COMENTARII: Delta FosB este una dintre moleculele principale ale dependenței. Crește sau se acumulează în timpul unui proces de dependență, întărind comportamentul de dependență și recablarea creierului. Crește dacă dependența este chimică sau comportamentală. Acest studiu arată că se acumulează în timpul activității sexuale și al consumului de zahăr. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că activitatea sexuală a crescut consumul de zahăr. Delta FosB poate fi implicat într-o dependență, consolidând o altă dependență. Întrebarea este - cum afectează „consumul excesiv” de porno Delta FosB? Întrucât dopamina dă lovitura în DeltaFosB, totul depinde de creierul tău.
Studiu complet: Influența ΔFosB în Nucleus Accumbens asupra Comportamentului Natural Reward Related
J Neurosci. 2008 Octombrie 8; 28 (41): 10272-10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L.Carle-Florence1,2, Sumna Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 și Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Note de autor
Adresa actuală a lui DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Universitatea din California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Adresa actuală a TL Carle-Florence: Laboratoarele de cercetare Mary Kay, Dallas, TX 75379.
Adresa actuală a lui DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Adresa actuală a TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Adresa actuală a lui EJ Nestler: Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină Mount Sinai, New York, NY 10029.
Abstract
Factorul de transcripție deltaFosB (ΔFosB), indus în nucleul accumbens (NAc) prin expunerea cronică la medicamente de abuz, sa dovedit că mediază răspunsurile sensibilizate la aceste medicamente. Cu toate acestea, se știe mai puțin despre un rol pentru ΔFosB în reglementarea răspunsurilor la recompensele naturale. Aici demonstrăm că două comportamente puternice de recompensare naturală, consumul de sucroză și comportamentul sexual cresc nivelele ΔFosB în NAc. Apoi folosim transferul de gene mediate viral pentru a studia modul în care o astfel de inducție a ΔFosB influențează răspunsurile comportamentale la aceste recompense naturale. Noi demonstrăm că supraexprimarea ΔFosB în NAc crește aportul de zaharoză și promovează aspecte ale comportamentului sexual. În plus, arată că animalele cu experiență sexuală anterioară, care prezintă valori crescute ale ΔFosB, arată, de asemenea, o creștere a consumului de zaharoză. Această lucrare sugerează că ΔFosB este nu numai indus în NAC de droguri de abuz, ci și de stimuli naturali care recompensează. În plus, concluziile noastre arată că expunerea cronică la stimuli care induc ΔFosB în NAc poate crește consumul altor recompense naturale.
Introducere
ΔFosB, un factor de transcripție al familiei Fos, este un produs trunchiat al genei fosB (Nakabeppu și Nathans, 1991). Se exprimă la niveluri relativ scăzute în comparație cu alte proteine din familia Fos ca răspuns la stimuli acuta, dar se acumulează la niveluri ridicate în creier după stimulare cronică din cauza stabilității unice (Nestler, 2008). Această acumulare are loc într-o manieră specifică regiunii ca răspuns la multe tipuri de stimulare cronică, inclusiv administrarea cronică a medicamentelor de abuz, convulsii, medicamente antidepresive, medicamente antipsihotice, leziuni neuronale și câteva tipuri de stres [pentru revizuire, vezi Cenci (2002 ) și Nestler (2008)].
Consecințele funcționale ale inducției osFosB sunt cel mai bine înțelese pentru drogurile de abuz, care induc proteina cel mai proeminent în nucleul accumbens (NAc), un răspuns raportat pentru practic toate tipurile de droguri de abuz (Muller și Unterwald, 2005; McDaid și colab. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti și colab., 2008). NAc face parte din striatul ventral și este un substrat neuronal important pentru acțiunile satisfăcătoare ale medicamentelor abuzate. În consecință, dovezi în creștere sugerează că inducerea ΔFosB în această regiune crește sensibilitatea unui animal la efectele satisfăcătoare ale drogurilor abuzive și poate crește, de asemenea, motivația pentru obținerea acestora. Astfel, supraexprimarea osFosB în NAc determină animalele să dezvolte preferințe de loc față de cocaină sau morfină sau să se autoadministreze cocaină, la doze mai mici de droguri, și îmbunătățește apăsarea pârghiei pentru cocaină într-o paradigmă de raport progresiv (Kelz și colab., 1999 ; Colby și colab., 2003; Zachariou și colab., 2006).
În plus față de rolul său în medierea recompensei de droguri, NAc a fost implicată în reglementarea răspunsurilor la recompense naturale, iar lucrările recente au sugerat o relație între recompensele naturale și ΔFosB. Sa demonstrat că rularea pe roți voluntare crește nivelul ΔFosB în NAc, iar supraexprimarea ΔFosB în această regiune a creierului determină o creștere constantă a funcționării, care durează câteva săptămâni, comparativ cu animalele de control, a căror deplasare în timpul săptămânilor 2 (Werme și colab. ., 2002). În mod similar, o dietă bogată în grăsimi induce DFosB în NAc (Teegarden și Bale, 2007), în timp ce supraexpresia ΔFosB în această regiune mărește răspunsul instrumental pentru recompensa alimentară (Olausson et al., 2006). În plus, gena fosB este implicată în comportamentul matern (Brown et al., 1996). Cu toate acestea, există puține informații despre relația dintre ΔFosB și comportamentul sexual, una dintre cele mai puternice recompense naturale. Mai mult, mai puțin clar este încă implicarea posibilă a ΔFosB în modele mai compulsive, chiar și "dependente", ale comportamentului natural al recompensei. De exemplu, mai multe rapoarte au demonstrat un aspect asemănător dependenței în paradigmele aportului de zaharoză (Avena și colab., 2008).
Pentru a ne extinde cunoștințele despre acțiunea ΔFosB în comportamentele de recompensare naturală, am investigat inducerea ΔFosB în NAc în modelele de consum de sucroză și de comportament sexual. De asemenea, am determinat cum supraexprimarea ΔFosB în NAC modifică răspunsurile comportamentale la aceste recompense naturale și dacă expunerea anterioară la o recompensă naturală poate spori și alte comportamente naturale recompensatoare.
Materiale și metode
Toate procedurile pe animale au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale al Centrului Medical Southwestern din Universitatea Texas.
Comportamentul sexual.
Sobolanii Sprague Dawley experimentați pe sex masculin (Charles River) au fost generați permițându-i să se îmbine cu femele receptive până la ejaculare, de ~ 1-2 ori pe săptămână pentru săptămâni 8-10 pentru un total de sesiuni 14. Comportamentul sexual a fost evaluat așa cum s-a descris anterior (Barrot și colab., 2005). Mamele de control au fost generate prin expunerea la aceeași arenă și așternut, pentru aceeași perioadă de timp, ca și bărbații experimentați. Femelele nu au fost niciodată introduse în arena cu acești bărbați de control. Într-un experiment separat, a fost generat un grup experimental suplimentar: masculii au fost introduși la o femeie tratată cu hormoni care nu a intrat încă în estrus. Acești bărbați au încercat mounts și intromisiuni; totuși, pentru că femelele nu au fost receptoare, comportamentul sexual nu a fost atins în acest grup. La optsprezece ore după ultima sesiune, animalele au fost perfuzate sau decapitate, iar creierul a fost luat pentru prelucrarea țesuturilor. Pentru un alt grup de animale, ~5d după sesiunea 14th, preferința de zaharoză a fost testată așa cum este descris mai jos. Pentru mai multe detalii, consultați Metodele suplimentare (disponibile la www.jneurosci.org ca material suplimentar).
Consumul de zahăr.
În primul experiment (figura 1a), șobolanilor li sa dat acces nelimitat la două sticle de apă pentru 2 d, urmată de câte o sticlă de apă și zaharoză pentru 2 d la creșterea concentrațiilor de zaharoză (0.125-50%). A urmat o perioadă de 6 d de două sticle de apă, apoi 2 d dintr-o sticlă de apă și o sticlă de zaharoză 0.125%. În cel de-al doilea experiment (figurile 1b, c, 2), șobolanilor li sa dat acces nelimitat la câte o sticlă de apă și 10% sucroză pentru 10 d. Animalele de control au primit numai două sticle de apă. Animalele au fost perfuzate sau decapitate rapid, iar creierul a fost colectat pentru prelucrarea țesuturilor.
Test de alegere cu două flacoane.
O paradigmă de alegere cu două flacoane a fost realizată așa cum s-a descris anterior (Barrot și colab., 2002). Înainte de operație, pentru a controla diferențele individuale posibile, animalele au fost pretestate în timpul primului 30 min de fază întunecată pentru o procedură de alegere cu două flacoane între apă și 1% zaharoză. Trei săptămâni după transferul de gene mediate viral (vezi mai jos) și înainte de orice teste comportamentală suplimentară, animalele cărora li sa administrat numai apă au fost apoi testate pentru o procedură de alegere cu două flacoane 30 min între apă și soluția de zaharoză 1%.
Animalele cu experiență sexuală și de control nu au avut o procedură de pretestare înainte de comportamentul sexual. La cinci zile după sesiunea 14 a comportamentului sexual (sau de control), animalele au primit un test de alegere cu două flacoane între apă și o soluție de zaharoză 1% în timpul primului 30 min al ciclului lor de lumină întunecată. Grupuri separate de animale cu experiență sexuală și de control au fost utilizate pentru măsurarea nivelurilor ΔFosB după comportamentul sexual și pentru studierea efectului comportamentului sexual asupra preferințelor de zaharoză.
Western blotting.
Disecțiile NAc obținute prin disecția punchului au fost analizate prin Western blot, așa cum s-a descris anterior (Perrotti și colab., 2004), utilizând un anticorp policlonal anti-FosB de iepure [pentru caracterizarea anticorpului, vezi Perrotti și colab. (2004)] și un anticorp monoclonal pentru gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Diagnosticare de cercetare), care a servit drept proteină de control. Valorile proteinei ΔFosB au fost normalizate la GAPDH, iar probele experimentale și cele de control au fost comparate. Pentru mai multe detalii, consultați Metodele suplimentare (disponibile la www.jneurosci.org ca material suplimentar).
Imunohistochimie.
Animalele au fost perfuzate, iar țesuturile creierului au fost tratate utilizând metode imunohistochimice publicate (Perrotti și colab., 2005). Deoarece ultima expunere la stimuli recompensați a avut loc înainte de analiză, am considerat toate imunoreactivitățile asemănătoare FosB, detectate cu un anticorp pan-FosB (SC-18, Santa Cruz Biotechnology), pentru a reflecta ΔFosB (Perrotti și colab., 24 , 48). Pentru mai multe detalii, consultați Metodele suplimentare (disponibile la www.jneurosci.org ca material suplimentar).
Transfer de gene mediate virale.
Chirurgia a fost efectuată pe șobolani masculi Sprague Dawley. Vectorii virusului adeno-asociat (AAV) au fost injectați bilateral, 1.5 μl pe fiecare parte, în NAc așa cum s-a descris anterior (Barrot și colab., 2005). Poziționarea corectă a fost verificată după experimente pe secțiuni colorate 40 μm crezil violet. Vectorii au inclus un control care exprimă numai proteina verde fluorescentă (GFP) (AAV-GFP) sau un AAV care exprimă ΔFosB de tip sălbatic și GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou și colab., 2006). Pe baza evoluției timpului expresiei transgene în NAc, animalele au fost testate pentru comportamentul 3-4 săptămâni după injectarea vectorilor AAV, când exprimarea transgenei este maximă (Zachariou și colab., 2006). Pentru mai multe detalii, consultați Metodele suplimentare (disponibile la www.jneurosci.org ca material suplimentar).
Analize statistice.
Semnificația a fost măsurată utilizând ANOVA-uri cu măsuri repetate cu doi factori, precum și testele t Student, care au fost corectate acolo unde s-a observat pentru comparații multiple. Datele sunt exprimate ca mijloace ± SEM. Semnificația statistică a fost definită ca p <0.05.
REZULTATE
Expunerea cronică la zaharoză determină o creștere a aportului de zaharoză și a unui comportament asemănător sensibilizării
Am implementat o paradigmă de alegere cu două flacoane în care concentrația de zaharoză a fost aproximativ dublată la fiecare 2 d după 2 d de două sticle de apă. Concentrația de zaharoză a început la 0.125% și a crescut la 50%. Animalele nu au indicat o preferință pentru zaharoză decât 0.25% zaharoză și apoi au consumat mai mult zaharoză decât apă la toate concentrațiile mai mari. Pornind de la concentrația 0.25%, animalele au băut volumele crescute de zaharoză până la atingerea unui volum maxim de sucroză la 5 și 10%. La 20% și mai mult, au început să își micșoreze volumul de zaharoză pentru a menține un nivel constant al consumului total de sucroză (Figura 1a, inset). După această paradigmă, animalele au folosit 6 d numai cu două sticle de apă și li s-au prezentat apoi o alegere dintr-o sticlă de zahăr cu 0.125% sau apă pentru 2 d. Animalele au consumat mai mult zaharoză decât apa la această concentrație și au prezentat o preferință semnificativă pentru zaharoză comparativ cu lipsa de preferință observată după expunerea inițială la această concentrație de zaharoză în ziua 1.
Figura 1.
Paradigmele alegerii zaharozei cu două sticle arată consumul crescut de zaharoză. a, Concentrațiile crescânde de zaharoză duc la un comportament de aport „inversat în formă de U”, împreună cu un comportament asemănător recăderii și sensibilizării după o perioadă de sevraj [diferență semnificativă între aportul de apă și zaharoză la 2 zile la fiecare concentrație de 0.25% și expunerea ulterioară la zaharoză (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, corectat pentru comparații multiple)]. Inset, aport reprezentat ca total de grame de zaharoză ingerate la fiecare concentrație de peste 2 zile, indicând aportul stabilizat la concentrații mai mari. b, Animalele cu 10 zile de paradigmă de alegere cu două sticle prezintă cantități crescute de aport de zaharoză în ziua 1 (aportul este indicat doar pentru o zi). ANOVA cu măsuri repetate cu doi factori a relevat un efect principal al zilei (F (3,27) = 42.3; p <0.001), zaharoză (F (1,9) = 927.2; p <0.001) și zaharoză × zi (F (3,27) = 44.8; p <0.001; n = 10 / grup). c, Creșterea în greutate crescută în comparație cu animalele martor (numai cu apă) cu expunere la zaharoză. ANOVA cu măsuri repetate cu doi factori prezintă un efect principal semnificativ al zilei (F (5,70) = 600; p <0.001) prin care ambele grupuri câștigă în greutate în timp și o interacțiune semnificativă a zaharozei și a zilei (F (5,70 ) = 17.1; p <0.001; n = 10 / grup), sugerând că grupul zaharoză câștigă mai multă greutate în timp.
Deoarece s-a atins un volum maxim de admisie la o concentrație de 10%, animalele naive au avut posibilitatea de a alege între o sticlă de apă și o sticlă de 10% zaharoză pentru 10d și au comparat cu un grup de control administrat numai două sticle de apă. Animalele de zaharoză construite la niveluri mai ridicate de aport de zaharoză pe zi 10 (Fig. 1b). Ei au câștigat, de asemenea, mult mai multă greutate după expunerea continuă la zaharoză comparativ cu animalele de control, diferența de greutate crescând în timp (Figura 1c).
Zahărul de consum de alcool crește nivelul ΔFosB în NAc
Am analizat aceste animale pe paradigma 10% sucroză pentru nivelurile de ΔFosB în NAc prin utilizarea Western blotting (Fig 2a) și imunohistochimie (Figura 2b). Ambele metode au evidențiat inducerea proteinei ΔFosB în această regiune a creierului în zaharoză, comparativ cu animalele de control. Deoarece întreaga secvență de proteine ΔFosB este conținută în cea a FosB cu lungime întreagă, anticorpii utilizați pentru a detecta imunoreactivitatea asemănătoare FosB recunosc ambele proteine (Perrotti și colab., 2004, 2005). Cu toate acestea, Western blot a arătat că numai ΔFosB a fost indus în mod semnificativ prin consumul de sucroză. Aceasta indică faptul că diferența de semnal observată prin imunohistochimie reprezintă ΔFosB. Creșterea observată în figura 2b a fost găsită în nucleul NAc și în cochilie, dar nu în striatul dorsal (datele nu sunt prezentate).
Figura 2.
Consumul de zaharoză și comportamentul sexual cresc expresia osFosB în NAc. a, Consumul cronic de zaharoză 10% într-o paradigmă de alegere cu două sticle, precum și comportamentul sexual, cresc expresia ΔFosB în NAc prin Western blot (zaharoză, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; comportament sexual, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Bărbații de control al olfacției nu diferă semnificativ de bărbații martor fără sex (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, nesemnificativ. b, Secțiunile creierului de la animale cu experiență în zaharoză prezintă imunoreactivitate crescută a osFosB comparativ cu animalele martor din NAc prin imunohistochimie. Imaginile (10 ×) sunt reprezentative pentru mai multe secțiuni cerebrale de la șase șobolani din fiecare grup de tratament. AC, comisie anterioară. c, Secțiunile cerebrale de la animale cu experiență sexuală prezintă imunoreactivitate ΔFosB crescută comparativ cu omologii de control din NAc prin imunohistochimie. Imaginile (10 ×) sunt reprezentative pentru mai multe secțiuni ale creierului de la șase la opt șobolani în fiecare grup de tratament.
Comportamentul sexual crește nivelul ΔFosB în NAc
Am investigat în continuare efectele comportamentului sexual cronic asupra inducției ΔFosB în NAc. Șobolanii de sex masculin cu experiență sexuală au avut acces nelimitat cu o femeie receptivă până la ejacularea sesiunilor 14 pe o perioadă de timp 8-10. Este important faptul că animalele de control nu au fost controlate în casă, ci au fost generate de manevrarea similară în zilele de testare și de expunerea la arena câmpului deschis și așternut în care a avut loc copularea pentru aceeași perioadă de timp, dar fără expunerea la o femeie receptivă, olfacție și manipulare. Folosind Western blotting, am constatat că experiența sexuală a crescut semnificativ nivelele de ΔFosB comparativ cu grupul martor (Figura 2a), fără a fi observate nivele detectabile de FosB cu lungime întreagă. În concordanță cu aceste date, imunohistochimia a evidențiat o creștere a colorării ΔFosB atât la nivelul miezului, cât și la nivelul cochiliei NAc (fig. 2c), dar nu striatum dorsal (datele nu sunt prezentate).
Pentru a se asigura că creșterea ΔFosB observată la animalele cu experiență sexuală nu a fost atribuită interacțiunii sociale sau altor stimulente legate de imperechere, am generat bărbați nemulțumiți care au fost expuși la femele tratate cu hormoni, dar nu li sa permis să colaboreze. Acești bărbați nu au prezentat nicio diferență în nivelul ΔFosB în comparație cu un set separat de animale de control cu olfacție-arenă (Fig. 2a), sugerând că inducerea ΔFosB are loc ca răspuns la comportamentul sexual și nu la indicii sociale sau neimilare.
Supraexpresia ΔFosB în NAc crește aportul de zaharoză
Folosind un sistem de supraexpresie mediat viral, care permite exprimarea stabilă a osFosB pe parcursul a câteva săptămâni (Zachariou și colab., 2006) (Fig. 3a), am investigat influența nivelurilor mai ridicate de osFosB, care vizează în mod specific NAc, asupra consumului de zaharoză. comportament (Fig. 3b). Am asigurat mai întâi că nu au existat diferențe în comportamentul inițial al zaharozei înainte de intervenția chirurgicală, cu un test de aport de zaharoză (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV--FosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / grup; p> 0.80). La trei săptămâni după operație, când expresia ΔFosB a fost stabilă timp de ∼10 d, animalelor li s-a făcut un test de zaharoză postoperator. Grupul AAV-ΔFosB a băut semnificativ mai mult zaharoză decât grupul de control AAV-GFP (Fig. 3b). Nu a existat nicio diferență în cantitatea de aport de apă între cele două grupuri (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / grup; p> 0.15), sugerând că efectul ΔFosB este specific zaharozei.
Figura 3.
Supraexpresia ΔFosB în NAc reglementează aspectele comportamentului natural al recompensei. a, reprezentarea situsului țintă NAc prin transfer genetic genetic mediată bilateral și exemplul expresiei ΔFosB, detectat prin imunohistochimie, după injectarea AAV-ΔFosB. b Injectarea AAV-ΔFosB în NAc are ca rezultat creșterea aportului de zaharoză comparativ cu martorii injectați cu AAV-GFP (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / grup). De asemenea, săptămânile 10 de comportament sexual, comparativ cu controalele naivi, cresc aportul de zaharoză (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7-9). c, supraexpresia ΔFosB scade numărul de intromisiuni necesare pentru a ajunge la ejaculare la animalele naive sexual comparativ cu controalele GFP (t (30) = 2.145; p = 0.04; n = 15-17) t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15-17).
Supraexpresia ΔFosB în NAc influențează comportamentul sexual
Apoi, am analizat dacă supraexpresia ΔFosB în NAc reglează comportamentul sexual al animalelor naive și experimentate. Deși nu am găsit diferențe în parametrii comportamentului sexual între animalele experimentate tratate cu AAV-ΔFosB și -GFP (vezi tabelul suplimentar S1, disponibil la www.jneurosci.org ca material suplimentar), supraexprimarea ΔFosB la animalele naive a redus semnificativ numărul de intromizări necesare pentru a ajunge la ejaculare pentru prima experiență comportamentală sexuală (Figura 3c). De asemenea, a existat o tendință de scădere a intervalului postejaculator pentru grupul ΔFosB după prima experiență sexuală (Fig. 3c). Dimpotrivă, nu s-au observat diferențe între latențele pentru monturi, intromisme sau ejaculare la animalele naive sau experimentate (vezi tabelul suplimentar S1, disponibil la www.jneurosci.org ca material suplimentar). În mod similar, nu a fost observată nici o diferență pentru raportul intromisie [numărul de intromisiuni / (numărul de intromisiuni + numărul de suporturi)], deși acest lucru poate fi datorat variabilității ridicate a numărului de suporturi din fiecare grup.
Experiența sexuală crește aportul de zaharoză
Pentru că am constatat o creștere a nivelurilor ΔFosB în NAc după consumul de sucroză și experiența sexuală, iar supraexprimarea ΔFosB influențează răspunsurile comportamentale la ambele recompense, a fost interesant să analizăm dacă expunerea anterioară la una dintre recompense a afectat în mod semnificativ răspunsurile comportamentale față de cealaltă . Înainte de experiența sexuală, animalele naive au fost repartizate aleatoriu pentru control sau condiții sexuale. Animalele au fost apoi expuse experiențelor sexuale sau condițiilor de control, așa cum s-a descris anterior, în timpul săptămânilor 8-10. La cinci zile după ultima sesiune de sex, animalele au fost supuse unei paradigme 30 min cu două flacoane de alegere între o sticlă de apă și una de sucroză. Am constatat că animalele cu experiență sexuală au consumat semnificativ mai mult zaharoză decât cele controlate (Fig. 3b). Nu s-au observat diferențe între animalele cu experiență sexuală și cele de control la administrarea de apă (control, 1.21 ± 0.142 ml, experiență sexuală, 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), sugerând că efectul este specific pentru zaharoză.
Discuție
Acest studiu prezintă un decalaj anterior din literatură în elucidarea rolului ΔFosB în comportamentele de răsplată naturală legate de sex și sucroză. Ne-am propus să determinăm dacă ΔFosB se acumulează în NAc, o regiune crucială pentru recompensarea creierului, după expunerea cronică la recompensele naturale. O trăsătură importantă a acestei lucrări a fost aceea de a oferi animalelor o alegere în comportamentul lor, prin analogie cu paradigmele de autoadministrare a drogurilor. Aceasta a fost pentru a se asigura că orice efect asupra nivelurilor ΔFosB a fost legat de consumul voluntar al recompensei. Modelul de zaharoză (Figura 1) demonstrează aspecte ale comportamentului asemănător cu alte modele de aport de zaharoză: o alegere între recompensă și control, o curbă inversată în doză în funcție de doză, un răspuns sensibilizat după retragere și un consum excesiv. Acest model cauzează, de asemenea, creșterea creșterii în greutate, nevăzută în alte modele, cum ar fi modelul zilnic de zahăr intermitent (Avena și colab., 2008).
Datele noastre stabilesc, pentru prima dată, că două tipuri cheie de recompense naturale, zaharoză și sex, cresc atât nivelul de ΔFosB în NAc. Aceste creșteri au fost observate prin Western blot și imunohistochimie; utilizând ambele metode asigură că produsul proteic observat este într-adevăr ΔFosB și nu FosB cu lungime întreagă, un alt produs al genei fosB. Inducția selectivă a ΔFosB de către zaharoză și sex este similară cu inducerea selectivă a ΔFosB în NAc după administrarea cronică a practic tuturor tipurilor de medicamente de abuz (vezi Introducere). De remarcat, totuși, este observația că gradul de inducere a ΔFosB în NAc observat aici ca răspuns la recompensele naturale este mai mic decât cel observat pentru recompensele de droguri: consumul de sucroză și comportamentul sexual au produs o creștere cu 40-60% a nivelurilor ΔFosB în contrast la inducția severă observată cu multe medicamente de abuz (Perrotti și colab., 2008).
Al doilea obiectiv al acestui studiu a fost de a investiga consecința funcțională a inducerii ΔFosB în NAc asupra comportamentelor legate de recompense naturale. O mare parte din lucrarea noastră anterioară privind influența ΔFosB asupra recompensei de droguri a făcut uz de șoareci bitransgenici inducibili, în care expresia ΔFosB este orientată spre NAc și striatum dorsal. Acești șoareci supraexprimați cu ΔFosB prezintă răspunsuri comportamentale îmbunătățite la cocaină și opiacee, precum și creșterea alergării pe roți și răspunsul instrumental la alimente (vezi Introducere). În acest studiu, am folosit un sistem de transfer al genei mediate virale mai recent dezvoltat pentru a exprima în mod stabil ΔFosB în regiuni ale creierului țintă al șobolanilor masculi (Zachariou și colab., 2006). Am constatat că supraexpresia ΔFosB a crescut aportul de zaharoză comparativ cu animalele de control, fără diferențe de aport de apă între cele două grupuri.
De asemenea, am investigat modul în care ΔFosB influențează comportamentul sexual. Am demonstrat că supraexprimarea ΔFosB în NAc scade numărul de intromisiuni necesare pentru ejaculare la animalele naive sexual. Acest lucru nu corespundea altor diferențe în comportamentul sexual naiv, incluzând alterarea latențelor de montare, intromisie sau ejaculare. În plus, supraexprimarea ΔFosB nu a afectat nici un aspect al comportamentului sexual la animale experimentate sexual. Capacitatea unei manipulări în NAc de a influența comportamentul sexual nu este surprinzătoare, având în vedere dovezile în creștere că această regiune de recompensare a creierului reglementează comportamentul sexual (Balfour et al., 2004, Hull și Dominguez, 2007). Scăderea indusă de numărul de intromisiuni indusă de ΔFosB ar putea reflecta o creștere a comportamentului sexual, prin faptul că animalele naive cu supraexprimare ΔFosB în NAc se comportă mai mult ca animalele experimentate. De exemplu, în testele experienței sexuale repetate, animalele necesită mai puține intromisiuni pentru a ajunge la ejaculare (Lumley și Hull, 1999). În plus, tendința de scădere a intervalului postejaculator cu supraexprimarea ΔFosB reflectă de asemenea comportamentele observate la bărbații mai experimentați sexual și experimentați (Kippin și van der Kooy, 2003). Împreună, aceste constatări sugerează că supraexprimarea ΔFosB la animalele naive poate facilita comportamentul sexual, făcând animalele naive să semene cu animale mai experimentate sau motivați sexual. Pe de altă parte, nu am observat un efect semnificativ al supraexprimării ΔFosB asupra comportamentului sexual experimentat. Studiile comportamentale mai complexe ale comportamentului sexual (de exemplu, preferința locului condiționat) pot să discrimineze mai bine posibilele efecte ale ΔFosB.
În cele din urmă, am investigat modul în care expunerea anterioară la o recompensă naturală afectează răspunsurile comportamentale la alta. Mai exact, am determinat efectul experienței sexuale anterioare asupra aportului de zaharoză. Deși atât animalele de control, cât și cele cu experiență sexuală au arătat o puternică preferință pentru zaharoză, animalele cu experiență sexuală au băut mult mai mult zaharoză, fără modificări ale consumului de apă. Aceasta este o constatare interesantă, în sensul că sugerează că expunerea anterioară la o recompensă poate crește valoarea recompensantă a unui alt stimul recompensant, așa cum ar fi de așteptat dacă ar exista o bază moleculară parțial împărtășită (de exemplu, osFosB) de sensibilitate la recompensă. Similar cu acest studiu, hamsterii de sex feminin expuși anterior comportamentului sexual au prezentat o sensibilitate sporită la efectele comportamentale ale cocainei (Bradley și Meisel, 2001). Aceste descoperiri susțin noțiunea de plasticitate în circuitele de recompensare ale creierului, prin aceea că valoarea percepută a recompenselor prezente este construită pe expunerile de recompense din trecut.
Pe scurt, lucrările prezentate aici oferă dovezi că, pe lângă drogurile abuzive, recompensele naturale induc niveluri de osFosB în NAc. La fel, supraexprimarea osFosB în această regiune a creierului reglează răspunsurile comportamentale ale unui animal la recompensele naturale, așa cum sa observat anterior pentru recompensele medicamentoase. Aceste constatări sugerează că ΔFosB joacă un rol mai general în reglarea mecanismelor de recompensare și poate ajuta la medierea sensibilizării încrucișate observate în mai multe tipuri de medicamente și recompense naturale. De asemenea, rezultatele noastre ridică posibilitatea ca inducerea ΔFosB în NAc să medieze nu numai aspecte cheie ale dependenței de droguri, ci și aspecte ale așa-numitelor dependențe naturale care implică consumul compulsiv de recompense naturale.
Note de subsol
• Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Institutul Național de Sănătate Mintală și Institutul Național pentru Abuzul de Droguri și de la Alianța Națională pentru Cercetare în Schizofrenie și Depresie.
• Corespondența trebuie adresată lui Carlos A. Bolanos la adresa de mai sus. [e-mail protejat]
• Copyright © 2008 Societatea pentru Neuroștiințe 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
Secțiunea precedentă
Referinte
1. ↵
1. Avena NM,
2. Rada P,
3. Hoebel BG
(2008) Dovezi privind dependența de zahăr: efectele comportamentale și neurochimice ale consumului intermitent și excesiv de zahăr. Neurosci Biobehav Rev 32: 20-39.
CrossRefMedline
2. ↵
1. Balfour ME,
2. Yu L,
3. Coolen LM
(2004) Comportamentul sexual și indicațiile de mediu asociate sexului activează sistemul mezolimbic la șobolanii de sex masculin. Neuropsihopharmacologie 29: 718-730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Barrot M,
2. Olivier JD,
3. Perrotti LI,
4. DiLeone RJ,
5. Berton O,
6. Eisch AJ,
7. Impey S,
8. Storm DR,
9. Neve RL,
10. Yin JC,
11. Zachariou V,
12. Nestler EJ
(2002) Activitatea CREB din shell-ul nucleului accumbens controlează răspunsurile comportamentale la stimulii emoționali. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 99: 11435-11440.
Rezumat / Text complet gratuit
4. ↵
1. Barrot M,
2. Wallace DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Perrotti LI,
6. Neve RL,
7. Chambliss H,
8. Yin JC,
9. Nestler EJ
(2005) Reglarea anxietății și inițierea comportamentului sexual al CREB în nucleul accumbens. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 102: 8357-8362.
Rezumat / Text complet gratuit
5. ↵
1. Bradley KC,
2. Meisel RL
(2001) Inducerea comportamentului sexual al c-Fos în nucleul accumbens și activitatea locomotorie stimulată de amfetamină sunt sensibilizate de experiența sexuală anterioară la hamsterile siriene femele. J Neurosci 21: 2123-2130.
Rezumat / Text complet gratuit
6. ↵
1. Brown JR,
2. Ye H,
3. Bronson RT,
4. Dikkes P,
5. Greenberg ME
(1996) Un defect de îngrijire la șoareci, lipsit de fosfina imediată a genei timpurii. Celula 86: 297-309.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cenci MA
(2002) Factorii de transcripție implicați în patogeneza diskineziei induse de L-DOPA într-un model de șobolan al bolii Parkinson. Aminoacizi 23: 105–109.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Auto DW
(2003) Supraexpresia specifică de tip celulă striatală a DeltaFosB stimulează stimularea cocainei. J Neurosci 23: 2488-2493.
Rezumat / Text complet gratuit
9. ↵
1. Hull EM,
2. Dominguez JM
(2007) Comportament sexual la rozătoarele masculine. Hormul Behav 52: 45-55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Auto DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natura 401: 272-276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Kippin TE,
2. van der Kooy D
(2003) Leziunile excitotoxice ale nucleului pedunculopontin tegmental afectează colacrierea la șobolanii masculi naivi și blochează efectele de recompensare a copulației la șobolanii de sex masculin experimentați. Eur J Neurosci 18: 2581-2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Lumley LA,
2. Hull EM
(1999) Efectele unui antagonist D1 și ale experienței sexuale asupra imunoreactivității asemănătoare Fos-ului în nucleul preoptic medial. Brain Res 829: 55-68.
CrossRefMedline
13. ↵
1. McDaid J,
2. Deputatul Graham,
3. Napier TC
(2006) Sensibilizarea indusă de metamfetamină modifică diferențiat pCREB și DeltaFosB în circuitul limbic al creierului mamifer. Mol Pharmacol 70: 2064-2074.
Rezumat / Text complet gratuit
14. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
(2005) Receptorii de dopamină D1 modulează inducerea deltaFosB în striatum de șobolan după administrarea intermitentă a morfinei. J Farmacol Expr. 314: 148-154.
Rezumat / Text complet gratuit
15. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
(1991) O formă trunchiată în mod natural a FosB care inhibă activitatea transcripțională Fos / Jun. Celula 64: 751-759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul lui ΔFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci 363: 3245-3255.
Rezumat / Text complet gratuit
17. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronsonul N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(2006) DeltaFosB din nucleul accumbens reglementează comportamentul instrumental și motivația armată de alimente. J Neurosci 26: 9196-9204.
Rezumat / Text complet gratuit
18. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Inducția deltaFosB în structurile cerebrale legate de recompensă după stresul cronic. J Neurosci 24: 10594-10602.
Rezumat / Text complet gratuit
19. ↵
1. Perrotti LI,
2. Bolaños CA,
3. Choi KH,
4. Russo SJ,
5. Edwards S,
6. Ulery PG,
7. Wallace DL,
8. Auto DW,
9. Nestler EJ,
10. Barrot M
(2005) DeltaFosB se acumulează într-o populație de celule GABAergic în coada posterioară a zonei tegmentale ventrale după tratamentul psihostimulant. Eur J Neurosci 21: 2817-2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Perrotti LI,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Labirintul I,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Auto DW,
14. Nestler EJ
(2008) Modele distincte de inducere a DeltaFosB în creier prin medicamente de abuz. Synapse 62: 358-369.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
(2007) Efectele stresului asupra preferinței și aportului alimentar depind de acces și sensibilitate la stres. Biol Psihiatrie 61: 1021-1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
(2002) DeltaFosB reglează funcționarea roții. J Neurosci 22: 8133-8138.
Rezumat / Text complet gratuit
23. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. MP Cassidy,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Un rol esențial pentru DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat Neurosci 9: 205-211.
CrossRefMedline
;