Dopamina în consumul de droguri și dependența: Rezultatele studiilor imagistice și implicațiile tratamentului (2007)

Dopamina (DA) este neurotransmițătorul care a fost asociat în mod clasic cu efectele de consolidare ale drogurilor de abuz și poate avea un rol cheie în declanșarea modificărilor neurobiologice asociate dependenței. Această noțiune reflectă faptul că toate medicamentele de abuz cresc concentrația extracelulară de DA în nucleul accumbens. Creșterile nivelurilor de DA au un rol important în codificarea recompensei și predicția recompensei, în motivația motivațională de a obține recompensa și în facilitarea învățării.¹ Se crede, de asemenea, că codurile DA nu doar pentru recompensă, ci și pentru scadență, care, pe lângă recompensă, include stimuli aversivi, noi și neașteptați. Diversitatea efectelor DA este probabil tradusă de regiunile specifice ale creierului (limbic, cortical și striatal) pe care le modulează.

Aici, rezumăm rezultatele studiilor imagistice care au utilizat tomografia cu emisie de pozitron (PET) pentru a investiga rolul DA în efectele de întărire ale medicamentelor, schimbările pe termen lung ale creierului la subiecții dependenți de droguri și vulnerabilitatea la dependență. Deși majoritatea studiilor PET privind dependența s-au concentrat pe DA, este clar că adaptările induse de medicamente la alți neurotransmițători (adică glutamat, acid γ-aminobutiric, opioide și canabinoizi) sunt de asemenea implicate, dar lipsa radioligandurilor a fost limitată investigarea lor

Efectele expunerii la medicamente pe termen scurt asupra concentrațiilor extracelulare de DA în creierul uman pot fi studiate folosind liganzi radioactivi receptori PET și D2 DA, care sunt sensibili la concurență cu DA endogenă, cum ar fi racloprida etichetată cu carbon 11 (¹¹C). Relația dintre efectele medicamentelor asupra DA și proprietățile lor de întărire în creierul uman (evaluată prin auto-rapoarte de „mare” și „euforie”) a fost studiată pentru medicamentele stimulante metilfenidat și amfetamină. Metilfenidatul, la fel ca cocaina, crește DA blocând transportorii DA, în timp ce amfetamina, la fel ca metamfetamina, crește DA, eliberându-l din terminal prin intermediul transportorilor DA. Metilfenidatul intravenos (0.5 mg / kg) și amfetamina (0.3 mg / kg) au crescut concentrația de DA extracelulară de DA în striatum, iar aceste creșteri au fost asociate cu creșterile auto-raporturilor de mare și euforie.² În schimb, când a fost administrat pe cale orală, metilfenidatul (0.75-1 mg / kg) a crescut și DA, dar nu a fost perceput ca întărire.³ Deoarece administrarea intravenoasă duce la schimbări rapide de DA, în timp ce administrarea orală crește DA lent, nerespectarea concentrației maxime cu metilfenidat oral reflectă probabil farmacocinetica lentă a acestuia. Într-adevăr, viteza cu care drogurile de abuz intră în creier este recunoscută ca afectând efectele lor de întărire.⁴ Această asociere a fost arătată și în studiile PET care au evaluat farmacocinetica cocainei (folosind [¹¹C] cocaină) și MP (folosind [¹¹C] metilfenidat) din creierul uman, documentând că a fost absorbția rapidă a medicamentului în creier, dar nu concentrația creierului per se, care a fost asociată cu creșterea ridicată.⁵ Dependența efectelor consolidante ale medicamentelor asupra proprietăților farmacocinetice ale creierului sugerează o posibilă asociere cu declanșarea fazică a celulelor DA (declanșare rapidă la frecvențe> 30 Hz), ceea ce duce, de asemenea, la modificări rapide ale concentrației DA și a căror funcție este de a evidenția sensibilitatea de stimuli.⁶ Acest lucru este în contrast cu arderea tonică a celulelor DA (tragere lentă la frecvențe în jurul valorii de 5 Hz), care menține nivelurile de bază de DA în stare de echilibru și a căror funcție este de a stabili reacția generală a sistemului DA. Aceasta ne-a determinat să speculăm că drogurile de abuz induc modificări ale concentrației de DA care imită, dar le depășesc pe cele produse prin arderea cu celule DA fazice.

Creșterile sinaptice ale concentrației de DA apar în timpul intoxicației cu medicamente, atât la subiecți dependenți, cât și neafiliați. Cu toate acestea, la toți subiecții nu se declanșează o acțiune compulsivă de a continua consumul de droguri atunci când este expus medicamentului. În măsura în care este pierderea controlului și a consumului compulsiv de droguri care caracterizează dependența, creșterea pe termen scurt a nivelului DA determinat de medicamente nu poate explica această afecțiune. Deoarece dependența de droguri necesită administrare de droguri pe termen lung, sugerăm că la indivizii vulnerabili (din cauza factorilor genetici, de dezvoltare sau de mediu), dependența este legată de perturbarea repetată a circuitelor cerebrale reglate de DA implicate de recompensă / prăpastie, motivație / antrenare , control inhibitor / funcție executivă și memorie / condiționare. Aici, discutăm concluziile obținute din studiile imagistice asupra naturii acestor modificări.

Multe detectoare radioactive au fost utilizate pentru a evalua modificările în țintele implicate în neurotransmisia DA (Tabelul 1). Folosind 18-N-metilspiroperidol sau [¹¹Racloprida C, noi și alții, am arătat că subiecții cu o mare varietate de dependențe de droguri (cocaină, heroină, alcool și metamfetamina) au reduceri semnificative ale disponibilității receptorului DA D2 DA în striatum (inclusiv striatul ventral) care persistă luni după ce a fost prelungit detoxifiere (revizuit în Volkow și colab²). De asemenea, am dezvăluit dovezi ale scăderii activității celulelor DA la consumatorii de cocaină. Mai exact, am arătat că striatul crește nivelul DA indus de metilfenidatul intravenos (evaluat cu [¹¹Racloprida C) la consumatorii de cocaină au fost substanțial estompați în comparație cu creșterea nivelului de DA la subiecții de control (50% mai mic).⁷ Deoarece creșterea concentrației de DA indusă de metilfenidatul depinde de eliberarea de DA, funcție de ardere a celulelor DA, am speculat că această diferență reflectă probabil scăderea activității celulelor DA la consumatorii de cocaină. Constatări similare au fost raportate la consumatorii de alcool.⁸

Aceste studii de imagini cerebrale sugerează anomalii 2 la subiecți dependenți care ar duce la scăderea producției circuitelor DA legate de recompensă; adică scade în receptorii DA D2 și scade în eliberarea de DA în striatum (inclusiv nucleul accumbens). Fiecare ar contribui la scăderea sensibilității la subiecții dependenți de armatoarele naturale. Deoarece medicamentele sunt mult mai puternice la stimularea circuitelor de recompensare reglementate DA decât armatoarele naturale, am postulat că medicamentele sunt în continuare capabile să activeze aceste circuite de recompense reglate. Sensibilitatea scăzută a circuitelor de recompensă ar duce la scăderea interesului pentru stimuli de mediu de zi cu zi, eventual subiecți predispuși să caute stimularea medicamentelor ca mijloc de a activa temporar aceste circuite de recompensă care stau la baza tranziției de la luarea de droguri la simțirea ridicată la luarea lor la senzație. normal.

Studiile preclinice au demonstrat un rol proeminent al DA în motivație care pare a fi mediată parțial printr-un circuit reglat DA implicând cortexul orbitofrontal (OFC) și girul cingulat anterior (CG).⁹ În studiile imagistice efectuate la subiecți umani folosind fludeoxiglucoza trasă radioactivă F 18, noi și alții au arătat o activitate scăzută în OFC și CG în diferite clase de subiecți dependenți (analizați în Volkow et al.²). Mai mult, atât la subiecții dependenți de cocaină, cât și de metamfetamină, am arătat că activitatea redusă în OFC și CG este asociată cu disponibilitatea scăzută a receptorilor DA D2 în striatum (analizate în Volkow et al.⁷) (Figura). Deoarece OFC și CG participă la alocarea valorii armatoarelor ca funcție de context, perturbarea lor în abuzator ar putea interfera cu capacitatea lor de a schimba valoarea de inexistență a medicamentului în funcție de armatoare alternative, devenind principalul comportament motivant . Spre deosebire de scăderea activității OFC și CG atunci când sunt fără droguri, subiecții dependenți manifestă o activare crescută în aceste regiuni atunci când sunt prezentați cu medicamente sau stimuli legați de droguri, în concordanță cu valorile îmbunătățite ale sărăciei medicamentelor sau agenților de consolidare a medicamentelor la acești subiecți. Mai mult, activarea sporită a OFC și CG a fost asociată cu intensitatea dorinței pentru medicament. Acest lucru ne-a determinat să speculăm că hipermetabolismul din OFC și CG declanșat de medicamente sau semne de droguri stă la baza aportului compulsiv de droguri, la fel cum stă la baza comportamentelor compulsive la pacienții cu tulburări obsesiv-compulsive.¹⁰ Acest efect dublu de perturbare a circuitului cerebral OFC-CG este în concordanță cu comportamentul dependentului de droguri, a cărui compulsie de a lua drogul trece peste tendințele cognitive bazate pe concurență de a nu lua medicamentul; la fel ca la pacienții cu tulburări obsesiv-compulsive, compulsia persistă în ciuda încercărilor cognitive de a opri comportamentele.

CG și OFC sunt de asemenea implicați în controlul inhibitor, ceea ce ne-a determinat să postulăm că modularea DA perturbată a OFC și CG contribuie, de asemenea, la pierderea controlului asupra consumului de droguri de către subiecții dependenți de droguri.¹⁰ Controlul inhibitor este, de asemenea, dependent de cortexul prefrontal dorsolateral, care este afectat și în dependență (revizuit în Volkow et al.²). Anomaliile cortexului prefrontal dorsolateral sunt de așteptat să afecteze procesele implicate în controlul executiv, inclusiv deficiențe în autocontrol și controlul comportamentului, care au un rol important în schimbările cognitive care perpetuează autoadministrarea medicamentului.¹⁰

Circuite care stau la baza memoriei și învățării, inclusiv învățarea cu stimulare condiționată, învățarea obișnuinței și memoria declarativă (revizuite în Vanderschuren și Everitt¹¹), li s-a propus să fie implicat în dependența de droguri. Efectele medicamentelor asupra sistemelor de memorie sugerează modalități prin care stimulii neutri pot dobândi proprietăți de întărire și mărire motivațională, adică printr-o învățare cu stimulare condiționată. În cadrul cercetărilor privind recidiva, a fost important să înțelegem de ce subiecții dependenți de droguri experimentează o dorință intensă de drog atunci când sunt expuși la locurile în care au luat medicamentul, persoanelor cu care a apărut consumul anterior de droguri și parafernalia folosită pentru administrarea medicament. Acest lucru este relevant din punct de vedere clinic, deoarece expunerea la indicii condiționate (stimuli asociați cu medicamentul) este un factor important în contribuția la recidivă. Pentru că DA este implicată cu predicția recompensei (revizuită în Schultz⁹), am emis ipoteza că DA ar putea sta la baza răspunsurilor condiționate care declanșează pofta. Studiile efectuate pe animale de laborator susțin această ipoteză: când stimulii neutri sunt împerecheați cu un medicament, vor dobândi, cu asociații repetate, capacitatea de a crește DA în nucleul accumbens și striatul dorsal, devenind indicii condiționate. Mai mult, aceste răspunsuri neurochimice sunt asociate cu un comportament de căutare a medicamentelor (analizate în Vanderschuren și Everitt¹¹). La om, studii PET cu [¹¹Racloprida C] a confirmat recent această ipoteză arătând că, în cazul consumatorilor de cocaină, indicii de droguri (video cu cocaină cu scene de subiecți care iau cocaină) au crescut substanțial DA în striatul dorsal și că aceste creșteri au fost asociate cu pofta de cocaină.^12- 13 Deoarece striatul dorsal este implicat în învățarea obiceiurilor, această asociere reflectă întărirea obiceiurilor pe măsură ce progresează cronicitatea dependenței. Acest lucru sugerează că o perturbare neurobiologică de bază în dependență ar putea fi un răspuns condiționat declanșat de DA care duce la obiceiuri care duc la consum compulsiv de droguri. Este probabil ca aceste răspunsuri condiționate să reflecte adaptările pe căile glutamatergice corticostriatale care reglează eliberarea de DA (revizuite în Vanderschuren și Everitt¹¹).

O întrebare provocatoare în neurobiologia abuzului de droguri este de ce unele persoane sunt mai vulnerabile decât altele pentru a deveni dependenți de droguri. Studiile imagistice sugerează că diferențele preexistente în circuitele DA pot fi un mecanism care stă la baza variabilității în sensibilitate la drogurile de abuz. În mod specific, măsurile de referință ale receptorilor DA striatali D2 DA la subiecți care nu sunt inculpați s-au dovedit a prezice răspunsuri subiective la efectele de întărire ale tratamentului cu metilfenidat intravenos; indivizii care descriu experiența ca fiind plăcuți au avut niveluri substanțial mai mici de receptorii DA D2 în comparație cu cei care descriu metilfenidatul drept neplăcut (analizat în Volkow et al.⁷). Acest lucru sugerează că relația dintre nivelurile DA și răspunsurile de întărire urmează o curbă inversată în formă de U: prea puțin nu este optim pentru întărire, dar prea mult este aversiv. Astfel, nivelurile ridicate de receptori D2 DA ar putea proteja împotriva autoadministrării medicamentului. Sprijinul pentru acest lucru a fost furnizat de studii preclinice care au arătat că reglarea în sus a receptorilor DA D2 din nucleul accumbens a redus dramatic aportul de alcool la animalele dresate anterior să se auto-administreze alcool¹⁴ și prin studii clinice care au arătat că subiecții care, deși aveau un istoric familial dens de alcoolism, nu erau alcoolici, aveau receptori D2 DA substanțial mai mari în striatum în comparație cu indivizi fără astfel de istorii familiale.¹⁵ La acești subiecți, cu cât receptorii DA D2 sunt mai mari, cu atât este mai mare metabolismul în OFC și CG. Astfel, postulăm că nivelurile ridicate ale receptorilor DA D2 DA pot proteja împotriva alcoolismului prin modularea circuitelor frontale implicate în atribuirea salienței și controlul inhibitorilor.

Studiile de imagistică au coroborat rolul DA în efectele de consolidare ale drogurilor de abuz la ființe umane și au extins punctele de vedere tradiționale despre implicarea DA în dependența de droguri. Aceste descoperiri sugerează strategii multicomponente pentru tratamentul dependenței de droguri care includ strategii pentru (1) să scadă valoarea de recompensă a medicamentului la alegere și să crească valoarea de recompensă a agenților de consolidare a drogurilor, (2) slăbesc comportamentele de droguri condiționate, (3) slăbesc motivația conduceți să luați medicamentul și (4) consolidează controlul inhibitor frontal și executiv (Tabelul 2).

Corespondenţă: Nora D. Volkow, MD, Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, 6001 Executive Blvd, Camera 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([e-mail protejat]).

Acceptat pentru publicare: Ianuarie 17, 2007.

Contribuții autor:Conceptul și designul studiului: Volkow. Achiziționarea de date: Volkow, Wang, Swanson și Telang. Analiza și interpretarea datelor: Volkow, Fowler, Wang și Telang. Elaborarea manuscrisului: Volkow și Swanson. Revizuirea critică a manuscrisului pentru conținut intelectual important: Volkow, Fowler, Wang, Swanson și Telang. analize statistice: Volkow. Finanțare obținută: Volkow, Fowler și Wang. Asistență administrativă, tehnică și materială: Volkow, Fowler, Wang și Telang. Supravegherea studiului: Volkow, Wang și Telang.

Dezvaluire financiara: Nu au fost raportate.

Finanțare / Suport: Acest studiu a fost susținut în parte de programul intramural al Institutului Național de Abuz la alcool și alcoolism; acordă DA 06891, DA 09490, DA 06278 și AA 09481 de la Institutele Naționale de Sănătate; și Departamentul de Energie al SUA, Oficiul de Cercetări Biologice și de Mediu.