Comentarii: Deltafosb are efecte diferite, care par a fi legate de tipul celular diferit activat de stimuli diferiți.
Abstract
Proteina ΔFosB se acumulează în striatum ca răspuns la administrarea cronică a medicamentelor de abuz, L-DOPA sau stres, declanșând schimbări neuronale și comportamentale de lungă durată care stau la baza aspectelor legate de droguri dependenţă, mișcări involuntare anormale (diskinezie) și depresie.
ΔFosB leagă secvențele consensuale AP-1 ale ADN-ului găsite în promotori ai mai multor gene și pot reprima sau activa transcripția genetică. În striatum, se consideră că ΔFosB dimerizează cu JunD pentru a forma un factor funcțional de transcripție, deși JunD nu se acumulează în paralel.
O explicație este că ΔFosB poate recruta diferiți parteneri, inclusiv pe ei înșiși, în funcție de tipul neuronului în care este indus și de stimulul cronic, generând complexe proteice cu efecte diferite asupra transcripției genetice.
Pentru a dezvolta sonde chimice pentru a studia ΔFosB, s-a efectuat un ecran de mare viteză pentru a identifica molecule mici care modulează funcția ΔFosB. Doi compuși cu activitate micromolară scăzută, denumiți C2 și C6, perturbe legarea ΔFosB la ADN prin mecanisme diferite și, în testele in vitro, stimulează transcripția mediată de ΔFosB. La șoarecii tratați cu cocaină, C2 crește semnificativ nivelele mRNA ale subunității receptorului de glutamat AMPA GluR2 cu specificitate, o gena țintă cunoscută a ΔFosB care joacă un rol în droguri dependenţă și mecanisme de rezistență endogene. C2 și C6 prezintă diferite activități împotriva homodimerilor ΔFosB comparativ cu heterodimerii ΔFosB / JunD, sugerând că acești compuși pot fi utilizați ca probe pentru a studia contribuția diferitelor complexe conținând ΔFosB asupra reglării transcripției genetice în sistemele biologice și pentru a evalua utilitatea ΔFosB ca țintă terapeutică.
;