Rețeaua de recompense imediată Exprimarea genei timpurii în tulburările de dispoziție (2017)

. 2017; 11: 77.

Publicat online 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstract

În ultimele trei decenii, a devenit clar că funcția aberantă a rețelei de regiuni ale creierului interconectate responsabile pentru procesarea recompensei și comportamentul motivat stă la baza unei varietăți de tulburări de dispoziție, inclusiv depresia și anxietatea. De asemenea, este clar că modificările induse de stres în activitatea rețelei de recompense care stau la baza comportamentului normal și patologic provoacă, de asemenea, modificări ale expresiei genelor. Aici, încercăm să definim circuitul recompensei și să explorăm contribuțiile cunoscute și potențiale ale modificărilor dependente de activitate ale expresiei genelor din acest circuit la schimbările de comportament induse de stres legate de tulburările de dispoziție și să comparăm unele dintre aceste efecte cu cele induse de expunere. la droguri de abuz. Ne concentrăm pe o serie de gene timpurii imediate reglate de stres în cadrul acestui circuit și conexiunile lor, atât bine explorate, cât și relativ noi, cu funcția circuitului și comportamentele ulterioare legate de recompensă. Concluzionăm că IEG-urile joacă un rol crucial în remodelarea dependentă de stres a circuitelor recompensei și că pot servi ca incursiuni în mecanismele moleculare, celulare și la nivel de circuit ale etiologiei și tratamentului tulburărilor de dispoziție.

Cuvinte cheie: depresie, sistem de recompensă, genă precoce imediată (IEG), FosB/ΔFosB, CREB, accumbens, hipocamp, tulburări de dispoziție

Introducere

Neurocircuitul a evoluat pentru a recompensa comportamentele care contribuie la formarea evolutivă cu sentimente de plăcere, motivând organismele individuale să valorifice și repetarea acțiunilor care cresc probabilitatea de a-și propaga materialul genetic. Acestea pot include sex, consumul anumitor alimente, îngrijirea urmașilor sau implicarea în activități sociale. Cu toate acestea, mediul uman modern, plin cu resurse abundente și acces la stimuli plăcuti, poate permite o procesare crescută a recompensei pentru a induce activități dezadaptative, cum ar fi supraalimentarea sau dependența de droguri sau sex (Berridge și Kringelbach, ). În schimb, deficiența procesării recompensei contribuie la simptomele anhedonice ale tulburărilor de dispoziție precum depresia (Nestler, ; Luking și colab., ), iar tratamentul și cercetarea actuală în tulburările de dispoziție se concentrează pe circuitele care stau la baza recompensei și pe mecanismele care pot contribui la procesarea defectuoasă a recompensei.

Comportamentele recompensatoare devin favorizate deoarece sunt întărite. Acest proces necesită ca ei: (1) să dea naștere la emoții pozitive (plăcere), (2) să inducă învățarea și (3) să producă un comportament consumator suplimentar (adică, mâncarea, copularea, interacțiunea etc.). Astfel, circuitele recompensei trebuie să integreze informațiile din structurile creierului care conduc la sentimente de plăcere, formarea și stocarea amintirilor, luarea deciziilor și rezultatul comportamental. A devenit din ce în ce mai clar în ultimele două decenii că modificările transcripției genelor în cadrul acestui circuit de recompensă contribuie la dezvoltarea tulburărilor de dispoziție (Nestler, ). Aceste modificări legate de boală pot implica mecanisme la fel de diverse precum modificarea histonelor și ADN-ului, expresia ARN-ului necodant și inducerea și activitatea factorului de transcripție (Dalton și colab., ; Geaghan și Cairns, ; Nestler, ). Expresia multor factori de transcripție implicați în aceste procese este strâns reglată de activitatea neuronală și astfel de factori de transcripție aparțin unei clase de molecule numite gene timpurii imediate (IEG). Aceste IEG reprezintă un mecanism deosebit de atractiv pentru bolile care implică anhedonie, deoarece activitatea neuronală a circuitului de recompensă este modificată în multe modele de depresie (Russo și Nestler, ; Lammel și colab., ), și astfel expresia multor IEG-uri este dereglată în aceleași modele (Reul, ; Nestler, ). Prin urmare, pentru a dezvălui pe deplin etiologia tulburărilor de dispoziție umane, este esențial să descoperim reglarea IEG-urilor în circuitele de recompensă atât în ​​condiții bazale, cât și în condiții de boală. Această revizuire va acoperi progresul în identificarea reglementării și a țintelor în aval ale IEG-urilor în regiunile creierului care cuprind circuitele de recompensă și dovezile actuale care leagă IEG-urile circuitelor de recompensă de răspunsurile la stres și tulburările de dispoziție.

Rețeaua de recompensă a ganglionilor cortico-bazali

Caracteristica centrală a circuitului de recompensă este eliberarea de dopamină (DA) din neuronii zonei tegmentale ventrale (VTA) în regiunile creierului limbic care controlează predicția, percepția și procesarea stimulilor recompensatori. Neuronii VTA DA au proiecții majore către cortexul prefrontal (PFC; calea mezocorticală) și către nucleul accumbens (NAc; calea mezolimbică), dar proiectează și către hipocamp, amigdală și alte câteva regiuni ale creierului anterior. Se crede că DA mezocorticală este implicată în răspunsurile emoționale și controlul cogniției (Nestler și colab., ), în timp ce DA mezolimbic este în mod tradițional legat de recompensă și comportamente motivate. Eliberarea mezolimbică de DA activează receptorii de dopamină (DR) pe neuronii spinoși medii (MSN) NAc, celule GABAergice compuse din două populații în mare măsură separate care exprimă predominant DR D1 sau D2 (Surmeier și colab., ; Lobo, ). MSN-urile D1 cuprind calea „directă”, care în cele din urmă crește impulsul talamocortical, în timp ce MSN-urile D2 alcătuiesc calea „indirectă”, ceea ce are ca rezultat o unitate talamocorticală redusă. Deoarece DR-urile D1 măresc receptivitatea la excitația glutamatergică, în timp ce DR-urile D2 scad această excitabilitate a glutamatului, eliberarea VTA DA facilitează calea directă în timp ce pun o frână pe calea indirectă, cu efectul combinat al creșterii conducerii corticale.

MSN-urile NAc primesc intrări glutamatergice de la mai multe structuri corticale și limbice, inclusiv diviziunile mediale și laterale ale PFC, hipocampul ventral (vHPC), amigdala bazolaterală (BLA) și talamusul medial (Sesack și Grace, ; Floresco, ). Intrările PFC în NAc reglează comportamentele direcționate către obiective, cum ar fi căutarea și consumul de substanțe/activități asociate cu recompensă, inclusiv alimente, sex, droguri și interacțiuni sociale (Kalivas et al., ; Gruber și colab., ), asigurând „controlul executiv” necesar pentru planificarea și realizarea acțiunilor pentru obținerea recompenselor. Intrările vHPC pe NAc furnizează probabil informații cu privire la valența afectivă a locațiilor din spațiu și experiența anterioară generată din învățarea emoțională. Acest lucru se aplică atât stărilor emoționale pozitive, cât și negative, adică învățarea bazată pe recompensă și aversiune, inclusiv condiționarea fricii dependentă de context, comportamentul de hrănire și răspunsurile la abuzul de droguri (Vezina și colab., ; Fanselow, ; Kanoski and Grill, ). În timp ce activitatea generală BLA și proiecțiile BLA către multe alte regiuni ale creierului reglează învățarea și comportamentul legat de frică, aporturile glutamatergice de la BLA pe MSN-urile NAc măresc căutarea recompensei și sprijină întărirea pozitivă (Ambroggi și colab., ; Stuber și colab., ; Janak și Tye, ).

Multe dintre aceste regiuni de intrare glutamatergice NAc se proiectează, de asemenea, între ele, iar MSN-urile NAc trimit și primesc proiecții GABAergice către și de la VTA. Aceasta are ca rezultat o rețea complexă de recompensă a ganglionilor cortico-bazali (Sesack și Grace, ; Floresco, ), a cărei versiune simplificată este prezentată aici (Figura (Figure1A) .1A). Funcția finală a acestei rețele este de a regla și integra semnalele glutamatergice corticale/limbice reprezentând controlul executiv, memoria și emoția cu procesarea recompensei dopaminergice pentru a controla ieșirile talamocorticale care conduc comportamentul. În mod critic, multe dintre regiunile implicate în acest circuit suferă modificări pe termen lung în expresia genelor și în funcția celulară, adesea ca urmare a expunerii la stres, care pot conduce la tulburări legate de dispoziție, iar aceste modificări rezultă, în parte, din expresia aberantă. și funcția IEG-urilor. Acest lucru este evident în special în modificările induse de stres în structura neuronilor rețelei de recompense.

Figura 1  

Rețeaua de recompensă a ganglionilor cortico-bazali. (A) Nucleul accumbens (NAc) integrează intrări glutamatergice (roșu) care reglează comportamentele spațiale (hipocampus ventral, vHPC), emoționale (amigdala bazolaterală, BLA) și executive (cortexul prefrontal, PFC) și ...

Stresul cronic de înfrângere socială, un model de rozătoare de depresie, determină o creștere a densității coloanei dendritice în MSN-urile NAc (Figura (Figure1B) .1B). Spinii dendritici MSN sunt corelația structurală a intrărilor glutamatergice, iar numărul și forma spinilor reprezintă numărul și puterea acelor intrări individuale. Creșterea densității coloanei vertebrale observată în NAc după stresul cronic al înfrângerii sociale (CSDS) se datorează în primul rând unei creșteri a numărului de țepi stupoși, care sunt imaturi și nu există nicio schimbare în țepii maturi în formă de ciupercă (Christoffel și colab., ). Coloanele stubby sunt asociate cu densități postsinaptice mai mici (PSD) și răspunsuri mai slabe la glutamat, dar creșterea densității lor după stres poate reprezenta o creștere a semnalizării glutamatergice către NAc și este într-adevăr însoțită de o creștere a numărului (dar nu amplitudine) potențialelor postsinaptice excitatoare miniaturale (mEPSP; Christoffel și colab., ). Pe lângă paradigmele de stres precum CSDS, administrarea de psihostimulanți precum cocaina crește și densitatea coloanei dendritice, în principal datorită creșterii numărului de coloane subțiri (Robinson și Kolb, ; Russo și colab., ), o formă considerată și ea imatură. Cu toate acestea, spre deosebire de stres, administrarea de medicamente stimulatoare crește complexitatea coloanei dendritice în MSN-urile NAc, cu multe coloane care prezintă ramificații cu mai multe capete (Robinson și Kolb, ; Figura Figure1B) .1B). Această creștere a complexității poate reprezenta o reorganizare și o creștere a semnalizării sinaptice, indicând o schimbare a funcției circuitului după experiența medicamentului. Multe produse genetice pot fi implicate în reglarea coloanelor dendritice în stările stresate și expuse la medicamente, inclusiv câteva dintre IEG-urile discutate mai jos (de exemplu, ΔFosB, CREB; Maze și colab., ; Russo și colab., ). O mai bună înțelegere a legăturilor dintre expresia IEG și plasticitatea structurală și funcțională a rețelei de recompense este esențială pentru dezvoltarea înțelegerii noastre a patologiilor de dispoziție și dependență.

Proteina de legare a elementelor de răspuns la cAMP (CREB)

CREB este un factor de transcripție care se leagă de elementul de răspuns canonic AMPc (CRE) din ADN ca răspuns la activarea căilor de semnalizare care implică cAMP, Ca2+/calmodulină sau diverși factori de creștere și/sau citokine. Activarea CREB a transcripției genei țintă (Figura (Figure2) 2) este controlată prin fosforilarea la serină 133 de către protein kinaza A (PKA, în aval de cAMP), Ca2+protein kinaza IV dependentă de calmodulină (CaMKIV, în aval de Ca2+), și/sau semnalizarea MAP kinazei (în aval de factori de creștere și citokine; Kida și Serita, ). Fosforilarea Ser133 promovează interacțiunea cu proteina de legare a CREB (CBP), o etapă critică pentru activarea transcripțională (Chrivia și colab., ). Cele mai timpurii și mai extinse studii despre rolul CREB în funcția neuronală s-au centrat pe controlul său asupra transcripției genelor care stă la baza potențerii pe termen lung a sinapselor și a formării memoriei. CREB este esențial pentru memorie și plasticitate sinaptică la melcul de mare nevertebrat Aplysia (Dash și colab., ; Kandel, ) și musca fructelor (Yin și colab., ), iar memoria pe termen lung este afectată la șoarecii CREB cu pierderea funcției, dar îmbunătățită la șoarecii CREB cu câștig de funcție, în primul rând datorită rolului său în hipocamp (rezumat în Kida și Serita, ).

Figura 2  

Căile de semnalizare care conduc la activarea CREB. Semnalele extracelulare și modificările potențialului de membrană activează receptorii și canalele, inclusiv: receptori cuplati cu proteine ​​​​G (GPCR), receptori pentru glutamat de tip NMDA (NMDAR), Ca cu funcție de tensiune.2+ canale (VGCC), ...

CREB este stimulat în NAc prin expunerea la diferiți factori de stres, iar activarea sa în NAc a fost legată de o varietate de răspunsuri emoționale, consensul general fiind că activarea cronică a CREB în NAc duce la anhedonie, în timp ce inhibarea funcției CREB în NAc promovează recompensa. (Barrot și colab., ; Carlezon și colab., ). Mai mult decât atât, activitatea CREB redusă în NAc pare să aibă efecte asemănătoare antidepresivelor în mai multe modele de stres (Pliakas et al., ; Conti și colab., ; Newton și colab., ; Covington și colab., ), sugerând că activarea CREB indusă de stres în NAc poate contribui la etiologia depresiei. Cu toate acestea, opusul pare adevărat în ceea ce privește comportamentele asemănătoare anxietății, deoarece creșterea activității NAc CREB pare anxiolitică, în timp ce inhibarea NAc CREB promovează anxietatea (Barrot și colab., , ; Wallace și colab., ), indicând faptul că manipularea activității NAc CREB poate să nu fie o simplă incursiune terapeutică în tratamentul tulburărilor de dispoziție.

Spre deosebire de funcția sa în NAc, activarea CREB în hipocamp produce un efect antidepresiv (Chen și colab., ), și este într-adevăr indus în hipocamp de o varietate de tratamente antidepresive (Nibuya și colab., ; Thome și colab., ). Una dintre multele gene țintă identificate ale CREB este factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), iar BDNF este, de asemenea, indus în hipocamp de către antidepresive (Nibuya și colab., ) și este un traductor cheie al efectelor antidepresive (Björkholm și Monteggia, ). S-a postulat că această cale CREB-BDNF induce neurogeneza hipocampului ca un pas crucial în acțiunea antidepresivă (Duman, ; Carlezon și colab., ). Prin urmare, rezultă că disfuncția CREB în hipocamp poate sta la baza atât depresiei, cât și a unora dintre disfuncțiile cognitive legate de stresul cronic, care sunt adesea comorbid cu tulburările de dispoziție (Bortolato și colab., ). De asemenea, este esențial să rețineți că CREB reglează expresia multor alte IEG-uri legate de răspunsurile la stres și depresie, inclusiv FosB, c-fos și Arc (vezi mai jos), și astfel poate acționa ca un regulator principal al transcripției dependente de activitate. răspuns la stres în circuitul de recompensă.

Proteine ​​AP-1 - c-fos, FosB/ΔFosB, jun

Proteina activatoare 1 (AP1) este un complex compus din heterodimeri între proteinele familiei Fos, proteinele familiei Jun, proteinele de dimerizare Jun și/sau proteinele factorului de transcripție activator (ATF) care, atunci când sunt asamblate, acționează ca regulatori puternici și specifici ai transcripției genelor. Un complex tipic AP1 constă din heterodimeri Fos-Jun care utilizează fermoare de leucină prezente în ambele proteine ​​pentru dimerizare și o regiune de bază care interacționează cu ADN-ul. Familia Fos de factori de transcripție este formată din c-fos, FosB (și variantele sale de îmbinare, ΔFosB și Δ2ΔFosB), Fra1 și Fra2, toate induse de activitatea neuronală. c-fos este indusă tranzitoriu și robust, cu un timp de înjumătățire variind de la minute până la câteva ore (Sheng și Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara și colab., ), și se presupune că vizează o mare varietate de gene asociate cu diferențierea celulelor, dezvoltarea celulelor și sinapselor, plasticitatea sinaptică și învățarea (Alberini, ; West și Greenberg, ). Legătura sa clară cu activitatea celulară a condus la utilizarea sa ca marker al activării regiunii creierului într-o serie de condiții comportamentale și fiziologice, cu toate acestea, dovezi concludente pentru ținte specifice genei c-fos nu au fost încă furnizate și rolul său direct în neuroni. funcția rămâne neclară. Este indusă în circuitul recompensei de practic toți stimulii proeminenti din punct de vedere emoțional (Kovács, ; Cruz și colab., ; Nestler, ), dar rolul său funcțional în tulburările de dispoziție și răspunsurile antidepresive nu este bine înțeles.

FosB este codificat de către FosB gena și împărtășește multe caracteristici cu c-fos: FosB are o expresie bazală scăzută și este indusă tranzitoriu și robust de activitatea neuronală (Nestler și colab., ), cu un timp de înjumătățire scurt similar în celule cu cel al c-fos (Dobrazanski și colab., ; Ferrara și colab., ; Ulery și colab., ). Variația de îmbinare a FosB transcriptele genelor produc un codon de oprire prematur care are ca rezultat proteina ΔFosB trunchiată, căreia îi lipsesc două domenii degron c-terminale, ceea ce îi oferă o stabilitate crescută (Carle et al., ). Majoritatea celorlalte IEG au un timp de înjumătățire de câteva ore, în timp ce ΔFosB are un timp de înjumătățire neobișnuit de lung, de până la 7 zile in vivo (Hope și colab., ; Andersson și colab., ; Ulery-Reynolds și colab., ), făcându-l un marker al cronic activitate neuronală. ΔFosB este indus în circuitul de recompensă de stresul cronic (Perrotti și colab., ) și expunerea cronică la antidepresive (Vialou și colab., ), și ca CREB (care este esențial pentru inducerea ΔFosB, Vialou și colab., ), efectele comportamentale ale expresiei sale diferă în funcție de regiunea creierului. În NAc, ΔFosB este indus de stresul cronic al înfrângerii sociale, iar inducerea sa este mai mare la animalele rezistente la efectele comportamentale ale stresului decât la cele susceptibile la fenotipul asemănător depresiei (Vialou et al., ). Mai mult, inducerea ΔFosB în NAc promovează rezistența la stresul cronic și este necesară pentru efectele antidepresive ale ISRS cum ar fi fluoxetina (Vialou și colab., ), aparent prin modularea expresiei subunității receptorului AMPA și prin reglarea epigenetică a expresiei CaMKIIα (Vialou și colab., ; Robison și colab., ). Inducerea sa prin stres la șoarecii rezistenți pare specifică MSN-urilor de tip D1 în NAc, în timp ce un nivel mai scăzut de inducție este observat la MSN-urile de tip D2 ale șoarecilor susceptibili (Lobo și colab., ). Într-adevăr, supraexprimarea specifică a ΔFosB în MSN-urile D1 pare să aibă efecte antidepresive (Vialou et al., ; Muschamp și colab., ; Donahue și colab., ), și modifică structura sinapselor glutamatergice pe acești neuroni specifici. ΔFosB promovează exprimarea spinilor dendritici subțiri și stupoși imaturi și o creștere concomitentă a sinapselor silențioase, în MSN-urile D1, dar nu și D2 (Grueter și colab., ), sugerând că modifică selectiv intrările glutamatergice pe neuronii de ieșire directă a căii NAc, modulând direct procesarea recompensei.

În PFC medial, ΔFosB este indus selectiv la șoarecii susceptibili la stresul cronic al înfrângerii sociale (Vialou și colab., ). În plus, în opoziție directă cu efectele sale în MSN-urile NAc D1, inhibarea ΔFosB în neuronii mPFC promovează rezistența la stresul cronic, în timp ce supraexprimarea ΔFosB conduce la susceptibilitate, cel puțin parțial prin inducerea receptorului colecistochininei-B (Vialou et al., ). Efectul pare să fie mediat de expresia ΔFosB în neuronii mPFC care se proiectează la NAc, subliniind natura critică a expresiei genelor dependente de activitate în circuitele recompensei. Am raportat recent că expresia ΔFosB în hipocamp este critică pentru mai multe forme de învățare (Eagle și colab., ), dar rolul ΔFosB hipocampal în răspunsurile la stres și tulburările de dispoziție, atât la nivel local, cât și în proiecțiile la NAc sau PFC, rămâne necunoscut.

Factorul de răspuns seric (SRF)

SRF este un factor de transcripție care se leagă în mod specific la elementul de răspuns seric găsit în promotorii multor alte IEG și a unui număr de gene specifice cardiace (Knöll și Nordheim, ). În creierul adult, SRF este necesar pentru expresia genelor induse de activitate și plasticitatea sinaptică, dar nu pentru supraviețuirea neuronală (Ramanan și colab., ). Prin medierea exprimării și funcției proteinelor asociate cu citoscheletul, SRF pare a fi esențial în transformarea activității sinaptice în modificări structurale asociate plasticității în circuitele neuronale (Knöll și Nordheim, ), făcându-l un jucător potențial în expresia genelor dependente de activitate care stau la baza modificărilor induse de stres în circuitele recompensei. Într-adevăr, SRF este indus în NAc al șoarecilor rezistenți după stresul cronic al înfrângerii sociale și se leagă de FosB promotor și crește transcripția genei (Vialou și colab., ). Inducerea ulterioară a stresului dependentă de SRF a ΔFosB este critică pentru fenotipul rezistent și, spre deosebire de inducerea dependentă de cocaină a ΔFosB, pare independentă de acțiunile CREB la nivelul FosB promotor (Vialou et al., , ).

Proteina-1 cu răspuns de creștere timpurie (Egr-1)

Egr-1, cunoscută și sub numele de proteina deget de zinc 268, este un factor de transcripție neuronal dependent de activitate care leagă ADN-ul prin intermediul a trei domenii distincte ale degetelor de zinc. Pare să joace un rol în plasticitatea neuronală (Knapska și Kaczmarek, ), poate prin reglarea sa a expresiei sinaptobrevinei II (Petersohn și Thiel, ). Egr-1 este indusă în hipocamp de stres acut, ca înotul forțat la șobolani, prin activarea unui mecanism epigenetic complex care decurge din activarea receptorului de glucocorticoizi (GR) din hipocamp (rezumat în Reul, ). Semnalizarea MAPK în aval de GR conduce activitatea MSK1 și Elk-1, o cale, de asemenea, în amonte de inducția CREB și c-fos. Acest lucru favorizează fosforilarea Ser10 și acetilarea Lys14 a histonei 3 la promotorul genei Erg-1, ceea ce duce la compactarea relaxată a cromatinei, modificări în metilarea ADN-ului și expresia Erg-1 (Gutièrrez-Mecinas și colab., ; Saunderson și colab., ). Acest efect durează cel puțin zile în creier și poate fi responsabil pentru răspunsurile ulterioare modificate la înotul forțat, probabil subiacent disperării pe termen lung induse de stres, un semn distinctiv al tulburărilor de dispoziție. Într-adevăr, expresia Egr-1 este redusă atât în ​​hipocamp, cât și în PFC prin izolarea socială (Ieraci și colab., ), indicând faptul că poate contribui la schimbări pe termen lung ale dispoziției din cauza stresului prelungit. În viitor, va fi esențial să se determine dacă efectele exprimării Egr-1 în hipocamp apar datorită modificării proiecțiilor hipocampului către sau dinspre alte componente ale circuitelor de recompensă, cum ar fi NAc.

Egr-3, care se colocalizează cu Egr-1 și este, de asemenea, indus într-o manieră dependentă de activitate, a fost recent implicat în multiple tulburări de dispoziție. Multe ținte ale Egr-3 includ Arc (Li și colab., ), discutate mai jos, precum și subunitățile receptorilor NMDA și GABA (Roberts și colab., ; Kim și colab., ), sugerând că poate contribui la echilibrul excitator/inhibitor în circuitele recompensei. Studiile inițiale folosind SNP-uri în gena Egr-3 au descoperit o potențială asociere cu tulburarea bipolară a copilului (Gallitano și colab., ). Un studiu mai recent a folosit date de microarray la scară largă și a constatat că Erg-3 poate juca un rol critic în dereglarea rețelelor transcripționale PFC la pacienții cu depresie bipolară (Pfaffenseller și colab., ). Mai mult, studiile la rozătoare sugerează că Egr-3 poate sta la baza unora dintre efectele clozapinei în tratarea psihozei și a simptomelor bipolare (Gallitano-Mendel și colab., ; Williams și colab., ), sugerând că un studiu suplimentar al Egr-3 poate oferi perspective critice asupra etiologiei tulburărilor de dispoziție.

NPAS4

Proteina domeniului PAS neuronal 4, sau NPAS4, este un factor de transcripție dependent de activitate exprimat exclusiv în neuroni. Este necesar pentru dezvoltarea normală a interneuronilor inhibitori, precum și pentru plasticitatea neuronală ca răspuns la experiență (Lin et al., ; Ploski și colab., ; Ramamoorthi și colab., ; Sim și colab., ). Deoarece NPAS4 este indus atât în ​​neuronii excitatori, cât și în cei inhibitori și inițiază cascade distincte în fiecare tip de celulă (Spiegel și colab., ), se crede că reglează echilibrul excitator și inhibitor în cadrul circuitelor (Bloodgood și colab., ). Țintele identificate în aval ale NPAS4 includ factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) în neuronii excitatori și proteina 3 care conține domeniul FERM și PDZ (Frmpd3) în neuronii inhibitori (Spiegel și colab., ).

În HPC, inducerea NPAS4 atât prin protocoalele de potențare sinaptică, cât și de depresie necesită căile MAPK și PI3K (Coba și colab., ), sugerând o legătură către activarea altor IEG-uri, cum ar fi CREB. Stresul mediază direct activarea NPAS4, deoarece receptorul de glucocorticoid legat de agonist se leagă de promotorul NPAS4 pentru a-și regla în jos expresia în timpul stresului acut (Furukawa-Hibi și colab., ). După stresul cronic, ARNm NPAS4 este semnificativ scăzut în hipocampul șoarecilor tineri, iar acești tineri cu deficiență de NPAS4 au dezvoltat deficite cognitive la vârsta adultă (Ibi și colab., ; Yun și colab., ; Coutellier și colab., ). Aceste modificări pe termen lung pot apărea prin reglarea epigenetică, deoarece promotorul NPAS4 are mai multe insule CpG, iar stresul crește metilarea la aceste locuri (Furukawa-Hibi și colab., ). Mai multe tulpini de animale, inclusiv șobolani knockout SERT și Flinders Sensitive Line, au arătat corelații între expresia scăzută a NPAS4, comportamente asemănătoare depresive și rezistența la antidepresive (Guidotti și colab., ; Bigio și colab., ). O mare parte din această muncă a fost făcută în HPC și sunt necesare studii suplimentare pentru a caracteriza rolul NPAS4 în NAc și alte zone de circuite de recompensă în contextul acelorași modele de depresie. Mai mult, NPAS4 este suprareglat în NAc după expunerea la droguri de abuz (Guo et al., ), dar rolul în răspunsurile la droguri sau comportamentele care stau la baza dependenței rămâne necunoscut.

Proteina asociată citoscheletului reglată de activitate (Arc)

Arc este o proteină flexibilă, modulară, multidomeniu, care interacționează cu mulți parteneri (Myrum et al., ; Zhang și colab., ). Prin aceste interacțiuni, Arc servește la menținerea fosforilării cofilinei factorului de depolimerizare a actinei, păstrând forma sa inactivă și, astfel, favorizează polimerizarea actinei (Messaoudi și colab., ). În acest mod, Arc promovează inducerea spinilor dendritici subțiri, imature, o funcție împărtășită cu ΔFosB (vezi mai sus). Foarte important, Arc este, de asemenea, localizat la densitatea postsinaptică, unde joacă un rol critic în interiorizarea receptorilor AMPA (Chowdhury și colab., ) și promovează formarea coloanelor dendritice imature (Peebles și colab., ) și depresie pe termen lung (LTD; Bramham și colab., ).

Dovezi recente sugerează că expresia și funcția arcului pot fi legate de multiple aspecte ale depresiei. Într-o varietate de paradigme de șobolan și șoarece, Arcul este indus în mod constant în cortex și hipocamp de stres acut, dar poate fi reglat în sus sau în jos de factorii de stres cronici, în funcție de paradigmă (Elizalde și colab., ; Molteni și colab., ; Boulle și colab., ). În plus, marea majoritate a studiilor sugerează că tratamentul cu antidepresiv cronic induce expresia arcului în cortexul și hipocampul rozătoarelor, iar expresia arcului indusă de stres în anumite regiuni ale creierului pare să prezică efectele ulterioare ale stresului asupra funcției cognitive (rezumat în Li et al. , ). Astfel, pare posibil ca Arcul indus de stres sau antidepresiv să fie critic pentru remodelarea sinapselor circuitelor de recompensă, poate în intrările glutamatergice la NAc sau conexiunile dintre alte regiuni corticale și ganglioni bazali, dar vor fi necesare studii suplimentare pentru a determina exact contribuția expresiei arcului la răspunsurile la stres și la tulburările de dispoziție.

Homer1a

Proteinele Homer1 acționează în primul rând ca schele care mediază interacțiunile și locațiile altor proteine ​​neuronale, inclusiv receptorii metabotropi de glutamat (de exemplu, mGluR1 și mGluR5), IP3 receptori, Shank și alții. Varianta scurtă de îmbinare a lui Homer1, Homer1a, este indusă de activitatea neuronală și acționează ca un negativ dominant pentru a bloca interacțiunile variantelor de îmbinare lungi, constitutiv active (Homer1b și Homer1c) cu liganzii lor normali prin competiție pentru situsurile de legare EVH1. De exemplu, s-a demonstrat că Homer1a decuplă receptorii mGluR de semnalizarea din aval (Tu și colab., ), precum și determină o scădere a dimensiunii și densității spinilor dendritici (Sala și colab., ) prin inhibarea țintirii Shank către sinapse. The Homer1 gena este implicată în patogeneza depresiei majore prin asocierea la nivel de genom, precum și prin studii de neuroimagistică (Rietschel și colab., ). Într-un model de depresie repetat de șoarece cu înot forțat, Homer1a este redus în cortex, iar acest lucru este inversat prin expunerea la antidepresiv (Sun și colab., ). Interesant este că Homer1b și 1c sunt induse în HPC de stresul de înfrângere socială (Wagner et al., ), iar creșterea nivelurilor lor proporțional cu Homer1a poate acționa ca un mecanism de reziliență. Acest lucru se datorează faptului că supraexprimarea Homer1a în HPC la șoarece promovează susceptibilitatea la stresul social de înfrângere, animalele supraexprimate manifestând o disperare comportamentală crescută și un comportament de adaptare mai puțin activ (Wagner et al., ). În accumbens, Homer1a este indus de antipsihoticele care acționează asupra receptorilor de dopamină (revizuit în Iasevoli și colab., ), dar orice rol al lui Homer1a în răspunsurile comportamentale mediate de accumbens la stres și droguri de abuz rămâne de descoperit.

Întrebări restante și direcții viitoare

În ciuda acumulării de dovezi ale inducției IEG în circuitele de recompensă la modelele de rozătoare și la pacienții cu tulburări de dispoziție, încă nu înțelegem pe deplin contribuția IEG-urilor la funcția circuitelor de recompensă și comportamentul patologic. Un următor pas critic este de a viza IEG-urile în circuite neuronale specifice. O astfel de abordare a fost dificilă folosind tehnici clasice, dar progresele recente în etichetarea celulelor și manipularea specifică celulelor și circuitelor oferă căi interesante pentru a aborda unele întrebări critice restante.

Există roluri distincte pentru IEG-uri în subtipuri neuronale specifice?

Îndeplinesc IEG aceleași funcții în toate tipurile de celule neuronale? Deoarece unele IEG sunt induse mai puțin în comparație cu altele (de exemplu, NPAS4), relevanța exprimării IEG pentru tulburările de dispoziție poate fi legată de inducerea lor în populații de celule specifice. Liniile de șoarece transgenice care permit supraexprimarea selectivă sau eliminarea IEG-urilor în neuroni care produc neurotransmițători specifici (adică, DAT-Cre sau GAD-Cre) sau exprimă receptori specifici (adică, D1-Cre sau D2-Cre) vor fi un instrument critic în studiile viitoare. . Mai mult, cuplarea acestor linii cu vectori virali dependenți de Cre va aborda rolul IEG-urilor în subtipurile neuronale individuale cu specificitate atât spațială, cât și temporală.

Care este rolul IEG-urilor în anumite circuite cerebrale?

Deși IEG-urile pot fi activate în multe regiuni ale creierului ca răspuns la stres sau droguri, relevanța lor în circuitele care stau la baza comportamentelor de dependență și depresie nu este pe deplin înțeleasă. Pentru a evalua contribuția suitelor IEG activate în circuitele mezolimbice și corticale la funcția celulară și comportamentele animalelor, noi abordări retrograde ale vectorilor virali vor fi critice. De exemplu, prin combinarea unui virus retrograd care exprimă Cre injectat într-o regiune țintă, cum ar fi NAc, cu un virus care exprimă local, care supraexprimă un IEG de interes într-o manieră dependentă de Cre, injectat în HPC ventral, s-ar putea măsura efectele IEG asupra funcției. a neuronilor HPC care se proiectează în mod specific către NAc, precum și comportamentul ulterior al animalului (Figura (Figure3A) .3A). Alternativ, prin combinarea expresiei retrograde a enzimei Cas9 cu o expresie locală a ARN-ului ghid, editarea mediată de CRISPR a unui IEG ar putea fi utilizată pentru a determina rolul său specific circuitului (Figura (Figure3B), 3B), o abordare pilotată în prezent de grupul nostru și de alții. Desigur, aceste tehnici ar putea fi combinate cu linii de conductoare Cre transgenice descrise mai sus pentru a permite tipul de celule și manipularea specifică circuitului a IEG-urilor, pași critici pentru înțelegerea noastră a rolului lor în patofiziologia bolilor psihiatrice.

Figura 3  

Metode potențiale pentru interogarea specifică circuitului a funcției IEG. (A) Schemă ilustrând combinația unui virus Cre retrograd (verde) injectat într-o regiune țintă precum NAc cu un virus local care exprimă un IEG într-o manieră dependentă de Cre injectat ...

Care sunt genele ținte ale IEG-urilor în anumite tipuri de celule și circuite?

Deși este esențial să înțelegem rolurile IEG-urilor în anumite tipuri de celule, ansambluri neuronale și circuite specifice, multe IEG-uri reprezintă ținte farmacologice puțin probabile pentru tratamentul bolilor psihiatrice, deoarece joacă adesea roluri critice în regiunile creierului care nu sunt legate de boli și alte șervețele. Cu toate acestea, descoperirea țintelor genice ale factorilor de transcripție IEG, cum ar fi proteinele familiei Fos sau NPAS4, poate dezvălui mediatori critici ai fiziopatologiei care sunt mai susceptibili de manipulare farmacologică. Noi progrese în profilarea expresiei genelor, cum ar fi traducerea purificării afinității ribozomale (TRAP; Heiman și colab., ), sunt suficient de flexibile și robuste pentru a fi aplicate abordărilor specifice celulelor și circuitelor dependente de Cre descrise mai sus (Lobo, ; McCullough și colab., ), și pregătit pentru utilizare în abordări specifice ansamblurilor dependente de Cre (Sakurai și colab., ). Utilizarea liniilor de șoarece reporter dependente de Cre care exprimă ribozomi marcați cu GFP în combinație cu virușii Cre retrogradi va permite profilarea TRAP specifică circuitului a expresiei genelor (Figura (Figure3C) .3C). Combinarea unei astfel de abordări cu șoareci floxați pentru un IEG specific va permite apoi evaluarea contribuției acelui IEG la expresia genelor specifice circuitului în contextul stresului sau al medicamentelor. Previzăm că astfel de tehnici vor descoperi noi produse genetice care stau la baza tulburărilor de dispoziție sau de utilizare a substanțelor care ar putea fi ținte accesibile farmacologic pentru tratamente noi.

Concluzii

Este clar că expunerea la evenimente stresante din viață crește riscul de tulburări de dispoziție, iar numeroasele studii preclinice și mai puține studii post-mortem rezumate aici sugerează că acest lucru poate apărea parțial din remodelarea indusă de stres a circuitelor recompensei conduse de expresia IEG. Pentru unele dintre aceste IEG, cum ar fi CREB, Homer1a și ΔFosB, dovezile abundă pentru rolurile lor în răspunsurile la stres, multiple aspecte ale tulburărilor de dispoziție, dependența de droguri și chiar tratamentul antidepresiv, iar provocarea constă acum în integrarea funcțiilor lor în regiunile creierului. și tipurile de celule implicate și determinarea țintelor lor în aval pentru a descoperi potențiale ținte noi de droguri. Pentru alte IEG-uri, cum ar fi Egr-1, NPAS4 și Arc, inducerea lor de către stres le face molecule de interes în cercetarea tulburărilor de dispoziție, dar conexiunile cauzale cu comportamentele legate de depresie nu au fost încă descoperite și a continuat studiul rolului lor în este necesară funcția de circuite de recompensă. În toate cazurile, a devenit clar că remodelarea dependentă de stres a circuitelor recompensei, și în special a intrărilor glutamatergice la NAc, este o componentă critică în dezvoltarea fenotipurilor legate de depresie și dependență și că IEG joacă un rol crucial în acest proces și poate oferi o cale către mecanismele moleculare, celulare și la nivel de circuit ale etiologiei și tratamentului tulburărilor de dispoziție.

Contribuția autorului

CM, EW și AR au cercetat, scris și editat manuscrisul.

Finanțare

Această lucrare a fost finanțată prin premii către AR de la Institutul Național de Sănătate Mintală (1R01MH111604-01) și Fundația Whitehall (2013-08-43).

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

notițe

Această lucrare a fost susținută de următoarele subvenții:

Institutul National de Sanatate Mintala10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Fundația Whitehall10.13039/100001391 2013-08-43.

Referinte

  • Alberini CM (2009). Factori de transcripție în memoria pe termen lung și plasticitatea sinaptică. Physiol. Apoc. 89, 121–145. 10.1152/physrev.00017.2008 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Neuronii amigdali bazolaterali facilitează comportamentul de căutare a recompenselor prin neuronii nucleului accumbens excitant. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Cursul de timp al imunoreactivității striatale asemănătoare ΔFosB și al nivelurilor de ARNm al prodinorfinei după întreruperea tratamentului cronic dopaminomimetic. EURO. J. Neurosci. 17, 661–666. 10.1046/j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. . (2002). Activitatea CREB în învelișul nucleului accumbens controlează limitarea răspunsurilor comportamentale la stimulii emoționali. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 99, 11435–11440. 10.1073/pnas.172091899 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. . (2005). Reglarea anxietății și inițierea comportamentului sexual de către CREB în nucleul accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 102, 8357–8362. 10.1073/pnas.0500587102 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Sistemele de plăcere din creier. Neuron 86, 646–664. 10.1016/j.neuron.2015.02.018 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. . (2016). Epigenetica și energia în hipocampul ventral mediază acțiunea antidepresivă rapidă: Implicații pentru rezistența la tratament. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 113, 7906–7911. 10.1073/pnas.1603111113 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF – un traductor cheie al efectelor antidepresive. Neurofarmacologie 102, 72–79. 10.1016/j.neuropharm.2015.10.034 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Factorul de transcripție dependent de activitate NPAS4 reglează inhibarea specifică domeniului. Natura 503, 121–125. 10.1038/nature12743 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Disfuncția cognitivă în tulburarea depresivă majoră: o revizuire clinică de ultimă generație. SNC Neurol. dezordine. Ținte de droguri 13, 1804–1818. 10.2174/1871527313666141130203823 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. . (2014). Disfuncții hipocampale și comportamentale într-un model de șoarece de stres ambiental: normalizare prin agomelatină. Transl. Psihiatrie 4, e485. 10.1038/tp.2014.125 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., et al. . (2010). Arcul memoriei sinaptice. Exp. Brain Res. 200, 125–140. 10.1007/s00221-009-1959-2 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​și colab. . (2007). Mecanisme dependente și independente de proteazom pentru destabilizarea FosB: identificarea domeniilor degron FosB și implicații pentru stabilitatea ΔFosB. EURO. J. Neurosci. 25, 3009–3019. 10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). Multe fețe ale CREB. Trends Neurosci. 28, 436–445. 10.1016/j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Exprimarea proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP (CREB) în hipocamp produce un efect antidepresiv. Biol. Psihiatrie 49, 753–762. 10.1016/S0006-3223(00)01114-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. . (2006). Arc/Arg3.1 interacționează cu mașina endocitară pentru a regla traficul de receptori AMPA. Neuron 52, 445–459. 10.1016/j.neuron.2006.08.033 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. . (2011). IkappaB kinaza reglează înfrângerea socială indusă de stres plasticitatea sinaptică și comportamentală. J. Neurosci. 31, 314–321. 10.1523/JNEUROSCI.4763-10.2011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). CREB fosforilat se leagă în mod specific de proteina nucleară CBP. Natura 365, 855–859. 10.1038/365855a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Rețelele de kinaze integrează profiluri ale expresiei genei mediate de receptorul N-metil-D-aspartat în hipocamp. J. Biol. Chim. 283, 34101–34107. 10.1074/jbc.M804951200 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). Proteina de legare a elementelor de răspuns cAMP este esențială pentru reglarea în sus a transcripției factorului neurotrofic derivat din creier, dar nu și răspunsurile comportamentale sau endocrine la medicamentele antidepresive. J. Neurosci. 22, 3262–3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Deficiența de Npas4 crește vulnerabilitatea la stresul juvenil la șoareci. Comportament. Brain Res. 295, 17–25. 10.1016/j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, et al. . (2011). Un rol pentru metilarea represivă a histonelor în vulnerabilitatea la stres indusă de cocaină. Neuron 71, 656–670. 10.1016/j.neuron.2011.06.007 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hope BT (2015). Utilizarea c-fos pentru a studia ansamblurile neuronale în circuitele corticostriatale ale dependenței. Brain Res. 1628, 157–173. 10.1016/j.brainres.2014.11.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetica și depresia: revenirea reprimatului. J. Afect. dezordine. 155, 1–12. 10.1016/j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Injectarea elementului care răspunde la cAMP în nucleul neuronilor senzoriali Aplysia blochează facilitarea pe termen lung. Natura 345, 718–721. 10.1038/345718a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Ambele produse ale genei fosB, FosB și forma sa scurtă, FosB/SF, sunt activatori transcripționali în fibroblaste. Mol. Celulă. Biol. 11, 5470–5478. 10.1128/MCB.11.11.5470 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Efectele supraexprimării striatale ΔFosB și ketaminei asupra anhedoniei induse de stresul înfrângerii sociale la șoareci. Biol. Psihiatrie 76, 550–558. 10.1016/j.biopsych.2013.12.014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Duman RS (2004). Depresia: un caz de viață și moarte neuronală? Biol. Psihiatrie 56, 140–145. 10.1016/j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Cross Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ și colab. . (2015). Inducerea dependentă de experiență a hipocampului ΔFosB controlează învățarea. J. Neurosci. 35, 13773–13783. 10.1523/JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elizalde N., Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). Reglarea markerilor funcției sinaptice în modelele de șoarece de depresie: stres cronic ușor și expresie scăzută a VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302–1314. 10.1111/j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Fanselow MS (2000). Frica contextuală, amintirile gestalt și hipocampul. Comportament. Brain Res. 110, 73–81. 10.1016/S0166-4328(99)00186-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., et al. . (2003). Determinanții structurali responsabili pentru degradarea proteazomală a proteinei c-Fos diferă în funcție de condițiile de exprimare. Oncogene 22, 1461–1474. 10.1038/sj.onc.1206266 [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco SB (2015). Nucleul accumbens: o interfață între cunoaștere, emoție și acțiune. Annu. Rev. Psihol. 66, 25–52. 10.1146/annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stresul crește metilarea ADN-ului genei domeniului PAS neuronal 4 (Npas4). Neuroreport 26, 827–832. 10.1097/WNR.0000000000000430 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Suprimarea transcripțională a genei domeniului PAS neuronal 4 (Npas4) prin stres prin legarea receptorului de glucocorticoid legat de agonist la promotorul său. J. Neurochem. 123, 866–875. 10.1111/jnc.12034 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Studiu de asociere pe bază de familie a genei de răspuns de creștere precoce 3 cu tulburarea bipolară I la copil. J. Afect. dezordine. 138, 387–396. 10.1016/j.jad.2012.01.011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Șoarecii care nu au gena precoce imediată Egr3 răspund la efectele anti-agresive ale clozapinei, dar sunt relativ rezistenți la efectele sale sedative. Neuropsihofarmacologie 33, 1266–1275. 10.1038/sj.npp.1301505 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MicroARN și dereglarea posttranscripțională în psihiatrie. Biol. Psihiatrie 78, 231–239. 10.1016/j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Nucleul accumbens: o centrală pentru comportamente direcționate către obiective. PLoS ONE 4:e5062. 10.1371/journal.pone.0005062 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB modulează diferențial funcția căii directe și indirecte a nucleului accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 110, 1923–1928. 10.1073/pnas.1221742110 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. . (2012). Influența de dezvoltare a transportorului serotoninei asupra expresiei markerilor npas4 și GABAergic: modularea prin tratament antidepresiv. Neuropsihofarmacologie 37, 746–758. 10.1038/npp.2011.252 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM și colab. . (2012). Reglarea în creștere a expresiei proteinei Npas4 prin administrarea cronică de amfetamine în nucleul accumbens de șobolan in vivo. Neurosci. Lett. 528, 210–214. 10.1016/j.neulet.2012.07.048 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). Răspunsurile comportamentale de lungă durată la stres implică o interacțiune directă a receptorilor de glucocorticoizi cu semnalizarea ERK1/2-MSK1-Elk-1. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 108, 13806–13811. 10.1073/pnas.1104383108 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Purificarea ARNm specifică tipului de celule prin purificarea prin afinitatea ribozomului (TRAP). Nat. Protoc. 9, 1282–1291. 10.1038/nprot.2014.085 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​​​asemănătoare Fos modificate în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron 13, 1235–1244. 10.1016/0896-6273(94)90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Contribuția subtipurilor de receptori de dopamină la inducerea Homer1a: perspective asupra acțiunii moleculare antipsihotice. Prog. Neuropsihofarmacol. Biol. Psihiatrie 33, 813–821. 10.1016/j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., și colab. . (2008). Afectarea neurogenezei hipocampului indusă de creșterea izolației sociale este asociată cu deficite în memoria spațială și comportamente legate de emoții la șoarecii tineri. J. Neurochem. 105, 921–932. 10.1111/j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Stresul de izolare socială induce un comportament de tip anxios-depresiv și modificări ale genelor legate de neuroplasticitate la șoarecii masculi adulți. Plastul Neural. 2016:6212983. 10.1155/2016/6212983 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). De la circuite la comportament în amigdala. Natura 517, 284–292. 10.1038/nature14188 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). O motivație nepotrivită în dependență: o patologie în transmisia prefrontal-accumbens glutamat. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel ER (2012). Biologia moleculară a memoriei: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 și CPEB. Mol. Creierul 5:14. 10.1186/1756-6606-5-14 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Contribuții ale hipocampului la controlul aportului alimentar: mecanisme mnemonice, neuroanatomice și endocrine. Biol. Psihiatrie 81, 748–756. 10.1016/j.biopsych.2015.09.011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). Rolurile funcționale ale CREB ca regulator pozitiv în formarea și îmbunătățirea memoriei. Brain Res. Bull 105, 17–24. 10.1016/j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH și colab. . (2012). Factorul neurotrofic derivat din creier folosește CREB și Egr3 pentru a regla nivelul receptorilor NMDA în neuronii corticali. J. Neurochem. 120, 210–219. 10.1111/j.1471-4159.2011.07555.x [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). O genă pentru plasticitatea neuronală în creierul mamiferelor: Zif268/Egr-1/NGFI-A/Krox-24/TIS8/ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183–211. 10.1016/j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Versatilitatea funcțională a factorilor de transcripție în sistemul nervos: paradigma SRF. Trends Neurosci. 32, 432–442. 10.1016/j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos ca factor de transcripție: o (re)vizualizare stresantă dintr-o hartă funcțională. Neurochema. Int. 33, 287–297. 10.1016/S0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). Revizuire invitată c-Fos ca factor de transcripție: o (re)vizualizare stresantă dintr-o hartă funcțională. Neurochema. Int. 33, 287–297. 10.1016/S0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Progrese în înțelegerea tulburărilor de dispoziție: disecția optogenetică a circuitelor neuronale. Genele Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Gena arc asociată neuroplasticității este o țintă transcripțională directă a factorilor de transcripție a răspunsului de creștere timpurie (Egr). Mol. Cell Biol. 25, 10286–10300. 10.1128/MCB.25.23.10286-10300.2005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). O evaluare critică a rolului presupus al proteinei asociate citoscheletului reglat de activitate (Arc/Arg3.1) în reglarea plasticității dendritice, a proceselor cognitive și a dispoziției în modelele animale de depresie. Față. Neurosci. 9:279 10.3389/fnins.2015.00279 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK și colab. . (2008). Reglarea dependentă de activitate a dezvoltării sinapselor inhibitoare de către Npas4. Natura 455, 1198–1204. 10.1038/nature07319 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK (2009). Profilul molecular al neuronilor spinoși medii striatonigrali și striatopalidal din trecut, prezent și viitor. Int. Rev. Neurobiol. 89, 1–35. 10.1016/S0074-7742(09)89001-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). Inducerea ΔFosB în subtipurile de neuroni spinoși medii striatali ca răspuns la stimuli cronici farmacologici, emoționali și optogenetici. J. Neurosci. 33, 18381–18395. 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Procesarea recompensei și riscul de depresie pe parcursul dezvoltării. Trends Cogn. Sci. 20, 456–468. 10.1016/j.tics.2016.04.002 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. . (2010). Rolul esențial al histonei metiltransferazei G9a în plasticitatea indusă de cocaină. Știința 327, 213–216. 10.1126/science.1179438 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Reducerea decalajului: către o înțelegere specifică de tipul celulei a circuitelor neuronale care stau la baza comportamentelor de frică. Neurobiol. Învăța. Mem. 135, 27–39. 10.1016/j.nlm.2016.07.025 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., et al. . (2007). Sinteza susținută a arcului/Arg3.1 controlează consolidarea potenționării pe termen lung prin reglarea polimerizării locale a actinei în girusul dentat in vivo. J. Neurosci. 27, 10445–10455. 10.1523/JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., et al. . (2010). Șoarecii predispuși la depresie cu expresie redusă a receptorului de glucocorticoizi prezintă o reglare alterată dependentă de stres a factorului neurotrofic derivat din creier și a proteinei asociate citoscheletului reglată de activitate. J. Psihofarmacol. 24, 595–603. 10.1177/0269881108099815 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). ΔFosB îmbunătățește efectele pline de satisfacție ale cocainei, reducând în același timp efectele pro-depresive ale agonistului receptorului kappa-opioid U50488. Biol. Psihiatrie 71, 44–50. 10.1016/j.biopsych.2011.08.011 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. . (2015). Arcul este o proteină modulară flexibilă capabilă de auto-oligomerizare reversibilă. Biochim. J. 468, 145–158. 10.1042/BJ20141446 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Rolul circuitelor de recompensă ale creierului în depresie: mecanisme transcripționale. Int. Rev. Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016/bs.irn.2015.07.003 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: un regulator transcripțional al stresului și al răspunsurilor antidepresive. EURO. J. Pharmacol. 753, 66–72. 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Neurofarmacologie moleculară: o fundație pentru neuroștiință clinică, Edn. a 3-a. Columbus, OH: McGraw-Hill Education, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: un mediator molecular al plasticității neuronale și comportamentale pe termen lung. Brain Res. 835, 10–17. 10.1016/S0006-8993(98)01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., et al. . (2002). Inhibarea proteinei de legare a elementului de răspuns al cAMP sau a dinorfinei în nucleul accumbens produce un efect asemănător antidepresivului. J. Neurosci. 22, 10883–10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Reglarea mRNA BDNF și trkB în creierul șobolanului prin convulsii electroconvulsive cronice și tratamente cu medicamente antidepresive. J. Neurosci. 15, 7539–7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Administrarea cronică de antidepresiv crește expresia proteinei de legare a elementului de răspuns cAMP (CREB) în hipocampul de șobolan. J. Neurosci. 16, 2365–2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Arcul reglează morfologia coloanei vertebrale și menține stabilitatea rețelei in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 107, 18173–18178. 10.1073/pnas.1006546107 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Inducerea ΔFosB în structurile creierului legate de recompensă după stres cronic. J. Neurosci. 24, 10594–10602. 10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Rolul proteinelor degete de zinc Sp1 și zif268/egr-1 în reglarea transcripțională a genei sinaptobrevinei umane II. EURO. J. Biochim. 239, 827–834. 10.1111/j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). Expresia diferențială a unităților de reglare transcripțională în cortexul prefrontal al pacienților cu tulburare bipolară: rolul potențial al genei de răspuns de creștere precoce 3. Transl. Psihiatrie 6, e805. 10.1038/tp.2016.78 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Reactivitate modificată la cocaină și imobilitate crescută în testul de înot forțat asociat cu expresia crescută a proteinei de legare a elementelor de răspuns cAMP în nucleul accumbens. J. Neurosci. 21, 7397–7403. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Proteina 4 din domeniul pas neuronal (Npas4) este necesară pentru amintirile de frică noi și reactivate. PLoS ONE 6:e23760. 10.1371/journal.pone.0023760 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL și colab. . (2011). Npas4 reglează un program transcripțional în CA3 necesar pentru formarea memoriei contextuale. Știința 334, 1669–1675. 10.1126/science.1208049 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ și colab. (2005). SRF mediază expresia genelor induse de activitate și plasticitatea sinaptică, dar nu și viabilitatea neuronală. Nat. Neurosci. 8, 759–767. 10.1038/nn1462 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reul JM (2014). Crearea de amintiri despre evenimente stresante: o călătorie de-a lungul căilor epigenetice, transcripției genelor și de semnalizare. Față. Psihiatrie 5:5. 10.3389/fpsyt.2014.00005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. . (2010). Studiul de asociere, replicare și neuroimagistică la nivel de genom implică HOMER1 în etiologia depresiei majore. Biol. Psihiatrie 68, 578–585. 10.1016/j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA și colab. . (2005). Stimularea Egr3 a activității promotorului GABRA4 ca mecanism pentru reglarea în sus indusă de convulsii a expresiei subunității alfa4 a receptorului GABA(A). Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 102, 11894–11899. 10.1073/pnas.0501434102 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Modificări ale morfologiei dendritelor și spinilor dendritici în nucleul accumbens și cortexul prefrontal în urma tratamentului repetat cu amfetamină sau cocaină. EURO. J. Neurosci. 11, 1598–1604. 10.1046/j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. . (2014). Fluoxetina modifică epigenetic promotorul CaMKIIα din nucleul accumbens pentru a regla legarea ΔFosB și antidepresiv efecte. Neuropsihofarmacologie 39, 1178–1186. 10.1038/npp.2013.319 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Circuitul de recompensă a creierului în tulburările de dispoziție. Nat. Pr. Neurosci. 14, 609–625. 10.1038/nrn3381 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Sinapsa dependentă: mecanisme de plasticitate sinaptică și structurală în nucleul accumbens. Trends Neurosci. 33, 267–276. 10.1016/j.tins.2010.02.002 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. . (2016). Capturarea și manipularea ansamblurilor neuronale activate cu CANE delimitează un circuit hipotalamic de frică socială. Neuron 92, 739–753. 10.1016/j.neuron.2016.10.015 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Inhibarea morfogenezei coloanei dendritice și a transmiterii sinaptice de către proteina inductabilă de activitate Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327–6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). Expresia și comportamentul genei induse de stres sunt controlate de metilarea ADN-ului și disponibilitatea donatorului de metil în girusul dentat. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 113, 4830–4835. 10.1073/pnas.1524857113 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Rețeaua de recompensă a ganglionilor cortico-bazali: microcircuit. Neuropsihofarmacologie 35, 27–47. 10.1038/npp.2009.93 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). Reglarea și funcția c-fos și a altor gene timpurii imediate în sistemul nervos. Neuron 4, 477–485. 10.1016/0896-6273(90)90106-P [PubMed] [Cross Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Excitabilitatea crescută intrinsecă a celulei induce modificări sinaptice în noii neuroni din girusul dintat adult care necesită Npas4. J. Neurosci. 33, 7928–7940. 10.1523/JNEUROSCI.1571-12.2013 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP și colab. . (2014). Npas4 reglează echilibrul excitator-inhibitor în circuitele neuronale prin programe de gene specifice tipului celular. Celula 157, 1216–1229. 10.1016/j.cell.2014.03.058 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Transmiterea excitatoare de la amigdala la nucleul accumbens faciliteaza cautarea recompensei. Natura 475, 377–380. 10.1038/nature10194 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., și colab. . (2011). Creșterea excitabilității celulelor piramidale corticale însoțește un comportament asemănător depresiei la șoareci: un studiu de stimulare magnetică transcraniană. J. Neurosci. 31, 16464–16472. 10.1523/JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Ziua M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 și D2 modularea receptorilor dopaminici ai semnalizării striate de glutamatergică în neuronii spinați medii striatali. Tendințe Neurosci. 30, 228-235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., și colab. . (2000). Transcripția genei mediată de elementul răspunsului cAMP este reglată în sens pozitiv prin tratamentul antidepresiv cronic. J. Neurosci. 20, 4030–4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M. și colab. . (1998). Homer leagă un nou motiv bogat în prolină și leagă receptorii glutamat metabotropi din grupul 1 cu receptorii IP3. Neuron 21, 717–726. 10.1016/S0896-6273(00)80589-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Reglarea stabilității ΔFosB prin fosforilare. J. Neurosci. 26, 5131–5142. 10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Fosforilarea ΔFosB mediază stabilitatea acestuia in vivo. Neuroscience 158, 369–372. 10.1016/j.neuroscience.2008.10.059 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Sensibilizarea încrucișată specifică mediului între efectele de activare a locomotorii ale morfinei și amfetaminei. Pharmacol. Biochim. Comportament. 32, 581–584. 10.1016/0091-3057(89)90201-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Circuitul cortical prefrontal pentru comportamentele legate de depresie și anxietate mediate de colecistochinină: rolul ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878–3887. 10.1523/JNEUROSCI.1787-13.2014 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN și colab. . (2012). Factorul de răspuns seric și proteina de legare a elementului de răspuns cAMP sunt ambele necesare pentru inducerea cocainei a ΔFosB. J. Neurosci. 32, 7577–7584. 10.1523/JNEUROSCI.1381-12.2012 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., și colab. . (2010b). Factorul de răspuns seric promovează rezistența la stresul social cronic prin inducerea ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585–14592. 10.1523/JNEUROSCI.2496-10.2010 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, et al. . (2010a). ΔFosB în circuitele de recompensă ale creierului mediază rezistența la stres și răspunsurile antidepresive. Nat. Neurosci. 13, 745–752. 10.1038/nn.2551 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., et al. . (2015). Inducerea diferențială a izoformelor FosB în tot creierul prin fluoxetină și stresul cronic. Neurofarmacologie 99, 28–37. 10.1016/j.neuropharm.2015.07.005 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. . (2015). Activitatea Homer1/mGluR5 moderează vulnerabilitatea la stresul social cronic. Neuropsihofarmacologie 40, 1222–1233. 10.1038/npp.2014.308 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD și colab. . (2009). Reglarea CREB a excitabilității nucleului accumbens mediază deficitele comportamentale induse de izolarea socială. Nat. Neurosci. 12, 200–209. 10.1038/nn.2257 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Transcrierea genelor reglate de activitatea neuronală în dezvoltarea sinapselor și a funcției cognitive. Cold Spring Harb. Perspectivă. Biol. 3:a005744. 10.1101/cshperspect.a005744 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. . (2012). Nivelurile reduse ale receptorilor serotoninei 2A stau la baza rezistenței șoarecilor cu deficit de Egr3 la supresia locomotorie de către clozapină. Neuropsihofarmacologie 37, 2285–2298. 10.1038/npp.2012.81 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, et al. . (1994). Inducerea unei transgene CREB negative dominante blochează în mod specific memoria pe termen lung la Drosophila. Celula 79, 49–58. 10.1016/0092-8674(94)90399-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., și colab. . (2010). Stresul cronic de reținere afectează neurogeneza și memoria fricii dependentă de hipocamp la șoareci: posibilă implicare a unui factor de transcripție specific creierului Npas4. J. Neurochem. 114, 1840–1851. 10.1111/j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., și colab. . (2015). Baza structurală a legării arcului la proteinele sinaptice: implicații pentru boala cognitivă. Neuron 86, 490–500. 10.1016/j.neuron.2015.03.030 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]