de cocaină (Laplant și colab. 2010). În schimb, în ​​urma unei expuneri mai cronice cronice (atât pasive cât și auto-administrată pentru săptămâni de 3 sau mai mult) și o perioadă de așteptare pentru 28, dnmt3a s-a găsit că mRNA a fost semnificativ îmbunătățită în NAc (Laplant și colab., 2010). Inhibiția de metilare a ADN / DNMT3a specifică în NAc a demonstrat ulterior că ameliorează sensibilizarea CPC și locomotor la cocaină, în timp ce contrastul a fost observat în urma supraexprimării DNMT3a în această regiune. Mai mult, inhibarea DNMT3a din NAc a împiedicat, de asemenea, creșterea indusă de cocaină a densității dendritice a coloanei vertebrale (Laplant și colab., 2010). Relevanța comportamentală a modificărilor induse de cocaină în densitatea coloanei vertebrale NAc nu este încă bine înțeleasă. Manipulările care inhibă inducerea indusă de medicamente a coloanei vertebrale au demonstrat că reduc proprietățile recompensatoare ale cocainei (Russo și colab., 2009; Maze și colab., 2010); totuși, alte studii au constatat că inhibarea spinogenezei potențează recompensa de cocaină (Pulipparacharuvil și colab., 2008; Laplant și colab., 2010). Deoarece cocaina pare să inducă o reglare foarte complexă a diferitelor coloane dendritice pe parcursul expunerii și retragerii (Shen et al., 2009), s-a sugerat că aceste diferențe pot depinde de tipul de coloane dendritice modificate (Laplant și colab., 2010).

Din experimentele descrise aici, este clar că reglarea indusă de medicament a potențialului transcripțional al celulelor reprezintă un mecanism cheie care influențează răspunsurile comportamentale la medicamente și învățarea legată de recompense. Un alt pas important ar fi identificarea care dintre aceste modificări epigenetice sunt cele mai relevante pentru starea de dependență umană a bolii. Având în vedere că simpla expunere la medicamente este insuficientă pentru a produce "dependență" atât la oameni, cât și la animale, încorporarea modelelor care măsoară mai atent semnele comportamentale ale dependenței, cum ar fi consumul compulsiv de droguri și recadere, vor avea o valoare semnificativă.

Micro ARN

Micro ARN reprezintă încă un alt mijloc important prin care medicamentele de abuz pot regla expresia genelor. MicroARN-urile sunt mici, transcripte de ARN necodare care acționează pentru a inhiba translația genetică la nivelul post-transcripțional prin țintirea regiunii netranslatate 3 (3'UTR) (Bartel, 2004). Lucrările recente ale grupului lui Paul Kenny au condus la identificarea reglării transcripționale de către microARN-uri care apare în mod specific la șobolani cu acces extins la autoadministrarea cocainei (Hollander și colab., 2010; Im și colab., 2010). Modelele de acces extins precipită modele escaladante, compulsive de consum de droguri, care se presupune că amintește de consumul necontrolat de droguri care caracterizează dependența umană (Ahmed și Koob, 1998; Deroche-Gamonet și colab., 2004; Vanderschuren și Everitt, 2004). La șobolanii cu antecedente de acces extins la cocaină, microRNA miR-212 a fost reglat în sus în striatum dorsal (Hollander și colab., 2010), o regiune a creierului care se implică progresiv în experiența de droguri prelungită (Letchworth și colab., 2001; Porrino și colab., 2004). Exprimația miR-212 mediată de virală în striatumul dorsal a redus motivația de a consuma cocaină, dar numai în condiții de acces extins (Hollander și colab., 2010). Inhibarea semnalizării miR-212 în această regiune a produs efectul opus și a facilitat autoadministrarea compulsivă a cocainei. miR-212 este indus ca răspuns la semnalizarea CREB (Vo et al., 2005) și își exercită efectele prin potențarea activității CREB (Hollander și colab., 2010), care dezvăluie un nou mecanism de avansare prin care miR-212 aparent poate să protejeze împotriva dezvoltării aportului de cocaină compulsiv.

Expresia factorului de transcripție MeCP2 este, de asemenea, crescută în mod specific în striatumul dorsal al șobolanilor după acces extins la cocaină (Im și colab., 2010). Perturbarea activității MeCP2 în striatumul dorsal împiedică escaladarea consumului de droguri observată în mod obișnuit la șobolanii cu acces extins și are ca rezultat o scădere progresivă a răspunsului la cocaină. Spre deosebire de CREB și ΔFosB, MeCP2 este un represor transcripțional, exercitând efectele sale prin recrutarea HDAC și a altor represori transcripționali pentru tăcerea genelor țintă (Nan și colab., 1998). MeCP2 acționează pentru a reprima expresia miR-212 în striatul dorsal într-o manieră dependentă de activitate și controlează, de asemenea, expresia factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF), o proteină cu un rol stabil în modularea comportamentelor legate de cocaină (Horger et al ., 1999; Graham și colab., 2007). miR-212 poate, de asemenea, să reacționeze pentru a reprima exprimarea MeCP2 și acești doi regulatori transcripționali sunt implicați într-un act de echilibrare homeostatic negativ (Im și colab., 2010).

Aceste studii evidențiază complexitatea reglementării transcripționale care apare ca rezultat al autoadministrării medicamentului și sugerează că admisia voluntară de droguri este controlată de un echilibru fin de regulatori moleculari opuși care acționează pentru a facilita sau inhiba utilizarea compulsivă a drogurilor. Ar fi de mare interes să se stabilească dacă reglarea transcripțională de către miR-212 / MeCP2 este implicată în mecanismul de "recuperare" observat la șobolanii non-dependenți (Kasanetz și colab., 2010), iar acest lucru ne poate aduce mai aproape de factorii de înțelegere care stau la baza vulnerabilității și a rezistenței la dependență (Ahmed, 2012).

concluzii

Cercetările efectuate în ultimul deceniu au oferit o perspectivă asupra capacității medicamentelor de abuz de a modifica transmisia sinaptică în circuitele mezocorticolimbice și corticostriatale, iar acum începem să dezvălui semnificația comportamentală a unora dintre aceste schimbări. Mai recent, câmpul în creștere al epigeneticii a scos în evidență unele dintre mecanismele prin care medicamentele de abuz reglementează potențialul transcripțional al celulelor, de a iniția schimbări de durată în expresia genelor. Această cercetare a deschis mai multe căi terapeutice potențiale. Descoperirea că N-acetilcisteina este capabilă să restabilească deficitele sinaptice induse de autoadministrarea cocainei și inhibă reinstaurarea ofertelor de căutare a drogurilor pentru dependenții "reabilitați" (Moussawi și colab., 2011). Inhibitorii HDAC dobândesc atenție pentru capacitatea lor de a spori anumite tipuri de învățare, iar recenta descoperire că butiratul de sodiu poate facilita extincția unui CPP indus de cocaină și atenuarea reinstituirii căutării de droguri este promițătoare (Malvaez și colab., 2010). Un alt pas important ar fi interogarea capacității inhibitorilor HDAC de a facilita stingerea autoadministrării operante, care modelează cu mai multă precizie consumul voluntar de droguri la om. În cele din urmă, identificarea factorilor care reglează creșterea consumului de droguri atât la nivel sinaptic (de exemplu, tulburări persistente în NLCD dependent în NAc) cât și la nivel molecular (de exemplu, căi de semnalizare striatale care implică miR-212 și MeCP2) ne mai aproape de înțelegerea mecanismelor care stau la baza tranziției la dependență (Hollander et al., 2010; Im și colab., 2010; Kasanetz și colab., 2010). Aceste studii evidențiază importanța examinării modificărilor neuroplastice care sunt cauzate de auto-administrarea voluntară a medicamentului, mai degrabă decât de expunerea pasivă la medicament. Înainte de a merge mai departe, ar fi important ca mai multe cercetări să includă aceste modele de autoadministrare care să imite mai îndeaproape patologia comportamentală văzută de dependenții umani.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referinte

  • Avraam WC, Ursul MF (1996). Metaplasticitatea: plasticitatea plasticității sinaptice. Tendințe Neurosci. 19, 126–130. doi: 10.1007/978-3-540-88955-7_6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ahmed SH (2012). Știința de a face animale dependente de droguri. Neuroştiinţe 211, 107-125. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.08.014. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ahmed SH, Koob GF (1998). Tranziția de la consumul de droguri moderat la excesiv: schimbarea punctului de referință hedonic. Ştiinţă 282, 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298. [PubMed] [Cross Ref]
  • Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li S.-J., Mantsch JR, Risinger RC, și colab. (2011). N-acetil cisteina repetată reduce căutarea de cocaină la rozătoare și pofta la persoanele dependente de cocaină. Neuropsychopharmacology 36, 871-878. doi: 10.1038 / npp.2010.226. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglia PM, Bonci A. (2008). Mecanismul și evoluția timpului de potențare pe termen lung indusă de cocaină în zona tegmentală ventrală. J. Neurosci. 28, 9092-9100. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arias J., Alberts AS, Brindle P., Claret FX, Smeal T., Karin M., și colab. (1994). Activarea genelor responsabile de cAMP și mitogen se bazează pe un factor nuclear comun. Natură 370, 226-229. doi: 10.1038 / 370226a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Backstrom P., Hyytia P. (2004). Antagoniștii receptorilor de glutamat ionotropic modulează refacerea indusă de tac cu comportamentul de căutare a etanolului. Alcool. Clin. Exp. Res. 28, 558-565. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000122101.13164.21. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bannister AJ, Kouzarides T. (1996). Co-activatorul CBP este o histon acetiltransferază. Natură 384, 641-643. doi: 10.1038 / 384641a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bardo MT, Bevins RA (2000). Condiția preferată a locului: ce adaugă la înțelegerea noastră preclinică a recompensei de droguri? Psychopharmacology 153, 31-43. [PubMed]
  • Barrot M., Olivier JDA, Perrotti LI, Dileone RJ, Berton O., Eisch AJ, și colab. (2002). Activitatea CREB în shell-ul nucleului accumbens controlează răspunsurile comportamentale la stimulii emoționali. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 99, 11435-11440. doi: 10.1073 / pnas.172091899. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bartel DP (2004). MicroRNAs: genomică, biogeneză, mecanism și funcție. Celulă 116, 281–297. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bellone C., Luscher C. (2006). Cocaina a declanșat redistribuirea receptorului AMPA este inversată in vivo prin depresia dependentă de mGluR pe termen lung. Nat. Neurosci. 9, 636-641. doi: 10.1038 / nn1682. [PubMed] [Cross Ref]
  • Benwell MEM, Balfour DJK (1992). Efectele tratamentului acut și repetat asupra nicotinei asupra activității nucleului-accumbens și a activității locomotorii. Br. J. Pharmacol. 105, 849-856. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Berger SL (2007). Limbajul complex al reglării cromatinei în timpul transcrierii. Natură 447, 407-412. doi: 10.1038 / nature05915. [PubMed] [Cross Ref]
  • Beyer CE, Stafford D., Lesage MG, Glowa JR, Steketee JD (2001). Expunerea repetată la toluen inhalat induce sensibilizarea încrucișată comportamentală și neurochimică la cocaină la șobolani. Psychopharmacology 154, 198-204. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J., Taylor JR, Svenningsson P., Nishi A., Snyder GL, și colab. (2001). Efectele expunerii cronice la cocaină sunt reglementate de proteina neuronală Cdk5. Natură 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bliss TV, Lomo T. (1973). Potențarea de lungă durată a transmisiei sinaptice în zona dentară a iepurelui anesteziat după stimularea traseului perforant. J. Physiol. 232, 331-356. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Bonci A., Malenka RC (1999). Proprietățile și plasticitatea sinapselor excitatorii asupra celulelor dopaminergice și GABAergic în zona tegmentală ventrală. J. Neurosci. 19, 3723-3730. [PubMed]
  • Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Intensificarea acută și cronică indusă de cocaină a rezistenței sinaptice în zona tegmentală ventrală: corelațiile electrofiziologice și comportamentale la șobolani individuali. J. Neurosci. 24, 7482-7490. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1312-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Orexina A din VTA este critică pentru inducerea plasticității sinaptice și a sensibilizării comportamentale la cocaină. Neuron 49, 589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016. [PubMed] [Cross Ref]
  • Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M., Wolf ME (2007). Receptorii AMPA de suprafață celulară în nucleul accumbens de șobolan cresc în timpul retragerii cocainei, dar se internalizează după provocarea cu cocaină în asociere cu activarea modificată a protein kinazelor activate cu mitogen. J. Neurosci. 27, 10621-10635. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2163-07.2007. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Boudreau AC, Wolf ME (2005). Sensibilizarea comportamentală față de cocaină este asociată cu creșterea expresiei suprafeței receptorului AMPA în nucleul accumbens. J. Neurosci. 25, 9144-9151. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2252-05.2005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., și colab. (2005). Nucleus accumbens depresie pe termen lung și expresia sensibilizării comportamentale. Ştiinţă 310, 1340-1343. doi: 10.1126 / science.1116894. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bredy TW, Sun YE, Kobor MS (2010). Cum epigenomul contribuie la dezvoltarea tulburărilor psihiatrice. Dev. Psychobiol. 52, 331-342. doi: 10.1002 / dev.20424. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bredy TW, Wu H., Crego C., Zellhoefer J., Sun YE, Barad M. (2007). Modificările histonului în jurul promotorilor genei BDNF individuale în cortexul prefrontal sunt asociate cu dispariția fricii condiționate. Învăța. Mem. 14, 268-276. doi: 10.1101 / lm.500907. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouebe G., Bocklisch C., Balland B. și colab. (2010). De asemenea, redistribuirea AMPA a receptorilor stimulată de medicamente este mimată de stimularea selectivă a neuronilor dopaminici. PLoS ONE 5: E15870. doi: 10.1371 / journal.pone.0015870. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brunzell DH, Mineur YS, Neve RL, Picciotto MR (2009). Activitatea Nucleus accumbens CREB este necesară pentru preferința locului condiționat de nicotină. Neuropsychopharmacology 34, 1993-2001. doi: 10.1038 / npp.2009.11. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cadoni C., Pisanu A., Solinas M., Acquas E., Di Chiara G. (2001). Sensibilizarea comportamentală după expunerea repetată la Delta 9-tetrahidrocanabinol și sensibilizarea încrucișată cu morfină. Psychopharmacology 158, 259-266. doi: 10.1007 / s002130100875. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cajal SR (1894). La fine structure des centers nerveux. Proc. R. Soc. Lond. B Bio. 55, 444-468.
  • Carlezon WA, Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, și colab. (1997). Sensibilizarea la morfină indusă de transferul de gene mediate virale. Ştiinţă 277, 812-814. doi: 10.1126 / science.277.5327.812. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Nestler EJ (2002). Niveluri ridicate de GluR1 în miezul central: un declanșator al sensibilizării la medicamente de abuz? Tendințe Neurosci. 25, 610–615. doi: 10.1016/S0166-2236(02)02289-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., și colab. (1998). Regulamentul privind recompensarea de cocaină de către CREB. Ştiinţă 282, 2272-2275. doi: 10.1126 / science.282.5397.2272. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cha-Molstad H., Keller DM, Yochum GS, Impey S., Goodman RH (2004). Legarea specifică de tip a celulei a factorului de transcripție CREB la elementul de răspuns cAMP. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 101, 13572-13577. doi: 10.1073 / pnas.0405587101. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chao J., Nestler EJ (2004). Neurobiologia neurologică a dependenței de droguri. Annu. Rev. Med. 55, 113-132. doi: 10.1146 / anurev.med.55.091902.103730. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, și colab. (2008). Reacția de auto-administrare a cocainei, dar nu naturală, nici perfuzia pasivă de cocaină produce LTP persistent în VTA. Neuron 59, 288-297. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Choe ES, Chung KT, Mao L., Wang JQ (2002). Amfetamina crește fosforilarea factorilor kinazei și a factorilor de transcripție reglați prin semnal extracelular în striatum de șobolan prin intermediul receptorilor metabotropici de glutamat de grup I. Neuropsychopharmacology 27, 565–575. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00341-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi KH, Whisler K., Graham DL, Self DW (2006). Reducerea indusă de antisens în proteina de legare a elementului de răspuns ciclic al nucleului accumbens atenuează întărirea cocainei. Neuroştiinţe 137, 373-383. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.049. [PubMed] [Cross Ref]
  • Citri A., Malenka RC (2008). Plasticitate sinaptică: forme multiple, funcții și mecanisme. Neuropsychopharmacology 33, 18-41. doi: 10.1038 / sj.npp.1301559. [PubMed] [Cross Ref]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Supraexpresia specifică de tip celular de tip Striatal a DeltaFosB sporește stimularea cocainei. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., și colab. (2008). Formarea adulților GluR2 lipsiți de receptorii AMPA mediază incubarea dorinței de cocaină. Natură 454, 118-121. doi: 10.1038 / nature06995. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cornish JL, Kalivas PW (2000). Transferul glutamatului în nucleul accumbens mediază recaderea în dependența de cocaină. J. Neurosci. 20, RC89. [PubMed]
  • Crombag HS, Shaham Y. (2002). Reînnoirea solicitării de droguri de către indicii contextuali după o extincție prelungită la șobolani. Behav. Neurosci. 116, 169-173. [PubMed]
  • Cunningham CL, Noble D. (1992). Activare condiționată indusă de etanol - rol în sensibilizare și preferință condiționată a locului. Pharmacol. Biochem. Behav. 43, 307-313. [PubMed]
  • Denu JM (2005). Familia Sir 2 de deacetilaze de proteine. Curr. Opin. Chem. Biol. 9, 431-440. doi: 10.1016 / j.cbpa.2005.08.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Deroche-Gamonet V., Belin D., Piazza PV (2004). Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă 305, 1014-1017. doi: 10.1126 / science.1099020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dewit H., Stewart J. (1981). Reintroducerea răspunsului armat cu cocaină la șobolan. Psychopharmacology 75, 134-143. [PubMed]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor în mișcare liberă. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 85, 5274-5278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Dobi A., Seabold GK, Christensen CH, Bock R., Alvarez VA (2011). Coeficiența indusă de cocaină în nucleul accumbens este specifică celulei și se dezvoltă fără retragere prelungită. J. Neurosci. 31, 1895-1904. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5375-10.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ, și colab. (2006). CREB modulează excitabilitatea neuronilor nucleului accumbens. Nat. Neurosci. 9, 475-477. doi: 10.1074 / jbc.M706578200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dong Y., Saal D., Thomas M., Faust R., Bonci A., Robinson T., și colab. (2004). Cocaina indusă potențarea forței sinaptice în neuronii dopaminergici: corelațiile comportamentale în șoarecii GluRA (- / -). Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 101, 14282-14287. doi: 10.1073 / pnas.0401553101. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dumont CE, Mark GP, Mader S., Williams JT (2005). Administrarea de sine crește transmisia sinaptică excitantă în nucleul patului terminalului stria. Nat. Neurosci. 8, 413-414. doi: 10.1038 / nn1414. [PubMed] [Cross Ref]
  • Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B. și colab. (2008). Receptorii glutamat de neuroni ai dopaminei controlează persistența căutării de cocaină. Neuron 59, 497-508. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.07.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Erb S., Shaham Y., Stewart J. (1996). Stresul reintroduce comportamentul care caută cocaina după o extincție prelungită și o perioadă fără droguri. Psychopharmacology 128, 408-412. [PubMed]
  • Faleiro LJ, Jones S., Kauer JA (2004). Rapidă plasticitate sinaptică a sinapselor glutamatergice asupra neuronilor dopaminergici în zona tegmentală ventrală ca răspuns la injecția acută de amfetamină. Neuropsychopharmacology 29, 2115-2125. doi: 10.1038 / sj.npp.1300495. [PubMed] [Cross Ref]
  • Celebrul KR, Kumaresan V., Sadri-Vakili G., Schmidt HD, Mierke DF, Cha J.-HJ și colab. (2008). Traficul dependent de fosforilare a receptorilor AMPA care conțin GluR2 în nucleul accumbens joacă un rol critic în reintegrarea cocainei. J. Neurosci. 28, 11061-11070. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1221-08.2008. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fasano S., Pittenger C., Brambilla R. (2009). Inhibarea activității CREB în porțiunea dorsală a striatumului potențează răspunsurile comportamentale la medicamentele de abuz. Față. Behav. Neurosci. 3:29. doi: 10.3389 / neuro.08.029.2009. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrario CR, Li X., Wang X., Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Rolul redistribuirii receptorilor de glutamat în sensibilizarea locomotorie față de cocaină. Neuropsychopharmacology 35, 818-833. doi: 10.1038 / npp.2009.190. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fu Y., Pollandt S., Liu J., Krishnan B., Genzer K., Orozco-Cabal L., și colab. (2007). Potențarea pe termen lung (LTP) în amigdala centrală (CeA) este sporită după retragerea prelungită de cocaină cronică și necesită receptori CRF1. J. Neurophysiol. 97, 937-941. doi: 10.1152 / jn.00349.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gao M., Jin Y., Yang K., Zhang D., Lukas RJ, Wu J. (2010). Mecanismele implicate în plasticitatea sinaptică glutamatergică indusă sistemic de nicotină asupra neuronilor dopaminergici în zona tegmentală ventrală. J. Neurosci. 30, 13814-13825. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1943-10.2010. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geisler S., Wise RA (2008). Implicațiile funcționale ale proiecțiilor glutamatergice în zona tegmentală ventrală. Rev. Neurosci. 19, 227-244. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Goldman D., Oroszi G., Ducci F. (2005). Genetica dependențelor: descoperirea genelor. Nat. Rev. Genet. 6, 521-532. doi: 10.1038 / nrg1635. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bine CH, Lupica CR (2010). Asocierea specifică a subunității receptorului AMPA și reglarea plasticității sinaptice în neuronii dopaminei midbrain de droguri abuzate. J. Neurosci. 30, 7900-7909. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1507-10.2010. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Graham DL, Edwards S., Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M., Self DW (2007). Activitatea dinamică a BDNF în nucleul accumbens cu consum de cocaină crește autoadministrarea și recaderea. Nat. Neurosci. 10, 1029-1037. doi: 10.1038 / nn1929. [PubMed] [Cross Ref]
  • Graybiel AM, Moratalla R., Robertson HA (1990). Amfetamina și cocaina induc activarea specifică a genei c-fos în compartimentele matricei striozomice și subdiviziunile limbice ale striatumului. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 87, 6912-6916. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DEH, Birnbaum SG și colab. (2010). Îmbogățirea de mediu produce un fenotip comportamental mediat de activitatea de legare a elementului elementului de răspuns al ciclului adenozin monofosfat ciclic (CREB) în nucleul accumbens. Biol. Psihiatrie 67, 28-35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grillner P., Mercuri NB (2002). Proprietățile membranelor intrinseci și intrările sinaptice care reglează activitatea de ardere a neuronilor dopaminergici. Behav. Brain Res. 130, 149–169. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00418-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grimm JW, Lu L., Hayashi T., Hope BT, Su T.-P., Shaham Y. (2003). Creșterea dependentă de timp a nivelurilor proteinelor factorului neurotrofic derivate din creier în cadrul sistemului mezolimbic de dopamină după retragerea de la cocaină: implicații pentru incubarea poftei de cocaină. J. Neurosci. 23, 742-747. [PubMed]
  • Guan Y.-Z., Ye J.-H. (2010). Etanol blochează potențarea pe termen lung a sinapselor GABAergic în zona tegmentală ventrală care implică receptori mu-opioizi. Neuropsychopharmacology 35, 1841-1849. doi: 10.1038 / npp.2010.51. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ho S.Y., Chen C.H., Liu T.H., Chang H.-F., Liou J.-C. (2012). Proteina kinaza mzeta este necesară pentru potențarea sinaptică indusă de cocaină în zona tegmentală ventrală. Biol. Psihiatrie 71, 706-713. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.10.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hollander JA, Im H.-I., Amelio AL, Kocerha J., Bali P., Lu Q., și colab. (2010). Stratul micro ARN controlează aportul de cocaină prin semnalizarea CREB. Natură 466, 197-202. doi: 10.1038 / nature09202. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Reglarea exprimării genetice imediate și legarea AP-1 în nucleul accumbens de șobolan prin cocaină cronică. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 89, 5764-5768. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., și colab. (1994). Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​modificate Fos în creier de cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron 13, 1235–1244. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Îmbunătățirea activității locomotorii și recompensarea condiționată a cocainei prin factorul neurotrofic derivat din creier. J. Neurosci. 19, 4110-4122. [PubMed]
  • Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., și colab. (2009). In vivo experiența cocainei generează sinapse silențioase. Neuron 63, 40-47. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.06.007. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE (2005). Addiction: o boală a învățării și a memoriei. A.m. J. Psychiatry 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mecanisme neurale de dependență: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu. Rev. Neurosci. 29, 565-598. doi: 10.1146 / anurev.neuro.29.051605.113009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Im H.-I., Hollander JA, Bali P., Kenny PJ (2010). MeCP2 controlează expresia BDNF și consumul de cocaină prin interacțiunile homeostatice cu microRNA-212. Nat. Neurosci. 13, 1120-1127. doi: 10.1038 / nn.2615. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Dovezi pentru sinapselor tăcute: implicații pentru exprimarea LTP. Neuron 15, 427–434. doi: 10.1016/0896-6273(95)90046-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). Rolul subunității GluR2 în funcția receptorului AMPA și plasticitatea sinaptică. Neuron 54, 859-871. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Itzhak Y., Martin JL (1999). Efectele cocainei, nicotinei, dizolvizinelor și alcoolului asupra activității locomotorii a șoarecilor: sensibilizarea încrucișată cu alcoolul cocainic implică creșterea reglementării situsurilor de legare a transportatorului de dopamină striatală. Brain Res. 818, 204–211. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01260-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Jeanes ZM, Buske TR, Morrisett RA (2011). In vivo expunerea cronică intermitentă la etanol inversă polaritatea plasticității sinaptice în cochilia nucleului accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 336, 155-164. doi: 10.1124 / jpet.110.171009. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Jing L., Luo J., Zhang M., Qin W.-J., Li Y.-L., Liu Q., și colab. (2011). Efectul inhibitorilor histone deacetilazei asupra sensibilizării comportamentale la o expunere individuală la morfină la șoareci. Neurosci. Leit. 494, 169-173. doi: 10.1016 / j.neulet.2011.03.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW (2009). Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1987). Sensibilizare la injecție repetată de morfină la șobolan - posibilă implicare a neuronilor dopamineri A10. J. Pharmacol. Exp. Ther. 241, 204-212. [PubMed]
  • Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L., Shen H. (2009). Transmiterea glutamatului în dependență. Neuropharmacology 56Suppl. 1, 169-173. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Dependența de droguri ca patologie a neuroplasticității în etape. Neuropsychopharmacology 33, 166-180. doi: 10.1038 / sj.npp.1301564. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). O motivație nepotrivită în dependență: o patologie în transmisia prefrontal-accumbens glutamat. Neuron 45, 647-650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel D. (1975). Etapele implicării adolescenților în consumul de droguri. Ştiinţă 190, 912-914. doi: 10.1126 / science.1188374. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel DB, Yamaguchi K., Chen K. (1992). Etapele progresiei în implicarea medicamentelor de la adolescență la maturitate - dovezi suplimentare pentru teoria gateway-ului. J. Stud. Alcool 53, 447-457. [PubMed]
  • Kandel ER (2001). Biologia moleculară a memoriei de stocare: un dialog între gene și sinapse. Ştiinţă 294, 1030-1038. doi: 10.1126 / science.1067020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kano T., Suzuki Y., Shibuya M., Kiuchi K., Hagiwara M. (1995). Exprimarea fosforilării CREB indusă de cocaină și expresia c-Fos sunt suprimate la șoarecii de model Parkinsonism. Neuroreport 6, 2197-2200. [PubMed]
  • Kao J.H., Huang EY-K., Tao P.-L. (2011). Subunitatea NR2B a receptorului NMDA la nucleul accumbens este implicată în efectul de recompensare a morfinei prin studiul siRNA. Alcoolul de droguri depinde. 118, 366-374. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.04.019. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., și colab. (2010). Tranziția la dependență este asociată cu o afectare persistentă în plasticitatea sinaptică. Ştiinţă 328, 1709-1712. doi: 10.1126 / science.1187801. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kauer JA, Malenka RC (2007). Plasticitate sinaptică și dependență. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelley AE (2004). Controlul striatal controlat al motivației apetisante: rolul în comportamentul ingerat și învățarea bazată pe recompense. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 765-776. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.015. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, și colab. (1999). Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kendler KS, Myers J., Prescott CA (2007). Specificitatea factorilor de risc genetici și de mediu pentru simptomele dependenței de canabis, cocaină, alcool, cofeină și nicotină. Arc. Gen. Psihiatrie 64, 1313-1320. doi: 10.1001 / archpsyc.64.11.1313. [PubMed] [Cross Ref]
  • Konradi C., Cole RL, Heckers S., Hyman SE (1994). Amfetamina reglează expresia genică în striatum de șobolan prin intermediul factorului de transcripție CREB. J. Neurosci. 14, 5623-5634. [PubMed]
  • Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Experiența cocainei controlează plasticitatea sinaptică bidirecțională în nucleul accumbens. J. Neurosci. 27, 7921-7928. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1859-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kouzarides T. (2007). Modificările cromatinei și funcția lor. Celulă 128, 693-705. doi: 10.1016 / j.cell.2007.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kumar A., ​​Choi K.H., Renthal W., Tsankova NM, Theobald DEH, Truong H.-T., și colab. (2005). Remodelarea cromatinei este un mecanism cheie care stă la baza plasticității induse de cocaină în striatum. Neuron 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lalumiere RT, Kalivas PW (2008). Eliberarea glutamatului în nucleul nucleului accumbens este necesară pentru căutarea heroinei. J. Neurosci. 28, 3170-3177. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Modularea specifică de proiecție a sinapsei neuronilor dopaminergici prin stimulente aversive și pline de satisfacție. Neuron 70, 855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Laplant Q., Vialou V., Covington HE, 3rd., Dumitriu D., Feng J., Warren BL, și colab. (2010). Dnmt3a reglează comportamentul emoțional și plasticitatea coloanei vertebrale în nucleul accumbens. Nat. Neurosci. 13, 1137-1143. doi: 10.1038 / nn.2619. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA, și colab. (2011). Supraexpresia CREB în carcasa nucleului accumbens crește armarea cocainei în șobolanii care administrează singure. J. Neurosci. 31, 16447-16457. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lattal KM, Barrett RM, lemn MA (2007). Furnizarea sistemică sau intrahippocampală a inhibitorilor histone deacetilazei facilitează dispariția fricii. Behav. Neurosci. 121, 1125-1131. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.1125. [PubMed] [Cross Ref]
  • Le Moal M., Simon H. (1991). Rețeaua dopaminergică mesocorticolimbică: roluri funcționale și de reglementare. Physiol. Rev. 71, 155-234. [PubMed]
  • Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Progresia modificărilor în densitatea situsului de legare a transportatorului de dopamină ca urmare a auto-administrării cocainei la maimuțele rhesus. J. Neurosci. 21, 2799-2807. [PubMed]
  • Levine A., Huang Y., Drisaldi B., Griffin EA, Jr., Pollak DD, Xu S., și colab. (2011). Mecanismul molecular pentru un medicament de tip gateway: modificări epigenetice inițiate de expresia genei primare a nicotinei de cocaină. Sci. Transl. Med. 3, 107ra109. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003062. [PubMed] [Cross Ref]
  • Levine AA, Guan Z., Barco A., Xu S., Kandel ER, Schwartz JH (2005). Proteina legată de CREB controlează răspunsul la cocaină prin histone acetilare la promotorul fosB în striatum de șoarece. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 102, 19186-19191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Repetarea expunerii la cocaină in vivo facilitează inducerea LTP în neuronii dopaminei midbrain. Natură 437, 1027-1031. doi: 10.1038 / nature04050. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Loidl P. (1994). Acetilarea histonei: fapte și întrebări. Chromosoma 103, 441-449. [PubMed]
  • Luger K., Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997). Structura cristalină a particulei de bază nucleozomice la rezoluția 2.8 A.. Natură 389, 251-260. doi: 10.1016 / j.bbagrm.2009.11.018. [PubMed] [Cross Ref]
  • Luscher C., Malenka RC (2011). De la medicamente, plasticitatea sinaptică în dependență: de la modificările moleculare până la remodelarea circuitelor. Neuron 69, 650-663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Luu P., Malenka RC (2008). Stimularea pe termen lung a dependenței de temporizarea pe termen lung a celulelor dopamice din zona tegmentală ventrală necesită PKC. J. Neurophysiol. 100, 533-538. doi: 10.1152 / jn.01384.2007. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Madsen HB, Navaratnarajah S., Farrugia J., Djouma E., Ehrlich M., Mantamadiotis T., și colab. (2012). Proteina CREB1 și CREB care leagă neuronii spinați din mediul striatal reglează răspunsurile comportamentale la psihostimulante. Psychopharmacology 219, 699–713. doi: 10.1007/s00213-011-2406-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Malenka RC, Ursul MF (2004). LTP și LTD: o jena a bogățiilor. Neuron 44, 5-21. doi: 10.1016 / j.nlm.2007.11.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Malvaez M., Mhillaj E., Matheos DP, Palmery M., Wood MA (2011). CBP din nucleul accumbens reglementează acetilarea histonă indusă de cocaină și este esențială pentru comportamentele asociate cocainei. J. Neurosci. 31, 16941-16948. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2747-11.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Malvaez M., Sanchis-Segura C., Vo D., Lattal KM, Wood MA (2010). Modularea modificării cromatinei facilitează stingerea preferinței locului condiționat condiționat indusă de cocaină. Biol. Psihiatrie 67, 36-43. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.07.032. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Balland B., Lujan R., Luscher C. (2007). Sinteza rapidă și inserția sinaptică a GluR2 pentru mGluR-LTD în zona tegmentală ventrală. Ştiinţă 317, 530-533. doi: 10.1126 / science.1142365. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Luscher C. (2011). Cocaina inversează regulile pentru plasticitatea sinaptică a transmisiei glutamatului în zona tegmentală ventrală. Nat. Neurosci. 14, 414-416. doi: 10.1038 / nn.2763. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., și colab. (2009). Cocaina plastică sinaptică evocată de cocaină: persistența în VTA declanșează adaptările în NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. doi: 10.1038 / nn.2367. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Activarea nicotinei a intrărilor excitatorii în neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală. J. Neurosci. 31, 6710-6720. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Administrarea de cocaină în mod selectiv elimină în mod explicit LLC în nucleul nucleului accumbens. Nat. Neurosci. 9, 868-869. doi: 10.1038 / nn1713. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mayr B., Montminy M. (2001). Reglarea transcripțională prin factorul CREB dependent de fosforilare. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 599-609. doi: 10.1038 / 35085068. [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, 3rd., Dietz DM, Laplant Q., Renthal W., Russo SJ, și colab. (2010). Rolul esențial al histonmetiltransferazei G9a în plasticitatea indusă de cocaină. Ştiinţă 327, 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Feng J., Wilkinson MB, Sun H., Shen L., Nestler EJ (2011). Cocaina reglează în mod dinamic heterochromatina și risipirea elementului repetitiv în nucleul accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 108, 3035-3040. doi: 10.1073 / pnas.1015483108. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Labirintul I., Nestler EJ (2011). Peisajul epigenetic al dependenței. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 99-113. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05893.x. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Reglementarea expresiei genelor și a recompensei cocainei de către CREB și DeltaFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Cross Ref]
  • McCutcheon JE, Wang X., Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. (2011). Receptorii AMPA permeabili la calciu sunt prezenți în sinapsele nucleului accumbens după retragerea prelungită de la autoadministrarea cocainei, dar nu și cocaină administrată de către experimenter. J. Neurosci. 31, 5737-5743. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0350-11.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McDaid J., Graham MP, Napier TC (2006). Sensibilizarea indusă de metamfetamină modifică diferențiat pCREB și DeltaFosB în circuitul limbic al creierului mamifer. Mol. Pharmacol. 70, 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Cross Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Transferul glutamat prefrontal în nucleul nucleului accumbens mediază restabilirea indusă de cocaină a comportamentului care caută consumul de droguri. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McPherson CS, Lawrence AJ (2007). Factorul de transcriere nucleară CREB: implicarea în dependență, modelele de ștergere și așteptările. Curr Neuropharm 5, 202-212. doi: 10.2174 / 157015907781695937. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McPherson CS, Mantamadiotis T., Tan S.-S., Lawrence AJ (2010). Eliminarea CREB1 de la telencephalonul dorsal reduce proprietățile motivaționale ale cocainei. Cereb. cortex 20, 941-952. doi: 10.1093 / cercor / bhp159. [PubMed] [Cross Ref]
  • McQuown SC, lemn MA (2010). Reglementarea epigenetică în tulburările de utilizare a substanțelor. Curr. Psihiatrie Rep. 12, 145–153. doi: 10.1007/s11920-010-0099-5. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Meil WM, a se vedea RE (1996). Reducerea condiționată a răspunsului la răspuns după o retragere prelungită de la cocaina auto-administrată la șobolani: un model de recădere la animale. Behav. Pharmacol. 7, 754-763. [PubMed]
  • Melis M., Camarini R., Ungheni MA, Bonci A. (2002). Potențarea pe termen lung a sinapselor GABAergice în neuronii dopaminergici după o singură doză in vivo expunerea la etanol. J. Neurosci. 22, 2074-2082. [PubMed]
  • Mitchell PJ, Tjian R. (1989). Reglarea transcripțională în celulele mamifere prin proteine ​​de legare ADN specifice secvenței. Ştiinţă 245, 371-378. doi: 10.1126 / science.2667136. [PubMed] [Cross Ref]
  • Morgan JI, Curran T. (1995). Genele imediate-devreme: zece ani mai târziu. Tendințe Neurosci. 18, 66–67. doi: 10.1016/0166-2236(95)80022-T. [PubMed] [Cross Ref]
  • Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., și colab. (2009). N-acetilcisteina inversează metaplasia indusă de cocaină. Nat. Neurosci. 12, 182-189. doi: 10.1038 / nn.2250. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Moussawi K., Zhou W., Shen H., Reichel CM, vezi RE, Carr DB, și colab. (2011). Reversarea potențării sinaptice induse de cocaină asigură o protecție durabilă împotriva recidivei. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 108, 385-390. doi: 10.1073 / pnas.1011265108. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mueller D., Stewart J. (2000). Preferința de locație condiționată indusă de cocaină: reintroducerea prin injecții primare de cocaină după dispariție. Behav. Brain Res. 115, 39–47. doi: 10.1016/S0166-4328(00)00239-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Muller DL, Unterwald EM (2005). Receptorii dopamine D1 modulează inducerea deltaFosB în striatum de șobolan după administrarea intermitentă a morfinei. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148-154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Cross Ref]
  • Myers KM, Davis M. (2002). Analiza comportamentală și neuronală a dispariției. Neuron 36, 567–584. doi: 10.1016/S0896-6273(02)01064-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nan X., Ng HH, Johnson CA, Laherty CD, Turner BM, Eisenman RN, și colab. (1998). Transcripția prin proteina metil-CpG care leagă MeCP2 implică un complex histone deacetilază. Natură 393, 386-389. doi: 10.1038 / 30764. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). Revizuire. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul DeltaFosB. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Drogurile de abuz și de stres afectează LTP la sinapsele inhibitorii din zona tegmentală ventrală. Euro. J. Neurosci. 32, 108-117. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nugent FS, Penick EC, Kauer JA (2007). Opioidele blochează potențarea pe termen lung a sinapselor inhibitoare. Natură 446, 1086-1090. doi: 10.1038 / nature05726. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M., Nestler EJ (1995). Studii farmacologice privind reglarea inducției cronice de FOS legate de FOS cu cocaină în striatum și nucleul accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 1671-1680. [PubMed]
  • Nye HE, Nestler EJ (1996). Inducerea antigenelor cronice Fos legate de creierul de șobolan prin administrarea cronică de morfină. Mol. Pharmacol. 49, 636-645. [PubMed]
  • O'Brien CP (1997). O serie de farmacoterapii bazate pe cercetare pentru dependență. Ştiinţă 278, 66-70. doi: 10.1126 / science.278.5335.66. [PubMed] [Cross Ref]
  • O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Factorii de condiționare a consumului de droguri: pot explica compulsiunea? J. Psychopharmacol. 12, 15-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103. [PubMed] [Cross Ref]
  • Padgett CL, Lalive AL, Tan KR, Terunuma M., Munoz MB, Pangalos MN, și colab. (2012). Metamfetamina - evocată depresie a receptorului GABA (B) de semnalizare în neuronii GABA ai VTA. Neuron 73, 978-989. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.12.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pan B., Hillard CJ, Liu Q.-S. (2008). Analiza endocannabinoidă mediază plasticitatea sinaptică inhibitoare indusă de cocaină în neuronii dopaminei midbrain. J. Neurosci. 28, 1385-1397. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4033-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pan B., Zhong P., Sun D., Liu Q.-S. (2011). Semnalarea kinazei semnal extracelulare în zona tegmentală ventrală mediază plasticitatea sinaptică indusă de cocaină și efectele de recompensă. J. Neurosci. 31, 11244-11255. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1040-11.2011. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Inversarea potențării sinaptice evocate de cocaină restabilește comportamentul adaptiv indus de medicamente. Natură 481, 71-75. doi: 10.1038 / nature10709. [PubMed] [Cross Ref]
  • Peakman MC, Colby C., Perrotti LI, Tekumalla P., Carle T., Ulery P., și colab. (2003). Inductibilă, exprimarea specifică a regiunii creierului a unui mutant negativ dominant al c-Jun la șoarecii transgenici scade sensibilitatea la cocaină. Brain Res. 970, 73–86. doi: 10.1016/S0006-8993(03)02230-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M., Talabot-Ayer D., Hooft Van Huijsduijnen R., Chiamulera C. (1997). Substraturi neurale comune pentru proprietățile de dependență ale nicotinei și cocainei. Ştiinţă 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang M.-H., Kruzich PJ (2008). Contribuțiile nucleului accumbens nucleu și coajă GluR1 conținând receptori AMPA în recuperarea primară a AMPA și a cocainei de comportament care caută cocaina. Brain Res. 1215, 173-182. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.03.088. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Modificarea răspunsului la cocaină și creșterea imobilității în testul de înot forțat asociat cu creșterea expresiei proteinei de legare a elementului de răspuns CAMP în nucleul accumbens. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PubMed]
  • Porrino LJ, Lyons D., Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Administrarea de cocaină autoadministrează o implicare progresivă a domeniilor striate, limbic, de asociere și senzorimotor. J. Neurosci. 24, 3554-3562. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5578-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF, Taniguchi M., Xiao G., Kumar A., ​​și colab. (2008). Cocaina reglează MEF2 pentru a controla plasticitatea sinaptică și comportamentală. Neuron 59, 621-633. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.06.020. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Kumar A., ​​Xiao G., Wilkinson M., Covington HE, 3rd., Maze I., și colab. (2009). Analiza genomului asupra reglajului cromatinei de cocaină relevă un rol pentru sirtuine. Neuron 62, 335-348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Maze I., Krishnan V., Covington HE, 3rd., Xiao G., Kumar A., ​​Russo SJ, și colab. (2007). Histone deacetylase 5 controlează epigenetic adaptările comportamentale la stimulii emoționali cronici. Neuron 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032. [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Nestler EJ (2008). Mecanisme epigenetice în dependența de droguri. Tendințe Mol. Med. 14, 341-350. doi: 10.1016 / j.molmed.2008.06.004. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rice JC, Allis CD (2001). Methilarea histonei față de acetilarea histonei: noi perspective asupra reglementării epigenetice. Curr. Opin. Cell Biol. 13, 263–273. doi: 10.1016/S0955-0674(00)00208-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM (1988). Sensibilizare persistentă a neurotransmisiei dopaminei în striatul ventral (nucleul accumbens) produsă de experiența anterioară cu (+) - amfetamină - un studiu de microdializă la șobolani în mișcare liberă. Brain Res. 462, 211–222. doi: 10.1016/0006-8993(88)90549-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Nestler EJ (2011). Mecanisme transcripționale și epigenetice ale dependenței. Nat. Rev. Neurosci. 12, 623-637. doi: 10.1038 / nrn3111. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Romieu P., gazdă L., Gobaille S., Sandner G., Aunis D., Zwiller J. (2008). Inhibitorii inhibitorilor de deacetilază ai histonei reduc autocompania cocainei, dar nu și sucroza, la șobolani. J. Neurosci. 28, 9342-9348. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0379-08.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Wilkinson MB, Mazei-Robison MS, Dietz DM, Maze I., Krishnan V., și colab. (2009). Nuclear factorul de semnalizare kappa B reglementează morfologia neuronală și recompensa de cocaină. J. Neurosci. 29, 3529-3537. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6173-08.2009. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Drogurile de abuz și stres declanșează o adaptare sinaptică comună în neuronii dopaminergici. Neuron 37, 577–582. doi: 10.1016/S0896-6273(03)00021-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchez CJ, Sorg BA (2001). Stimulentele condiționate de frică reinstalează preferința locului condiționat condiționat indusă de cocaină. Brain Res. 908, 86–92. doi: 10.1016/S0006-8993(01)02638-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchis-Segura C., Lopez-Atalaya JP, Barco A. (2009). Stimularea selectivă a răspunsurilor transcripționale și comportamentale la medicamentele de abuz prin inhibarea deacetilazei histone. Neuropsychopharmacology 34, 2642-2654. doi: 10.1038 / npp.2009.125. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schilstrom B., Yaka R., Argilli E., Suvarna N., Schumann J., Chen BT și colab. (2006). Cocaina sporește curenții mediați de receptorul NMDA în celulele din zona tegmentală ventrală prin redistribuirea dependentă de dopamina D5 a receptorilor NMDA. J. Neurosci. 26, 8549-8558. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5179-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schumann J., Matzner H., Michaeli A., Yaka R. (2009). Receptorii NMDA care conțin NR2A / B mediază plasticitatea sinaptică indusă de cocaină în sensibilizarea psihomotorie a VTA și cocainei. Neurosci. Leit. 461, 159-162. doi: 10.1016 / j.neulet.2009.06.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shaham Y., Stewart J. (1995). Stresul reîncepe căutarea de heroină în cazul animalelor fără medicamente: un efect care mimolează heroina, nu retragerea. Psychopharmacology 119, 334-341. [PubMed]
  • Shen H., Moussawi K., Zhou W., Toda S., Kalivas PW (2011). Recidiva de heroină necesită plasticitate pe termen lung de potențiere mediată de receptorii care conțin NMDA2b. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 108, 19407-19412. doi: 10.1073 / pnas.1112052108. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shen H.-W., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS, Kalivas PW (2009). Plasticitatea coloanei vertebrale dendritice modificată la șobolanii retrași de cocaină. J. Neurosci. 29, 2876-2884. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5638-08.2009. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shepard JD, Bossert JM, Liu SY, Shaham Y. (2004). Medicamentul anxiogen yohimbina reintroduce metamfetamina care caută într-un model de șobolan de recidivă de droguri. Biol. Psihiatrie 55, 1082-1089. doi: 10.1016 / j.biopsych.2004.02.032. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shuster L., Yu G., Bates A. (1977). Sensibilizarea la stimularea cocainei la șoareci. Psychopharmacology 52, 185-190. [PubMed]
  • Steketee JD (2003). Sistemele neurotransmițătoare ale cortexului prefrontal medial: rol potențial în sensibilizarea psihostimulantelor. Brain Res. Rev. 41, 203–228. doi: 10.1016/S0165-0173(02)00233-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stolzenberg DS, Grant PA, Bekiranov S. (2011). Metodologii epigenetice pentru oamenii de stiinta comportamentali. Horm. Behav. 59, 407-416. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2010.10.007. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Strahl BD, Allis CD (2000). Limbajul modificărilor covalente ale histonei. Natură 403, 41-45. doi: 10.1038 / 47412. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Klanker M., De Ridder B., Bowers MS, Joosten RN, Feenstra MG, și colab. (2008). Indiciile recompensă-predictivă măresc rezistența sinaptică excitativă la neuronii dopaminei midbrain. Ştiinţă 321, 1690-1692. doi: 10.1126 / science.1160873. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun J., Wang L., Jiang B., Hui B., Lv Z., Ma L. (2008). Efectele butiratului de sodiu, un inhibitor al deacetilazei histonei, asupra administrării auto-administrate de cocaină și sucroză la șobolani. Neurosci. Leit. 441, 72-76. doi: 10.1016 / j.neulet.2008.05.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tan KR, Brown M., Labouebe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., și colab. (2010). Baze neurale pentru proprietățile dependente de benzodiazepine. Natură 463, 769-774. doi: 10.1038 / nature08758. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taniguchi M., Carreira MB, Smith LN, Zirlin BC, Neve RL, Cowan CW (2012). Histone deacetylase 5 limitează recompensa de cocaină prin importul nuclear indus de cAMP. Neuron 73, 108-120. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.032. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taverna SD, Li H., Ruthenburg AJ, Allis CD, Patel DJ (2007). Modul în care modulele de legare a cromatinei interpretează modificările histonei: lecții de la colectorii profesioniști de buzunar. Nat. Struct. Mol. Biol. 14, 1025-1040. doi: 10.1038 / nsmb1338. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Depresia pe termen lung în nucleul accumbens: corelarea neuronală a sensibilizării comportamentale la cocaină. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplasticitatea în sistemul mezolimbic de dopamină și dependența de cocaină. Br. J. Pharmacol. 154, 327-342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tiffany ST, Drobes DJ (1990). Imaginile și fumatul solicită: manipularea conținutului afectiv. Addict. Behav. 15, 531-539. [PubMed]
  • Tzschentke TM (1998). Măsurarea recompensei cu paradigma preferată a locului preferat: o analiză cuprinzătoare a efectelor asupra drogurilor, progresele recente și noile probleme. Prog. Neurobial. 56, 613–672. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00060-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Expunere individuală la cocaină in vivo induce potențiarea pe termen lung în neuronii dopaminergici. Natură 411, 583-587. doi: 10.1038 / 35079077. [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, Van Der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et al. (2008). Compresia receptorului AMPA din cortexul prefrontal este esențială pentru recidiva indusă de tacut la căutarea heroinei. Nat. Neurosci. 11, 1053-1058. doi: 10.1038 / nn.2165. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004). Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Ştiinţă 305, 1017-1019. doi: 10.1126 / science.1098975. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Stewart J. (1990). Amfetamina administrată în zona tegmentală ventrală dar nu la nucleul accumbens sensibilizează șobolanii la morfină sistemică: lipsa efectelor condiționate. Brain Res. 516, 99–106. doi: 10.1016/0006-8993(90)90902-N. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vo N., Klein ME, Varlamova O., Keller DM, Yamamoto T., Goodman RH, și colab. (2005). Un element de răspuns al receptorului de legare a AMP-ului, legat de proteina, reglează morfogeneza neuronală. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 102, 16426-16431. doi: 10.1073 / pnas.0508448102. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Walters CL, Blendy JA (2001). Cerințe diferite pentru proteina de legare a elementului de răspuns de cAMP în proprietățile de întărire pozitive și negative ale medicamentelor de abuz. J. Neurosci. 21, 9438-9444. [PubMed]
  • Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. (2006). Efectele specifice regiunii blocării receptorului pentru factorul de eliberare a corticotropinei creierului de tipul blocului 1 asupra restabilirii induse de stres la locul de stres sau a primării medicamentului a preferat locația condiționată a morfinei la șobolani. Psychopharmacology 185, 19–28. doi: 10.1007/s00213-005-0262-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Weiss F., Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. (2000). Controlul comportamentului căutător de cocaină de către stimulii asociați cu medicamentele la șobolani: efecte asupra recuperării nivelurilor de dopamină stingere a operatorului și extracelulară în amigdala și nucleul accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 97, 4321-4326. doi: 10.1073 / pnas.97.8.4321. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wikler A., ​​Pescor FT (1967). Condiționarea clasică a fenomenului de abstinență a morfinei, întărirea comportamentului consumului de opiacee și "recidiva" la șobolanii dependenți de morfină. Psychopharmacologia 10, 255-284. [PubMed]
  • Wolf ME, Tseng KY (2012). Receptorii AMPA permeabili la calciu în VTA și nucleul accumbens după expunerea la cocaină: când, cum și de ce? Față. Mol. Neurosci. 5:72. doi: 10.3389 / fnmol.2012.00072. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wu X., Shi M., Wei C., Yang M., Liu Y., Liu Z., și colab. (2012). Potențarea forței sinaptice și a excitabilității intrinseci în nucleul accumbens după zilele 10 de retragere a morfinei. J. Neurosci. Res. 90, 1270-1283. doi: 10.1002 / jnr.23025. [PubMed] [Cross Ref]
  • Young ST, Porrino LJ, Iadarola MJ (1991). Cocaina induce proteine ​​striatale c-fos-imunoreactive prin intermediul receptorilor dopaminergici D1. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii. 88, 1291-1295. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Zachariou V., Bolanos CA, Selley DE, Theobald D., Cassidy MP, Kelz MB, și colab. (2006). Un rol esențial pentru DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Rolul receptorilor NMDA în neuronii dopaminei pentru plasticitate și comportamente de dependență. Neuron 59, 486-496. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.028. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]