Relevanța clinică a neuroplasticității în rețelele corticostriatale în timpul învățării operatorilor (2013)

Du-te la:

Abstract

Învățarea operatorilor este una dintre formele cele mai elementare de adaptare comportamentală (Rescorla, 1994). Prin schimbul cu mediul înconjurător, un animal este capabil să învețe despre consecințele acțiunilor sale, modificând astfel mediul actual prin noile comportamente pentru a produce condiții mai favorabile (Skinner, 1953). Schimbarea rezultată a comportamentului este dramatică și de lungă durată. Unii savanți au susținut că învățarea operant este baza "cunoașterii" (Schnaitter, 1987), pot sta la baza "creativității" (Pryor și colab., 1969), este baza procesului de luare a deciziilor și contribuie la natura incorectă a dependenței de droguri. Deoarece comportamentul unui organism este modificat prin contingențe de răspuns la răspunsuri, sunt activate mecanisme fiziologice care asigură că aceste modificări devin aproape permanente; ele sunt "ștampilate", așa cum a emis ipoteza lui ThorndikeThorndike, 1911). Chiar și Skinner a subliniat faptul că contingențele rezultatelor răspunsului ne schimbă: "Bărbații acționează asupra lumii și o schimbă și sunt si-a schimbat hainele; la rândul lor, prin consecințele acțiunii lor. "(Skinner, 1957, p. 1).

În lumina omniprezenței relațiilor comportamentale operante în viețile noastre psihologice, neurobiologia învățării operante (adică achiziția inițială a unui răspuns operant) a primit o atenție surprinzător de mică în comparație cu alte procese de învățare de bază, cum ar fi învățarea spațială (de exemplu, Morris Water Maze) sau condiționarea pavloviană a fricii. Cu toate acestea, se crede că relațiile operante funcționează aproape în fiecare moment al vieții noastre și în multe afecțiuni neuropsihiatrice proeminente: abuz de droguri, autism și alte comportamente grave. În această recenzie, subliniem ultimele două decenii ale carierei de cercetare a lui Ann Kelley, când a urmărit o mai bună înțelegere a neurobiologiei învățării operante cu speranța că constituenții moleculari, celulari și genomici ai învățării operante, instanțiate în rețele distribuite, ar fi informați alternative mai bune de tratament.

Probleme de sănătate comportamentale costisitoare și comportament operant

Abuzul de droguri este una dintre cele mai dăunătoare, recalcitrante și costisitoare probleme de sănătate comportamentale din SUA și, într-adevăr, din lume. Abuzul de droguri numai în această țară costă un miliard de miliarde USD anual estimate în probleme legate de sănătate, accidente, pierderi de muncă și prime de asigurare (Politică, 2001). Se estimează, de asemenea, că oamenii 540,000 mor în fiecare an din cauza bolilor legate de consumul de droguri. Aceste estimări nu includ costurile psihosociale nemonetare sau indirecte plătite de părinți¹, soții, frații, prietenii și comunitatea noastră, în general. Este destul de probabil ca fiecare cetățean din această națiune să fi fost afectat într-o oarecare măsură de abuzul de droguri și dependența (de exemplu, ca victimă a comportamentului criminal, unui accident de autovehicul sau prin acțiunile unui membru al familiei). Dependența de droguri este din ce în ce privită în ceea ce privește schimbările fundamentale ale cognițiilor și comportamentelor, cu accent pe relaționarea naturii compulsive a dependenței de schimbările patologice în rețelele de codificare a deciziilor și a emoțiilor (Everitt și colab., 2001). Astfel, o mai bună înțelegere a sistemelor de învățare operant poate îmbunătăți înțelegerea noastră a cauzalității neuronale a dependenței.

Potrivit Centrului pentru Controlul Bolilor (CDC), 1 la copiii 88 au fost identificați ca având autism (Control, 2012). Tulburările din spectrul autist (ASD) afectează indivizii din toate mediile etnice și nivelurile socioeconomice. ASD-urile se pot dovedi profund debilitante și probabil necesită îngrijire pe tot parcursul vieții, cu cheltuieli mari pentru comunitate (> 3,000,000 USD per persoană) (Ganz, 2007). Mai recent, analiza comportamentală aplicată (ABA) și anumite derivate (de exemplu, modelul Denver Start), care subliniază comportamentul dinamic și flexibil academic, social și comunicativ, au demonstrat că sunt posibile câștiguri incredibile cu terapia intensă timpurieSallows și Graupner, 2005, Dawson și colab., 2010, Warren și colab., 2011). Aceste modele au fost atât de reușite, încât mulți copii diagnosticați cu ASD sunt mai târziu numiți "indistinguizabili" de la colegii lor. Unii estimează că 40-50% dintre copiii diagnosticați cu autism sunt complet remediți (McEachin și colab., 1993). În plus, succesul covârșitor al terapiei ABA în tratamentul autismului a dus la ideea generală că este sinonim cu terapia cu autism (Dillenburger și Keenan, 2009), mult spre nemulțumirea practicanților, pentru a numi doar câteva dintre acestea: managementul comportamentului organizațional (OBM), analiza comportamentului clinic și formarea animalelor; profesii care utilizează analiza comportamentală aplicată situațiilor nu care implică autism. Este interesant faptul că majoritatea principiilor ABA se bazează pe teoria operantului contemporan și pe analiza experimentală a comportamentului: evaluarea posibilelor stabilirea operațiunilor, identificarea funcțiilor consecvente ale comportamentului inadecvat, consolidarea comportamentului bun, pedepsirea comportamentului nedorit și evaluarea acestor relații într-o un context socio-economic mai mare (de exemplu, economia comportamentală). În piesa sa seminală despre ABA, Baer, ​​Wolf și Risley (1968) prezintă o relație clară între teoria operantului și dimensiunea "sistemelor conceptuale" a ABA, deși o revizuire completă a acestei lucrări este dincolo de sfera acestei revizuiri curente. Astfel, deoarece etiologia ASD este privită în mare măsură ca neuro-genetică și în lumina rolului proeminent al comportamentului comportamental al operatorului în învățare și terapie față de ASD, o mai bună înțelegere a neurobiologiei comportamentului operant ar putea ajuta considerațiile noastre de ASD.

Termenul de "comportament cu probleme severe" cuprinde o gamă largă de probleme, de la agresiunea școlară până la rănirea extremă. Comportamentele problematice severe pot fi afișate de copiii care se dezvoltă în mod obișnuit, dar sunt mai răspândiți la copiii cu dizabilități de dezvoltare și / sau intelectuale. Comportamentele problematice severe creează obstacole sociale și educaționale importante pentru indivizi, datorită intensității lor și aparentului imprevizibil. Tratamentul poate implica suspendarea de la școală, plasarea în medii speciale, implicarea sistemului de justiție penală, încarcerarea sau instituționalizarea. Mai degrabă decât considerând aceste modele ca fiind "maladaptive" sau "nepotrivite", psihologii și educatorii consideră acum că multe din aceste comportamente problematice sunt funcționale. Cu alte cuvinte, atunci când se consideră comportament operant, contingențele de întărire care promovează aceste probleme grave de comportament pot fi determinate, evaluate și modificate. Datorită naturii periculoase a acestor probleme și a intruziunii posibilelor probleme neurofiziologice, totuși, mulți indivizi spiralizează în condiții de viață dificile sau incontestabile sau în condiții care nu sunt tratate. Posibilitatea ca aceste probleme grave să apară printr-o combinație de interacțiuni genetică-mediu este acum doar serios luată în considerare. O mai buna intelegere a neurobiologiei comportamentului operant ar imbunatati alternativele de tratament.

Mecanismele de plasticitate neuronală în schimbările comportamentale de lungă durată

Acum este bine acceptat faptul că modificările comportamentale de lungă durată prin contingențe operante sunt rezultatul schimbărilor semnificative ale creierului: consolidarea conexiunilor sinaptice, reconfigurarea ansamblurilor neuronale, sinteza proteinelor noi, upregularea expresiei genetice și modificările epigenetice . Potențializarea pe termen lung (LTP) a servit ca unul dintre cele mai frecvent interogate sisteme legate de plasticitate și datele implică puternic activarea NMDAR ca un eveniment cheie de inițiere. Adică, modelele de frecvență înaltă de stimulare sinaptică activează NMDAR rezultând într-un aflux de Ca²⁺, la rândul său, activând mecanisme multiple de semnalizare, mai multe dintre acestea convergând pe ERK (receptorul extracelular care semnalizează kinaza). ERK se crede că reglează o varietate de factori de transcripție care coordonează formarea și stabilizarea amintirilor pe termen lung (Levenson și colab., 2004). Există date substanțiale care confirmă rolul NMDAR-Ca²⁺- cascada ERK în schimbări comportamentale de lungă durată și formare de memorie în condiționarea fricii și în învățarea Morris Water Maze (Atkins și colab., 1998, Blum și colab., 1999, Schafe și colab., 2000); un raport mai recent implică această cascadă în condiționarea alimentară, de asemenea, deși într-un model nevertebrat (Ribeiro și colab., 2005). De aceea, plasticitatea neuronală indusă de NMDAR, prin intermediul reglementărilor transcripționale prin intermediul căii ERK, asigură o reprezentare neuronală a condiționării operantului și un model elegant pentru studierea schimbărilor comportamentale de lungă durată.

Într-o extensie directă a acestui model, Kelley și colegii (Kelley și colab., 1997) a explorat mai întâi rolul activării NMDAR în învățarea operatorilor în cadrul nucleului accumbens, site presupus a juca un rol major în integrarea complexă a informațiilor senzoriale, recompense și motorii. În urma obișnuinței cu camerele standard de condiționare a operanților și cu pregătirea revistelor, injecțiile de antagonist NMDAR (+/-) - acid 2-amino-5-fosfonopentanoic (AP-5) s-au făcut direct în nucleul nucleului accumbens (NAc) șobolani imediat înaintea primelor patru sesiuni de condiționare pentru operatorii cu durata de 15-minute. Cu o pârghie introdusă acum în cameră, presele au fost întărite cu pelete de zaharoză². Pe parcursul primelor sesiuni de antrenament 4, șobolanii tratați cu AP-5 au făcut foarte puține prese de pârghie, în contrast cu șobolanii tratați cu vehicule. Toți șobolanii au fost lăsați netratați pentru următoarele sesiuni 5 și ambele grupuri au atins rapid nivele asimptotice de presare a levierului. Este important o microinjectare a AP-5 în NAc înainte de un 10^th nu au avut efecte discernebile. Experimente separate nu au descoperit niciun efect al AP-5 asupra comportamentului spontan, necondiționat și a comportamentului motor la șobolani tratați identic (de exemplu, chirurgie, deprivare etc.). Prin urmare, în comparație cu perfuziile saline, infuziile AP-5 / blocarea NMDAR în învățarea operantului inițial afectat de NAC, dar nu au avut nici un efect asupra performanței ulterioare, nici blocarea NMDAR nu a afectat motivația pentru zaharoză sau comportamentul motor spontan. Astfel, aceste date par consistente cu consensul general că activarea NMDAR este crucială pentru învățarea prin rolul său în plasticitatea neuronală.

Aceste studii, efectuate în laboratorul lui Ann Kelley, sunt primele care demonstrează un rol pentru receptorii NMDA în învățarea operantă într-un nod cheie al unei rețele cortico-limbic-striatale. Hernandez și colab. (Hernandez și colab., 2005) a replicat direct acest efect și, în special, a demonstrat un rol contextual limitat în timp pentru activarea NMDAR în învățarea operatorilor pentru perfuzii AP-5 post-sesiune nu a avut niciun efect asupra învățării. Cu alte cuvinte, activarea NMDAR în timpul expunerii la camera și contingențele operant a fost necesară pentru a învăța să apară, dar nu este necesară după sesiune. Această constatare contrastează cu efectele de droguri post-sesiune asupra altor preparate comportamentale, cum ar fi condiționarea fricii (Castellano și colab., 1993). Kelley și colab. (Kelley și colab., 1997) a arătat că infuzările de AP-5 în nucleul accumbens shell (NAS) au avut un efect foarte redus asupra învățării operatorilor, sugerând că condiționarea operant implică schimbări de plastic într-o rețea discretă, mai degrabă decât o acțiune neuronală omniprezentă a NMDAR. O caracterizare mai precisă a acestei rețele ar putea beneficia de nenumărate condiții neuropsihiatrice care implică deficiențe legate de învățare sau plasticitate, ajutând neurobiologii să identifice nucleele discrete care sunt critice pentru efectuarea comportamentului, în timp ce identifică simultan mediarea specifică a receptorului respectivului comportament.

Pentru a extinde aceste rezultate, Baldwin și colab. (2000) a constatat că perfuziile AP-5 în amigdala bazală terapeutică (BLA) și cortexul prefrontal medial (mPFC) afectează de asemenea învățarea operatorilor, dar AP-5 nu a avut efect asupra învățării operant atunci când a fost perfuzată în dorsal sau ventral vSUB) subiculum. Mai mult, aceste efecte au fost din nou limitate la faza inițială de condiționare, deoarece blocarea NMDAR nu a avut niciun efect asupra performanței operatorului ulterior, asupra comportamentului spontan al motorului sau asupra alimentării spontane. McKee și colab. (McKee și colab., 2010) a extins rolul activării NMDAR în învățarea operantului la striatul medial dorsal (DMS) și cortexul cingular anterior (ACC), dar nu a găsit niciun rol pentru cortexul orbitofranal (OFC) în învățarea operantului. Studiile de control nu au găsit dovezi privind deficitele motivaționale sau motorii. Andrzejewski și colab. (Andrzejewski și colab., 2004) a explorat, de asemenea, rolul NMDAR-urilor în nucleul central al subungiului striatal al amigdalei (CeA) și 2. Deși au fost observate deficite de învățare după perfuzii AP-5 în striatum lateral lateral (CE) și striat lateral posterior (DLS), s-au observat efecte profunde asupra comportamentului spontan al motorului și hrănirii cu perfuzii AP-5 în CeA și PLS. Aceste rezultate sugerează că învățarea operatorilor depinde de activarea NMDAR în cadrul unei rețele distribuite, fiecare contribuind eventual la o procesare distinctivă senzorială, motivațională, motorică și de învățare. Desigur, sunt necesare studii viitoare pentru a evalua limitele rețelei "operant".

Împreună, aceste studii inițiale indică faptul că NAC, BLA, mPFC, DMS și ACC sunt zone critice într-o rețea striatală cortico-limbic care controlează învățarea operatorilor care nu este necesară pentru o performanță ulterioară. Deși o activitate suplimentară poate clarifica această rețea și, poate, roluri mai specifice fiecărei regiuni, o astfel de rețea pare a se baza la învățarea comportamentelor dependente sau maladaptative care ar putea fi reglementate mai striat după ce au fost stabilite.

Implicarea dopaminei în prelucrarea recompenselor și plasticitate

Procesul de armare depinde și de sistemele DA mezocorticolimbice, care cuprind neuronii DA în zona tegmentală ventrală (VTA) și proiecțiile lor la nucleul accumbens (NAc), amigdala, cortexul prefrontal (PFC) și alte regiuni ale creierului, a rolului DA în procesarea recompenselor este încă o sursă de contestare. O teorie timpurie a sugerat că DA-a mediatizat plăcerile de recompensă deoarece multe recompense naturale și de droguri activează sistemele mezocorticolimbice, iar blocada lor afectează eficacitatea comportamentală a celor mai mulți agenți de întărire (Wise și Bozarth, 1985). O a doua ipoteză susține că neuronii DA mezocorticolimbici învață și prezică livrările de recompense, deoarece acestea declanșează stimulente condiționate de apetitul, dar nu stimulii necondiționați (sau recompensele) (Schultz, 1998, 2002). O a treia ipoteză foarte influentă afirmă că sistemele DA mesocorticolimbice codifică proprietățile stimulative atribuite reprezentărilor neuronale ale stimulilor și recompenselor. Într-adevăr, DA nu mediază influența hedonică a recompenselor dulci, ci este necesară pentru comportamentul îndreptat spre aceleași recompense (Berridge și Robinson, 1998). În al patrulea rând, unii au susținut că sistemele DA mezocorticolimbice susțin funcțiile legate de efort care influențează comportamentul întărit datorită faptului că deplețiile DA au un impact redus asupra răspunsului operatorului atunci când sunt întărite într-un program "ușor" (de exemplu, FR-5) dar au efecte dramatice asupra programelor mai eficiente (Salamone și colab., 1994, Salamone și colab., 2001). Cu toate acestea, în timp ce rolul DA în comportamentul operant este neechivoc, natura exactă și detaliile rolului său rămân probabil o funcție a preparatului utilizat și a orientării teoretice a experimentatorului.

Am testat rolul DA pe învățarea operatorilor prin intermediul activității D1R în multe dintre aceleași structuri menționate mai sus. Baldwin și colab. (Baldwin și colab., 2002b) a arătat că blocarea D1R în învățarea operatorului cu deficiențe PFC, dar nu a avut niciun efect asupra performanței. Blocarea D1R în învățarea operatorilor BLA și CeA, de asemenea, afectată (Andrzejewski și colab., 2005), într-un mod dependent de doză. Cu toate acestea, rolul D1R în alte structuri a fost dificil de disociat de alte efecte de droguri mediate de D1R. De exemplu, Hernandez și colaboratorii (Hernandez și colab., 2005) a demonstrat un efect profund asupra comportamentului operatorului după blocarea D1R din sesiunea pre-sesiune în NAc; cu toate acestea, nasul - pringing în tava de alimente (adesea considerat un răspuns Pavlovian apetit condiționat) a fost, de asemenea, redus substanțial. Andrzejewski et al (Andrzejewski și colab., 2006) a constatat că blocarea D1R în vSUB, dar nu dSUB, învățarea operatorilor afectați, dar din nou, au fost descoperite deficite motivaționale. Deși se pare că activarea DA D1R este crucială pentru direcționarea plasticității asociate cu învățarea operatorilor, rolul precis rămâne oarecum evaziv. Dovezile emergente, totuși, ne-au determinat să postulăm un rol interactiv critic al NMDAR și D1R în învățarea operatorilor.

Convergența intracelulară a activării NMDAR și DA D1R: detectori de coincidență

Din aceste dovezi, am început să teorizăm că NMDAR-urile asociate cu DA D1Rs și în special detectarea simultană a semnalelor primite joacă un rol esențial în modelarea configurațiilor sinaptice și ansamblurilor neuronale predominante care stau la baza învățării operanțilorJay și colab., 2004). NDMAR și DA D1R interacționează în moduri dinamice. De exemplu, LTP dependent de NMDA în felii striate este blocat de D1 dar nu de antagoniști D2 (Weiss și colab., 2000). In vivo dovezile pentru interacțiunea NMDA-D1 în fenomenele legate de plasticitate sugerează că LTP are loc în circuite și structuri multiple. De exemplu, LTP în sinapsele cortexului hipocampal-prefrontal depinde de co-activarea receptorilor NMDA și D1, precum și de cascade intracelulare care implică PKA (Jay și colab., 2004). În ambele striat și cortexul prefrontal, activarea D1 potențează răspunsurile mediate de receptorul NMDA (Cepeda și colab., 1993, Seamans și colab., 2001, Wang și O'Donnell, 2001). Potențarea activității de spiking evocată de hippocampal a neuronilor accumbens necesită o acțiune de cooperare a receptorilor D1 și NMDA, în timp ce se observă un sinergism similar pentru calea amigdalo-accumbens (Floresco și colab., 2001b, a). Studiile moleculare completează aceste descoperiri, arătând dependența de receptori NMDA de fosforilarea mediată de D1 a CREB (proteina de legare a elementului de răspuns cAMP) (Das și colab., 1997, Carlezon și Konradi, 2004), un factor de transcripție considerat a fi un modulator evolutiv conservat al proceselor de memorie și a proteinei cheie în căile celulare afectate de droguri dependente (Silva și colab., 1998, Nestler, 2001). Un sprijin puternic pentru contestarea activării coincide provine din demonstrarea creșterii pe termen lung a rezistenței sinaptice atunci când excitația corticostriatală și activarea dopaminergică sunt temporar coordonate (Wickens și colab., 1996). Alte date sugerează că semnalele de glutamat și dopamină, prin activarea NMDA și D1, converg pentru a induce activarea ERK în hipocampus și striatum, reconfigurând rețelele implicate în învățare și consumul de droguri (Valjent și colab., 2005, Kaphzan și colab., 2006). Astfel, având în vedere cerințele necesare pentru învățare, este interesant să se speculeze că sosirea coordonată a semnalelor dopaminergice și glutamatergice și consecințele neuromoleculare servesc drept detector de coincidență care inițiază schimbări transcripționale care duc la modificări sinaptice de durată. Este important de menționat că aceste cascade sunt cele propuse a fi modificate în procesul de dependență (Hyman și Malenka, 2001).

Într-un test direct al acestei ipoteze, Baldwin et al. (Baldwin și colab., 2002b) a găsit doze de clorhidrat de AP-5 și R (+) - 7-clor-8-hidroxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină (SCH-23390) PFC care nu a avut niciun efect discernabil asupra învățării operatorilor. Cu toate acestea, atunci când au fost combinate și infuzate în PFC de șobolani naivi, învățarea operant a fost semnificativ afectată, sugerând o puternică sinergie între cei doi receptori. Adică, plasticitatea asociată comportamentului operator este posibilă cu o cantitate mică de blocare NMDAR sau D1R, dar nu ambele. Deși am văzut unele efecte dependente de doză, ne-am întrebat dacă învățarea operatorilor a fost un fenomen "total sau nimic", cum ar fi învățarea conceptului (Osler și Trautman, 1961). Din experiența noastră, sa arătat că șobolanii noștri și-au petrecut mai întâi timpul în explorarea camerei, înfundarea nasului, înfundarea, îngrijirea, creșterea, etc. După câteva sesiuni, șobolanii de control "au luat-o" și au continuat să apese mult mai frecvent și au fost crescuți, explorați, sniffed, îngrijit etc. mai puțin (de exemplu, răspunsuri pentru care nu au existat consecințe programate), la fel ca Staddon și Simmelhag au demonstrat în experimentul lor seminal comportamentul superstițios (Staddon și Simmelhag, 1971). Prin urmare, învățarea inițială a operatorilor poate implica un proces "punct de basculare" sau prag, spre deosebire de un proces mai gradual și mai ușor de schimbat. Figura 1 arată răspunsurile cumulative ale a două șobolani cu canule care vizează NAc. Unul a fost infuzat cu vehicul înainte de primele cinci sesiuni, în timp ce al doilea a fost infuzat cu AP-5. Similitudinea în funcții este frapantă și pare să se conformeze noțiunii noastre: există o creștere foarte graduală și lentă în ceea ce privește răspunsul, trecerea, relativ repede, la o rată ridicată și constantă de răspuns. Rețineți că șobolanul tratat cu AP-5 este întârziat în această tranziție, sugerând că acest "punct de basculare" este întârziat de blocada NMDAR.

 

Figura 1

Levierul cumulativ presează pe parcursul sesiunilor. Comportamentul a doi șobolani reprezentativi, unul tratat cu vehicul și unul tratat cu AP-5, după perfuzii în nucleul nucleus accumbens (NAc) înainte de primele sesiuni 5, 15-minute. Infuziile au încetat după ...

În timp ce aceste date comportamentale și alte observații pot prezenta un argument convingător cu privire la această ipoteză a "vârfului de vârf", ar fi foarte important dacă neurobiologia ar fi urmat exemplul, deoarece aceasta ar însemna o "perioadă critică" pentru învățarea operatorilor și ar sugera obiective pentru intervenție în o modă dependentă de timp. Cel puțin, se pare că învățarea operant este extrem de contextualizată față de relațiile temporale, de mediu și neurofiziologice.

Un model de semnalizare intracelulară de învățare operant

Elementele moleculare intracelulare ale învățării (în general, nu neapărat învățarea operantului), așa cum am menționat mai devreme, au primit un mare interes. Constatările noastre privitoare la rolul activării NMDAR au fost bine informate de aceste constatări privind LTP. Cu toate acestea, cascadele de semnalizare intracelulare responsabile pentru LTP sunt acum bine elucidate. Sunt aceleași cascade responsabile pentru reconfigurarea căilor sinaptice în timpul învățării operatorilor? Baldwin și colaboratorii (Baldwin și colab., 2002a) a inhibat activitatea protein kinazei, constituenți cruciali ai semnalizării intracelulare necesare pentru LTP, în NAc al șobolanilor înainte de sesiunile de învățare operant cu compusul 1- (5-izochinolinsulfonil) -2-metilpiperazină diclorhidrat (H-7). Într-un grup separat de șobolani, activitatea de proteină kinază dependentă de cAMP (PKA) a fost inhibată de medicamentul Rp-adenozină 3 ', 5'-monofosfioat trietilamina ciclică (Rp-cAMPS) imediat înaintea sesiunilor de învățare operant. În ambele cazuri, învățarea a fost afectată, sugerând că semnalarea protein kinazei, în general, și activitatea PKA în mod specific, au fost necesare pentru învățarea operant. Astfel, au fost identificate mai multe componente intracelulare cheie ale plasticității neuronale asociate cu învățarea operatorilor.

Activitățile PKA, PKC și alte proteinkinaze converg intracelular, conform mai multor modele proeminente, la ERK (Valjent și colab., 2005, Kaphzan și colab., 2006). ERK fosforilat (pERK) se translochează în nucleul neuronilor, unde se modulează activitatea CREB, deținută pe larg ca un mediator evolutiv conservat al plasticității neuronale pe termen lung. În mod surprinzător, am găsit un rol mic pentru ERK în învățarea operatorilor. În primul rând, U0126 (un inhibitor pERK) infuzat în NAc înainte de sesiunile de învățare operant nu a produs niciun efect observabil (Figura 2, panoul A). Am folosit paradigmele și pregătirile identice ca și în cazul rapoartelor anterioare, cu toate acestea, având în vedere lipsa noastră de experiență cu acest medicament, este posibil ca acest efect negativ să fie rezultatul unei probleme tehnice necunoscute. În al doilea rând, am explorat fosforilarea ERK după învățarea operantului utilizând variante Western blot standard și anticorpi disponibili comercial. S-au efectuat două grupe de șobolani 6: 1) de formare standard operator (FR-1 / VR-2) și 2) controlat joked (a primit același număr de agenți de întărire, dar nu a trebuit să le apese pentru a le produce). Creierele au fost colectate în termen de cinci minute de la 5^th sesiune și procesate prin Western blot. Nu s-au observat diferențe între ERK, pERK și raportul pERK / ERK în oricare din zonele 12 studiate, incluzând NAc (Figura 2, panoul B). A existat un efect ușor, dar semnificativ statistic în pERK în vSUB și PFC, reprezentând aproximativ o creștere cu 20% față de controalele joked. Deși efectul a fost statistic semnificativ, a fost foarte modest și este posibil o eroare tip 1 dată numărului de comparații pe care le-am efectuat. În al treilea rând, am încercat să vizualizăm și, sperăm, să semicentificăm pERK în întreaga creier după învățarea operantului, utilizând metode imunohistochimice standard pe secțiunile creierului plutitoare liber. Acești șobolani au fost tratați identic cu experimentele Western blot, totuși după colectarea creierului, creierele întregi au fost tăiate și s-au folosit anticorpi pERK pentru a localiza pERK.

 

Figura 2

Rolul ERK în învățarea operatorilor. Panoul A indică faptul că U0126 infuzat în NAc înainte de sesiunile de învățare nu are efect în comparație cu controalele infuzate de vehicul. Panoul B nu arată că nici ERK-1, nici fosforylarea ERK-2 nu este crescută la șobolani care învață un operator ...

Încă o dată, în timp ce în PFC și vSUB s-a înregistrat o culoare semnificativă pERK, în NAC a existat foarte puțin (Figura 2, panoul C). Aceste date se conformează îndeaproape rezultatelor occidentale și sugerează un rol limitat pentru ERK în învățarea operatorilor, spre deosebire de nenumăratele studii care demonstrează rolul crucial al acestei kinaze în alte forme de învățare (Levenson și colab., 2004, Chwang și colab., 2006, Kaphzan și colab., 2006). Cu toate acestea, activarea NMDAR / D1R coincidă poate recruta căi de semnalizare independente ERK la nucleu.

Rolul CREB în plasticitatea neuronală

Modularea pERK a pCREB este critică în timpul învățării, deoarece CREB este un factor de transcripție care crește sau reduce expresia anumitor gene. Se crede că aceste gene sunt regulatorii sintezei anumitor proteine ​​care formează elementele de bază ale receptorilor, membranelor și altor structuri cruciale pentru plasticitatea neuronală. Într-adevăr, am demonstrat că sinteza proteinelor în NAc este critică în timpul învățării operante (Hernandez și colab., 2002). Folosind inhibitorul de sinteză a proteinelor, anisomicină, am arătat că perfuziile imediate post-sesiune în NAc au blocat învățarea operantului ulterior, implicând factori de transcripție și novo sinteza proteinei. Interesant, infuzii 2 sau 4 ore după sesiune nu au avut efect; anisomicina nu a avut nici un efect în timpul unui test de performanță sau al unui test de hrănire. Încă o dată, se pare că am descoperit trăsăturile cheie ale unui sistem de învățare strict controlat, temporar și contextual, care implică mai multe structuri, receptori, mecanisme de semnalizare și acum sinteza proteinelor.

Descoperirea dependenței de sinteză a proteinelor de învățarea operatorilor a fost cu siguranță una dintre cele mai importante din laboratorul nostru, dar a reprezentat o mare întrebare deschisă cu privire la specificitatea acestei sinteze a proteinelor. Prin urmare, am efectuat mai multe experimente pentru a identifica care gene pot fi sintetizate / upregulate în timpul învățării operatorilor. Utilizând standardul in situ metodele de hibridizare cu șobolani tratați la fel ca cei utilizați pentru studiile occidentale pERK, am constatat că genele imediate (IEG) Homer1a și egr1 (ZIF-268) au fost crescute, comparativ cu șobolanii de control, imediat după 3^rd operație de instruire în cadrul unor noduri distincte cortico-limbic-striatale. Expresia genetică a fost crescută pe scară largă pe întreg cortexul și striatumul și, în unele cazuri, hipocampul, dar surprinzător, nu în striatum ventral (adică NAc). Spre deosebire de "grupul de învățare timpurie", un al doilea grup de șobolani a experimentat sesiuni de învățare operant 23. Inca Homer1a și egr1 expresia a fost acum redusă comparativ cu grupul de învățare timpurie, în aproape toate nucleele studiate, sugerând că aceste gene sunt implicate în funcțiile legate de plasticitate în timpul expunerii precoce, dar nu și ulterior expunerii, la contingențele operante. Singura excepție a fost striatul ventrolateral (VLS), care pare să rămână, din punct de vedere genetic, "on line" chiar și în timpul expunerii operatorului extins. Chiar dacă mulți cercetători au calificat formarea profesională îndelungată ca "formarea obiceiurilor", aceste răspunsuri rămân adaptabile și flexibile (considerați efectul "temporar" al armării sau reducerea pe care o vom vedea atunci când contingențele operantului sunt eliminate sau stinse): este interesant să speculați că VLS poate suporta această funcție de monitorizare.

Alți receptori de glutamat ajută și la plasticitatea asociată cu învățarea operatorilor

Homer1a se gandeste sa regleze si sa transporte receptorii de glutamat metabotrofic 1 (mGluR1 si mGluR5). mGluR5s potențează activitatea NMDAR prin modificarea permeabilității lor la Ca²⁺ (Pisani și colab., 2001), ridicând posibilitatea interesantă că un mecanism al plasticității induse de NMDAR poate depinde în mare măsură de activitatea mGluR5. Recent, am testat direct rolul activității mGluR5 asupra învățării operanților prin blocarea activității lor cu medicamentul 3 - ((2-Metil-4-tiazolil) etinil) piridină (MTEP). Rezultatele noastre preliminare sugerează că blocarea activității mGluR5 în DMS afectează învățarea operatorilor, deși experimentele de urmărire a acestei constatări sunt în desfășurare.

Activarea receptorilor AMPA și învățarea operatorilor au fost, de asemenea, explorate în laboratorul nostru. Hernandez și colab. (2002) a demonstrat un rol limitat în timp pentru activarea AMPAR în NAc în timpul învățării operatorilor. Efectul, totuși, a suferit multe sesiuni și poate fi rezultatul unor reglementări în jos sau internalizarea pe termen lung a receptorilor de glutamat. În timp ce această afirmație necesită un sprijin empiric suplimentar, am găsit foarte surprinzător faptul că blocada de pre-sesiune a AMPAR ar produce un efect pe termen lung în raport cu blocada post-sesiune, care nu a produs nici o schimbare în procesul de învățare operant.

Modificări epigenetice în timpul învățării operatorilor

Pe lângă activarea factorilor de transcripție, activitatea NMDAR și D1R induce, de asemenea, modificări, cum ar fi acetilarea histonei, la cromatină, proteina care organizează și condensează ADN-ul genomic. Aceste modificări furnizează semnale de recrutare implicate în transcrierea / tăcerea genelor și influențează accesul la ADN prin intermediul mașinilor de transcriere. Activarea NMDAR și cascadele de semnalizare intracelulare asociate, incluzând acetilarea histonei 3 (H3), guvernează schimbarea comportamentală de lungă durată, condiționarea Pavlovian de temere și învățarea instrumentală Morris Water Maze (Atkins și colab., 1998, Blum și colab., 1999, Schafe și colab., 2000). Recent am inceput sa exploram daca invatarea operant modifica cromatina. Într-adevăr, expresia de acetilare Histone H3 a crescut în anumite structuri în timpul desfășurării unui comportament operator, comparativ cu controalele de alimentare cu sucroză. În acest experiment, pârghia de șobolani care apasă pe o schemă RI-30 "a fost sacrificată timp de 30 după o sesiune. Creierele au fost colectate, procesate și incubate cu anti-acetil-Histone H3 (Lysină 14) utilizând protocoale standard.

Interesant, în raport cu controalele joked, am văzut o creștere a acetilării H3 a histonei în DMS, o structură considerată în general ca fiind un factor-cheie pentru învățarea operatorilor. Acestea sunt câteva dintre primele date despre care știm că arată modificări histone în timpul învățării operatorilor. Cu toate acestea, creșterea nivelului global de acetilare a histonei H3 ar putea fi un rezultat al modificărilor la promotorii altor gene decât IEG și, în continuare, șobolanii utilizați în acest experiment au avut o pregătire extensivă. Astfel, sunt necesare informații suplimentare despre locul acelei acelacei în timpul învățării operatorului. Cu toate acestea, aceste date, coroborate cu multe alte rapoarte, sugerează cu tărie că procesele epigenetice sunt angajate în timpul învățării operant. Modificările de lungă durată, cum ar fi acetilarea histonei, ne pot ajuta să înțelegem natura durabilă a comportamentului operator, rezistența sa la schimbare și recalcitarea anumitor tulburări la tratament.

De asemenea, procesele epigenetice par a fi modificate în timpul administrării și învățării medicamentului. În timpul autoadministrării cu cocaină, a unei paradigme instrumentale dependente de D1R, modificările cromatinei sunt induse în anumite regiuni ale striatumului la promotorii multor gene legate de plasticitate, cum ar fi Cbp, NR2B, Psd95, și GluR2. CBP este critică pentru activarea indusă de stimulare a CREB și are activitate histonă acetiltransferază (HAT) intrinsecă (Shaywitz și Greenberg, 1999). Șoareci transgenici care exprimă o formă trunchiată de CBP au mai multe deficite de învățare (Wood și colab., 2005). NR2B, o subunitate a complexului NMDAR, conține situsul de legare a glutamatului și este esențial pentru LTP, în timp ce subunitatea NR2A nu este (Foster și colab., Foster și colab., 2010). NR2B subunitate este fosforilată de CaMKII, este defosforilată de PP1 și mediază internalizarea NMDAR (Roche și colab., 2001). Psd-95 inhibă NR2B- internalizarea mediată a NMDAR (Roche și colab., 2001) și reglementează localizarea sinaptică și stabilizarea NMDAR (Li și colab., 2003). GluR2 este o subunitate a AMPAR și conține un situs de fosforilare crucial, modulat, de asemenea, de proteina kinază intracelulară și de activitatea fosfatazei proteice. Phosphorylation of GluR2 guvernează parțial permeabilitatea AMPAR la calciu și la alte cationi. Interesant este faptul că stimularea mGluR5 în striatul dorsal de șobolan induce GluR2 fosforilare, un efect blocat de antagonismul NMDAR (Ahn și Choe, 2009).

Un model de convergență intra-celulară de învățare operant

În acest context de lucru dinamic și interesant, am creat un model de convergență NMDAR-DA D1R care poate promova o înțelegere mai bună a plasticității neuronale implicate în învățarea operatorilor. Figura 4 ilustrează ipoteza dominantă că semnalele senzoriale / de procesare a informațiilor codificate cu glutamat activează NMDAR și AMPAR conducând la Ca²⁺ aflux în celulă. DA activarea D1Rs activează adenil ciclaza (AC, desemnată cu o săgeată neagră), și la rândul său, cAMP. Cele două căi de semnalizare interacționează în mai multe locuri, de exemplu, deoarece CaM, indus de activarea NMDAR, influențează AC (deși aceasta este o reprezentare oarecum prea simplificată). PKA activează MEK, dar inhibă, de asemenea, Ras / Raf (desemnat cu o linie cu capul în bar), sugerând că nu numai căile se converg, dar pot concura și pentru dominarea semnalului.

 

Figura 4

Un model de semnalizare intracelulară de operare. Schimbările funcționale și structurale implicate în plasticitatea neuronală implică activarea coordonată a NMDAR și DA D1R în întreaga rețea cortical-striatal-limbic. Această cifră sintetizează prevalența ...

Se demonstrează câteva puncte de convergență posibile, în special activarea CREB, MEK și ERK. Se demonstrează, de asemenea, efectele legate de plasticitatea critică, precum transcrierea dependentă de CREB a IEG-urilor Arc, Homer1a, și egr1. Homer1a traversează receptorii mGluR5 (reprezentat de o săgeată gri), care ulterior potențează Ca²⁺ influx prin activitatea de fosfolipază C cuplată de proteină (PLC) (această potențare este reprezentată cu săgeată galbenă și șuruburi de iluminare); Activitatea mGluR5 potențează de asemenea activarea DA D1R. Arc este transmis la sinapsele recent activate, probabil efectuând un fel de rol de "etichetare". Recent, datele emergente sugerează un rol important pentru Arc și ERK în inserția și reglarea subunității AMPAR a canalelor de calciu cu tensiune de tip L. DARPP-32, activat prin activitatea PKA, se acumulează în nucleu, inhibând activitatea fosfatazei proteinei 1 (PP1), care este direct implicat în modificările cromatinei prin activitatea de defosforilare intrinsecă (simbolizată printr-o săgeată cu jumătate de cerc "apucând" o grupare fosfat ). Acțiunile histone deactilazei (HDACs) sunt reprezentate printr-o linie orientată cu săgeată inversată care "captează" grupările acetil din Histone 3 (H3). Aceste modificări histone se relaxează sau cromatine compacte, permițând astfel sau suprimând transcripția genei (modificările particulare indicate în figură nu reprezintă neapărat modificările reale cerute la promotorii IEG pentru transcripție) (Figura 4 se bazeaza pe (Sweat, 2001, Kelley și Berridge, 2002, Haberny și Carr, 2005, Ostlund și Balleine, 2005, Valjent și colab., 2005). Prin urmare, convergența neuromoleculară a informațiilor de la NMDAR cortico-striatal-limbic și DA D1R oferă un posibil substrat pentru plasticitate în învățarea bazată pe recompense. Nucleul și neuronii specifici ai creierului reprezentați în acest model se află acum doar în centrul atenției, dar probabil implică situsuri cheie striatale, limbic și corticale. Suspiciunea noastră puternică este că neuronii cu spirală medie, în striatum în special, pot fi potriviți pentru funcțiile legate de plasticitate datorită densității neobișnuit de mari a canalelor de ioni dependente de tensiune care produc tranziții de stat excepționaleHouk și înțelept, 1995) în combinație cu convergența aferențelor corticale, limbice și thalamice codificate pe scară largă, glutamat, precum și a intrărilor monoaminergice de la midbrain.

Kelley și colegii (Kelley și colab., 1997) a pronunțat inițial un rol crucial pentru NAc în plasticitatea neuronală și învățarea operantă. Într-adevăr, laboratorul nostru a explorat rolul nucleului accumbens într-o varietate de paradigme comportamentale utilizând o abordare multidisciplinară aranjată de experți (de exemplu, analiza experimentală a comportamentului, neuroștiințele comportamentale, neuroștiințele moleculare și celulare etc.). Dr. Kelley a fost unul dintre experții în structura, fiziologia, conectivitatea și funcția nucleului accumbens. Cu toate acestea, mai multe dintre propriile noastre experimente par să contrazică declarația inițială a doctorului Kelley. Lipsa convingătoare a implicării MEK / ERK în NAc în timpul învățării operante și lipsa expresiei genelor servesc drept două excepții îndrăznețe la afirmația că plasticitatea în NAc este crucială pentru învățarea operantă. În primul rând, s-ar putea ca MEK / ERK să nu fie implicat în învățarea operantă oriunde în creier. Studiile noastre efectuate pe alte 12 site-uri au produs foarte puține diferențe între învățarea operantă și controalele cu jug. Poate că calea MEK / ERK este implicată în timpul „perioadei critice” sau „punctului de vârf” atunci când șobolanii par să „obțină” și studiile noastre nu au avut rezoluția temporală pentru a detecta acest efect, mai ales că activarea ERK este o eveniment relativ rapid. Poate că dozele noastre de U0126 au fost prea mici pentru a inhiba activarea ERK. Cu toate acestea, o ipoteză la fel de probabilă este că transcripția mediată de CREB a genelor implicate în plasticitatea neuronală este activată direct de alte căi de semnalizare, cum ar fi PKAc sau CAM (vezi Figura 4), ocolind calea MEK / ERK. Și, poate, nu am identificat genele critice legate de plasticitate sau numeroasele posibile modificări epigenetice ale neuronilor NAc care permit și instanțiate comportamentul operant. Sperăm să implicăm aceste întrebări cu aceeași rigoare și entuziasm pe care la făcut Ann.

Implicații clinice

Ipoteza dominantă a acestei revizuiri este că modelul prezentat în Figura 4 poate informa tratamentul multor probleme clinice. De relevanță evidentă este dependența de droguri, deoarece abuzul de droguri afectează profund multe dintre aceleași procese moleculare angajate de învățarea operatorilor. În ultimii ani, unele dintre cele mai remarcabile constatări din cercetarea dependenței sunt cele care demonstrează o suprapunere semnificativă a mecanismelor de mediere a dependenței de droguri și a învățării normale legate de recompense (Hyman și Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang și colab., 2009). Suntem siguri că multe dintre recenziile din această ediție specială au evidențiat elegant relația dintre dependența de droguri și învățarea normală legată de recompensă. Desigur, această relație s-a dovedit a fi crucială în înțelegerea dependenței noastre, cu toate acestea, am dori să menționăm câteva noi legături importante între munca Dr. Kelley privind învățarea operantă cu date emergente și descoperiri privind alte probleme clinice. Aceste implicații se încadrează în două teme generale: 1) probleme clinice cu tulburări de învățare asociate care ar putea fi servite printr-o mai bună înțelegere a cât de operante învăţare continuă prin mecanismele neuromoleculare ale plasticității și 2), probleme clinice asociate cu tulburările continue, deja învățați, și posibil comportamentul foarte rezistent, operant și constituenții neuromoleculați ai acestuia. Acest caz din urmă subliniază problema dependenței, credem noi, deoarece este privită în mod corespunzător ca un comportament operant în curs de desfășurare cu efecte secundare foarte dăunătoare și de lungă durată.

După cum sa menționat în introducere, se consideră că tulburările din spectrul autist afectează 1 din 88 de copii. Deficitul de comunicare, problemele de interacțiune socială și tiparele de comportament stereotip tipizează autismul, deși abilitățile de comunicare pot fi tipice la copiii cu Asperger. Terapia comportamentală intensivă timpurie (EIBT), bazată pe principii operante, formează coloana vertebrală a regimurilor de tratament cuprinzătoare care dau rezultate incredibile. Această terapie timpurie, care este extrem de individualizată și contextualizată, implică de obicei cel puțin 40 de ore de terapie individuală pe săptămână, adesea timp de mulți ani. Datele indică faptul că, cu cât începe mai devreme intervenția, cu atât rata de succes este mai bună. În multe dintre aceste cazuri (unele estimări sunt cuprinse între 40-50%), integrarea completă în sălile de clasă obișnuite este posibilă cu sprijin minim sau deloc suplimentar (Lovaas, 1987, Sallows și Graupner, 2005, LeBlanc și Fagiolini, 2011). Aceste constatări intimează plasticitatea neuronală ca o componentă de conducere în succesul BEI. Cercetătorii din comunitatea de tratament cu autism sunt speculați pe scară largă despre "perioadele critice" de dezvoltare care coincid cu o plasticitate neuronală accentuată (LeBlanc și Fagiolini, 2011). Astfel, cercetarea noastră privind învățarea operatorilor poate avea două implicații posibile: 1) este posibil ca "creierul" autist să aibă potențial plastic redus și doar prin practici și terapii intensive aceste reduceri sunt depășite și 2), poate fi posibil, cu o înțelegere mai completă a învățării operatorilor, pentru a induce perioade de plasticitate, astfel încât copiii mai mari ar putea beneficia de terapie.

Deși este o afirmație extrem de speculativă conform căreia învățarea operant, EIBT și parțialitatea plasticității neuronale stau la baza ASD, există mai multe surse de dovezi de susținere convergente. Pentru a incepe, principala cauza ereditara a ASD este sindromul Fragile X (FXS), o singura problema repetata a genei trinucleotidice cu gena FMR1. FXS este asociat cu deficiențe de învățare, deficite comportamentale sociale, precum și unele anomalii fizice (în primul rând facial). Gena FMR1 codifică proteina de retardare mintală Fragile X (FMRP), care este necesară pentru dezvoltarea neuronală normală (Crawford și colab., 2001, Antar și colab., 2004). În plus, FMRP modulează puternic activitatea grupului 1 mGluR, iar lipsa activității FMRP dysreglează NMDAR LTP (Antar și colab., 2004). Lucrarea noastră recentă cu inhibitorul mGluR5 MTEP sugerează un rol în învățarea operatorilor pentru acest receptor în condiții "normale". Farmacoterapia bazată pe activitatea modulării a mGluR5 este în curs de investigare pentru utilizarea la om cu FXS (Hagerman și colab., 2012).

O altă formă de autism, numită "autism regresiv", deoarece copiii cu această formă se dezvoltă în mod tipic pentru o perioadă și apoi pierd comunicații și abilități sociale "normale", au fost recent legați de activitatea scăzută a PKA și a subunității catalitice a PKA izoforma c. Atunci când au fost comparate post-mortem cu controalele autismului non-regresiv, cortexul frontal al autismului regresiv a prezentat scăderea activității și a expresiei PKA (Ji și colab., 2011). Nu s-au observat diferențe în alte regiuni corticale și nici nu a existat o diferență între autismul non-regresiv și controalele non-autistice. Astfel, autismul regresiv poate fi legat de fosforilarea proteinelor mediate de PKA și de semnalizarea intracelulară anormală. Încă o dată, munca noastră a demonstrat un rol crucial pentru PKA în învățarea operatorilor, convergind frumos cu această lucrare recentă privind autismul regresiv.

Sindromul Rubenstein-Taybi (RTS) este o tulburare dominantă autozomală provocată de mutații ale genei proteinei de legare CREB (CREBBP). Statutul scurt, degetele largi, trăsăturile distinctive ale feței și dificultățile de învățare moderate până la severe caracterizează RTS (Bartsch și colab., 2010). Importanța critică aici este legătura evidentă între învățarea operatorului, funcția CREB și RTS. Poate că copiii cu RTS ar putea beneficia de BEI sau de o terapie farmacologică care permite, suplimentează sau suplimentează modularea CREB a transcripției genetice. Protecția CREB pare să controleze funcția IEG și sinteza de noi proteine ​​și probabil să reglementeze plasticitatea neurală asociată cu învățarea operatorilor.

În cele din urmă, datele noastre și modelul intracelular implică procesele epigenetice ca responsabile pentru natura durabilă a comportamentului operator. Considerarea noastră comună a comportamentului operant ca "formarea obiceiurilor", demonstrațiile repetate ale recuperării spontane și perioada de rechemare aparent nelimitată asociată cu repertorii operante contribuie puternic la această idee. Într-adevăr, multe comportamente problematice severe s-au dovedit a fi extrem de recalcitante la tratament, ducând astfel la posibilități sociale limitate, restrângere chimică, spitalizare și instituționalizare. Cu toate acestea, o clasă largă de instrumente de diagnosticare, deseori denumită "analiza funcțională a comportamentului problemelor" sau "evaluarea comportamentului funcțional (FBA)", au fost dezvoltate pentru a identifica relațiile de control pentru aceste comportamente severe. În general, aceste clase de comportament sunt văzute ca operante, întărite de atenție, acces la elementele / activitățile preferate sau evadarea / evitarea unor circumstanțe nedorite (Lerman și Iwata, 1993). Cu ajutorul acestor informații, terapia poate fi îndreptată în așa fel încât să ofere surse alternative de armare sau operatori alternativi adecvați care produc acele situații dorite, posibil chiar și mult după învățarea inițială a operantului a comportamentului necorespunzător. Este posibil ca o înțelegere mai bună a învățării operatorilor să poată oferi obiective farmacoterapeutice, cum ar fi acetilarea histonei, care să sporească extincția operatorilor și / sau să promoveze învățarea operatorilor noi?

Deși multe dintre aceste noțiuni sunt extrem de speculative, activitatea Dr. Ann Kelley și a colegilor săi în domeniul învățării operante ar putea informa, cel puțin, natura și cursul dependenței de droguri. De asemenea, am dori să extindem teoria și constatările noastre pentru a ajuta la înțelegerea deficitelor de învățare asociate cu ASD, FXS și RTS, precum și a dificultății asociate cu puterea anumitor repertorii operante problematice severe.

Note de subsol

Referinte