Threonina 149 Fosforilarea îmbunătățește ΔFosB activitatea transcripțională pentru a controla reacțiile psihomotorii la cocaină (2014)

S-au studiat modificări stabile în exprimarea genelor neuronale ca mediatori ai stărilor dependente. De interes deosebit este factorul de transcripție ΔFosB, un produs genetic FosB trunchiat și stabil, a cărui expresie în nucleul accumbens (NAc), o regiune de recompensă cheie, este indusă de expunerea cronică la practic toate drogurile de abuz și reglează efectele lor psihomotorii și recompensa.

Fosforilarea la Ser (27) contribuie la stabilitatea și acumularea osFosB după expunerea repetată la medicamente șimunca recentă demonstrează că protein kinaza CaMKIIa fosforilează ΔFosB la Ser (27) și reglează stabilitatea sa in vivo.

Aici, identificăm două situsuri suplimentare pe ΔFosB care sunt fosforilate in vitro de CaMKIIα, Thr (149) și Thr (180), și să demonstreze reglementarea lor in vivo de cocaină cronică. Afirmăm că mutația fosfomimetică a Thr (149) (T149D) crește dramatic activitatea AP-1 transcripțională, în timp ce mutația alaninei nu afectează activitatea transcripțională în comparație cu ΔFosB de tip sălbatic (WT).

Folosirea in vivo a transferului de gene mediate virale de ΔFosB-T149D sau ΔFosB-T149A in mouse-ul NAc, am stabilit că supraexprimarea ΔFosB-T149D în NAc conduce la o activitate locomotorie mai mare ca răspuns la o doză inițială mică de cocaină decât WT ΔFosB, în timp ce supraexprimarea ΔFosB-T149A nu produce sensibilizarea psihomotorie la cocaină cronică redusă, observată după supraexprimarea WT ΔFosB și abrogă sensibilizarea observată la animalele de control la doze mai mari de cocaină.

Mai departe demonstrăm că mutația Thr (149) nu afectează stabilitatea ΔFosB supraexprimată în NAc de șoarece, sugerând că efectele comportamentale ale acestor mutații sunt determinate de proprietățile lor transcripționale modificate.

Copyright © 2014 autorii 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.