Actul de echilibrare striatal în dependența de droguri: roluri distincte ale căilor directe și indirecte ale neuronilor spinoși medii (2011)

Front Neuroanat. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. Epub 2011 Jul 18.

Lobo MK, Nestler EJ.

Sursă

Fishberg, Departamentul de Neuroștiințe, Institutul de Brain Friedman, Scoala de Medicină Muntele Sinai, New York, NY, SUA.

Abstract

Striatul joacă un rol cheie în medierea efectelor acute și cronice ale medicamentelor dependente, cu medicamente de abuz care determină modificări moleculare și celulare de lungă durată atât în ​​striatum dorsal cât și nucleu accumbens (striatul ventral). În ciuda bogăției de cercetări privind acțiunile biologice ale drogurilor abuzate în striat, până de curând, rolurile distincte ale celor două subtipuri majore de striat de neuroni spini medii (MSN) în dependența de droguri au rămas evazive. Progresele recente în tehnologii specifice tipului de celulă, inclusiv șoareci reporteri fluorescenți, șoareci transgenici sau knockout și transferul de gene mediat viral, au avansat câmpul către o înțelegere mai cuprinzătoare a celor două subtipuri MSN în acțiunile pe termen lung ale medicamentelor de abuz. Aici analizăm progresul în definirea contribuțiilor moleculare și funcționale distincte ale celor două subtipuri MSN în medierea dependenței.

Introducere

Drogurile de abuz exercită modificări moleculare și celulare puternice atât în ​​striatum dorsal (dStr), cât și în striat ventral (nucleus accumbens, NAc), iar multe dintre aceste modificări apar în neuronii spinoși medii (MSN), principalii neuroni de proiecție în dStr și NAc cont de 90-95% din totalul neuronilor din aceste regiuni. Cu toate acestea, până în prezent, cercetătorii nu au reușit să definească în mod clar rolul diferențial al celor două subtipuri MSN în fenomenele legate de dependență. Cele două subtipuri MSN sunt diferențiate prin îmbogățirea lor cu receptorul de dopamină 1 (D1) sau receptorul dopaminei 2 (D2), precum și alte câteva gene (Gerfen și Young, 1988; Gerfen și colab., 1990; Le Moine și colab., 1990, 1991; Bernard și colab., 1992; Ince și colab., 1997; Lobo și colab., 2006, 2007; Heiman și colab., 2008; gensat.org) și prin proiecțiile lor distincte prin calea cortico-bazală a ganglionilor (căile directe vs. indirecte; Gerfen, 1984, 1992). Munca timpurie a sugerat că drogurile de abuz exercită cea mai mare influență asupra D1+ MSN, cu utilizarea a numeroși agoniști și antagoniști ai receptorilor de dopamină, oferind o perspectivă importantă asupra rolurilor funcționale și moleculare ale fiecărui MSN în comportamentele de recompensă a medicamentelor (Self, 2010). Totuși, metodologiile curente de tip celular, inclusiv șoareci reporteri fluorescenți care exprimă GFP sub D1 sau D2 bacterii cromozomi artificiali (BAC; Gong și colab., 2003; Valjent și colab., 2009; gensat.org), modele condiționate de șoarece, cum ar fi utilizarea șoarecilor transgenici inductibili cu tetraciclină (Chen și colab., 1998; Kelz și colab., 1999) și șoareci transgenici care exprimă Cre-recombinază folosind D1 sau D2 BAC-uri, cromozomi artificiali de drojdie (YAC) sau șoareci cu batere (Gong și colab., 2007; Lemberger și colab., 2007; Heusner și colab., 2008; Parkitna și colab., 2009; Valjent și colab., 2009; Bateup și colab., 2010; Lobo și colab., 2010; gensat.org), precum și transferul genei mediate de virusul de tip celular (Cardin și colab., 2010; Hikida și colab., 2010; Lobo și colab., 2010; Ferguson și colab., 2011), au oferit o perspectivă nouă profundă asupra fundamentelor moleculare precise ale fiecărui subtip MSN și asupra reglementării lor de droguri de abuz (tabelul 1).

TABELUL 1
www.frontiersin.orgTabelul 1. Efectele manipulării genetice specifice tipului celular în D1+ și D2+ MSN în modelele de dependență de droguri.

Constatările recente susțin încheierea unui rol mai predominant pentru D1+ MSN în producerea efectului de întărire și sensibilizare a medicamentelor de abuz, cu cele mai puternice modificări moleculare care apar în aceste MSNs. De exemplu, expunerea acută la psihostimulante induce în mod semnificativ numeroase molecule de semnalizare incluzând FosB, ERK, c-Fos și Zif268 în D1+ MSN, în timp ce cocaina repetată induce în mod preferențial ΔFosB și modifică receptorul GABA și alte subunități ale canalului de ioni și în acest tip de celulă (Robertson și colab., 1991; Young și colab., 1991; Berretta și colab., 1992; Cenci și colab., 1992; Moratalla și colab., 1992; Hope și colab., 1994; Bertran-Gonzalez și colab., 2008; Heiman și colab., 2008). Mai mult, distrugerea sau supraexprimarea moleculelor specifice, cum ar fi ΔFosB, DARPP-32 sau Nr3c1 (receptorul glucocorticoid), în D1+ MSN mimează în mod obișnuit comportamentele legate de medicament observate atunci când aceste modificări sunt făcute într-o manieră ne-celulară specifică, în timp ce perturba aceste gene în D2+ MSN provoacă adesea un răspuns opus (Fienberg și colab., 1998; Kelz și colab., 1999; Deroche-Gamonet și colab., 2003; Zachariou și colab., 2006; Ambroggi și colab., 2009; Bateup și colab., 2010). Cu toate acestea, nu putem exclude o contribuție importantă a D2+ MSN în adaptările la medicamente de abuz, deoarece expunerea la cocaină modifică expresia genelor în ambele subtipuri MSN (Heiman și colab., 2008) și D2- agoniștii și antagoniștii receptorului exercită efecte puternice în testele comportamentale (Self, 2010). Într-adevăr, concluziile recente arată că modificările de semnalizare moleculară în D2+ MSN modifică puternic răspunsul comportamental al unui animal la medicamentele de abuz (Lobo și colab., 2010). Ultimele descoperiri au aratat ca pierderea TrkB (receptorul pentru BDNF) in D2+ MSNs conduce la răspunsuri comportamentale similare la cocaină ca knockout total TrkB din NAc, prezentând pentru prima dată un rol dominant selectiv pentru o cale moleculară în D2+ MSN în medierea efectelor medicamentelor de abuz.

În cele din urmă, literatura recentă arată că cele două MSN exercită efecte antagoniste în comportamentele legate de consumul de droguri, unde activarea D1+ MSN sau inhibarea D2+ MSNs sporește sensibilitatea animalului la un medicament de abuz (Hikida și colab., 2010; Lobo și colab., 2010; Ferguson și colab., 2011). Aceste constatări sunt în concordanță cu rolurile opuse ale celor două MSN-uri și căile lor directe vs. indirecte în ganglionii bazali în comportamentele motorii (Alexander și colab., 1986; Albin și colab., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz și colab., 2010). Această literatură recentă este în concordanță cu ideea generală că neurotransmisia dopaminergică, care este activată de toate drogurile de abuz, facilitează activarea glutamatergică a D1+ MSN în timp ce inhibă activarea glutamatergică a D2+ MSN prin acțiunile sale pe D1 vs. D2 receptorii dopaminici (Figura 1). În această revizuire, abordăm cunoștințele actuale ale semnalizării moleculare distincte expuse de aceste două subtipuri MSN în raport cu rolurile lor funcționale și răspunsurile la medicamentele de abuz.

FIGURA 1
www.frontiersin.orgFigura 1. Toate medicamentele de abuz cresc semnalarea dopaminei în striatum, care poate modula diferențiat activitatea glutamatergică în cele două subtipuri MSN. În particular, cocaina se leagă de transportorul de dopamină care împiedică recaptarea dopaminei în terminalele neuronilor de dopamină VTA. Activarea lui Gs/OLF cuplat D1 receptorii îmbunătățește activitatea PKA și modifică Ca2+ și K+ conductanțe pentru a spori glutamatul mediat „up-state” în aceste MSN. În schimb, activarea lui Gi/Go D2-receptorii diminuează activitatea PKA și modifică Ca2+, Na+și K+ conductivitățile de diminuare a nivelului "up-state" mediate de glutamat. Aceasta schimbă aceste MSN-uri înapoi în starea lor de repaus "în jos".

Receptorul dopaminei de semnalizare în D1 vs. D2 MSN-uri

După cum sa menționat deja, toate medicamentele de abuz activează contribuția dopaminergică la NAc și regiunile limbice ale creierului limbic (Volkow și colab., 2004; Înțelept, 2004; Nestler, 2005). De exemplu, psihostimulantele cum ar fi cocaina sau amfetamina acționează direct pe calea recompensării dopaminergice prin interferența cu transportorul de dopamină: cocaina blochează transportorul și amfetamina inversează transportorul, ambele acțiuni conducând la o acumulare de dopamină în sinapse care pot activa dopamina în aval receptorilor pe neuronii țintă (Figura 1). Cele două MSN sunt deosebit de diferențiate prin îmbogățirea lor cu D1 vs. D2-receptori, deși studiile RT-PCR cu o singură celulă arată că D1+ MSN-urile exprimă nivele scăzute de D2cum ar fi receptorul, D3 și D2+ MSN-urile exprimă nivele scăzute de D1cum ar fi receptorul, D5 (Surmeier și colab., 1996). Cele două MSN necesită inervație glutamatergic pentru a conduce activitatea neuronală; dopamina modulează în mod opus aceste răspunsuri funcționale prin stimularea subtipurilor distincte de receptori ai dopaminei: prin modularea pozitivă a intrării glutamatergice excitatorii prin D1 receptor de semnalizare prin intermediul Gs sau GOLF, care stimulează adenilil ciclaza conducând la creșterea activității PKA, în timp ce dopamina modulează negativ această intrare prin D2- semnalizarea receptorului prin Gi și Go care inhibă adenilil ciclaza care determină scăderea activității PKA (Surmeier și colab., 2007; Gerfen și Surmeier, 2011). În realitate, fiecare receptor exercită efecte complexe asupra numeroaselor căi de semnalizare suplimentare în aval. În rest, cele două subtipuri MSN sunt în general inhibate, ele sunt în ceea ce cercetătorii au numit starea de jos. Activitatea sinaptică a glutamatergică excitantă poate elibera MSN-urile de la această stare în jos și le poate transforma într-o stare mai depolarizată (starea în sus). Dopamina modulează în mod opus schimbarea glutamatergică excitantă la starea în sus. D1 activarea PKA îmbunătățește Ca-tip Cav12+ activitatea canalului, scade K somatic+ activitatea canalului și downregulates Cav2 Ca2+ canale care controlează activarea Ca2+ dependentă, conductanță mică K+ (SK), ceea ce a condus la creșterea numărului de sprinturi în aceste MSN (Surmeier și colab., 2007; Gerfen și Surmeier, 2011). Dimpotrivă, D2 semnalizarea inhibă tranziția la starea în sus, împiedicând astfel spikingul crescut, prin reducerea tipului Cav1 L de tip Ca2+ activitatea canalului și Nav1 Na+ în timp ce crește K+ curenți de canal (Surmeier și colab., 2007; Gerfen și Surmeier, 2011; Figura 1). Astfel de modificări opuse în cele două MSN sugerează că semnalarea sporită a dopaminei provocată de medicamente de abuz ar trebui să intensifice activarea glutamatergică a D1+ MSN și reducerea activării glutamatergice a D2+ MSNs. În realitate, astfel de răspunsuri sunt mult mai variate și mai complexe din motive care rămân prost înțelese. Acest subiect va fi abordat mai jos.

Rolul receptorilor dopaminergici în consumul de droguri este complex și deseori eluziv (Self, 2010). Există o abundență de literatură despre rolul lui D1 și D2- agoniștii și antagoniștii receptorului în modularea proprietăților de recompensare și autoadministrarea medicamentelor de abuz, totuși, rezultatele diferă în funcție de tipul de agonist / antagonist utilizat, tipul de eliberare (specific sistemic vs. regiunea cerebrală) și momentul tratamentului (Self, 2010). Astfel de rezultate sunt în continuare confundate de efectele non-striatale specifice, cum ar fi contribuția D pre-sinaptice2-receptori din VTA sau prezența D1 receptori în multe alte regiuni limbice și lipsa specificității agoniștilor / antagoniștilor utilizați, precum și exprimarea D1- ca și D2cum ar fi receptorii din ambele subtipuri MSN, așa cum s-a menționat anterior. În general, se crede că D1 receptorii joacă un rol mai predominant în proprietățile primordiale de recompensare a drogurilor de abuz, în timp ce D2- receptorii joacă un rol în mecanismele de căutare a drogurilor (Self și colab., 1996; Self, 2010). Studii cu D1 receptor și D2șoarecii cu șobolani de tip "knock-out" oferă o perspectivă asupra rolului acestor receptori în cele două MSN-uri. D1 (IEG) c-Fos și Zif268 ca răspuns la cocaină, un răspuns diminuat la activitatea locomotorie indusă de psihostimulant, dar fără modificări ale preferinței locului condiționată de cocaină (CPP) - o măsură indirectă a consumul de droguri și diminuarea consumului de cocaină și consumul de etanol (Miner și colab., 1995; Drago și colab., 1996; Crawford și colab., 1997; El-Ghundi și colab., 1998; Caine și colab., 2007). D2 knockout-ul afișează efecte benefice diminuate pentru opiacee și cocaină, precum și consum scăzut de etanol, dar fără reducerea consumului de cocaină (Maldonado și colab., 1997; Cunningham și colab., 2000; Risinger și colab., 2000; Caine și colab., 2002; Chausmer și colab., 2002; Elmer și colab., 2002; Welter și colab., 2007). Astfel de date sprijină roluri importante pentru D1 și D2- receptorii în cele două MSN-uri în multiple aspecte ale abuzului de droguri, cu toate acestea, knockouts nu au specificitatea striatală și apar la începutul dezvoltării, astfel încât nu se pot exclude alte regiuni ale creierului și tipuri de celule și factori de dezvoltare în medierea acestor comportamente. În cele din urmă, nivelurile scăzute de D2/D3 receptorii în striatum, așa cum este vizualizat prin imagistica creierului, a devenit un marker comun al dependenței la pacienții umani, în special în timpul perioadelor de retragere (Volkow și colab., 2009). Rozătoarele care primesc transfer de gene mediate de virusul D2-receptori la NAc afișează cocaină atenuată și consumul de etanol (Thanos și colab., 2004, 2008). Aceste studii nu au fost efectuate într-o manieră specifică tipului de celule, deci nu putem exclude efectul posibil al D2-expresia receptorului care influențează D1+ MSNs. Această colecție de date subliniază necesitatea de a trece la abordări mai selective, inclusiv manipularea specifică de tip celulă, specifică regiunii și chiar temporal specifice a receptorilor dopaminergici pentru a le elucida mai bine rolurile funcționale în cele două subtipuri MSN în dependența de droguri.

În cele din urmă, sa raportat recent că D2Șoarecii transgenici homozigot BGF de tip GAGF prezintă niveluri de expresie crescute ale D2-receptor în striatum și sensibilitate comportamentală sporită și semnalizare dopamină la D2 agoniști. Mai mult, ambii homozigoti și hemizigote prezintă răspunsuri comportamentale blânde la cocaină (Kramer și colab., 2011). Acest studiu evidențiază necesitatea de a efectua o caracterizare aprofundată a D1 și D2 semnalele fluorescente ale reporterului și Cre driver. Cu toate acestea, majoritatea datelor colectate în acest studiu au folosit homozigote, care nu este genotipul experimental ideal deoarece 5-10% din integrațiile transgene au ca rezultat mutații de inserție (Meisler, 1992); prin urmare, genotipul hemizigot este cel mai fiabil genotip experimental. În plus, acest studiu nu a utilizat controalele de tip wild-type littermate, dar a utilizat controale pe un fond similar (Swiss Webster) obținut de la Taconic, în timp ce liniile lor transgenice au fost obținute de la GENSAT și MMRRC. În cele din urmă, un alt grup a prezentat răspunsuri comportamentale normale locomotorii cocainei în D2-Hemizigote de GGF (Kim și colab., 2011). Astfel, trebuie realizate studii viitoare utilizând controale adecvate și genotipuri adecvate pentru a caracteriza pe deplin diferitele linii transgenice specifice tipului de celule disponibile.

Glutamatul și semnalizarea GABA în D1 vs. D2 MSN-uri

Neuronii spinoși medii primesc răspunsuri glutamatergice din mai multe regiuni ale creierului, incluzând cortexul prefrontal, amigdala și hipocampul, și intrarea GABAergică de la interneuronii locali și probabil intrări colaterale de la alte MSN-uri. Reglementarea netă excitatorie și inhibitorie a MSN este fără îndoială crucială în reglementarea stării dependente de droguri și există acum o literatură în creștere privind modalitățile complexe în care medicamentele de abuz modifică neurotransmisia glutamatergică în special în NAcPierce și colab., 1996; Thomas și colab., 2001; Beurrier și Malenka, 2002; Kourrich și colab., 2007; Bachtell și Sine, 2008; Bachtell și colab., 2008; Conrad și colab., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Deși MSNs se crede că există în principal într-o stare inhibată în starea de bază în condiții bazale cu activitatea de conducere a glutamatului ambelor tipuri de celule, rămâne informații limitate cu privire la reglarea distinctă care apare în D1 vs. D2 MSN-uri.

Supraexpresia ΔFosB în D1+ MSN (vezi mai jos pentru mai multe detalii) îmbunătățește efectele de recompensare ale cocainei și crește nivelurile de Ca2+- subunitatea receptorului de glutamat imperfectă, GluR2, în NAc. Mai mult, transferul genic mediat viral al GluR2 la NAc mărește în mod similar efectele de recompensare ale cocainei (Kelz și colab., 1999). Cu toate acestea, nu se cunoaște dacă inducerea GluR2 văzută ca răspuns la supraexprimarea ΔFosB în D1+ MSNs este, de asemenea, specifică acestor neuroni, iar supraexprimarea virală a GluR2 nu este specifică tipului celular, prin urmare nu putem deduce concluzii directe despre funcția GluR2 în aceste două MSN-uri în recompensa de droguri. Heusner și Palmiter (2005) a evaluat rolul conductivității glutamatergice NMDA în comportamentele de cocaină prin exprimarea unei subunități NR1 care conține o mutație în porii care reduce fluxul de calciu selectiv în D1+ MSNs. Acest grup a arătat că lipsa conductivității NMDA în D1+ MSN previne sensibilizarea CPC indusă de cocaină și cocaina locomotorie, subliniind necesitatea semnalizării NMDA în D1+ MSN pentru efectele de recompensare și sensibilizare ale cocainei (Heusner și Palmiter, 2005). Mai mult, recent sa constatat că baterea subunității NR1 în D1+ MSN atenuează sensibilizarea amfetaminei și acest fenotip a fost salvat prin resuspendarea subunității NR1 la D1+ MSNs în mod specific în NAc (Beutler și colab., 2011). În cele din urmă, înmulțirea subunității mGluR5, folosind interferența ARN, în D1+ MSN nu are niciun efect asupra proprietăților inițiale de recompensare ale cocainei, dar diminuează reintroducerea cocainei induse de tac (Novak și colab., 2010). În timp ce aceste date dezvăluie roluri convingătoare pentru semnalizarea glutamatergică în D1+ MSNs, sunt necesare lucrări viitoare pentru studierea sistemelor glutamatergice în D2+ MSNs. Studiile viitoare ar trebui de asemenea să evalueze modul în care modularea acestor subunități ale receptorilor de glutamat în cele două subtipuri MSN afectează modificările structurale sinaptice observate în NAc după medicamentele de abuz (Dietz și colab., 2009; Russo și colab., 2010), în special modificările dendritice observate selectiv după expunerea la cocaină în D1+ MSN (Lee și colab., 2006; Kim și colab., 2011) care pot fi asociate cu creșterea curenților postsynaptici excitativi miniaturali observate în D1+ MSN (Kim și colab., 2011). Interesant este faptul că inducerea ΔFosB în D1+ MSNs a fost legată direct de astfel de adaptări dendritice după cocaină cronică (Maze și colab., 2010).

Spre deosebire de glutamat, există o lipsă de cercetare în ceea ce privește funcția GABA în cele două MSN-uri în modelele de dependență, ceea ce este surprinzător având în vedere că atât etanolul, cât și benzodiazepinele sporesc efectele GABA, iar cele două MSN primesc intrări dense GABAergic așa cum s-a menționat mai sus. Există, de asemenea, dovezi considerabile care indică o inhibare sporită a NAc cel puțin după expunerea cocaină cronică (White și colab., 1995; Peoples și colab., 1998; Zhang și colab., 1998; Thomas și colab., 2001; Beurrier și Malenka, 2002). Heiman și colab. (2008) a efectuat screening-ul genetic în cele două MSN după expunerea cocaină cronică și, interesant, cel mai modificat proces biologic din D1+ MSNs a fost de semnalizare GABA. În special, a existat o creștere susținută a GABAA receptor subunități Gabra1 și Gabra4, precum și GABAB receptorul Gabrb3, iar acest grup a constatat că cocaină cronică crește frecvența curenților postsynaptici inhibitori minus GABAergic mini (mIPSCs) în D1+ MSN (Heiman și colab., 2008). Pe de altă parte, un alt grup recent a arătat că cocaina cronică are ca rezultat un răspuns opus cu scăderea frecvenței și amplitudinii mIPSC în D1 + MSNs (Kim și colab., 2011). Cu toate acestea, ultimul grup a prezentat excitabilitate diminuată a membranei în D1+ MSN după cocaină cronică, care ar putea fi o reflectare a tonului GABA îmbunătățit și este în concordanță cu evaluarea în domeniu a inhibiției sporite a NAc după expunerea la cocaină cronică. Mai mult, astfel de diferențe între cele două grupuri ar putea fi pur și simplu datorate momentului expunerii și retragerii cocainei. În general, este necesar să se studieze funcția glutamatergică și GABAergică în cele două MSN-uri ca răspuns la medicamentele de abuz și câmpul este acum echipat cu resursele care fac posibilă realizarea unui astfel de studiu specific tipului de celule și a regiunii.

Alte semnalizare receptor în D1 vs. D2 Subtipuri MSN

Cele două MSN-uri sunt îmbogățite diferențiat în alți receptori cuplați cu proteină G în plus față de receptorii dopaminergici. D1+ MSNs exprimă niveluri mai ridicate ale receptorului muscarinic acetilcolină 4 (M4; Bernard și colab., 1992; Ince și colab., 1997) și D2+ MSNs sunt îmbogățite atât în ​​receptorul de adenozină 2A (A2A; Schiffmann și colab., 1991; Schiffmann și Vanderhaeghen, 1993) și receptorul 6 cuplat cu proteină G (Gpr6; Lobo și colab., 2007; gensat.org). M4 este cuplat la Gi / o, care ar produce un răspuns opus, în comparație cu D1 receptori, în D1+ MSN prin inhibarea activității cAMP / PKA. Într-adevăr, un D1+ MSN selectiv M4 knockout a prezentat o sensibilizare comportamentală îmbunătățită la cocaină și amfetamină (Jeon și colab., 2010). Mai mult, studii recente care utilizează un receptor proiectant activat exclusiv de un medicament sintetic (DREADDs) au arătat că activarea M umană cuplată cu DREADD Gi / o4 receptor (hM4D) în D1+ MSN a diminuat sensibilizarea comportamentală la amfetamină, cu răspunsul opus observat în D2+ MSN (Ferguson și colab., 2011). Astfel de date dezvăluie rolul antagonist al lui M4 receptori în D1+ MSN în consumul de droguri. De asemenea, din moment ce hM4Receptorul D inhibă în mod semnificativ aceste MSN, datele oferă o perspectivă asupra efectului activității modificate a acestor două MSN în consumul de droguri, care va fi discutată mai jos.

Atât2A și Gpr6 sunt cuplate pozitiv cu Gs/GOLF proteine, implicând rolul lor în antagonizarea D2-receptor în D2+ MSNs. Într-adevăr, stimularea lui A2A a fost demonstrat că reducerea atât a dezvoltării, cât și a exprimării sensibilizării cocainei (Filip și colab., 2006), afectează inițierea autoadministrării cocainei (Knapp și colab., 2001) și antagonizează reinstaurarea căutării de cocaină provocată de cocaină, D2stimulare a receptorilor, sau indicii condiționate de cocaină (Bachtell și Sine, 2009). Deoarece Gpr6 este, de asemenea, îmbogățit în D2+ MSN (Lobo și colab., 2007), rolul său în funcțiile comportamentale ale striatumului trebuie evaluat. Până în prezent, sa demonstrat că influențează învățarea instrumentală (Lobo și colab., 2007), dar rolul său în modelele de abuz de droguri este încă necunoscut.

Receptorul cannabinoid 1 (CB1) este exprimat în mod omniprezent în sistemul nervos central (Mackie, 2008), prin urmare este dificil de a diseca rolul precis al regiunilor specifice ale creierului și a tipurilor de celule în medierea dependenței Δ9-tetrahidrocanabinol (THC). Recent, ștergerea CB1 de la D1+ S-a observat că MSNs afectează modest răspunsurile comportamentale la THC, incluzând efectele bruște în hipolocomoția indusă de THC, hipotermie și analgezie (Monory și colab., 2007). Ar fi interesant să evaluăm funcția receptorilor canabinoizi în D2+ MSN, deoarece aceste MSNs exprimă deprimare pe termen lung mediată de endocannabinoid (eCB-LTD), care necesită dopamină D2-activarea receptorilor (Kreitzer și Malenka, 2007).

Receptorul glucocorticoid, Nr3c1, este, de asemenea, larg exprimat în CNS și periferie. Stresul indusă de secreția de glucocorticoizi poate potența comportamente maladaptive, inclusiv dependența de droguri (Frank și colab., 2011). În special, întreruperea semnalizării glucocorticoidului în D1+ MSN-urile prin ștergerea lui Nr3c1 au diminuat motivarea acestor șoareci pentru a-și administra singure cocaina și acest lucru este în concordanță cu datele anterioare în care Nr3c1 a fost șters din întregul creier (Ambroggi și colab., 2009). Aceste date sunt în concordanță cu alte constatări descrise în această revizuire, prezentând un rol predominant pentru D1+ MSN în medierea numeroaselor efecte ale drogurilor de abuz.

În cele din urmă, am întrerupt recent semnalizarea BDNF în cele două MSN-uri prin ștergerea selectivă a receptorului TrkB din fiecare subtip MSN. Am observat efecte opuse asupra comportamentelor provocate de cocaină: activitatea locomotorie indusă de cocaină și inducerea CPP de cocaină s-au intensificat după deleția TrkB de la D1+ MSN, dar atenuată după ștergerea din D2+ MSN (Lobo și colab., 2010). Interesant este faptul că ștergerea lui TrkB de la D2+ MSNs imită efectele ștergerii totale a TrkB de la NAc, precum și întreruperea semnalizării BDNF din VTA (Horger și colab., 1999; Graham și colab., 2007, 2009; Bahi și colab., 2008; Crooks și colab., 2010). Aceste descoperiri arată, pentru prima dată, rolul predominant al unei cascade de semnalizare în D2+ MSN în medierea efectelor unui medicament de abuz. Rolul predominant al lui D2+ MSN în medierea efectelor BDNF asupra comportamentelor provocate de cocaină nu este surprinzător având în vedere atât mRNA TrkB cât și proteina sunt îmbogățite în D2+ MSN (Lobo și colab., 2010; Baydyuk și colab., 2011). Modificările comportamentale observate la acești șoareci au fost însoțite de o activitate neuronală îmbunătățită în D2+ MSN la un knockout selectiv al TrkB. Aceste descoperiri ne-au determinat să folosim tehnologia optogenetică pentru a manipula selectiv activitatea MSN în recompensa de cocaină (vezi mai jos).

Factorii de transcriere în D1 vs. D2 MSN-uri

Dovezile cele mai convingătoare pentru rolul mai robust al lui D1+ MSN în abuzul de droguri provine din literatura de specialitate care evaluează inducerea moleculelor de semnalizare intracelulare. După cum s-a menționat mai sus, dozele acute de psihostimulante induc expresia IEG, incluzând c-Fos, Zif268 (Egr1) și FosB în principal în D1+ MSN în NAc și dStr (Robertson și colab., 1991; Young și colab., 1991; Berretta și colab., 1992; Cenci și colab., 1992; Moratalla și colab., 1992; Bertran-Gonzalez și colab., 2008). Această inducere necesită activarea lui D1 receptorii și specificitatea tipului de celule a inducției IEG ca răspuns la cocaina acută a fost recent confirmată folosind D1-GFP și D2- șoareci reporter -GFP (Bertran-Gonzalez și colab., 2008). Interesant, confirmarea inducției cocainei de c-Fos în primul rând în D1-GFP în striat cu o mică inducție în D2- MSP MSG numai în dStr a fost confirmată folosind o paradigmă dependentă de context (șoarecii au fost injectați într-un mediu nou în afara coliviei lor). În plus, un studiu anterior, folosind in situ hibridizarea la șoareci a arătat, de asemenea, inducerea c-Fos în D1+ și D2+ MSN în dStr, deși în acest studiu graficele reprezentative ale barelor arată un număr mai mare de D1+ neuroni c-Fos pozitivi (Ferguson și colab., 2006). Interesant, acest studiu relevă inducția c-Fos semnificativ îmbunătățită în D2+ MSNs în dStr după pierderea ERK1, care paralel cu constatările noastre de inducție c-Fos îmbunătățită în D2+ MSNs specific în carcasa NAc după întreruperea semnalizării BDNF care este cunoscută pentru a spori activitatea ERK (Lobo și colab., 2010). Cu toate acestea, răspunsurile comportamentale opuse la cocaină au fost observate în fiecare studiu, ceea ce poate reflecta inducerea c-Fos în D2+ MSN în shell-ul dStr vs. NAc. În cele din urmă, folosirea literaturii anterioare in situ hibridizare / imunohistochimie la șobolani a arătat că psihostimulanții acuzați pot induce c-Fos în mod egal în ambele MSN atunci când medicamentul este administrat într-un mediu nou (Badiani și colab., 1999; Uslaner și colab., 2001a,b; Ferguson și Robinson, 2004) și administrarea cronică a amfetaminei se referă la inducerea selectivă a c-Fos în D2+ MSN (Mattson și colab., 2007). Aceste rezultate diferite ar putea fi o reflectare a procedurilor experimentale utilizate (in situ hibridizare vs. șoareci reporteri GFP) sau chiar datorită speciilor de animale utilizate ca cele din ultimele experimente folosite de șobolani.

Recent, cercetatorii au profilate genetic neuronii c-Fos activi în cocaină activi la șobolani utilizând sortarea celulelor activate cu fluorescență imunizată (FACS) și au arătat că neuronii c-Fos + sunt îmbogățiți într-un D1+ Gena MSN, prodynorphin (Pdyn), dar au nivele mai mici de D2 și A2A, ambele D2+ Genele MSN (Guez-Barber și colab., 2011), sugerând că neuronii activi c-Fos + constau în principal din D1+ MSNs. Mai mult, acest grup a arătat anterior că MSN-urile care exprimă c-Fos sunt importante pentru această sensibilizare dependentă de context, deoarece ablația acestor neuroni elimină acest fenotip comportamentalKoya și colab., 2009). Deși datele anterioare au arătat că inducerea dependentă de context cocaină a c-Fos are loc în ambele D1+ și D2+ MSN la șobolani, rezultatele mai recente corespund descoperirilor în care ștergerea c-Fos selectiv de la D1+ MSNs blunt sensibilizarea locomotorie indusă de cocaină la șoareci (Zhang și colab., 2006). Mai mult, acest grup a constatat că eliminarea c-Fos în D1+ MSNs blunt modificările dendritice ale coloanei vertebrale induse în mod normal de cocaină în NAc, indicând un rol pentru c-Fos în medierea acestor modificări de plasticitate sinaptică. În cele din urmă, grupul nu a observat nicio modificare în inducerea cocainei CPP, dar a constatat că pierderea de c-Fos în D1+ MSNs a împiedicat dispariția cocainei CPP. Astfel de date ilustrează un rol dinamic al inducției c-Fos în D1+ MSNs, cu toate acestea, nu se poate exclude efectele diferențiale la nivelul comportamental ca fiind mediate de oricare din câteva alte regiuni creierului limbic care exprimă D1 receptor.

Un alt IEG care a fost extensiv studiat în cele două subtipuri MSN este FosB. Expunerea acută la cocaină induce FosB în D1+ MSN (Berretta și colab., 1992), în timp ce expunerea cronică induce ΔFosB, un produs stabil al genei FosB generat prin splicare alternativă (Hope și colab., 1994; Nestler și colab., 2001; Nestler, 2008), în D1+ MSN (Nye și colab., 1995; Moratalla și colab., 1996; Lee și colab., 2006). Constatări similare sunt observate cu multe alte medicamente de abuz, precum și cu recompense naturale, cum ar fi alimente, sex și roată. De exemplu, alergarea cronică pe roată, care este o răsplată naturală (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett și colab., 2000), induce ΔFosB în D1+ MSN, dar nu D2+ MSN (Werme și colab., 2002). Pentru a obține o perspectivă funcțională asupra rolului ΔFosB în cele două MSN, grupul nostru a generat liniile NSE-tTa, denumite 11A și 11B, care exprimă expresia transgene fie la D1+ sau D2+ MSNs, respectiv (Chen și colab., 1998; Kelz și colab., 1999; Werme și colab., 2002). Șoarecele de șoarece 11A traversat cu o linie Tet-Op ΔFosB prezintă răspunsuri crescute la efectele satisfacatoare și locomotorii ale cocainei (Kelz și colab., 1999), care este în concordanță cu inducția ΔFosB în D1+ MSN (Nye și colab., 1995; Moratalla și colab., 1996). Mai mult, acești șoareci aceștia prezintă o răsplată morfină crescută (evaluată prin CPP), precum și o analgezie morfină diminuată și o toleranță crescută la morfină, în timp ce șoarecii 11B Tet-Op ΔFosB nu prezintă nici o schimbare în răsplata morfinei. Supraexpresia unui antagonist negativ dominant al ΔFosB exercită efecte opuse celor observate cu ΔFosB, deși acest model de șoarece nu distinge D1 vs. D2 MSN (Peakman și colab., 2003). Împreună, aceste date susțin în continuare rolul inducerii ΔFosB în D1+ MSN ca un factor molecular important în proprietățile pline de satisfacție ale medicamentelor de abuz (Zachariou și colab., 2006). Acest fenomen este, de asemenea, observat și în alte comportamente de recompensare, în special pe rularea roților: 11A Tet-Op ΔFosB indică o creștere a comportamentului de rulare a roților, în timp ce șoarecii 11B Tet-Op ΔFosB afișează roata diminuată (Werme și colab., 2002). Constatarea că inducerea ΔFosB în D1 MSNs promovează recompensa este în concordanță cu constatările recente că o astfel de inducere de tip celular selectiv promovează, de asemenea, răspunsurile de rezistență la stres cronic (Vialou și colab., 2010). În cele din urmă, inducerea cocainei cronice a ΔFosB în D1+ Sa demonstrat că MSNs au fost însoțite de creșteri robuste pe termen lung ale densităților dendritice ale coloanei vertebrale (Lee și colab., 2006) și, recent, ΔFosB în NAc sa dovedit a fi atât necesar, cât și suficient în medierea densității crescute a coloanei dendritice în această regiune a creierului (Maze și colab., 2010). Aceste date susțin un rol pentru ΔFosB în D1+ MSN în medierea aspectelor recompensatoare ale drogurilor de abuz și recompensele naturale, precum și schimbările structurale de plasticitate însoțitoare. De asemenea, datele sugerează că inducerea ΔFosB în D2+ MSN-urile conferă consecințe negative stimulilor stimulatori. Deoarece inducerea ΔFosB în D2+ MSN este văzută ca răspuns la stresul cronic și expunerea la medicamente antipsihotice (Hiroi și Graybiel, 1996; Perrotti și colab., 2004), sunt necesare studii suplimentare cu privire la cele din urmă acțiuni.

Alte molecule de semnalizare intracelulare în D1 vs. D2 MSN-uri

O moleculă de semnalizare care a fost bine studiată în cele două MSN în contextul abuzului de droguri este proteina kinaza, ERK (kinaza semnal extracelulară). Expunerea acută sau cronică la cocaină induce ERK fosforilat (pERK), forma activată a proteinei, în NAc și dStr în D1+ MSN folosind D1-GFP și D2-GPP BAC transgenice (Bertran-Gonzalez și colab., 2008) și acest răspuns este mediat prin D1 receptorilor (Valjent și colab., 2000; Lu și colab., 2006). Acest grup a arătat, de asemenea, că pMSK-1 (fosfo-MAP și kinaza activată de stres-1) și histone H3, ambele ținte ale semnalizării pERK, sunt induse robust în pERK conținând D1+ MSN după expunerea acută la cocaină și a crescut modest după cocaină cronică (Bertran-Gonzalez și colab., 2008). pERK este de asemenea indusă este răspunsul la morfina cronică, în particular, pERK este indus robust în D1+ MSN și induse modest în D2+ MSN în carcasa NAc după retragere ca răspuns la asocierea specifică contextului cu morfină (Borgkvist și colab., 2008). Rolul funcțional precis al PERK în dependența de droguri trebuie să fie determinat. S-a arătat că tratamentul farmacologic cu inhibitori ERK scade rata de cocaină, totuși un "knock-out" de ERK1 potențează recompensa de cocaină, sugerând că inhibitorii ERK pot afecta preferențial ERK2. Recent, am arătat că activarea optogenetică a D1+ MSN în NAc, care mărește răspunsurile recompensatoare ale animalului la cocaină, reduc puternic pERK1 și pERK2. Studiile viitoare care manipulează expresia ERK într-o manieră specifică tipului celular sunt necesare pentru a aborda pe deplin rolul funcțional al semnalizării ERK în cele două MSN în cazul abuzului de droguri.

DARPP-32 este o altă moleculă de semnalizare care a fost extensiv studiată ca răspuns la medicamentele de abuz. Este bine cunoscut faptul că psihostimulantele acute conduc la fosforilarea PKA a DARPP-32 la treonina 34 (T34), determinând-o să devină un inhibitor puternic al proteinei fosfatazei 1 (PP-1), care reglează starea de fosforilare a multor proteine ​​efectoare, factorii de transcripție, receptorii ionotropici și canalele de ioni (Greengard și colab., 1999). Cu toate acestea, până de curând nu a fost clar care este subtipul MSN care mediază această modificare biochimică. Greengard și colab. (1999) au generat modele transgenice de șoarece BAC care permit evaluarea fosforilării DARPP-32 în D1+ sau D2+ MSNs prin exprimarea versiunilor etichetate ale DARPP-32 folosind D1 sau D2 BAC care permit imunoprecipitarea DARPP-32 din fiecare subtip MSN. Aceste studii au demonstrat că tratamentul acut cu cocaină crește fosforilarea T34 în D1+ MSN și induce fosforilarea treoninei 75 (T75) de către Cdk5, care inhibă semnalizarea PKA, selectiv în D2+ MSN (Bateup și colab., 2008). În final, acest grup a arătat că ștergerea DARPP-32 din fiecare subtip MSN folosind D1-Cre și D2-Crește șoareci transgenici BAC conduce la reglarea opusă a activității locomotorii induse de cocaină (Bateup și colab., 2010). Pierderea DARPP-32 de la D1+ MSN diminuează efectele locomotorii ale cocainei, care imită datele anterioare care evaluează un DARPP-32 total (Fienberg și colab., 1998), în timp ce pierderea DARPP-32 de la D2+ MSNs răspunsuri locomotorii îmbunătățite de cocaină. Aceste date furnizează dovezi concrete pentru rolurile diferențiale ale DARPP-32 în cele două MSN-uri ca răspuns la medicamentele de abuz și ilustrează importanța metodelor specifice tipului celular pentru a înțelege pe deplin contribuția acestor două tipuri neuronale la dependența de droguri.

Modularea activității lui D1 sau D2 MSN-uri

Modularea directă a activității celor două subtipuri MSN a oferit recent o perspectivă nouă asupra rolului molecular și funcțional al lui D1 și D2 MSN în dependență. Am folosit instrumente optogenetice combinate cu un vector viral adeno-asociat (AAV) condiționat (adică dependent de Cre), care exprimă canalul cationic activat de lumină albastră, channelrhodopsin-2 (ChR2). Am injectat vectorul sau un control în NAc din D1-Crea sau D2-Crește șoareci transgenici BAC și apoi au stimulat regiunea injectată cu lumină albastră pentru a activa selectiv D1+ vs. D2+ MSN în contextul cocainei CPP. Am constatat că activarea lui D1+ MSN potențează inducerea cocainei CPP, în timp ce activarea lui D2+ MSN inhibă această inducție (Lobo și colab., 2010). Așa cum s-a menționat anterior, am observat aceleași efecte comportamentale când TrkB a fost eliminat selectiv din aceste subtipuri MSN: CPP îmbunătățită a cocainei și activitatea locomotorie după deleția TrkB de la D1+ MSN și reducerea CPC a cocainei și a activității locomotorii după deleția TrkB de la D2+ MSNs. Acțiunea comună posibilă a knockout-ului TrkB și a stimulării optogenetice în D2+ MSNs este activitatea lor crescută, deoarece ștergerea TrkB din aceste celule crește excitabilitatea lor electrică. Așa cum am menționat mai devreme, am găsit de asemenea o reducere robustă a pERK după ștergerea TrkB de la D1+ MSNs. pERK este o țintă cunoscută în aval de semnalizare BDNF, prin urmare, efectele comportamentale partajate observate după deleția TrkB de la D1+ MSN și din activarea optogenetică a acestor celule ar putea fi datorată efectelor convergente asupra activității pERK. Cu toate acestea, lucrările viitoare sunt necesare pentru a determina fundamentele moleculare precise, partajate care guvernează efectele comportamentale observate după întreruperea semnalizării BDNF și controlul optogenetic al acestor două subtipuri neuronale.

Alte grupuri au folosit diferite instrumente pentru a modula activitatea celor două MSN în modelele de abuz de droguri. Hikida și colab. (2010) vectorii AAV utilizați pentru a exprima factorul de transcripție tetraciclină-represiv (tTa) folosind substanța P (a D1+ Gena MSN) sau enkefalina (un D2+ Gena MSN). Acești vectori au fost injectați în NAc la șoareci, în care lanțul ușor de toxină tetanică (TN) - o toxină bacteriană care scindează proteina asociată veziculei sinaptice, VAMP2 - a fost controlată de elementul sensibil la tetraciclină, pentru a elimina selectiv transmisia sinaptică în fiecare Subtipul MSN. În concordanță cu abordarea noastră optogenetică, aceste date au arătat rolul lui D1+ Activitate MSN în creșterea cocainei CPP, precum și activitatea locomotorie indusă de cocaină, deoarece abolirea transmisiei sinaptice în D1+ MSN a diminuat ambele efecte comportamentale. Spre deosebire de studiile optogenetice, autorii nu au descoperit modificări ale CPP-ului de cocaină după abolirea transmisiei sinaptice în D2+ MSN, dar a observat o activitate locomotorie indusă de cocaină redusă ca răspuns la primele două expuneri de cocaină. Interesant, acest grup a arătat că inactivarea D2+ MSN-urile au jucat un rol mai profund în medierea comportamentelor aversive.

Așa cum am spus mai devreme, Ferguson și colab. (2011) a folosit vectori virusului herpes simplex (HSV) pentru a exprima un GPCR inginer (ai / o- muscarinice umane combinate M4 designer receptor activat exclusiv de un medicament de proiectant, hM4D) care este activat de un alt ligand inerțial farmacologic folosind promotori de enkefalină și dinorfin pentru a opri selectiv D1+ sau D2+ MSN în dStr. Autorii au arătat că întreruperea tranzitorie a D2+ Activitatea MSN în dStr facilitează sensibilizarea amfetaminei, în timp ce scăderea excitabilității lui D1+ MSN a afectat persistența sensibilizării induse de amfetamină. În cele din urmă, desființarea D2+ MSNs în NAc la vârstele adulte utilizând receptorul de toxină difterică sporește efectul de recompensare al amfetaminei (Durieux și colab., 2009). Aceste date sunt în concordanță cu descoperirile noastre optogenetice și implică împreună rolurile opuse ale lui D1+ vs. D2+ MSN în dependența de droguri, cu D1+ MSN care promovează atât răsplată, cât și răspunsuri sensibile la psihostimulanți și D2+ MSN care atenuează aceste comportamente.

Directii viitoare

Câmpul a făcut progrese extraordinare spre înțelegerea rolului selectiv al lui D1+ și D2+ Subtipurile MSN în NAc și dStr în medierea efectelor medicamentelor de abuz. În special, instrumentele recent dezvoltate care permit manipularea selectivă a acestor tipuri de celule au jucat un rol predominant în obținerea majorității acestor informații. Care sunt pașii următori? Deoarece adaptările moleculare care stau la baza modelelor de dependență de droguri nu sunt statice, ci foarte dinamice, este esențial să se dezvolte capacitatea de a manipula selectiv moleculele de semnalizare de interes în D1+ vs. D2+ MSN într-un mod precis temporal. DREADD-urile și instrumentele optogenetice pot ajuta la manipularea acestei scări de timp. Liganzii DREADD pot fi administrați la diferite perioade de timp pe parcursul paradigmelor de comportament medicamentos pentru a împărți rolul selectiv al receptorilor de semnalizare în cele două MSN în modelele de medicamente. Mijloacele optogenetice oferă în special un mijloc extrem de puternic de reglare temporală nu numai a activității neuronale, ci de semnalizare a receptorului cuplat cu proteină G utilizând OptoXR (Airan și colab., 2009), semnalizarea glutamatergică (Volgraf și colab., 2006; Numano și colab., 2009), Semnalizarea GABAergică și chiar anumite molecule intracelulare de semnalizare (Wu și colab., 2009; Hahn și Kuhlman, 2010). În cele din urmă, poate fi posibilă extinderea acestor capacități la reglarea optogenetică a activității transcripționale. De asemenea, instrumentele optogenetice fac pentru prima dată posibilitatea de a studia influența intrărilor specifice asupra striatumului și de a determina dacă astfel de intrări influențează în mod selectiv D1+ vs. D2+ MSN (Higley și Sabatini, 2010). Abilitatea de a controla astfel de semnale și proprietăți moleculare cu o rezoluție temporală mare va permite pași importanți spre o înțelegere mai cuprinzătoare a celor două subtipuri MSN și a altor subtipuri de celule în NAc și dStr, în medierea timpului și a diferitelor faze ale medicamentului dependenta.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referinte

Airan, RD, Thompson, KR, Fenno, LE, Bernstein, H. și Deisseroth, K. (2009). Control precis temporal in vivo al semnalizării intracelulare. Natură 458, 1025-1029.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Albin, RL, Young, AB și Penney, JB (1989). Anatomia funcțională a tulburărilor bazale ale ganglionilor. Tendințe Neurosci. 12, 366-375.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Alexandru, GE, Delong, MR și Strick, PL (1986). Organizarea paralelă a circuitelor segregate funcțional care leagă ganglionii bazali și cortexul. Annu. Rev. Neurosci. 9, 357-381.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Ambroggi, F., Turiault, M., Milet, A., Deroche-Gamonet, V., Parnaudeau, S., Balado, E., Barik, J., Van Der Veen, R., Maroteaux, G. , T., Schutz, G., Lazar, M., Marinelli, M., Piazza, PV, și Tronche, F. (2009). Stresul și dependența: receptorul glucocorticoid la neuronii dopaminoceptivi facilitează căutarea cocainei. Nat. Neurosci. 12, 247-249.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Bachtell, RK, Choi, KH, Simmons, DL, Falcon, E., Monteggia, LM, Neve, RL, și Self, DW (2008). Rolul expresiei GluR1 în neuronii nucleului accumbens în sensibilizarea cocainei și comportamentul căutării cocainei. EURO. J. Neurosci. 27, 2229-2240.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Bachtell, RK și Self, DW (2008). Expunerea excesivă de cocaină produce modificări tranzitorii în comportamentul mediată de receptorul AMPA nucleu accumbens. J. Neurosci. 28, 12808-12814.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Bachtell, RK și Self, DW (2009). Efectele stimulării receptorului de adenozină A2A asupra comportamentului care caută cocaina la șobolani. Psihofarmacologie (Berl.) 206, 469-478.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Badiani, A., Oates, MM, Ziua, HE, Watson, SJ, Akil, H. și Robinson, TE (1999). Modularea de mediu a expresiei c-fos indusă de amfetamină în neuronii striatali D1 versus D2. Behav. Brain Res. 103, 203-209.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Bahi, A., Boyer, F., Chandrasekar, V. și Dreyer, JL (2008). Rolul accumbens BDNF și TrkB în sensibilizarea psihomotorie indusă de cocaină, preferința locului condiționat și reintroducerea la șobolani. Psihofarmacologie (Berl.) 199, 169-182.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Bateup, HS, Santini, E., Shen, W., Birnbaum, S., Valjent, E., Surmeier, DJ, Fisone, G., Nestler, EJ și Greengard P. (2010). Subclasele distincte ale neuronilor medii spinoși reglementează diferențiat comportamentele striatale cu motor. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 107, 14845-14850.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Bateup, HS, Svenningsson, P., Kuroiwa, M., Gong, S., Nishi, A., Heintz, N. și Greengard, P. (2008). Reglarea specifică a tipului de celule a fosforilării DARPP-32 de către medicamentele psihostimulante și antipsihotice. Nat. Neurosci. 11, 932-939.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Baydyuk, M., Nguyen, MT și Xu, B. (2011). Lipsirea cronică a semnalizării TrkB conduce la o degenerare dopaminergică nigrostriatală selectivă cu întârziere selectivă. Exp. Neural. 228, 118-125.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Belke, TW (1997). Rularea și răspunsul sunt întărite de ocazia de a alerga: efectul duratei întăririi. J. Exp. Anal. Behav. 67, 337-351.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Bernard, V., Normand, E. și Bloch, B. (1992). Caracterizarea fenotipică a neuronilor striatali de șobolan care exprimă genele receptorilor muscarinici. J. Neurosci. 12, 3591-3600.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Berretta, S., Robertson, HA și Graybiel, AM (1992). Dopaminele și agoniștii de glutamat stimulează exprimarea specifică a neuronilor de proteină asemănătoare Fos în striatum. J. Neurophysiol. 68, 767-777.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Bertran-Gonzalez, J., Bosch, C., Maroteaux, M., Matamales, M., Herve, D., Valjent, E. și Girault, JA (2008). Opoziționarea modelelor de activare a semnalizării în dopaminele D1 și receptorul D2 care exprimă neuronii striatali ca răspuns la cocaină și haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671-5685.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Beurrier, C. și Malenka, RC (2002). Îmbunătățirea inhibării transmiterii sinaptice a dopaminei în nucleul accumbens în timpul sensibilizării comportamentale la cocaină. J. Neurosci. 22, 5817-5822.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Beutler, LR, Wanat, MJ, Quintana, A., Sanz, E., Bamford, NS, Zweifel, LS și Palmiter, RD (2011). Activitatea echilibrată a receptorilor NMDA în receptorii dopaminergici D1 (D1R) - și D2R-neuronii spina medie spinală este necesară pentru sensibilizarea amfetaminei. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 108, 4206-4211.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Borgkvist, A., Valjent, E., Santini, E., Herve, D., Girault, JA, și Fisone, G. (2008). Întârzierea, contextul și dopamina D1 activarea dependentă de ERK la șoarecii sensibili la morfină. Neuropharmacology 55, 230-237.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Caine, SB, Negus, SS, Mello, NK, Patel, S., Bristow, L., Kulagowski, J., Vallone, D., Saiardi, A. și Borrelli, E. (2002). Rolul receptorilor de tip dopamină D2 în autoadministrarea cocainei: studii cu șoareci mutanți receptori D2 și antagoniști noi ai receptorilor D2. J. Neurosci. 22, 2977-2988.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Caine, SB, Thomsen, M., Gabriel, KI, Berkowitz, JS, Gold, LH, Koob, GF, Tonegawa, S., Zhang, J. și Xu, M. Lipsa de auto-administrare a cocainei în dopamina D2007 șoareci knock-out. J. Neurosci. 27, 13140-13150.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Cardin, JA, Carlen, M., Meletis, K., Knoblich, U., Zhang, F., Deisseroth, K., Tsai, LH și Moore, CI (2010). Stimularea optogenetică vizată și înregistrarea neuronilor in vivo utilizând expresia specifică de tip canal-rhodopsin-2. Nat. Protoc. 5, 247-254.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Cenci, MA, Campbell, K., Wictorin, K. și Bjorklund, A. (1992). Striatal inducerea c-fos de către cocaină sau apomorfină apare preferențial în neuronii de ieșire care se proiectează la substantia nigra la șobolan. EURO. J. Neurosci. 4, 376-380.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Chausmer, AL, Elmer, GI, Rubinstein, M., Low, MJ, Grandy, DK și Katz, JL (2002). Activitatea locomotorie indusă de cocaină și discriminarea cu cocaină la șoarecii mutanți ai receptorului dopaminic D2. Psihofarmacologie (Berl.) 163, 54-61.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Chen, J., Kelz, MB, Zeng, G., Sakai, N., Steffen, C., Shockett, PE, Picciotto, MR, Duman, RS și Nestler, EJ (1998). Animale transgenice cu expresie genică inductibilă, țintită în creier. Mol. Pharmacol. 54, 495-503.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Conrad, KL, Tseng, KY, Uejima, JL, Reimers, JM, Heng, LJ, Shaham, Y., Marinelli, M. și Wolf, ME (2008). Formarea adulților GluR2 lipsiți de receptori AMPA mediază incubarea poftei de cocaină. Natură 454, 118-121.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Crawford, CA, Drago, J., Watson, JB și Levine, MS (1997). Efectele tratamentului repetat cu amfetamină asupra activității locomotorii a șoarecelui cu deficit de dopamină D1A. Neuroreport 8, 2523-2527.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Crooks, KR, Kleven, DT, Rodriguiz, RM, Wetsel, WC și Mcnamara, JO (2010). TrkB este necesară semnalizarea pentru sensibilizarea comportamentală și preferința locului condiționat, indusă de o singură injecție de cocaină. Neuropharmacology 58, 1067-1077.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Cunningham, CL, Howard, MA, Gill, SJ, Rubinstein, M., Low, MJ și Grandy, DK (2000). Conținutul preferat de etanol condiționat este redus la șoarecii cu deficit de receptor de D2 ai dopaminei. Pharmacol. Biochem. Behav. 67, 693-699.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Deroche-Gamonet, V., Sillaber, I., Aouizerate, B., Izawa, R., Jaber M., Ghozland S., Kellendonk C., Le Moal M., Spanagel R., Schutz, G., Tronche, F. și Piazza, PV (2003). Receptorul glucocorticoid ca potențial țintă pentru reducerea abuzului de cocaină. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Dietz, DM, Dietz, KC, Nestler, EJ și Russo, SJ (2009). Mecanisme moleculare ale plasticității structurale induse de psihostimulant. Pharmacopsychiatry 42 (Supliment 1), S69-S78.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Drago, J., Gerfen, CR, Westphal, H. și Steiner, H. (1996). Receptorul cu deficit de receptor de dopamină D1: regularea indusă de cocaină a expresiei genei timpurii imediate și expresia substanței P în striatum. Neuroştiinţe 74, 813-823.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Durieux, PF, Bearzatto, B., Guiducci, S., Buch, T., Waisman, A., Zoli, M., Schiffmann, SN și De Kerchove D'Exaerde, A. (2009). Neuronii striatopalidici D2R inhibă atât procesele locomotorii, cât și cele de recompensare a medicamentelor. Nat. Neurosci. 12, 393-395.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

El-Ghundi, M., George, SR, Drago, J., Fletcher, PJ, Fan, T., Nguyen, T., Liu C., Sibley DR, Westphal H. și O'Dowd BF (1998). Perturbarea expresiei genei receptorului D1 al dopaminei atenuează comportamentul căutării alcoolului. EURO. J. Pharmacol. 353, 149-158.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Elmer, GI, Pieper, JO, Rubinstein, M., Low, MJ, Grandy, DK și Wise, RA (2002). Eșecul morfinei intravenoase pentru a servi ca un armament instrumental eficient în șoarecii cu dopamină D2 knock-out. J. Neurosci. 22, RC224.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y., Roth, BL și Neumaier, JF (2011). Inhibarea neuronală tranzitorie dezvăluie rolurile opuse ale căilor indirecte și directe în sensibilizare. Nat. Neurosci. 14, 22-24.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Ferguson, SM, Fasano, S., Yang, P., Brambilla, R. și Robinson, TE (2006). Knockout-ul ERK1 îmbunătățește expresia genetică imediată imediată și complianța comportamentală a cocainei. Neuropsychopharmacology 31, 2660-2668.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Ferguson, SM și Robinson, TE (2004). Exprimarea genei provocată de amfetamină în neuronii striatopalidici: reglarea prin arizare corticostriatală și cascada de semnalizare ERK / MAPK. J. Neurochem. 91, 337-348.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Fienberg, AA, Hiroi, N., Mermelstein, PG, Song, W., Snyder, GL, Nishi, A., Cheramy, A., O'Callaghan, JP, Miller, DB, Cole, Corbett, R. , Haile, CN, Cooper, DC, Onn, SP, Grace, AA, Ouimet, CC, White, FJ, Hyman, SE, Surmeier, DJ, Girault J., Nestler EJ și Greengard P. (1998) . DARPP-32: regulator al eficacității neurotransmisiei dopaminergice. Ştiinţă 281, 838-842.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Filip, M., Frankowska, M., Zaniewska, M., Przegalinski, E., Muller, CE, Agnati, L., Franco, R., Roberts, DC și Fuxe, K. (2006). Implicarea receptorilor de adenozină A2A și dopamină în efectele locomotorii și sensibilizante ale cocainei. Brain Res. 1077, 67-80.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Frank, MG, Watkins, LR și Maier, SF (2011). Aplicarea indusă de stres și glucocorticoizi a răspunsurilor neuroinflamatorii: mecanisme potențiale de vulnerabilitate indusă de stres la medicamentele de abuz. Brain Behav. Immun. 25, S21-S28.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Gerfen, CR (1984). Mozaicul neostriatal: compartimentarea sistemelor de intrare corticostriatală și a sistemelor de ieșire striatonigrală. Natură 311, 461-464.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Gerfen, CR (1992). Mozaicul neostriatal: niveluri multiple de organizare a compartimentului în ganglionii bazali. Annu. Rev. Neurosci. 15, 285-320.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Gerfen, CR, Engber, TM, Mahan, LC, Susel, Z., Chase, TN, Monsma, FJ Jr. și Sibley, DR (1990). D1 și D2 expresia genică exprimată de receptorul dopamină a neuronilor striatonigrali și striatopalidici. Ştiinţă 250, 1429-1432.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Gerfen, CR și Surmeier, DJ (2011). Modularea sistemelor de proiectie striatala de dopamina. Annu. Rev. Neurosci. 34, 441-466.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Gerfen, CR și Young, WS III. (1988). Distribuția neuronilor peptidiglici striatonigali și striatopalidici în ambele compartimente de plasture și matrice: o histochimie de hibridizare in situ și un studiu de urmărire retrogradă fluorescentă. Brain Res. 460, 161-167.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Gong, S., Doughty, M., Harbaugh, CR, Cummins, A., Hatten, ME, Heintz, N. și Gerfen, CR (2007). Direcționarea Cre recombinază la populațiile neuronale specifice, cu constructe cromozomiale bacteriene. J. Neurosci. 27, 9817-9823.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Gong, S., Zheng, C., Doughty, ML, Losos, K., Didkovsky, N., Schambra, UB, Nowak, NJ, Joyner, A., Leblanc, G., Hatten, ME și Heintz, N (2003). O atlasă de exprimare a genelor a sistemului nervos central bazată pe cromozomi artificiali bacterieni. Natură 425, 917-925.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Graham, DL, Edwards, S., Bachtell, RK, Dileone, RJ, Rios, M. și Self, DW (2007). Activitatea dinamică a BDNF în nucleul accumbens cu consum de cocaină crește autoadministrarea și recaderea. Nat. Neurosci. 10, 1029-1037.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Graham, DL, Krishnan, V., Larson, EB, Graham, A., Edwards, S., Bachtell, RK, Simmons, D., Gent, LM, Berton, O., Bolanos, Dileone, RJ, Parada , LF, Nestler, EJ și Self, DW (2009). Kinaza B legată de kinomioză în sistemul dopaminic mezolimbic: efecte specifice regiunii asupra recompensei de cocaină. Biol. Psihiatrie 65, 696-701.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Graybiel, AM (2000). Ganglionii bazali. Curr. Biol. 10, R509-R511.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Greengard, P., Allen, PB și Nairn, AC (1999). Dincolo de receptorul dopaminic: cascada DARPP-32 / proteină fosfatază-1. Neuron 23, 435-447.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Guez-Barber, D., Fanous, S., Golden, SA, Schrama, R., Koya, E., Stern, AL, Bossert, JM, Harvey, BK, Pic. FACS identifică reglarea unică a genei induse de cocaină în neuronii striatali adulți selectiv activate. J. Neurosci. 31, 4251-4259.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Hahn, KM și Kuhlman, B. (2010). Ține-mă bine LOV. Nat. metode 7, 595-597.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Heiman, M., Schaefer, A., Gong, S., Peterson, JD, Ziua, M., Ramsey, KE, Suarez-Farinas M., Schwarz C., Stephan DA, Surmeier DJ, P. și Heintz, N. (2008). O abordare a profilului de translație pentru caracterizarea moleculară a tipurilor de celule CNS. Celulă 135, 738-748.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Heusner, CL, Beutler, LR, Houser, CR și Palmiter, RD (2008). Eliminarea GAD67 în celulele care exprimă receptorul dopaminic-1 cauzează deficite motorii specifice. Geneză 46, 357-367.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Heusner, CL și Palmiter, RD (2005). Exprimarea receptorilor NMDA mutanți în celulele conținând receptorul dopaminic D1 previne sensibilizarea cocainei. J. Neurosci. 25, 6651-6657.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Higley, MJ și Sabatini, BL (2010). Reglementarea competitivă a influxului sinaptic de Ca2 + de către receptorii de adenozină D2 dopamină și A2A. Nat. Neurosci. 13, 958-966.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Hikida, T., Kimura, K., Wada, N., Funabiki, K. și Nakanishi, S. (2010). Roluri distincte ale transmisiei sinaptice în căile directe și indirecte ale striatalelor pentru a recompensa și comportamentul aversiv. Neuron 66, 896-907.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Hiroi, N. și Graybiel, AM (1996). Tratamente neuroleptice atipice și tipice induc programe distincte de exprimare a factorului de transcripție în striatum. J. Comp. Neural. 374, 70-83.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Hope, BT, Nye, HE, Kelz, MB, Self, DW, Iadarola, MJ, Nakabeppu, Y., Duman, RS și Nestler, EJ (1994). Inducerea unui complex AP-1 de lungă durată compus din proteine ​​modificate Fos în creier prin cocaină cronică și alte tratamente cronice. Neuron 13, 1235-1244.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Horger, BA, Iyasere, CA, Berhow, MT, Messer, CJ, Nestler, EJ și Taylor, JR (1999). Îmbunătățirea activității locomotorii și recompensarea condiționată a cocainei prin factorul neurotrofic derivat din creier. J. Neurosci. 19, 4110-4122.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Ince, E., Ciliax, BJ și Levey, AI (1997). Expresia diferențială a proteinelor D1 și D2 dopamină și m4 ale receptorilor muscarinici ai acetilcolinei în neuronii striatonigrali identificați. Synapse 27, 357-366.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Iversen, IH (1993). Tehnici pentru stabilirea programelor cu roată care funcționează ca armătură la șobolani. J. Exp. Anal. Behav. 60, 219-238.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Jeon, J., Dencker, D., Wortwein, G., Woldbye, DP, Cui, Y., Davis, AA, Levey, AI, Schutz, G., Sager, TN; , Deng, CX, Fink-Jensen, A. și Wess, J. (2010). O subpopulație a receptorilor neuronali M4 de acetilcolină muscarinică joacă un rol critic în modularea comportamentelor dependente de dopamină. J. Neurosci. 30, 2396-2405.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Kalivas, PW (2009). Ipoteza homeostaziei glutamatului de dependență. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Kelz, MB, Chen, J., Carlezon, WA Jr., Whisler, K., Gilden, L., Beckmann, AM, Steffen, C., Zhang, YJ, Marotti, L., Self, DW, Tkatch, T ., Baranauskas, G., Surmeier, DJ, Neve, RL, Duman, RS, Picciotto, MR și Nestler, EJ (1999). Exprimarea factorului de transcripție deltaFosB în creier controlează sensibilitatea la cocaină. Natură 401, 272-276.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Kim, J., Park, BH, Lee, JH, Park, SK și Kim, JH (2011). Modificări specifice tipului de celule în nucleul accumbens prin expuneri repetate la cocaină. Biol. Psihiatrie 69, 1026-1034.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Knapp, CM, Foye, MM, Cottam, N., Ciraulo, DA, și Kornetsky, C. (2001). Agoniștii de adenozină CGS 21680 și NECA inhibă inițierea autoadministrării de cocaină. Pharmacol. Biochem. Behav. 68, 797-803.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Kourrich, S., Rothwell, PE, Klug, JR și Thomas, MJ (2007). Experiența cocainei controlează plasticitatea sinaptică bidirecțională în nucleul accumbens. J. Neurosci. 27, 7921-7928.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Koya E., Golden, SA, Harvey, BK, Guez-Barber, DH, Berkow, A., Simmons, DE, Bossert, JM, Nair, SG, Uejima, D., Ghosh, SC, Mattson, BJ și Hope, BT (2009). Distrugerea vizată a neuronilor nucleu accumbens activat de cocaină previne sensibilizarea specifică contextului. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Kramer, PF, Christensen, CH, Hazelwood, LH, Dobi, A., Bock, R., Sibley, DR, Mateo, Y. și Alvarez, VA (2011). Supraexpresia receptorilor de dopamină D2 modifică comportamentul și fiziologia șoarecilor Drd2-EGFP. J. Neurosci. 31, 126-132.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Kravitz, AV, Freeze, BS, Parker, PR, Kay, K., Thwin, MT, Deisseroth, K. și Kreitzer, AC (2010). Reglarea comportamentelor motorii parkinsoniene prin controlul optogenetic al circuitelor ganglionare bazale. Natură 466, 622-626.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Kreitzer, AC și Malenka, RC (2007). Endocannabinoid-mediată de salvare a striatal LTD și deficitele motorii în modelele bolii Parkinson. Natură 445, 643-647.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Le Moine, C., Normand, E. și Bloch, B. (1991). Caracterizarea fenotipică a neuronilor striatali ai șobolanului care exprimă gena receptorului dopaminic D1. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 88, 4205-4209.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Le Moine, C., Normand, E., Guitteny, AF, Fouque, B., Teoule, R. și Bloch, B. (1990). Exprimarea genei receptorului dopamină de către neuronii enkefalinei în creierul pre-creier. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 87, 230-234.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Lee, KW, Kim, Y., Kim, AM, Helmin, K., Nairn, AC și Greengard, P. (2006). Formarea coloanei dendritice indusă de cocaină în D1 și D2, conținând receptori dopaminici, conținând neuroni spini medii în nucleul accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 103, 3399-3404.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Lemberger, T., Parlato, R., Dassesse, D., Westphal, M., Casanova, E., Turiault, M., Tronche, F., Schiffmann, SN și Schutz G. (2007). Exprimarea recombinazei Cre în neuronii dopaminoceptivi. BMC Neurosci. 8, 4. doi: 10.1186/1471-2202-8-4

CrossRef Full Text

Lett, BT, Grant, VL, Byrne, MJ și Koh, MT (2000). Împerecherea unei camere distinctive cu efectul de rulare a roții generează preferința locului condiționat. Apetit 34, 87-94.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Lobo, MK, Covington, EL III, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D., Dietz, DM, Zaman, S., Koo, JW, Kennedy, PJ, Mouzon, E ., Mogri, M., Neve, RL, Deisseroth, K., Han, MH și Nestler, EJ (2010). Pierderea specifică a tipului de celule de semnalizare BDNF imită controlul optogenetic al recompensei de cocaină. Ştiinţă 330, 385-390.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Lobo, MK, Cui, Y., Ostlund, SB, Balleine, BW și Yang, XW (2007). Controlul genetic al condiționării instrumentale de către receptorul S1P specific pentru neuron striatopallidal Gpr6. Nat. Neurosci. 10, 1395-1397.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Lobo, MK, Karsten, SL, Gray, M., Geschwind, DH, și Yang, XW (2006). FACS-array profilare a subtipurilor neuronilor de proiectie striatala in creierul mouse-ului si adultilor mouse-ului. Nat. Neurosci. 9, 443-452.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Lu, L., Koya, E., Zhai, H., Hope, BT și Shaham, Y. (2006). Rolul ERK în dependența de cocaină. Tendințe Neurosci. 29, 695-703.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Mackie, K. (2008). Receptorii canabinoizi: unde sunt și ce fac. J. Neuroendocrinol. 20 (Supliment 1), 10-14.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Maldonado, R., Saiardi, A., Valverde, O., Samad, TA, Roques, BP și Borrelli, E. (1997). Absența efectelor de recompensare a opiaceelor ​​la șoareci lipsiți de receptorii dopaminergici D2. Natură 388, 586-589.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Mattson, BJ, Crombag, HS, Mitchell, T., Simmons, DE, Kreuter, JD, Morales, M. și Hope, BT (2007). Administrarea repetată a amfetaminei în afara coliviei de origine îmbunătățește expresia Fos indusă de medicament în nucleul accumbens de șobolan. Behav. Brain Res. 185, 88-98.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Maze, I., Covington, HE III, Dietz, DM, Laplant, Q., Renthal, W., Russo, SJ, Mechanic, M., Mouzon, E., Neve, RL, Haggarty, SJ, Ren, Y. , Sampath, SC, Hurd, YL, Greengard, P., Tarakhovsky, A., Schaefer, A. și Nestler, EJ (2010). Rolul esențial al histonmetiltransferazei G9a în plasticitatea indusă de cocaină. Ştiinţă 327, 213-216.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Meisler, MH (1992). Mutație mutațională a genelor "clasice" și noi la șoarecii transgenici. Trends Genet. 8, 341-344.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Miner, LL, Drago, J., Chamberlain, premier, Donovan, D. și Uhl, GR (1995). Cocaina a preferat locația preferată a locului în șoarecii cu deficit de receptor D1. Neuroreport 6, 2314-2316.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Monory, K., Blaudzun, H., Massa, F., Kaiser, N., Lemberger, T., Schutz, G., Wotjak, CT, Lutz, B. și Marsicano G. (2007). Disecția genetică a efectelor comportamentale și autonome ale Delta (9) -tetrahidrocanabinol la șoareci. PLoS Biol. 5, e269. doi: 10.1371 / journal.pbio.0050269

CrossRef Full Text

Moratalla, R., Robertson, HA și Graybiel, AM (1992). Reglarea dinamică a expresiei genei NGFI-A (zif268, egr1) în striatum. J. Neurosci. 12, 2609-2622.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Moratalla, R., Vallejo, M., Elibol, B., și Graybiel, AM (1996). Receptorii de dopamină din clasa D1 influențează exprimarea persistentă indusă de cocaină a proteinelor legate de Fos în striatum. Neuroreport 8, 1-5.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Nestler, EJ (2005). Există o cale moleculară comună pentru dependență? Nat. Neurosci. 8, 1445-1449.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Nestler, EJ (2008). Revizuire. Mecanisme transcripționale ale dependenței: rolul DeltaFosB. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Nestler, EJ, Barrot, M., și Self, DW (2001). DeltaFosB: un comutator molecular susținut pentru dependență. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 98, 11042-11046.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Novak M., Halbout, B., O'Connor, EC, Rodriguez Parkitna, J., Su, T., Chai, M., Crombag, HS, Bilbao, A., Spanagel, Schutz, G. și Engblom, D. (2010). Învățarea incitantă sub care se caută cocaina necesită receptori mGluR5 localizați pe neuronii care exprimă receptorul dopaminic D1. J. Neurosci. 30, 11973-11982.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Numano, R., Szobota, S., Lau, AY, Gorostiza, P., Volgraf, M., Roux, B., Trauner, D. și Isacoff, EY (2009). Nanosculpting sensibilitatea la lungimea de undă inversă într-un iGluR de fotografie. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 106, 6814-6819.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Nye, HE, Hope, BT, Kelz, MB, Iadarola, M. și Nestler, EJ (1995). Studii farmacologice privind reglarea inducției cronice asociate cu FOS cu cocină în striatum și nucleul accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 1671-1680.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Parkitna, JR, Engblom, D. și Schutz, G. (2009). Generarea șoarecilor transgenici care exprimă recombinază Cre utilizând cromozomi artificiali bacterieni. Metode Mol. Biol. 530, 325-342.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Peakman, MC, Colby, C., Perrotti, LI, Tekumalla, P., Carle, T., Ulery P., Chao J., Duman C., Steffen C., Monteggia L., MR, Stock, JL, Duman, RS, Mcneish, JD, Barrot, M., Self, DW, Nestler, EJ și Schaeffer, E. (2003). Inductibilă, exprimarea specifică a regiunii creierului a unui mutant negativ dominant al c-Jun la șoarecii transgenici scade sensibilitatea la cocaină. Brain Res. 970, 73-86.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Popoarele, LL, Uzwiak, AJ, Guyette, FX și Vest, MO (1998). Inhibiția tonică a neuronilor nucleului accumbens singular la șobolan: un model de ardere predominant, dar nu exclusiv, indus de sesiunile de autoadministrare a cocainei. Neuroştiinţe 86, 13-22.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Perrotti, LI, Hadeishi, Y., Ulery, PG, Barrot, M., Monteggia, L., Duman, RS și Nestler, EJ (2004). Inducția deltaFosB în structurile cerebrale legate de recompense după stresul cronic. J. Neurosci. 24, 10594-10602.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Pierce, RC, Bell, K., Duffy, P. și Kalivas, PW (1996). Cocaina repetată amplifică transmisia de aminoacizi excitatori în nucleul accumbens numai la șobolani care au dezvoltat sensibilizare comportamentală. J. Neurosci. 16, 1550-1560.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Risinger, FO, Freeman, PA, Rubinstein, M., Low, MJ și Grandy, DK (2000). Lipsa administrării etanolului de către operant în șoarecii knock-out ai receptorilor de dopamină D2. Psihofarmacologie (Berl.) 152, 343-350.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Robertson, HA, Paul, ML, Moratalla, R. și Graybiel, AM (1991). Exprimarea genei c-fos imediat imediate în ganglionii bazali: inducerea prin medicamente dopaminergice. Poate sa. J. Neurol. Sci. 18, 380-383.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Russo, SJ, Dietz, DM, Dumitriu, D., Morrison, JH, Malenka, RC și Nestler, EJ (2010). Sinapsei dependente: mecanismele plasticității sinaptice și structurale în nucleul accumbens. Tendințe Neurosci. 33, 267-276.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Schiffmann, SN, Libert, F., Vassart, G. și Vanderhaeghen, JJ (1991). Distribuția ARNm receptorului de adenozină A2 în creierul uman. Neurosci. Lett. 130, 177-181.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Schiffmann, SN și Vanderhaeghen, JJ (1993). Receptorii adenozin A2 reglează expresia genică a neuronilor striatopalidici și striatonigrali. J. Neurosci. 13, 1080-1087.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Auto, DW (2010). "Subtipurile receptorilor de dopamină în recompensă și recădere", în Receptorii de dopamină, ed. KA Neve (New York, NY: Humana Press), 479-523.

Self, DW, Barnhart, WJ, Lehman, DA, și Nestler, EJ (1996). Modularea opusă a comportamentului căutător de cocaină de către agoniștii receptorilor de dopamină D1 și D2. Ştiinţă 271, 1586-1589.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Surmeier, DJ, Ding, J., Ziua, M., Wang, Z., și Shen, W. (2007). D1 și D2 modularea receptorilor dopaminici ai semnalizării striate de glutamatergică în neuronii spinați medii striatali. Tendințe Neurosci. 30, 228-235.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Surmeier, DJ, Song, WJ și Yan, Z. (1996). Expresia coordonată a receptorilor dopaminergici în neuronii spinoși neostriali. J. Neurosci. 16, 6579-6591.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Thanos, PK, Michaelides, M., Umegaki, H. și Volkow, ND (2008). Transferul D2R ADN în nucleul accumbens atenuează administrarea de cocaină la șobolani. Synapse 62, 481-486.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Thanos, PK, Taintor, NB, Rivera, SN, Umegaki, H., Ikari, H., Roth, G., Ingram, DK, Hitzemann, R., Fowler, JS, Gatley, SJ, Wang, GJ și Volkow , ND (2004). Transferul genei DRD2 în nucleul nucleului accumbens al șobolanilor care preferă alcoolul și al șobolanilor neimplicați atenuează consumul de alcool. Alcool. Clin. Exp. Res. 28, 720-728.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Thomas, MJ, Beurrier, C., Bonci, A. și Malenka, RC (2001). Depresia pe termen lung în nucleul accumbens: corelarea neuronală a sensibilizării comportamentale la cocaină. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Uslaner, J., Badiani, A., Day, HE, Watson, SJ, Akil, H. și Robinson, TE (2001a). Contextul mediului modulează capacitatea cocainei și a amfetaminei de a induce expresia ARNm c-fos în neocortex, nucleul caudat și nucleul accumbens. Brain Res. 920, 106-116.

CrossRef Full Text

Uslaner, J., Badiani, A., Norton, CS, Ziua, HE, Watson, SJ, Akil, H. și Robinson, TE (2001b). Amfetamina și cocaina induc diferite modele de expresie a ARNm c-fos în nucleul striat și subthalamic, în funcție de contextul de mediu. EURO. J. Neurosci. 13, 1977-1983.

CrossRef Full Text

Valjent, E., Bertran-Gonzalez, J., Herve, D., Fisone, G., și Girault, JA (2009). Privind BAC la semnalizarea striatală: analiză specifică celulelor la șoarecii transgenici noi. Tendințe Neurosci. 32, 538-547.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Valjent, E., Corvol, JC, Pagini, C., Besson, MJ, Maldonado, R. și Caboche, J. (2000). Implicarea cascadei kinazice reglată de semnal extracelular pentru proprietățile de recompensare a cocainei. J. Neurosci. 20, 8701-8709.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Vialou, V., Robison, AJ, Laplant, QC, Covington, El III, Dietz, DM, Ohnishi, YN, Mouzon, YH, Steiner, MA, Warren, BL, Krishnan, V., Bolanos, CA, Neve, RL, Ghose, S., Berton, O., Tamminga, CA și Nestler, EJ (2010). DeltaFosB în circuitele de recompensare a creierului mediază rezistența la stres și răspunsurile antidepresive. Nat. Neurosci. 13, 745-752.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Volgraf, M., Gorostiza, P., Numano, R., Kramer, RH, Isacoff, EY și Trauner, D. (2006). Controlul allosteric al unui receptor de glutamat ionotropic cu un comutator optic. Nat. Chem. Biol. 2, 47-52.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. și Telang, F. (2009). Imaging rolul dopaminei în consumul de droguri și dependența. Neuropharmacology 56 (Supliment 1), 3-8.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ și Swanson, JM (2004). Dopamina în consumul de droguri și dependența: rezultate din studiile imagistice și implicațiile tratamentului. Mol. Psihiatrie 9, 557-569.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Welter, M., Vallone, D., Samad, TA, Meziane, H., Usiello, A., și Borrelli, E. (2007). Absența receptorilor de dopamină D2 descoperă un control inhibitor asupra circuitelor cerebrale activate de cocaină. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 104, 6840-6845.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Werme, M., Messer, C., Olson, L., Gilden, L., Thoren, P., Nestler, EJ și Brene, S. (2002). Delta FosB reglează funcționarea roții. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Alb, FJ, Hu, XT, Zhang, XF și Wolf, ME (1995). Administrarea repetată de cocaină sau amfetamină modifică răspunsurile neuronale la glutamat în sistemul dopamină mesoaccumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273, 445-454.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Înțelept, RA (2004). Dopamina, învățarea și motivația. Nat. Rev. Neurosci. 5, 483-494.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Wolf, ME (2010). Reglarea traficului de receptori AMPA în nucleul accumbens de dopamină și cocaină. Neurotox. Res. 18, 393-409.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Wu, YI, Frey, D., Lungu, OI, Jaehrig, A., Schlichting, I., Kuhlman, B., și Hahn, KM (2009). Un Rac fotoactiveactiv codificat genetic controlează motilitatea celulelor vii. Natură 461, 104-108.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Young, ST, Porrino, LJ și Iadarola, MJ (1991). Cocaina induce proteine ​​striatale c-fos-imunoreactive prin intermediul receptorilor dopaminergici D1. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 88, 1291-1295.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Zachariou, V., Bolanos, CA, Selley, DE, Theobald, D., Cassidy, MP, Kelz, MB, Shaw-Lutchman, T., Berton, A. și Nestler, EJ (2006). Un rol esențial al DeltaFosB în nucleul accumbens în acțiunea morfinei. Nat. Neurosci. 9, 205-211.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Zhang, J., Zhang, L., Jiao, H., Zhang, Q., Zhang, D., Lou, D., Katz, JL și Xu, M. (2006). c-Fos facilitează dobândirea și dispariția modificărilor persistente induse de cocaină. J. Neurosci. 26, 13287-13296.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet | CrossRef Full Text

Zhang, XF, Hu, XT și alb, FJ (1998). Întregul celular în retragerea cocainei: curenți de sodiu redus în neuronii nucleului accumbens. J. Neurosci. 18 488-498.

Pubmed Abstract | A publicat un text complet

Cuvinte cheie: neuronii spini neuroni, dependența, nucleul accumbens, tipul celular specific, D1+ MSNs, D2+ MSN, cocaină, dopamină

Referirea: Lobo MK și Nestler EJ (2011) Actul de echilibru striatal în dependența de droguri: roluri distincte ale căilor directe și indirecte ale neuronilor medii spinoși. Față. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041

Primit: 12 Mai 2011; Hârtie în așteptare publicată: 31 Mai 2011;
Admis: 05 iulie 2011; Publicat online: 18 iulie 2011.

Editat de:

Emmanuel Valjent, Université Montpellier 1 și 2, Franța

Revizuite de:

Bruce Thomas Hope, Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, SUA
John Neumaier, Universitatea din Washington, SUA

Drepturi de autor: © 2011 Lobo și Nestler. Acesta este un articol cu ​​acces liber care face obiectul unei licențe neexclusive între autori și Frontiers Media SA, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea în alte forumuri, cu condiția ca autorii și sursa originale să fie creditate și să fie respectate alte condiții de Frontiere.

*Corespondenţă: Eric J. Nestler, Departamentul de Neuroștiințe, Institutul Friedman Brain, Scoala de Medicină Muntele Sinai, Unul dintre Gustave L. Levy Place, Box 1065, New York, NY 10029-6574, SUA. e-mail: [e-mail protejat]