Dopamina și recompensa: ipoteza anhedoniei 30 de ani în urmă. (2008)

STUDIU FULL

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
informaţii autor ► Drepturi de autor și informații privind licența ►
Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Neurotox Res
Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.
Du-te la:

Abstract

Ipoteza anhedoniei - că dopamina creierului joacă un rol critic în plăcerea subiectivă asociată cu recompense pozitive - a fost menită să atragă atenția psihiatrilor asupra dovezilor în creștere că dopamina joacă un rol critic în consolidarea obiectivă și motivarea stimulentelor asociate cu alimentele și apa , recompensa pentru stimularea creierului și stimulant psihomotor și recompensă cu opiacee. Ipoteza a atras atenția paradoxului aparent că neurolepticele, medicamentele utilizate pentru tratarea unei afecțiuni care implică anhedonie (schizofrenia), atenuează la animalele de laborator armarea pozitivă pe care o asociază în mod normal cu plăcerea. Ipoteza a avut doar un interes scurt pentru psihiatri, care a subliniat că studiile efectuate pe animale reflectă acut acțiunile neuroleptice, în timp ce tratamentul schizofreniei pare să provină de la neuroadaptări la cronic administrarea neuroleptică și că simptomele pozitive ale schizofreniei sunt mai ușoare decât neurolepticele, mai degrabă decât simptomele negative care includ anhedonia. Poate din aceste motive, ipoteza a avut un impact minim în literatura psihiatrică. În ciuda valorii sale euristice limitate pentru înțelegerea schizofreniei, totuși, ipoteza anhedoniei a avut un impact major asupra teoriilor biologice de întărire, motivație și dependență. Dopamina cerebrală joacă un rol foarte important în întărirea obiceiurilor de răspuns, preferințele condiționate și plasticitatea sinaptică în modelele celulare de învățare și memorie. Noțiunea că dopamina joacă un rol dominant în întărire este fundamentală pentru teoria stimulantului psihomotor al dependenței, pentru majoritatea teoriilor de neuroadaptare a dependenței și pentru teoriile curente de întărire condiționată și predicție a recompensei. Înțeleasă corect, este, de asemenea, fundamentală pentru teoriile recente ale motivației de stimulare.

Cuvinte cheie: Dopamină, recompensă, armare, motivație, anhedondia
Du-te la:

INTRODUCERE

Ipoteza anhedoniei privind acțiunea neuroleptică (Înțelept, 1982) a fost, încă de la început (Înțelept et al., 1978), un corolar de ipoteze mai largi, ipotezele dopaminei de recompensă (Înțelept, 1978) sau armare (Fibiger, 1978). Ipotezele dopaminei au fost ele însele abateri de la o teorie catecholaminergică anterioară, teoria noradrenergică a recompensei (Stein, 1968). Prezenta recenzie schițează fundalul, răspunsul inițial și starea actuală a ipotezelor intermediare de dopamină: ipoteza dopaminei a recompenselor, ipoteza dopaminei de armare și ipoteza de anhedonie a acțiunii neuroleptice.

Du-te la:

HIPOTEZELE

Noțiunea că comportamentul animalelor este controlată prin recompensă și pedeapsă este cu siguranță mai veche decât istoria înregistrată (Platon a atribuit-o fratelui său mai mare). Noțiunea că un mecanism credibil identificabil subzistă această funcție a fost ancorat ferm la faptul biologic prin constatarea Olds și Milner (1954) că șobolanii vor lucra pentru stimularea electrică a unor, dar nu și a altor regiuni ale creierului prealabil. Acest lucru a dus la postulația de către Olds (1956) a „centrelor de plăcere” în hipotalamusul lateral și în regiunile cerebrale conexe. Studii de stimulare a creierului prin Sem-Jacobsen (1959) și Heath (1963) a confirmat că oamenii ar lucra pentru o astfel de stimulare și l-au găsit plăcut (Heath, 1972). Olds (Olds and Olds, 1963) a cartografiat o mare parte din creierul șobolanului pentru site-urile de recompensare și chiar ca expresie de titlu „centre de plăcere” (Olds, 1956) captura mințile unei generații de elevi care nu se gândea la centrele izolate, la fel ca la elementele circuitului interconectat (Olds, 1956; 1959; Olds and Olds, 1965). Olds (1956) a presupus că acestea sunt circuite specializate care „ar fi entuziasmate de satisfacția impulsurilor de bază - foamea, sexul, setea și așa mai departe”.

Primele sugestii despre ceea ce neurotransmițătorii ar putea să transmită semnale de recompensă în creier au provenit din studiile farmacologice. Olds și Travis (1960) și Stein (1962) a constatat că tranchilizanții rezerpină și clorpromazina au atenuat dramatic autostimularea intracraniană, în timp ce amfetamina stimulentă a potențat-o. Imipramină a potențat efectele amfetaminei (Stein, 1962). Rezerpina a fost cunoscută pentru a diminua creierul noradrenalină, clorpromazina a fost cunoscută pentru a bloca receptorii noradrenergici, amfetamina a fost cunoscută ca un eliberator de noradrenalină, iar imipramina a fost cunoscută că blochează reabsorbția noradrenergică. În mare măsură pe baza acestor fapte și a amplasării locurilor de recompensare în legătură cu celulele și fibrele noradrenergice, Stein (1968) a sugerat că funcția de recompensă a fost mediată de o cale noradrenergică originară din trunchiul cerebral (interesant, Stein a identificat inițial grupul celular A10, care sa dovedit a fi neuronii dopaminergici mai degrabă decât noradrenergici, ca origine primară a acestui sistem). Urmarind ipoteza sa, CD Wise și Stein (1969; 1970) a constatat că inhibarea dopaminei-β-hidroxilazei enzimei care transformă dopamina în norepinefrină - a abolit autostimularea și a eliminat acțiunea de ameliorare a ratei de amfetamină; administrarea intraventriculară l-norepinefrina a reinstitut auto-stimularea și a restabilit capacitatea dopaminei de ao facilita.

La momentul formulării inițiale a teoriei noradrenergice a recompensei, dopamina era cunoscută ca un precursor noradrenergic, dar nu ca un transmițător în sine. Totuși, în acest moment, Carlsson et al. (1958) a sugerat că dopamina ar putea fi un neurotransmițător în sine. Descoperirea că noradrenalina și dopamina au distribuții diferite în sistemul nervos (Carlsson, 1959; Carlsson și Hillarp, ​​1962) pare să confirme această presupunere și site-urile recompensate din regiunea celulelor care conțin dopamină din midbrain au condus Crow și alții să sugereze că cei doi transmițători de catecolamină din circuitele antebrațale - noradrenalină și dopamină - ar putea fiecare suporta funcția de recompensă (Crow, 1972; Cioară et al., 1972; Phillips și Fibiger, 1973; German și Bowden, 1974).

Dovezile care in cele din urma au exclus un rol major al norepinefrinei in stimularea creierului si recompensa de dependenta de droguri au inceput sa se acumuleze din doua surse: farmacologie si anatomie. Problema farmacologică a fost aceea dacă blocanții sau deplețiile selective noradrenergice au întrerupt funcția de răsplată în sine sau au afectat doar capacitatea de performanță a animalelor. De exemplu, Roll (1970) a raportat că inhibarea sintezei noradrenergice a perturbat auto-stimularea, făcând animalele somnolente; trezirea le-a restabilit comportamentul pentru un timp, până când animalele au trecut din nou în somn (Roll, 1970). Antagoniștii receptorilor noradrenergici au distrus în mod clar auto-stimularea intracraniană în moduri sugestive de debilitate, mai degrabă decât pierderea sensibilității la recompensă (Fouriezos et al., 1978; Franklin, 1978). De asemenea, antagoniștii noradrenergici nu au reușit să perturbe administrarea intravenoasă (IV) a amfetaminei (Yokel și Wise, 1975; 1976; Risner și Jones, 1976) sau cocaină (de Wit și înțelept, 1977; Risner și Jones, 1980). Mai mult, leziunile fibrelor noradrenergice ale mănunchiului dorsal nu au reușit să perturbe auto-stimularea cu electrozii stimulatori în apropierea locusului coeruleus, de unde provine legătura sau în hipotalamus lateral, prin care proiectele mănunchiuluiCorbett et al., 1977). În final, o cartografierea atentă a regiunii locusului coeruleus și a traiectoriei fibrelor dorsale noradrenergice care au originea acolo au evidențiat faptul că locurile de recompensare pozitivă în aceste regiuni nu corespund locului exact al elementelor noradrenergice confirmate histochimicCorbett și Wise, 1979).

Pe de altă parte, pe măsură ce antagoniști selectivi pentru receptorii dopaminergici au devenit disponibili, dovezile au început să acumuleze că blocada receptorilor dopaminici a distrus autostimularea în moduri care implicau o devalorizare a recompensei, mai degrabă decât o afectare a capacității de performanță. A existat o preocupare timpurie considerabilă că efectul antagoniștilor dopaminergici - neuroleptice - a fost în primul rând tulburări motorii (Fibiger et al., 1976). Primul nostru studiu în acest domeniu nu a fost supus acestei interpretări, deoarece performanța în sarcina noastră a fost îmbunătățită mai degrabă decât distrusă de neuroleptice. În studiul nostru, șobolanii s-au antrenat să pătrundă pentru injecții intravenoase cu amfetamină, un medicament care provoacă eliberarea fiecăruia dintre cei patru neurotransmițători monoaminici - norepinefrina, epinefrina, dopamina și serotonina. Am instruit animalele să-și administreze amfetamina IV și să le provoace cu antagoniști selectivi pentru receptorii adrenergici sau dopaminergici. Animalele tratate cu doze mici și moderate de antagoniști selectivi ai dopaminei au crescut pur și simplu răspunsul lor (la fel ca animalele testate cu doze mai mici decât cele normale de amfetamină), în timp ce animalele tratate cu doze mari au crescut răspunzând în prima oră sau două, dar au răspuns intermitent ulterior testat cu soluție salină substituită cu amfetamină) (Yokel și Wise, 1975; 1976). Efecte similare au fost observate la șobolani prin presare pentru cocaină (de Wit și înțelept, 1977). Au fost observate efecte foarte diferite cu antagoniști selectivi noradrenergici; aceste medicamente au scăzut răspunzând de la începutul sesiunii și nu au condus la noi scăderi, pe măsură ce animalele au câștigat și au experimentat drogul în această stare (Yokel și Wise, 1975; 1976; de Wit și înțelept, 1977). Creșterea numărului de respondenți pentru recompensa cu droguri nu ar putea fi atribuită în mod evident unei deficiențe de performanță. Rezultatele au fost interpretate ca reflectând o reducere a eficacității satisfacatoare a amfetaminei și a cocainei, astfel încât durata recompensării dintr-o injecție dată a fost redusă de antagoniști dopaminergici, dar nu noradrenergici.

În paralel cu studiile noastre farmacologice privind recompensarea stimulantului psihomotor, am efectuat studii farmacologice de recompensare a stimulării creierului. Aici, totuși, antagoniștii dopaminei, cum ar fi reducerea recompenselor, au redus mai degrabă decât presiunea crescută a levierului. Motivul pentru care neurolepticele scad răspunsul pentru stimularea creierului și creșterea răspunsului pentru stimulentele psihomotorii sunt interesante și sunt acum înțelese (Lepore și Franklin, 1992), dar în momentul în care sa redus răspunsul a fost sugerat pentru a reflecta efectele secundare parkinsoniene ale insuficienței dopaminergice (Fibiger et al., 1976). Momentul constatării noastre pare să excludă această explicație. Am urmărit cursul de timp al răspunsului la animale bine instruite care au fost pre-tratate cu antagoniști ai dopaminei pimozidă sau butaclamol. Am constatat că animalele au răspuns în mod normal în minutele inițiale ale fiecărei sesiuni, când ar fi așteptat o recompensă normală din istoricul anterior de întărire, dar au încetinit sau au încetat să răspundă, în funcție de doza neuroleptică, la fel ca și animalele testate în mod neexplicat în condiții de reducere recompensă (Fouriezos și Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978). Animalele pretreate cu antagonistul noradrenergic fenoxibenzamină, în schimb, au prezentat apăsarea levierului deprimat de la începutul sesiunii și nu au încetinit în continuare deoarece au câștigat și au experimentat stimularea recompensă. Performanța a fost slabă la animalele tratate cu fenoxibenzamină, însă nu sa înrăutățit, deoarece animalele au acumulat experiență cu recompensa sub influența medicamentului.

Acești antagoniști dopaminergici, dar nu și noradrenergici, au afectat capacitatea de recompensă pentru a susține reacția motivată, a fost confirmată la animalele testate într-un test de piste de încercare discretă. Aici, animalele au rulat o alee de două metri de la o cutie de start la o cutie de țintă unde le-ar putea presa, în fiecare dintre studiile 10 pe zi, pentru trenurile 15 de jumătate de secundă de recompensă pentru stimularea creierului. După câteva zile de antrenament, animalele au fost testate după pre-tratamentul neuroleptic. Pe parcursul studiilor 10 în condiții neuroleptice, animalele au încetat să părăsească caseta de pornire imediat după deschiderea ușii, au încetat să alerge rapid și direct la cutia de goluri și au oprit levierul pentru stimulare. Este important, totuși, că răspunsul consumator - câștigând stimularea după ce a ajuns la răspunsul la cutia de țintă - sa deteriorat înainte de răspunsurile instrumentale - lăsând cutia de pornire și alergând la aleea deteriorată. Animalele au părăsit cutia de pornire cu o latență normală pentru primele studii 8, au funcționat normal numai pentru primele studii 7 și au fost presate la viteze normale doar pentru primele studii 6 din sesiunea de testare neuroleptică. Astfel, animalele au arătat semne de dezamăgire în recompensă - indicată de răspunsul scăzut în caseta cu goluri - înainte de a arăta lipsa de motivare indicată de răspunsul de abordare.

Aceste constatări de auto-stimulare au fost din nou incompatibile cu posibilitatea ca dozele neuroleptice să provoace pur și simplu deficiențe motorii. Animalele au prezentat o capacitate normală la începutul sesiunilor și au continuat să alerge la alee la viteza maximă până când au arătat dezamăgiri cu recompensa din cutia de goluri. Mai mult decât atât, în experimentele de presare a pârghiilor, animalele tratate cu neuroleptice, uneori, au sărit din camerele lor de testare deschise și s-au echilibrat cu precaritate pe marginea pereților placajului; astfel animalele au avut încă o bună putere și o coordonare a motorului (Fouriezos, 1985). Mai mult, animalele tratate neuroleptic care au încetat să mai răspundă după câteva minute nu au făcut-o din cauza epuizării; au reacționat normal atunci când au prezentat stimuli de mediu recompensați-predictivi (Fouriezos și Wise, 1976; Franklin și McCoy, 1979). Mai mult decât atât, după stingerea răspunsului învățat pentru stimularea creierului, șobolanii tratați cu neuroleptic vor iniția, cu forță de reacție normală, un răspuns alternativ, învățat anterior, instrumental, pentru aceeași recompensă (apoi trec printr-o extincție progresivă a celui de-al doilea răspuns: Gallistel et al., 1982). În cele din urmă, dozele moderne de atenuare a remunerării neurolepticelor nu impun un plafon de răspuns redus, la fel ca și modificările cererii de performanță (Edmonds și Gallistel, 1974); mai degrabă ele măresc doar cantitatea de stimulare (recompensă) necesară pentru a motiva răspunsul la ratele maxime normale (Gallistel și Karras, 1984). Aceste constatări farmacologice au sugerat că, indiferent de deficitele colaterale pe care le pot provoca, medicamentele neuroleptice devalorizează eficacitatea stimulării creierului și a recompenselor stimulatoare psihomotorii.

În paralel cu studiile noastre farmacologice, am inițiat studii de cartografiere anatomice cu două avantaje față de abordările anterioare. În primul rând, am folosit un electrod mobil (Înțelept, 1976), astfel încât să putem testa mai multe site-uri de stimulare în fiecare animal. Prin urmare, în fiecare animal am avut controale anatomice: site-uri de stimulare ineficace deasupra sau dedesubt locurile unde stimularea a fost recompensantă. Mișcările electrozilor de 1 / 8 mm erau adesea suficiente pentru a lua un vârf de electrod dintr-un loc în care stimularea nu a fost recompensă la un loc în care era, sau invers. Acest lucru ne-a permis să identificăm limitele dorsal-ventrale ale circuitului de recompensare în cadrul unei penetrări verticale a electrodului în fiecare animal. În al doilea rând, am profitat de o nouă metodă histochimică (Bloom și Battenberg, 1976) pentru a identifica limitele sistemelor de catecolamine în același material histologic care a arătat calea electrodului. Studiile anterioare s-au bazat pe locurile cu un singur electrod în fiecare animal și pe comparațiile între secțiunile histologice colorate cu nissl și desenele liniare care arată locațiile sistemelor de catecolamină. Studiile noastre de cartografiere au arătat că limitele zonelor efective de stimulare nu corespund limitelor grupurilor de celule noradrenergice sau fasciculelor de fibre (Corbett și Wise, 1979) și a corespuns limitelor grupurilor de celule dopaminergice din zona tegmentală ventrală și substantia nigra pars compacta (Corbett și Wise, 1980) și pars lateralis (Înțelept, 1981). În timp ce lucrările ulterioare au ridicat întrebarea dacă stimularea recompensă activează sistemele de catecolamină cu praguri ridicate direct sau mai degrabă activează fibrele de intrare cu prag scăzut (Gallistel et al., 1981; Bielajew și Shizgal, 1986; Yeomans et al., 1988), studiile de cartografiere au avut tendința de a concentra atenția asupra sistemelor de dopamină, mai degrabă decât asupra sistemelor de norepinefrină, sub formă de substraturi de recompensă.

Termenul „anhedonia” a fost introdus pentru prima dată în legătură cu studiile privind recompensa alimentelor (Înțelept et al., 1978). Din nou, am constatat că atunci când animale bine instruite au fost testate mai întâi în doze moderate de antagonist de dopamină pimozidă, au început să răspundă în mod normal pentru recompensele alimentare. Într-adevăr, animalele pre-tratate cu pimozid au răspuns la fel de mult (la 0.5 mg / kg) sau aproape la fel (la 1.0 mg / kg) în prima zi în timpul tratamentului cu pimozid, așa cum au procedat atunci când s-au administrat alimente în absența pimozidei. Când s-au reorganizat pentru două zile și apoi s-au testat a doua oară sub pimozidă, aceștia au răspuns din nou în mod normal în prima parte a sesiunilor 45-min, dar au încetat să mai răspundă mai devreme decât normal și răspunsul lor total pentru această a doua sesiune a fost semnificativ mai mic decât zile libere de droguri sau la prima lor zi de testare a pimozidelor. Când s-au recalificat și s-au testat a treia și a patra durată în timpul pimozidei, animalele au început încă să reacționeze în mod normal, dar au încetat să răspundă progresiv mai devreme. Răspunsul normal în primele câteva minute ale fiecărei sesiuni a confirmat că dozele de pimozid nu au fost doar debilitante pentru animale; scăderea răspunsului după degustarea alimentelor în starea de pimozidă a sugerat că efectul recompensator (de răspuns-susținere) al alimentelor a fost devalorizat atunci când sistemul de dopamină a fost blocat.

În acest studiu, un grup de comparație a fost instruit în același mod, dar aceste animale pur și simplu nu au fost recompensate în cele patru zile de „test” când grupurile experimentale au fost pretratate cu pimozidă. Așa cum animalele tratate cu pimozidă au apăsat pârghia normală de 200 de ori pentru peletele alimentare în prima zi, la fel și animalele nerecompensate au apăsat pârghia normală de 200 de ori, în ciuda absenței recompensei alimentare normale. Cu toate acestea, în zilele succesive de testare, apăsarea pârghiei în grupul fără recompensă a scăzut la 100, 50 și 25 de răspunsuri, arătând scăderea așteptată a rezistenței la dispariție care a fost în paralel cu modelul observat la animalele tratate cu pimozidă. Un model similar în cadrul testelor succesive se observă atunci când animalele dresate în lipsă sunt testate de mai multe ori în condiții de sațietate; prima dată testate, animalele răspund și mănâncă alimente disponibile gratuit înainte sau în timpul testului. La fel ca apăsarea pârghiei bazate pe obișnuințe la animalele noastre tratate cu pimozidă sau fără recompensă, mâncarea obișnuită sub sățietate scade progresiv cu teste repetate. Morgan (1974) a denumit deteriorarea progresivă a răspunsului la sațietate „rezistență la saturație”, atrăgând atenția asupra paralelei cu rezistența la dispariție. În toate cele trei condiții - răspunsul sub neuroleptice, răspunsul fără recompensă și răspunsul la sațietate - comportamentul este condus de un obicei de răspuns care se descompune dacă nu este susținut de o întărire normală. În experimentul nostru, un grup de comparație suplimentar a stabilit că nu a existat niciun efect secvențial debilitant al testelor repetate cu pimozidă, un medicament cu un timp de înjumătățire lung și supus sechestrării cu grăsimi. Animalele din acest grup au primit pimozidă în cuștile de acasă, dar nu au fost testate în primele trei „zile de testare”; li s-a permis să apese pârghia pentru mâncare numai după a patra din seria lor de injecții cu pimozidă. Aceste animale au răspuns cu pasiune pentru hrană după al patrulea tratament cu pimozidă, la fel ca animalele cărora li s-a oferit ocazia să apese pânza pentru hrană prima dată când au fost tratați cu pimozidă. Astfel, răspunsul la testul 4 a depins nu doar de faptul că a avut pimozidă în trecut, ci de a avea gustat mâncare în condiții de pimozidă în trecut. Ceva legat de memoria experienței alimentare sub pimozidă - nu doar de pimozidă singură - a provocat încetarea progresivă a răspunsului mai devreme observată atunci când testele pimozide au fost repetate. Faptul că animalele pretratate cu pimozidă au răspuns cu aviditate la hrană până după ce au gustat-o ​​în starea de pimozidă ne-a determinat să postulăm că mâncarea nu era la fel de plăcută în condiția de pimozidă. Caracteristica esențială a ceea ce părea a fi o devalorizare a recompensei sub pimozidă fusese surprinsă mai devreme într-o remarcă a lui George Fouriezos în legătură cu experimentele noastre de stimulare a creierului: „Pimozida scoate zgomotul din volți”.

Probleme timpurii

Declarația oficială a anhedoniei a apărut la câțiva ani după studiile privind recompensarea alimentară într-un jurnal care a publicat comentarii de la egal la egal împreună cu articole de revizuireÎnțelept, 1982). Două treimi din comentariile inițiale au contestat ipoteza sau au propus o alternativă la aceasta (Înțelept, 1990). În cea mai mare parte, argumentele principale împotriva ipotezei originale au apelat la motorii sau alte deficite de performanță (Freed și Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et al., 1984; Ahlenius, 1985). Acestea au fost argumente adresate constatării că neurolepticele au cauzat o scădere a performanței pentru alimentația alimentară sau stimularea creierului, dar nu, în cea mai mare parte, au abordat faptul că neuroleptice a întrerupt întreținerea, mai degrabă decât inițierea de a răspunde. De asemenea, aceștia nu au reușit să abordeze faptul că, atunci când animalele tratate cu neuroleptice au încetat să mai răspundă, răspunsul lor ar putea fi reintrodus prin expunerea lor la stimulii predefiniți premiați (Fouriezos și Wise, 1976; Franklin și McCoy, 1979). Aceste argumente nu ar putea fi în concordanță cu faptul că astfel de răspunsuri au fost repetate în sine a suferit o dispariție aparentă. În cele din urmă, nu au abordat faptul că neurolepticele au cauzat compensații creșteri în presă pentru compensarea amfetaminei și a cocainei (Yokel și Wise, 1975; 1976; de Wit și înțelept, 1977).

Cele mai importante dovezi împotriva unei ipoteze motorice au fost elaborate înainte de declarația oficială a ipotezei anhedoniei. Hârtia (Înțelept et al., 1978) este încă citat în mod constant, dar este, probabil, rar acum citit în original. Constatările inițiale sunt rezumate mai sus, dar continuă să scape de atenția celor mai mulți susținători ai ipotezelor motorii (sau alte ipoteze de debilitate); din acest motiv lucrarea originală merită citită. Constatările critice constau în faptul că dozele moderate de neuroleptice atenuează sever reacția la alimente după ce animalul a avut experiență cu acest produs alimentar în timp ce sub influența neurolepticului. Dacă animalul a avut experiență cu neuroleptic în absența alimentelor, efectul său ulterior asupra răspunsului la alimente este minim; totuși, după ce a avut experiență cu alimentele sub influența neurolepticului, efectul neuroleptic devine progresiv mai puternic. Efecte similare se observă atunci când singurele răspunsuri instrumentale necesare animalului sunt cele de a ridica alimentele, de a le mesteca și de a le înghiți (Wise și Colle, 1984; Wise și Raptis, 1986).

Câteva critici ale ipotezei anhedoniei au fost mai semnificative decât substanțiale. Deși sunt de acord că efectele neuroleptice nu pot fi explicate ca o debilitate motorie simplă, mai mulți autori au sugerat alte denumiri pentru această afecțiune. Katz (1982) a numit-o „excitare hedonică”; Liebman (1982) a numit-o „neuroleptothesia”; Rech (1982) a numit-o „neurolepsie” sau „tocirea reactivității emoționale”; Kornetsky (1985) a numit-o o problemă de „excitare motivațională”; și Koob (1982) a implorat întrebarea numind-o o problemă motorie de „ordin superior”. Diferitele critici au abordat diferențial ipoteza anhedoniei, ipoteza de întărire și ipoteza recompensei.

anhedonia

Ipoteza anhedoniei a fost într-adevăr un corolar al ipotezei că dopamina era importantă pentru funcția de recompensă măsurată obiectiv. Afirmația inițială a ipotezei a fost că pimozida neuroleptică „pare să blocheze selectiv impactul satisfăcător al hranei și al altor stimuli hedonici” (Înțelept, 1978). Nu a fost de fapt o ipoteză despre anhedonia experimentată subiectiv, ci mai degrabă o ipoteză despre funcția de recompensă măsurată obiectiv. Prima dată când ipoteza a fost etichetată de fapt „ipoteza anhedoniei” (Înțelept, 1982), s-a afirmat astfel: „efectul cel mai subtil și interesant al neurolepticelor este o atenuare selectivă a excitării motivaționale care este (a) critică pentru comportamentul orientat către obiective, (b) indusă în mod normal de întăritori și de stimuli de mediu asociați și (c ) însoțit în mod normal de experiența subiectivă a plăcerii. ” Ipoteza a legat funcția dopaminei în mod explicit de excitare și întărire motivațională - cele două proprietăți fundamentale ale recompenselor - și a implicat doar o corelație parțială cu experiența subiectivă a plăcerii care „de obicei” însoțește întărirea pozitivă.

Sugestia că dopamina ar putea fi importantă pentru plăcerea însăși a venit în parte din rapoartele subiective ale pacienților (Healy, 1989) sau subiecți normali (Hollister et al., 1960; Bellmaker și Wald, 1977) administrate tratamente neuroleptice. Disfonia cauzată de neuroleptice este în concordanță cu sugestia că acestea atenuează plăcerile normale ale vieții. În concordanță cu acest punct de vedere, medicamentele cum ar fi cocaina și amfetamina - medicamente care sunt presupuse a fi dependente, cel puțin parțial, din cauza euforiei pe care o provoacăBijerot, 1980) - creșterea nivelurilor de dopamină extracelulare (vanRossum et al., 1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Pimozidul neuroleptic, un antagonist competitiv la receptorii dopaminergici (și neurolepticul utilizat în studiile noastre pe animale), a fost raportat că scade euforia indusă de amfetamina iv la om (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972).

Abilitatea neurolepticilor de a bloca efectele subiective ale euforiei a fost pusă sub semnul întrebării pe baza rapoartelor clinice privind abuzul de amfetamină și cocaină continuu la pacienții schizofrenici tratați cu neuroleptice și pe baza unor studii mai recente cu privire la efectele subiective ale oamenilor normali tratați cu neuroleptice . Observațiile clinice sunt greu de interpretat din cauza adaptărilor compensatorii la blocarea receptorilor dopaminici cronici și datorită variabilității aportului de medicament, dozei neuroleptice și respectării tratamentului în timpul perioadelor de utilizare a stimulantului. Studiile controlate mai recente privind efectele pimozidei asupra euforiei amfetaminei (Brauer și de Wit, 1996; 1997) sunt, de asemenea, problematice. În primul rând, există probleme legate de doza de pimozidă: doza mare de anchetatori timpurii a fost 20 mg (Jönsson et al., 1971; Gunne et al., 1972), în timp ce, datorită îngrijorării cu privire la efectele secundare extrapiramidale, doza mare în studiile mai recente a fost 8 mg. Mai dificile sunt diferențele în tratamentul cu amfetamine între studiile originale și cele mai recente. În studiile inițiale, 200 mg de amfetamină a fost administrat intravenos la utilizatorii obișnuiți de amfetamină; în studiile mai recente, 10 sau 20 mg a fost administrat voluntarilor normali pe cale orală în capsule. Trebuie să ne întrebăm dacă voluntarii normali simt și evaluează aceeași euforie din capsulele 20 mg așa cum le simt utilizatorii cronici de amfetamină după injecția lor cu 200 mg IVGrace, 2000; Volkow și Swanson, 2003).

Ideea că neuroleptice atenuează plăcerea de recompensă alimentară a fost, de asemenea, contestată pe baza studiilor de șobolani (Treit și Berridge, 1990; Pečina et al., 1997). Aici provocarea sa bazat pe testul reactivității gustului, presupus un test al impactului hedonic al gustului dulce (Berridge, 2000). Testul a fost folosit pentru a contesta în mod direct ipoteza că „pimozida și alți antagoniști ai dopaminei produc anhedonia, o reducere specifică a capacității de plăcere senzorială” (Pečina et al., 1997, p. 801). Această provocare este, totuși, supusă unor avertismente serioase: „Atunci când se utilizează reactivitatea gustativă ca măsură a„ plăcerii ”sau a impactului hedonic, este important să fie clar despre o potențială confuzie. Folosirea unor termeni precum „like” și „dislike” nu implică în mod necesar că modelele de reactivitate a gustului reflectă a experiența subiectivă a plăcerii produs de un aliment ”(Berridge, 2000, p. 192, subliniere ca în original) și că „Vom plasa„ plăcere ”și„ dorință ”între ghilimele, deoarece utilizarea noastră diferă într-un mod important de utilizarea obișnuită a acestor cuvinte. Prin sensul lor obișnuit, aceste cuvinte se referă de obicei la experiența subiectivă a plăcerii conștiente sau a dorinței conștiente ”(Berridge și Robinson, 1998, p. 313). Testul reactivității gustului pare puțin probabil să măsoare direct plăcerea subiectivă a mâncării, deoarece reactivitatea gustului „normală” în această paradigmă este văzută la șobolanii decorticați (Grill și Norgren, 1978) și reacții similare sunt observate la copii anencefalici (Steiner, 1973). Astfel, se pare că interpretarea inițială a testului de reactivitate a gustului (Berridge și grătar, 1984) a fost corect: testul măsoară modelele de acțiune fixe ale ingestiei sau respingerii alimentelor - mai mult o parte a înghițirii decât a zâmbetului - reflectând impactul hedonic doar atât cât reflectă valența pozitivă sau negativă a fluidului injectat în gura animalului pasiv.

Anhedonia vs. Armare

Ipoteza anhedoniei sa bazat pe observația că o varietate de recompense nu a reușit să susțină nivelurile normale de comportament instrumental la animale bine tratate, dar tratate neuroleptic. Aceasta nu a fost luată ca o dovadă a anhedoniei induse de neuroleptice, ci mai degrabă o dovadă a atenuării neuroloptice induse de armare pozitivă. În cadrul tratamentului neuroleptic, animalele au prezentat o inițiere normală, dar au scăzut progresiv în a răspunde atât în ​​cadrul cât și în cadrul studiilor repetate, iar aceste scăderi paralel cu modelul, dacă nu în grade, cu reduceri similare observate la animalele cărora li sa permis pur și simplu să răspundă în condiții de non-recompensăÎnțelept et al., 1978). Mai mult decât atât, s-au descoperit șobolani naivi că nu învață să apese în mod normal pentru mâncare dacă au fost tratați cu neuroleptic pentru sesiunile lor de antrenament (Wise și Schwartz, 1981). Astfel, efectul de formare a obiceiurilor alimentelor este puternic atenuat de blocarea dopaminei. Aceste constatări nu au fost contestate, ci mai degrabă au fost replicate de criticii a ceea ce a devenit etichetat drept ipoteza anhedoniei (Tombaugh et al., 1979; Zidar et al., 1980), care au susținut că, în condițiile lor, neurolepticele produc deficite de performanță deasupra și dincolo deficite clare în consolidare. Având în vedere faptul că neurolepticele blochează toate sistemele de dopamină, dintre care unele sunt considerate a fi implicate în funcția motorie, acest lucru nu a fost surprinzător sau contestat (Înțelept, 1985).

Asemănările clare dintre efectele non-recompensării și efectele recompenselor în cadrul tratamentului neuroleptic sunt ilustrate în continuare de două paradigme mult mai subtile. Prima este o paradigmă parțială de întărire. Este bine stabilit că animalele răspund mai mult în condiții de dispariție dacă sunt instruiți să nu se aștepte la o recompensă pentru fiecare răspuns pe care îl fac. Că animalele răspund mai mult la extincție dacă au fost instruiți sub armătură intermitentă, este cunoscut ca efectul de extincție a armăturii parțiale (Robbins, 1971). Ettenberg și Camp au găsit efecte de extincție parțială de armare cu provocări neuroleptice ale obiceiurilor de răspuns alimentate cu alimente și apă. Ei au testat animalele în extincția unei sarcini de pistă după formarea în fiecare dintre cele trei condiții. Nu au fost instruiți animalele fără hrană alimentară sau cu apă, un proces pe zi, pentru a alerga 155 cm într-o pistă cu alunecare dreaptă pentru alimente (Ettenberg și Camp, 1986b) sau apă (Ettenberg și Camp, 1986a) recompensă. Un grup a fost instruit în cadrul unui program de consolidare „continuu”; adică au primit recompensa lor desemnată în fiecare din cele 30 de zile de antrenament. Un al doilea grup a fost antrenat sub armare parțială; au primit recompensa lor desemnată în doar 20 din cele 30 de zile de antrenament; în 10 zile distanțate aleatoriu în perioada de antrenament, animalele nu au găsit hrană sau apă când au ajuns la caseta de poartă. Al treilea grup a primit hrană sau apă la fiecare studiu, dar a fost tratat periodic cu haloperidol neuroleptic; în 10 dintre studiile lor de antrenament au găsit alimente sau apă în caseta de poartă, dar, după ce au fost pretratate cu haloperidol în acele zile, au experimentat mâncarea sau apa în condiții de blocare a receptorilor dopaminei. Consecințele acestor regimuri de antrenament au fost evaluate în 22 de studii zilnice ulterioare de „extincție”, în care fiecare grup a fost lăsat să alerge, dar nu a primit nici o recompensă în caseta obiectivului. Toate animalele au alergat progresiv mai lent pe măsură ce au continuat studiile de dispariție. Cu toate acestea, performanța animalelor care au fost antrenate în condiții de armare condiționată s-a deteriorat mult mai rapid de la o zi la alta decât a animalelor care au fost antrenate în condiții de armare parțială. Animalele care au fost dresate în condiții „parțiale” de haloperidol au perseverat, de asemenea, mai mult decât animalele cu antrenament continuu de întărire; animalele haloperidol intermitente au avut latențe de pornire și timpi de funcționare identici cu cele ale animalelor antrenate sub armare parțială. Adică, animalele pretratate cu haloperidol în 1/3 din zilele lor de antrenament efectuate în dispariție ca și când nu ar fi avut nicio recompensă în 1/3 din zilele lor de antrenament. Nu există nicio posibilitate de confundare a debilitării aici, mai întâi deoarece performanța animalelor tratate cu haloperidol a fost mai bună decât cea a animalelor de control și a doua, deoarece haloperidolul nu a fost administrat în zilele de testare, doar în unele zile de antrenament.

A doua paradigmă subtilă este o paradigmă de discriminare a drogurilor cu două pârghii. Aici, animalele sunt instruite să continue să răspundă pe una din cele două pârghii, atâta timp cât levierul oferă recompensă alimentară și să treacă la cealaltă pârghie când nu mai este recompensat. În cazul unor doze scăzute de haloperidol, animalele trec în mod inexplicabil la pârghia greșită, ca și cum nu ar fi câștigat alimente cu ajutorul presei inițiale (Colpaert et al., 2007). Adică, șobolanii tratați cu haloperidol, care au obținut alimente pe levierul lor inițial, s-au comportat ca niște șobolani normali care nu au reușit să câștige alimente la presa inițială. Aceasta nu a fost o reflectare a unei forme de deficit de motor indusă de haloperidol, deoarece dovezile că alimentele nu au beneficiat de haloperidol au implicat nu absența unui răspuns, ci mai degrabă inițierea unui răspuns: un răspuns la a doua pârghie.

Astfel, devine din ce în ce mai clar că, indiferent de ce altceva fac, neurolepticele scad eficacitatea de întărire a unei serii de recompense pozitive în mod normal.

Reinforcement vs. Motivation

Cea mai recentă provocare a ipotezei de anhedonie provine de la teoreticienii care susțin că deficitul motivațional primar cauzat de neuroleptice este un deficit în conducerea sau motivația de a găsi sau a câștiga recompensa, mai degrabă decât de întărire care însoțește primirea de recompensăBerridge și Robinson, 1998; Salamone și Correa, 2002; Robinson et al., 2005; Baldo și Kelley, 2007). Sugestia că dopamina joacă un rol important în excitarea motivațională a fost, de fapt, subliniată mai puternic în enunțul original al ipotezei anhedoniei decât a fost anhedonia însăși: „cel mai subtil și interesant efect al neurolepticelor este o atenuare selectivă a excitării motivaționale care este (a) critică pentru comportamentul orientat către obiective ... ”(Înțelept, 1982). Faptul că creșterea dopaminei extracelulare poate motiva secvențele de comportament învățate este probabil cel mai bine ilustrat de efectul de „amorsare” care se observă atunci când se acordă recompensă gratuită unui animal care nu răspunde temporar într-o sarcină instrumentală (Howarth și Deutsch, 1962; Pickens și Harris, 1968). Acest efect este cel mai bine ilustrat prin reintegrarea indusă de consumul de reacție la animale care au suferit studii clinice de extincție (Stretch și Gerber, 1973; de Wit și Stewart, 1983). Unul dintre cei mai puternici stimuli pentru reintegrarea răspunsului la animalele care au stins o căutată de cocaină sau un obicei care caută heroină este o injecție nerecomandată a agonistului de dopamină bromocriptină (Înțelept et al., 1990). Includerea excitației motivaționale este principala caracteristică care diferențiază ipoteza dopaminei de recompensă din ipoteza mai restrânsă a dopaminei de armare (Înțelept, 1989; 2004).

Deși există dovezi ample că dopamina poate amplifica sau amplifica excitația motivațională, există o dovadă la fel de amplă că medicamentele neuroleptice nu blochează excitarea motivațională normală care este oferită unui animal bine antrenat prin indicații recompensă-predictive în mediul înconjurător. După cum sa discutat mai sus, animalele tratate neuroleptic au tendința de a iniția obiceiurile de răspuns în mod normal. Astfel de animale pornesc, dar nu continuă în mod normal să lege-presă, alerga sau mânca în camere operant, piste sau teste gratuite. Când sunt administrate într-o sarcină de pistă de încercare discretă, animalele tratate cu haloperidol funcționează normal în timpul studiului când se administrează haloperidol; deficitul lor motivațional apare doar a doua zi, când haloperidolul a fost metabolizat și tot ce a rămas din tratament este memorie din studiul de tratament (McFarland și Ettenberg, 1995; 1998). Semnalele de start nu reușesc să declanșeze rularea pistei pentru mâncare sau heroină nu în ziua în care animalele se află sub influența haloperidolului, ci în ziua următoare când își amintesc doar ce recompensă a fost în ziua haloperidolului. Deci excitarea motivațională a animalului în ziua în care este tratată cu haloperidol nu este compromisă de tratament; mai degrabă trebuie să fie amintirea unei recompense degradate care descurajează animalul în ziua următoare procesului de tratament. Acesta este mesajul cel mai important din studiile privind efectele neuroleptice asupra comportamentului instrumental în cadrul sarcinilor; neurolepticele la doze adecvate nu interferează cu capacitatea stimulilor învățați instiga motivat comportament până când stimulii au început să-și piardă capacitatea de a menține acest comportament din cauza experienței recompensării în starea neuroleptică (Fouriezos și Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978; Înțelept et al., 1978; Wise și Raptis, 1986; McFarland și Ettenberg, 1995; 1998).

Aceasta nu înseamnă că dopamina este complet irelevantă pentru comportamentul motivat, ci doar că supratensiunile dopaminei fazice declanșate de predictorii recompensați (Schultz, 1998) sunt, pentru moment, inutile pentru motivația normală a animalelor cu o istorie de întărire fără compromisuri. Animalele bine instruite răspund din obișnuință și fac acest lucru chiar și în condițiile blocării receptorilor dopaminergici. Dacă este dopamina creierului complet epuizat, totuși, există efecte foarte drastice asupra comportamentului motivat (Ungerstedt, 1971; Stricker și Zigmond, 1974). Acest lucru este evident din studiile de șoareci mutanți care nu sintetizează dopamina; aceste animale, cum ar fi animalele cu depleții experimentale de dopamină, nu reușesc să se miște decât dacă au fost provocate de durere sau stres, un agonist al dopaminei sau cofeina stimulatoare independentă de dopaminăRobinson et al., 2005). Astfel, nivelurile minime ale dopaminei funcționale sunt necesare pentru toate comportamentele normale; dopaminei, cum ar fi pacienții parkinsonieni cu deficit de dopamină (Hornykiewicz, 1979), sunt aproape complet inactive decât dacă sunt stresate (Zigmond și Stricker, 1989). Printre deficitele primare asociate cu epuizarea dopaminei se numără aphagia și adipsia, care au componente atât motivaționale, cât și motorii (Teitelbaum și Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker și Zigmond, 1974). Dozările de blocare a dozelor de neuroleptice nu reușesc să producă catalepsia profundă cauzată de epuizarea profundă a dopaminei.

Accumbens vs alte câmpuri de terminale dopamină

Câmpul terminal al dopaminei care a primit cea mai mare atenție în ceea ce privește funcția de recompensă este nucleul accumbens. Atenția a fost atrasă mai întâi asupra nucleului accumbens, deoarece leziunile acestui sistem, dar nu alte sisteme de catecolamină, au perturbat administrarea de cocaină (Roberts et al., 1977). O atenție suplimentară a fost generată de sugestiile conform cărora nucleul accumbens septi ar trebui considerat o extensie limbică a striatumului, mai degrabă decât o extindere a septului (Nauta et al., 1978a,b) și că aceasta este o interfață între sistemul limbic - legat în mod conceptual de funcțiile de motivație și de emoție - și sistemul extrapiramidar (Mogenson et al., 1980). Studiile privind recompensa cu opiacee au sugerat de asemenea că sistemul de dopamină mezolimbic - sistemul care se proiectează în principal din zona tegmentală ventrală până la nucleul accumbens - este asociat cu funcția de recompensă. Morfina din zona tegmentală ventrală sa dovedit a activa (Gysling și Wang, 1983; Matthews și germană, 1984), prin dezinhibarea lor (Johnson și Nord, 1992), neuronii dopaminergici și microinjecțiile morfinei în această regiune stimulează stimularea creierului (Broekkamp et al., 1976), a produs preferințe de locație condiționată (Phillips și LePiane, 1980) și au fost administrați de sine stătătoare (Bozarth și Wise, 1981).

O provocare la ipotezele dopaminei a apărut astfel din constatarea că leziunile nucleului accumbens nu au reușit să perturbe comportamentul instrumental (Salamone et al., 1997). În afară de problema că este aproape imposibil ca leziunile nucleului accumbens selectiv și, în același timp, complet, există și alte motive pentru a presupune că leziunile nucleului accumbens nu ar trebui să elimine toate acțiunile motivaționale ale dopaminei. În primul rând, cocaina se autoadministrează direct nu numai în nucleul accumbens (Carlezon et al., 1995; Ikemoto, 2003), dar și - și mai avid - în cortexul prefrontal medial (Goeders și Smith, 1983; Goeders et al., 1986) și tubercul olfactiv (Ikemoto, 2003). Recompensa cocainei intravenoasă este atenuată nu numai prin microinjecțiile unui D1 antagonist în zona tegmentală ventrală (Ranaldi și Wise, 2001), dar și prin injecții similare în substantia nigra (Quinlan et al., 2004). În cele din urmă, eliberarea dopaminei post-trial în striatum dorsal sporește consolidarea învățării și memoriei (Alb și Viaud, 1991) și blocarea dopaminei în striatumul dorsal împiedică potențarea pe termen lung (un model celular de învățare și memorie) în această regiune (Centonze et al., 2001). Potențarea consolidării memoriei este, în esență, substanța armării (Landauer, 1969) și dopamina pare să potențeze consolidarea memoriei în striatum dorsal și o varietate de alte structuri (Alb, 1989; Înțelept, 2004).

Astfel, din mai multe motive, ipoteza dopaminei nu trebuie redusă la ipoteza nucleului accumbens. Nucleus accumbens este doar unul dintre câmpurile terminalului dopaminic implicate în funcția de recompensă.

Problemele curente

În timp ce dovezile s-au acumulat în mod constant pentru un rol important al dopaminei în funcția de recompensă, un rol pe care l-am rezumat inițial vag ca „excitare motivațională”, înțelegerea noastră asupra naturii precise a acestei funcții continuă să se dezvolte în subtilitate și complexitate. În literatura de specialitate recentă au apărut patru probleme, în afară de variații ale vechii ipoteze motorii.

Motivația sau efortul?

O sugestie, oferită ca o provocare directă pentru ipoteza anhedoniei și ipoteza dopaminei pentru recompensă (Salamone et al., 1994; 1997; 2005) este că ceea ce reduc neurolepticii nu este motivația sau întărirea, ci mai degrabă disponibilitatea animalului de a depune efort (Salamone et al., 2003). Această sugestie este pur și simplu semantică. Dorința de a exercita efortul este esența a ceea ce înțelegem prin motivație sau conducere, primul element din declarația inițială în trei părți a ipotezei anhedoniei (Înțelept, 1982).

Necesară sau suficientă?

Studiile efectuate asupra șoarecilor mutanți care nu conțin dopamină în neuronii dopaminergici (dar reținându-i în neuronii noradrenergici) arată că dopamina creierului nu este absolut necesară pentru învățarea instrumentală recompensată cu alimente. Dacă se administrează cofeina pentru a le trezi, șoarecii cu deficit de dopamină pot învăța să aleagă brațul corect al unui labirint T pentru recompensa alimentară (Robinson et al., 2005). Aceasta implică dopamina în excitația motivațională lipsită de șoareci cu deficit de dopamină care nu sunt tratați cu cafeină și indică faptul că dopamina nu este esențială pentru - chiar dacă în mod normal contribuie foarte mult la - efectele recompensatoare ale alimentelor. Este interesant de observat totuși că cafeina - necesară în cazul în care șoarecii mutanți se vor comporta deloc fără dopamină - restabilește de asemenea răspunsul la hrănire pierdut după leziunile neurotoxice ale neuronilor dopaminergici la animalele adulte (Stricker et al., 1977). Mecanismul efectelor cofeinei nu este pe deplin înțeles, dar cafeina afectează aceleași neuroni striatali spinoși mijlocii care sunt țintele neuronale normale ale fibrelor dopaminergice ale sistemelor de dopamină nigro-striatale și mezo-limbice. Acționează ca inhibitor al fosfodiesterazei, care crește AMP ciclic intracelular (Greengard, 1976) și ca un antagonist al receptorului de adenozină (Snyder et al., 1981). Mai mult, receptorii de adenozină care sunt blocați de cafeină formează în mod normal heteromeri cu receptori ai dopaminei și afectează răspunsul intracelular la efectele dopaminei la acei receptori (urs et al., 1997; Schiffmann et al., 2007). Interacțiunile complexe ale receptorilor de dopamină și adenozină în striatum ridică posibilitatea ca cafeina să permită învățarea la șoareci cu deficit de dopamină prin substituirea dopaminei într-o cascadă de semnalizare intracelulară partajată sau suprapusă.

Recompensă sau recompensă de predicție?

Schultz și colegii au arătat că neuronii ventrali ai tegumentului dopaminergic implicați în funcția de recompensare răspund nu numai la răsplata alimentară în sine ci, ca rezultat al experienței, la predictorii recompensei alimentare (Romo și Schultz, 1990; Ljungberg et al., 1992). Pe măsură ce animalul învață că un stimul de mediu prezice o recompensă alimentară, izbucnirea 200 de milisecundă de ardere a nervilor dopaminergici care a fost inițial declanșată de prezentarea alimentelor devine, în schimb, legată de stimulul predictiv alimentar care îl precede. Dacă stimulul predictiv alimentar prezice alimente doar pe o fracțiune din trialuri, atunci neuronii dopaminergici se sparg, într-o măsură mai mică, ca răspuns la predictor și la alimente; cu cât probabilitatea predicției este mai puternică, cu atât este mai mare răspunsul la predictor și răspunsul mai slab la prezentarea alimentelor.

Faptul că neuronii dopaminergici nu mai reacționează la alimente în sine și răspund în schimb la predictorii alimentari ridică problema dacă gustul alimentelor nu este el însuși un predictor de recompensă (Înțelept, 2002). Unele gusturi par a fi întăriri necondiționate de la naștere (Steiner, 1974), dar alții câștigă o semnificație motivațională prin asocierea gustului lor cu consecințele lor post-ingerare (Sclafani și Ackroff, 1994).

Dopamina și „ștampilarea”.

Conceptul de „întărire” este un concept de „ștanțare” a asociațiilor (Thorndike, 1898). Dacă asocierea se află între un stimul condiționat și un stimulent necondiționat (Pavlov, 1928), un stimul și un răspuns (Thorndike, 1911) sau un răspuns și un rezultat (Skinner, 1937), întărirea se referă la întărirea unei asociații prin experiență. O altă modalitate de a se uita la aceasta este că întărirea este un proces care îmbunătățește consolidarea traseului de memorie pentru asociere (Landauer, 1969). Studiile privind activarea dopaminergică post-studiu sugerează că dopamina servește pentru a intensifica sau întări traseul de memorie pentru evenimentele și asociațiile cu experiență recentă și că acest lucru se întâmplă într-o varietate de domenii terminale de dopamină (White și Milner, 1992). Mai multe rânduri de dovezi (Reynolds et al., 2001; Înțelept, 2004; Hyman et al., 2006; Wickens et al., 2007) implică acum un rol modulator al dopaminei în modelele celulare de învățare și memorie, care este în concordanță cu opinia că dopamina joacă un rol important în întărire.

Du-te la:

STATUSUL CURENT

În timp ce variațiile ipotezei de anhedonie sau ipotezele dopaminei de recompensă sau de întărire continuă să apară, ipoteza așa cum a fost menționată inițial, încă surprinde sfera implicării dopaminei în teoria motivațională. Nivelurile normale ale dopaminei cerebrale sunt importante pentru motivația normală, în timp ce creșterea fazică a dopaminei joacă un rol important în întărirea care stabilește obiceiurile de răspuns și timbrele în asocierea dintre recompense și stimulentele de recompensă. Plăcerea subiectivă este corelarea normală a evenimentelor pline de satisfacție care provoacă creșteri de dopamină fazice, dar evenimentele stresante pot provoca, de asemenea, creșteri ale dopaminei; astfel, plăcerea nu este o corelare necesară a creșterilor dopaminei sau chiar a armării (Kelleher și Morse, 1968).

Du-te la:

Referinte

  • Ahlenius S. Considerarea funcțională a legăturilor anatomice dintre ganglionii bazali și thalamus sugerează că medicamentele antipsihotice inhibă inițierea mișcării. Behav. Brain Sci. 1985;8: 173-174.
  • Axelrod J. Amfetamina: metabolismul, dispoziția fiziologică și efectele sale asupra stocării catecolaminelor. În: Costa E, Garattini S, editori. Amfetamine și compuși înrudiți. New York: Raven Press; 1970. pp. 207-216.
  • Baldo BA, Kelley AE. Discretizarea neurochimică discretă a proceselor motivaționale distincte: informații despre controlul hranei nucleului accumbens. Psychopharmacol. 2007;191: 439-459. [PubMed]
  • Bellmaker RH, Wald D. Haloperidol în normale Br. J. Psychiatry. 1977;131: 222-223. [PubMed]
  • Berridge KC. Măsurarea impactului hedonic la animale și sugari: microstructura modelelor de reactivitate a gustului afectiv. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24: 173-198. [PubMed]
  • Berridge KC, grătar HJ. Gusturile Isohedonice susțin o ipoteză bidimensională a gustului. Apetit. 1984;5: 221-231. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau semnificația stimulentelor? Brain Res. Rev. 1998;28: 309-369. [PubMed]
  • Bielajew C, Shizgal P. Dovezi care implică fibre descendente în autostimularea mănunchiului median al antebrațului. J. Neurosci. 1986;6: 919-929. [PubMed]
  • Bijerot N. Addiction to pleasure: o teorie biologică și social-psihologică a dependenței. In: Lettieri DJ, Sayersand M, Pearson HW, editori. Teorii privind abuzul de droguri: perspective contemporane selectate. Rockville, MD: Institutul Național pentru Abuzul de Droguri; 1980. pp. 246-255.
  • Bloom FE, Battenberg ELF. O metodă rapidă, simplă și sensibilă pentru demonstrarea neuronilor și axonilor care conțin catecolamină centrală prin fluorescență indusă de acid glioxilic. II. O descriere detaliată a metodologiei. J. Histochem. Cytochem. 1976;24: 561-571. [PubMed]
  • Bozarth MA, Wise RA. Administrarea intracraniană a morfinei în zona tegmentală ventrală la șobolani. Life Sci. 1981;28: 551-555. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Răspunsuri subiective la d-amfetamină în monoterapie și după pre-tratamentul cu pimozid la voluntari sănătoși, normali și sănătoși. Biol. Psihiatrie. 1996;39: 26-32. [PubMed]
  • Brauer LH, de Wit H. Pimozidul cu doză mare nu blochează euforia indusă de amfetamină la voluntari normali. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56: 265-272. [PubMed]
  • Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Separarea efectelor de inhibare și stimulare a morfinei asupra comportamentului de auto-stimulare prin microinjecții intracerebrală. EURO. J. Pharmacol. 1976;36: 443-446. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Acțiuni de formare a nomifensinei în nucleul accumbens. Psychopharmacol. 1995;122: 194-197. [PubMed]
  • Carlsson A. Apariția, distribuția și rolul fiziologic al catecolaminelor în sistemul nervos. Pharmacol. Rev. 1959;11: 90-493. [PubMed]
  • Carlsson A. Amfetamină și catecolamine din creier. În: Costa E, Garattini S, editori. Amfetamine și compuși înrudiți. New York: Raven Press; 1970. pp. 289-300.
  • Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. Cu privire la prezența 3-hidroxitiraminei în creier. Știință. 1958;127: 471. [PubMed]
  • Carlsson A, Falck B, Hillarp N. Localizarea celulară a monoaminelor cerebrale. Acta Physiol. Scand. 1962;56 Suppl: 1-28. [PubMed]
  • Centonze D, Picconi B, Gubellini P, Bernard G, Calabresi P. Controlul dopaminergic al plasticității sinaptice în striatul dorsal. EURO. J. Neurosci. 2001;13: 1071-1077. [PubMed]
  • Colpaert F, Koek W, Kleven M, Besnard J. Inducerea de către antipsihotice a „win-shift” în paradigma discriminării împotriva drogurilor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007;322: 288-298. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intracraniană de auto-stimulare în raport cu sistemele ascendente de fibre noradrenergice ale tegumentului pontin și ale midbrainului caudal: un studiu de cartografiere a electrodului mobil. Brain Res. 1979;177: 423-436. [PubMed]
  • Corbett D, Wise RA. Intracraniană auto-stimulare în raport cu sistemele dopaminergice ascendente ale miezului central: un studiu de mapare a electrodului mobil. Brain Res. 1980;185: 1-15. [PubMed]
  • Corbett D, Skelton RW, Wise RA. Doza de leziuni noradrenergice dorsale nu reușesc să perturbe auto-stimularea din regiunea locus coeruleus. Brain Res. 1977;133: 37-44. [PubMed]
  • Crow TJ. O hartă a mesencephalonului de șobolan pentru auto-stimulare electrică. Brain Res. 1972;36: 265-273. [PubMed]
  • Crow TJ, Spear PJ, Arbuthnott GW. Intracraniană auto-stimulare cu electrozi în regiunea locus coeruleus. Brain Res. 1972;36: 275-287. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Reintroducerea de droguri a heroinei-armate răspuns la șobolan. Psychopharmacol. 1983;79: 29-31. [PubMed]
  • de Wit H, Wise RA. Blocarea armării cocainei la șobolani cu blocantul receptorului de dopamină pimozidă, dar nu și cu blocantele noradrenergice fentolamină sau fenoxibenzamină. Poate sa. J. Psychol. 1977;31: 195-203. [PubMed]
  • Edmonds DE, Gallistel CR. Analiza parametrică a recompensării stimulației creierului la șobolan: III. Efectul variabilelor de performanță asupra funcției de sumare a recompenselor. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;87: 876-883. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Un efect de extincție de întărire parțială la șobolanii armați cu apă tratați intermitent cu haloperidol. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986a;25: 1231-1235. [PubMed]
  • Ettenberg A, Camp CH. Haloperidolul induce un efect de extincție parțială a armării la șobolani: implicații pentru implicarea dopaminei în recompensarea alimentară. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986b;25: 813-821. [PubMed]
  • Ferre S, Fredholm BB, Morelli M, Popoli P, Fuxe K. Interacțiunile receptor-receptor adenozin-dopamină ca un mecanism integrativ în ganglionii bazali. Tendințe Neurosci. 1997;20: 482-487. [PubMed]
  • Fibiger HC. Droguri și mecanisme de întărire: o revizuire critică a teoriei catecolaminelor. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1978;18: 37-56. [PubMed]
  • Fibiger HC, Carter DA, Phillips AG. Scăderea autostimulării intracraniene după neuroleptice sau 6-hidroxidopamină: dovada medierii prin deficitele motorii mai degrabă decât prin reducerea recompenselor. Psychopharmacol. 1976;47: 21-27. [PubMed]
  • Fouriezos G. Sărituri induse de sedare? Behav. Brain Sci. 1985;8: 174-175.
  • Fouriezos G, Wise RA. Extincția indusă de pimozidă a autostimulării intracraniene: modelele de răspuns exclude motorul sau deficitele de performanță. Brain Res. 1976;103: 377-380. [PubMed]
  • Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neuroleptic-indusă atenuarea stimulentei de stimulare a creierului la șobolani. J. Comp. Physiol. Psychol. 1978;92: 661-671. [PubMed]
  • Franklin KBJ. Catecolaminele și auto-stimularea: efectele de recompensă și de performanță disociate. Pharmacol. Biochem. Behav. 1978;9: 813-820. [PubMed]
  • Franklin KBJ, McCoy SN. Extincția indusă de pimozidă la șobolani: controlul stimulului de a răspunde la excluderea deficitului motor. Pharmacol. Biochem. Behav. 1979;11: 71-75. [PubMed]
  • Freed WJ, Zec RF. Criterii de excludere a sedării ca o interpretare a efectelor neuroleptice. Behav. Brain Sci. 1982;5: 57-59.
  • Gallistel CR, Karras D. Pimozidul și amfetamina au efecte opuse asupra funcției de sumare a recompenselor. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;20: 73-77. [PubMed]
  • Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Un portret al substratului pentru auto-stimulare. Psychol. Rev. 1981;88: 228-273. [PubMed]
  • Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Pimozidul blochează efectul de întărire a stimulării creierului? Pharmacol. Biochem. Behav. 1982;17: 769-781. [PubMed]
  • Germană DC, Bowden DM. Sisteme de catecolamină ca substrat neural pentru auto-stimulare intracraniană: o ipoteză. Brain Res. 1974;73: 381-419. [PubMed]
  • Goeders NE, Smith JE. Implicarea cortico-dopaminergică în armarea cocainei. Știință. 1983;221: 773-775. [PubMed]
  • Goeders NE, Dworkin SI, Smith JE. Evaluarea neurofarmacologică a autoadministrării cocainei în cortexul prefrontal medial. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986;24: 1429-1440. [PubMed]
  • Grație AA. Modelul tonic / fazic al reglementării sistemului dopaminic și implicațiile sale în înțelegerea poftei de alcool și stimulant. Dependenta. 2000;95: S119-S128. [PubMed]
  • Gramling SE, Fowler SC, Collins KR. Unele efecte ale pimozidei asupra șobolanilor nedeteriorați lingând soluțiile de zaharoză într-o paradigmă anhedonie. Pharmacol. Biochem. Behav. 1984;21: 617-624. [PubMed]
  • Greengard P. Posibil rol pentru nucleotidele ciclice și proteinele membranare fosforilate în acțiunea postsynaptică a neurotransmițătorilor. Natura. 1976;260: 101-108. [PubMed]
  • Gril HJ, Norgren R. Testul de reactivitate a gustului. II. Răspunsuri mimetice la stimuli gustativi la șobolani cronici talamici și cronici. Brain Res. 1978;143: 281-297. [PubMed]
  • Gunne LM, Änggard E, Jönsson LE. Studiile clinice cu medicamente pentru blocarea amfetaminei. Psychiatr. Neural. Neurochirurg. 1972;75: 225-226. [PubMed]
  • Gysling K, Wang RY. Activarea indusă de morfină a neuronilor de dopamină A10 la șobolan. Brain Res. 1983;277: 119-127. [PubMed]
  • Healy D. Neuroleptice și indiferența psihică: o revizuire. J. Royal Soc. Med. 1989;82: 615-619. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Heath RG. Stimularea intracraniană la om. Știință. 1963;140: 394-396. [PubMed]
  • Heath RG. Plăcerea și activitatea creierului la om. J. Nerv. Ment. Dizord. 1972;154: 3-18. [PubMed]
  • Hollister LE, Eikenberry DT, Raffel S. Chlorprom-azină la pacienții nonpsihotici cu tuberculoză pulmonară. A.m. Rev. Resp. Dis. 1960;82: 562-566. [PubMed]
  • Hornykiewicz O. Dopamina cerebrală în boala Parkinson și alte tulburări neurologice. În: Horn AS, Korf J, Westerink BHC, editori. Neurobiologia dopaminei. New York: Academic Press; 1979. pp. 633-653.
  • Howarth CI, Deutsch JA. Decăderea motrice: cauza „dispariției” rapide a obiceiurilor învățate pentru stimularea creierului. Știință. 1962;137: 35-36. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanisme neurale de dependență: rolul învățării și memoriei legate de recompense. Annu. Rev. Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Ikemoto S. Implicarea tuberculului olfactiv în recompensa de cocaină: studii de administrare intracraniană. J. Neurosci. 2003;23: 9305-9511. [PubMed]
  • Johnson SW, North RA. Opioidele excită neuronii dopaminei prin hiperpolarizarea interneuronilor locali. J. Neurosci. 1992;12: 483-488. [PubMed]
  • Jönsson L, Änggard E, Gunne L L. Blocarea euforiei intravenoase a amfetaminei la om. Clin. Pharmacol. Ther. 1971;12: 889-896. [PubMed]
  • Katz LD. Arousal, memorie și motivație. Behav. Brain Sci. 1982;5: 60.
  • Kelleher RT, Morse WH. Planifică folosind stimuli nocivi. 3. Răspunsul menținut cu răspuns a produs șocuri electrice. J. Exp. Anal. Behav. 1968;11: 819-838. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Ipoteza anhedoniei dopaminei: o frenologie farmacologică. Behav. Brain Sci. 1982;5: 63-64.
  • Kornetsky C. Medicamentele neuroleptice pot atenua plăcerea în camera operantă, dar în capul schizofrenicului pot reduce pur și simplu excitația motivațională. Behav. Brain Sci. 1985;8: 176-177.
  • Landauer TK. Reinforcement ca consolidare. Psychol. Rev. 1969;76: 82-96. [PubMed]
  • Lepore M, Franklin KBJ. Modelarea cineticii de droguri cu stimularea creierului: antagoniștii dopaminei cresc autostimularea. Pharmacol. Biochem. Behav. 1992;41: 489-496. [PubMed]
  • Liebman J. Înțelegerea neurolepticelor: De la „anedonie” la „neuroleptotezie”. Behav. Brain Sci. 1982;5: 64-65.
  • Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Răspunsurile neuronilor dopaminei de maimuță în timpul învățării reacțiilor comportamentale. J. Neurophysiol. 1992;67: 145-163. [PubMed]
  • Mason ST, Beninger RJ, Fibiger HC, Phillips AG. Suprimarea indusă de pimozidă a răspunsului: dovezi împotriva unui bloc de recompensă alimentară. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 917-923. [PubMed]
  • Matthews RT, germană DC. Dovezi electrofiziologice pentru excitația neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală de șobolan cu morfină. Neurosci. 1984;11: 617-626. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol afectează diferențiat procesele de întărire și motivație la șobolanii care execută o alee pentru heroină intravenoasă. Psychopharmacol. 1995;122: 346-350. [PubMed]
  • McFarland K, Ettenberg A. Haloperidol nu afectează procesele motivaționale într-un model de pistă operant de comportament de căutare a alimentelor. Behav. Neurosci. 1998;112: 630-635. [PubMed]
  • Mogenson GJ, Jones DL, Ettenberg A, Yim CY. De la motivație la acțiune: interfață funcțională între sistemul limbic și sistemul motor. Prog. Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
  • Morgan MJ. Rezistenta la satietate. Animal Behav. 1974;22: 449-466.
  • Nauta WJH, Ettenberg A, Domesick VB. Intersecții de circuite limbice și striate: conexiuni hipotalamo-nigrale. În: Livingston KE, Hornykiewicz O, editori. Mecanisme Limbice. New York: Plenum Press; 1978a. pp. 75-93.
  • Nauta WJH, Smith GP, Faull RLM, Domesick VB. Conexiuni efecte și aferente nigre ale nucleului accumbens septi la șobolan. Neurosci. 1978b;3: 385-401. [PubMed]
  • Olds J. Pleasure centre în creier. Sci. A.m. 1956;195: 105-116.
  • Olds J. Experimente de auto-stimulare și sisteme diferențiate de recompensare. În: Jasper H, Proctor LD, Knighton RS, Noshay WC, Costello RT, editori. Formarea reticulară a creierului. Boston: Mic, Brown și Companie; 1959. pp. 671-687.
  • Olds J, premierul Milner. Armatura pozitivă produsă de stimularea electrică a zonei septului și a altor regiuni ale creierului de șobolan. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Olds ME, Olds J. Analiza de abordare-evitare a diencefalului de șobolan. J. Comp. Neural. 1963;120: 259-295. [PubMed]
  • Olds J, Olds ME. Acționează, recompensează și creierul. În: Newcombe TM, redactor. Noi direcții în psihologie. New York: Holt, Rinehart și Winston; 1965. pp. 327-410.
  • Olds J, Travis RP. Efectele clorpromazinei, meprobamatului, pentobarbitalului și morfinei asupra autostimulării. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960;128: 397-404. [PubMed]
  • Pavlov IP. Prelegeri privind reflexele condiționate. New York: editori internaționali; 1928.
  • Pecina S, Berridge KC, Parker LA. Pimozide nu schimbă gustul: separarea anhedoniei de supresia senzorimotorie prin reactivitatea gustului. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;58: 801-811. [PubMed]
  • Phillips AG, Fibiger HC. Substraturile dopaminergice și noradrenergice de armare pozitivă: efectele diferențiale ale d- și l-amfetaminei. Știință. 1973;179: 575-577. [PubMed]
  • Phillips AG, LePiane FG. Efectele de întărire a microinjecției morfină în zona tegmentală ventrală. Pharmacol. Biochem. Behav. 1980;12: 965-968. [PubMed]
  • Pickens R, Harris WC. Administrarea individuală a d-amfetaminei de către șobolani. Psychopharmacologia. 1968;12: 158-163. [PubMed]
  • Quinlan MG, Sharf R, Lee DY, Wise RA, Ranaldi R. Blocarea receptorilor substanței nigra dopamina D1 reduce recompensa intravenoasă a cocainei la șobolani. Psychopharmacol. 2004;175: 53-59. [PubMed]
  • Ranaldi R, Wise RA. Blocarea lui D1 receptorii dopaminici din zona tegmentală ventrală scad recompensa de cocaină: un rol posibil pentru dopamina eliberată dendritic. J. Neurosci. 2001;21: 5841-5846. [PubMed]
  • Rech R. Neurolepsis: anhedonia sau bluntul reactivității emoționale. Behav. Brain Sci. 1982;5: 72-73.
  • Reynolds JN, Hyland BI, Wickens JR. Un mecanism celular al învățării legate de recompense. Natura. 2001;413: 67-70. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Rolul proceselor noradrenergice și dopaminergice în autoadministrarea amfetaminei. Pharmacol. Biochem. Behav. 1976;5: 477-482. [PubMed]
  • Risner ME, Jones BE. Administrarea intravenoasă de cocaină și norcocaină de câini. Psychopharmacol. 1980;71: 83-89. [PubMed]
  • Robbins D. Armătură parțială: o revizuire selectivă a literaturii de la alee de la 1960. Psychol. Taur. 1971;76: 415-431.
  • Roberts DCS, Corcoran ME, Fibiger HC. Cu privire la rolul sistemelor catecolaminice ascendente în administrarea intravenoasă a cocainei. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977;6: 615-620. [PubMed]
  • Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Distingem dacă dopamina reglează plăcerea, dorința și / sau învățarea despre recompense. Behav. Neurosci. 2005;119: 5-15. [PubMed]
  • Roll SK. Intracraniană de auto-stimulare și de veghe: efectul manipulării creierului ambiental catecolaminelor. Știință. 1970;168: 1370-1372. [PubMed]
  • Romo R, Schultz W. Neuronii dopaminergici ai midbrainului de maimuță: contingențe ale răspunsurilor la atingerea activă în timpul mișcărilor de braț inițiate de sine. J. Neurophysiol. 1990;63: 592-606. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M. Vederi motivaționale ale armării: implicații pentru înțelegerea funcțiilor comportamentale ale nucleului accumbens dopamină. Behav. Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Bucher S. Anhedonia sau anergie? Efectele epuizării dopaminei haloperidolului și nucleului accumbens asupra selecției instrumentale de răspuns într-o procedură cost / beneficiu a labirintului T. Behav. Brain Res. 1994;65: 221-229. [PubMed]
  • Salamone JD, Cousins ​​MS, Snyder BJ. Funcțiile comportamentale ale nucleului accumbens dopamină: probleme empirice și conceptuale cu ipoteza anhedoniei. Neurosci. Biobehav. Rev. 1997;21: 341-359. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM. Nucleus accumbens dopamina și reglementarea efortului în comportamentul căutării alimentelor: implicații pentru studiile de motivație naturală, psihiatrie și abuzul de droguri. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003;305: 1-8. [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Dincolo de ipoteza recompensării: funcții alternative ale nucleului accumbens dopamină. Curr. Opin. Pharmacol. 2005;5: 34-41. [PubMed]
  • Schiffmann SN, Fisone G, Moresco R, Cunha RA, Ferré S. Adenosine A2A receptorii și fiziologia ganglionilor bazali. Prog. Neurobiol. 2007;83(5): 277-292. Epub 2007 Iunie 26. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Schultz W. Semnal de recompensă predictivă a neuronilor dopaminergici. J. Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
  • Sclafani A, Ackroff K. Preferințele aromelor condiționate de glucoză și fructoză la șobolani: gust față de condiționarea postingestivă. Physiol. Behav. 1994;56: 399-405. [PubMed]
  • Sem-Jacobsen CW. Adâncimea-observații electrografice la pacienții psihotici: un sistem legat de emoție și comportament. Acta Psychiatr. Scand. 1959;34 Suppl.:412-416. [PubMed]
  • Skinner BF. Două tipuri de reflex condiționat: un răspuns la Konorski și Miller. J. Gen. Psychol. 1937;16: 272-279.
  • Snyder SH, Katims JJ, Annau Z, Bruns RF, Daly JW. Receptorii de adenozină și acțiunile comportamentale ale metilxantinelor. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1981;78: 3260-3264. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Stein L. Efectele și interacțiunile dintre imipramină, clorpromazină, rezerpină și amfetamină asupra autostimulării: posibila bază neurofiziologică a depresiei. În: Wortis J, redactor. Avansuri recente în psihiatatea biologică. New York: Plenum; 1962. pp. 288-308.
  • Stein L. Chimie de recompensă și pedeapsă. În: Efron DH, editor. Progresele Colegiului American de Neuropsihophar-macologie. Washington, DC: Biroul de Imprimare al Guvernului Statelor Unite; 1968. pp. 105-123.
  • Steiner JE. Răspunsul gustofacial: observarea la nou-născuții normali și anencefalici. Symp. Oral Sensat. Precept. 1973;4: 254-278. [PubMed]
  • Steiner JE. Condiții ingenioase, discriminative ale feței umane, la stimularea gustului și mirosului. Ann. NY Acad. Sci. 1974;237: 229-233. [PubMed]
  • Stretch R, Gerber GJ. Refacerea indusului de auto-administrare a amfetaminei la maimuțe. Poate sa. J. Psychol. 1973;27: 168-177. [PubMed]
  • Stricker EM, Zigmond MJ. Efecte asupra homeostaziei de injecții intraventriculare de 6-hidroxidopamină la șobolani. J. Comp. Physiol. Psychol. 1974;86: 973-994. [PubMed]
  • Stricker EM, Zimmerman MB, Friedman MI, Zigmond MJ. Cofeina restabilește răspunsul la hrănire la 2-deoxi-D-glucoză la șobolanii tratați cu 6-hidroxidopamină. Natura. 1977;267: 174-175. [PubMed]
  • Teitelbaum P, Epstein AN. Sindromul hipotalamic lateral: recuperarea hrănirii și băutului după leziunile hipotalamice laterale. Psychol. Rev. 1962;69: 74-90. [PubMed]
  • Thorndike EL. Inteligența animalelor: un studiu experimental al proceselor asociative la animale. Psychol. Monogr. 1898;8: 1-109.
  • Thorndike EL. Inteligența animalelor. New York: Macmillan; 1911.
  • Tombaugh TN, Tombaugh J, Anisman H. Efectele blocadei receptorilor dopaminergici asupra comportamentelor alimentare: consumul de alimente în casă, revizia revistei, achiziția operatorilor și performanța. Psychopharmacol. 1979;66: 219-225. [PubMed]
  • Treit D, Berridge KC. O comparație între benzodiazepină, serotonină și agenți dopaminici în paradigma reactivității gustului. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990;37: 451-456. [PubMed]
  • Ungerstedt U. Adipsia și afghia după degenerarea indusă de 6-hidroxidopamina a sistemului dopamină nigro-striatal. Acta Physiol. Scand. 1971;367 Suppl.:95-122. [PubMed]
  • vanRossum JM, van der Schoot JB JB, Hurkmans JA. Mecanismul de acțiune al cocainei și al amfetaminei în creier. Experientia. 1962;18: 229-230. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Variabile care afectează utilizarea clinică și abuzul de metilfenidat în tratamentul ADHD. A.m. J. Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • NM alb. Recompensă sau întărire: care este diferența? Neurosci. Biobehav. Rev. 1989;13: 181-186. [PubMed]
  • White NM, Milner PM. Psihologia armatoarelor. Annu. Rev. Psychol. 1992;43: 443-471. [PubMed]
  • White NM, Viaud M. Intracaudat dopaminat localizat D2 activarea receptorului în timpul perioadei post-antrenament imbunatateste memoria pentru răspunsurile emotionale condiționate vizual sau olfactiv la șobolani. Behav. Neural Biol. 1991;55: 255-269. [PubMed]
  • Wickens JR, Horvitz JC, Costa RM, Killcross S. Mecanisme dopaminergice în acțiuni și obiceiuri. J. Neurosci. 2007;27: 8181-8183. [PubMed]
  • Wise CD, Stein L. Facilitarea autostimulării creierului de către administrarea centrală a norepinefrinei. Știință. 1969;163: 299-301. [PubMed]
  • CD-ul Wise, Stein L. Amfetamina: facilitarea comportamentului prin eliberarea sporită a norepinefrinei din ansamblul median al antebrațului. În: Costa E, Garattini S, editori. Amfetamine și compuși înrudiți. New York: Raven Press; 1970. pp. 463-485.
  • Wise RA. Electrod mobil pentru stimularea cronică a creierului la șobolan. Physiol. Behav. 1976;16: 105-106. [PubMed]
  • Wise RA. Catecholamine teorii de recompensă: o revizuire critică. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Wise RA. Intracraniană auto-stimulare: cartografierea contra limitelor laterale ale celulelor dopaminergice ale substantia nigra. Brain Res. 1981;213: 190-194. [PubMed]
  • Wise RA. Neuroleptice și comportament operant: ipoteza anhedoniei. Behav. Brain Sci. 1982;5: 39-87.
  • Wise RA. Ipoteza anhedoniei: Marcu III. Behav. Brain Sci. 1985;8: 178-186.
  • Wise RA. Creierul și răsplata. În: Liebman și JM, Cooper SJ, editori. Baza neurofarmacologică a recompensei. Oxford: Oxford University Press; 1989. pp. 377-424.
  • Wise RA. Droguri împotriva plăcerii. Curr. Cuprins. 1990;22: 20.
  • Wise RA. Recipientele de recompensare a creierului: intuiții de la stimulentele necuvenite. Neuron. 2002;36: 229-240. [PubMed]
  • Wise RA. Dopamina, învățarea și motivația. Nat. Rev. Neurosci. 2004;5: 483-494. [PubMed]
  • Wise RA, cole LM. Pimozide atenuează hrănirea liberă: cea mai bună analiză a scorurilor relevă un deficit motivator. Psychopharmacol. 1984;84: 446-451. [PubMed]
  • Wise RA, Raptis L. Efectele naloxonei și pimozidei asupra măsurilor de inițiere și întreținere a hrănirii libere. Brain Res. 1986;368: 62-68. [PubMed]
  • Wise RA, Schwartz HV. Pimozide atenuează obținerea de presare a manetei pentru alimente la șobolani. Pharmacol. Biochem. Behav. 1981;15: 655-656. [PubMed]
  • Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. „Anhedonia” indusă de neuroleptic la șobolani: blocurile pimozide recompensează calitatea alimentelor. Știință. 1978;201: 262-264. [PubMed]
  • Wise RA, Murray A, Bozarth MA. Bromocriptina de autoadministrare si bromocriptina-reinstaurarea de cocaina antrenat si heroina-instruit de presare pârghie la șobolani. Psychopharmacol. 1990;100: 355-360. [PubMed]
  • Yeomans JS, Maidment NT, Bunney BS. Proprietățile de excitabilitate ale axonilor din măduva anterioară a celulelor dopamine A9 și A10. Brain Res. 1988;450: 86-93. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Creșterea presiunii pârghiei pentru amfetamină după administrarea de pimozid la șobolani: implicații pentru o teorie a recompensei dopaminei. Știință. 1975;187: 547-549. [PubMed]
  • Yokel RA, Wise RA. Atenuarea armării cu amfetamine intravenoase prin blocarea centrală a dopaminei la șobolani. Psychopharmacol. 1976;48: 311-318. [PubMed]
  • Zigmond MJ, Stricker EM. Modele animale de parkinsonism care utilizează neurotoxine selective: implicații clinice și de bază. Int. Rev. Neurobiol. 1989;31: 1-79. [PubMed]