Dopamina reglează abordarea-evitarea sensibilității umane în căutarea (2015)

Context: Căutarea senzației este o trăsătură care constituie un factor important de vulnerabilitate pentru o varietate de psihopatii cu un cost social ridicat. Totuși, puțin se înțelege fie despre mecanismele care stau la baza motivației pentru experiențe senzoriale intense, fie despre modularea lor neurofarmacologică la om.

Metode: Aici, evaluăm mai întâi o paradigmă nouă pentru a investiga senzația de căutare la om. Acest test analizează măsura în care participanții aleg să evite sau să-și auto-administreze un stimulent tactil intens (stimulare electrică ușoară) ortogonală față de performanța unei sarcini simple de luare a deciziilor economice. Apoi, investigăm într-un set diferit de participanți dacă acest comportament este sensibil la manipularea receptorilor dopaminergici D2 folosind un model dublu-orb controlat cu placebo, controlat cu placebo.

Rezultate: În ambele eșantioane, indivizii cu auto-raportat de căutare de senzație au ales o proporție mai mare de stimulente ușoare stimulații electrice asociate, chiar și atunci când aceasta implică sacrificarea câștigului monetar. Analiza de modelare computațională a determinat faptul că persoanele care au atribuit o valoare economică pozitivă suplimentară stimulentelor ușoare stimulației electrice au expus accelerarea răspunsurilor la alegerea acestor stimuli. În schimb, cei care au atribuit o valoare negativă au prezentat răspunsuri încetinite. Aceste constatări sunt în concordanță cu implicarea proceselor de abordare-evitare la nivel scăzut. Mai mult, antagonistul D2 haloperidol a scăzut selectiv valoarea economică suplimentară alocată stimulenților stimulatori stimulatori electrici ușori la indivizi care au prezentat reacții de apropiere la acești stimuli în condiții normale (solicitanții de senzație de mare sensibilitate).

Concluzii: Aceste constatări furnizează primele dovezi directe ale comportamentului de căutare a senzațiilor, condus de un mecanism de abordare-evitare, modulat de dopamină, la om. Acestea oferă un cadru pentru investigarea psihopatologiilor pentru care căutarea extremă de senzație constituie un factor de vulnerabilitate.

Metode

Sensation-Seeking Task

Participanții au realizat o nouă sarcină de căutare a senzațiilor, proiectată pentru a cerceta valoarea economică exactă (pozitivă sau negativă) pe care au acordat-o oportunității de a primi un stimulent senzorial "intens" (MES). În prima parte a sarcinii (faza de achiziție), ei au învățat pur și simplu valorile punctuale asociate cu diferite stimuli vizuale abstracte (stimuli condiționali (CS)). Opt fractale diferite au fost utilizate ca CS-uri, cu 2 dintre ele atribuite fiecărei valori posibile 4 (puncte 25, 50, 75 sau 100). În fiecare încercare, fractalii au fost prezentați ca perechi, limitându-se să fie alcătuit fie din stimuli de valoare adiacenți sau egali, obținându-se diferite tipuri de trialuri 10 (Figura 1).

• Descărcați cifra
• Deschideți în fila nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 1. 

Căutarea de senzație. În prima parte a sarcinii (faza de achiziție), participanților li s-au prezentat o serie de decizii de alegere forțată între perechi de imagini fracturate abstracte. Au fost diferiți stimuli fractali 8 (stimuli condiționați [CSs]) cu CS-uri 2 diferite atribuite fiecărei valori posibile 4 (puncte 25, 50, 75 sau 100, opțiunea de alegere a unui fractal reprezentat randomizat pentru fiecare participant). Perele de alegere au fost restrânse pentru a consta fie în stimuli de valoare adiacenți sau egali, obținându-se tipuri de încercări 10. Faza de achiziție a sarcinii a continuat pentru un număr minim de teste 80 până când participanții au atins un nivel de performanță pentru criterii, ≥80% mai multe alegeri ale valorilor punctelor în ultimele studii 10 unde a fost posibilă o valoare mai mare a valorilor punctelor. După terminarea acestei etape de învățare, participanții au avansat la a doua parte a sarcinii (faza de testare). Pentru faza de testare, participanții au fost instruiți că toți stimulii au fost asociați cu aceeași valoare de puncte ca și înainte, dar că unii dintre stimuli au fost acum asociați cu șansa de a primi un stimulent electric ușor (MES) la mâna lor nondominantă (magnitudinea MES a fost calibrat individual pentru a fi "stimulator, dar nu dureros" înainte de începerea sarcinii). În mod specific, jumătate dintre stimuli au fost desemnați ca CS + s (șansa MES), iar cealaltă jumătate CS (fără șanse de MES), astfel încât încercările au căzut în 1 de tipuri 3: cele unde CS + a fost opțiunea punctelor inferioare, cele în care CS + a fost opțiunea de puncte mai înalte și, în mod esențial, cele unde stimulii CS + și CS- au avut valoare egală cu valoarea punctelor. Pentru a crește semnificația stimulului tactil, recepția stimulării electrice a fost probabilistică atât la apariție, cât și la sincronizare. Probabilitatea primirii selecției MES a unui stimul CS + a fost 0.75, începând cu apariția aleatorie a MES în timpul unui interval inter-stimul de tip 2500-ms (ISI), în cadrul căruia participanții au prezentat un ecran gol.

Faza de achiziție a continuat pentru un număr minim de teste 80 până când participanții au atins un nivel de performanță criteriu (alegerea fractalului asociat cu valoarea punctelor mai mari la 80% sau mai mult din studii în cazul în care acest lucru a fost posibil, în ultimele zece studii). După terminarea acestei etape de învățare, participanții au avansat la a doua parte a sarcinii (faza de testare).

În faza de testare, o jumătate din stimulii de alegere au fost în plus asociate cu șansa de a primi un MES nonpainful la mână. Aceste fracturi vor fi denumite în continuare CS + s (pentru detalii complete, a se vedea Figura 1). Celelalte fractale nu au fost asociate cu stimularea electrică și astfel sunt denumite CS-. Pentru fiecare valoare a punctelor, unul dintre fractalii asociați a devenit CS + (șansa de MES), în timp ce cealaltă era CS- (nici o șansă de MES). Acest lucru a dat naștere tipurilor de încercări 3: acelea în care CS + a fost opțiunea punctelor inferioare, cele în care CS + a fost opțiunea punctelor mai mari și, în mod esențial, cele unde CS + și CS-stimulii aveau valoare egală cu punctele.

Astfel, participanții au continuat să facă alegeri între perechile fractale, singura diferență fiind că acum jumătate dintre opțiunile de alegere au fost asociate cu șansa de a primi MES, inclusiv, mai ales, în procese în care ambele fractali aveau aceeași valoare de puncte. Întrebarea experimentală cheie a fost aceea dacă alegerile anumitor participanți ar fi părtinitoare în selectarea stimulilor CS + atunci când ar avea o valoare egală cu sau chiar mai mică decât CS-ul. Gradul de subiectivitate în alegerea participanților față de sau de la stimulii CS +, în ceea ce privește valoarea punctelor relative a opțiunii CS +, a permis calcularea precisă a valorii economice (pozitive sau negative) pe care fiecare participant a dat-o oportunității de a primi suplimentar stimul intens senzorial (vezi analiza de modelare computațională).

Participantii au incheiat studiile 100 in faza de testare (10 pe tip de test) si li s-au spus ca li se va plati un bonus in numerar la sfarsitul care depinde de numarul total de puncte acumulate. Pentru a crește semnificația stimulului tactil, primirea MES a fost probabilistică atât în ​​momentul apariției, cât și în calendar. Probabilitatea primirii selecției MES a unui stimul CS + a fost 0.75, cu apariția aleatorie a MES în timpul unui interval de inter-stimul 2500-ms.

Înainte de inițierea sarcinii, participanții și-au evaluat preferința pentru fiecare dintre fractalii care vor fi folosiți în paradigmă pe o scală analogică vizuală (VAS) computerizată (de la "ca și la" "dislike"). Această măsură a fost repetată pentru a doua oară după finalizarea fazei de achiziție (adică după învățarea valorii punctelor asociate cu fiecare CS) și pentru a treia oară la sfârșitul experimentului (adică după introducerea MES). Pentru detalii privind aparatul și parametrii de stimulare utilizați pentru a furniza MES, a se vedea Informatie suplimentara.

Amenajări

În urma instrucțiunilor privind consimțământul și sarcina, amplitudinea stimulării electrice a fost calibrată individual pentru fiecare participant printr-o procedură de lucru standardizată. În mod specific, participanții au primit o serie de impulsuri de stimulare unice, pornind de la o amplitudine foarte mică (0.5 mA, raportată în general de către participanți ca fiind doar detectabilă) și treptat crescând în puterea curentă până când stimularea a fost evaluată ca 6 din 10 pe un VAS variind de la 0 (detectabil) la 10 (dureros sau neplăcut), la un nivel la care participanții au aprobat o descriere a senzației ca fiind "stimulantă, dar nu dureroasă". Această procedură a fost repetată de două ori pentru fiecare participant pentru a asigura coerența.

Participanții au completat, de asemenea, mai multe măsuri de auto-raportare: o măsură revizuită a versiunii Scale Sensation-Seeking V (Zuckerman, 1994; Gray și Wilson, 2007); o măsură de ton hedonic, Scala Snaith-Hamilton Anhedonia (Snaith și colab., 1995); și scara de trăsături a inventarului anxietății de stare-trăsătură (Spielberger și colab., 1970). Ultimele măsuri 2 au fost incluse pentru a testa posibilitatea ca diferențele individuale în preferința MES să fie legate de anxietatea trasată sau hedonie de stare curentă, nu de a fi conduse de personalitatea care caută senzația în sine. Au fost de asemenea colectate informații demografice referitoare la anii de educație, consumul de țigări și alcool, consumul de droguri recreaționale și frecvența implicării în activități legate de jocurile de noroc.

Analiza modelării computaționale

Pentru datele de fază de testare, sa presupus că alegerea dintre 2 CSs, A și B (unde A este stimulii CS + și B este CS-) ar putea fi reprezentată ca:

unde R_X este valoarea punctului stimulului X, θ este valoarea adițională (în puncte) atribuită oportunității de a primi MES (pozitiv sau negativ) și V_X reprezintă valoarea globală a fiecărei opțiuni.

Acest model a fost apoi montat pe toate datele de selectare a fazei de testare pentru fiecare participant printr-o funcție sigmoidală (softmax):

Valorile parametrilor liberi θ și β (parametrul de temperatură softmax, o măsură a alegerii stochasticității) au fost montați la date pe baza unei subiecte individuale folosind maximizarea probabilității logaritmice.

Diferențe individuale în preferința pentru o stimulare senzorială intensă suplimentară

În general, participanții au ales stimulul asociat MES (CS +) pe 20.4% (SD 17.6) al studiilor în cazul în care acestea reprezentau opțiunea de puncte inferioare, 68.9% (24.8) din studiile în care au fost opțiunea punctelor superioare și 45.2% 19.9) a studiilor în care stimulii CS + și CS - au fost egali în valoarea punctelor. A existat un efect semnificativ al tipului de studiu asupra alegerii proporționale a stimulilor CS + (F _2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t testele au arătat că participanții globali au ales opțiunea CS + semnificativ mai puțin frecvent în studiile de la punctul inferior decât în ​​trialurile cu puncte egale și, în mod semnificativ mai frecvent, la testele punctuale mai mari decât testele punctuale egalet ₄₄= -11.997, P<.001; t ₄₄= -8.102, P<.001, respectiv).

Este important faptul că există o variație substanțială a preferinței pentru opțiunea asociată MES în studiile în care opțiunile CS + și CS- au fost egale în valoarea punctelor. Selecția medie proporțională a stimulilor CS + a variat de la 7.5% la 92.5% (Figura 2A; valoarea relativă CS + a lui 0). O estimare a alegerii semnificativ părtinitoare pe aceste studii poate fi făcută prin eșantionarea distribuției binomiale; pentru încercările 40 și un alpha al lui 0.05, acest prag este aproximativ 26 / 40 (0.65) pentru o alegere semnificativ mai mare și 13 / 40 (0.35) pentru o alegere semnificativ scăzută. Pe baza acestor praguri, 8 / 45 (sau 18%) dintre participanți au ales o proporție semnificativă de stimuli CS +, cu alte cuvinte, au căutat în mod semnificativ MES, iar participanții 13 / 45 (29%) au evitat în mod semnificativ opțiunile CS +.

• Descărcați cifra
• Deschideți în fila nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 2. 

Variație interindividuală în performanța sarcinii. (A) Funcții psihometrice individuale pentru probabilitatea alegerii opțiunii de stimulare electrică ușoară (MES, CS + sau MES-asociate) ca funcție a valorii sale relative (monetare), generate pentru fiecare participant din date alese în toate tipurile de încercări alegere proporțională pentru fiecare tip de studiu). Traducerea stânga / dreapta a fiecărei funcții reprezintă influența valorii MES (sau θ) la alegere, cu gradientul funcției determinat de parametrul de temperatură softmax β (o măsură a stochasticității alegerii participanților). O schimbare spre stânga a funcției reflectă un efect pozitiv al oportunității pentru o stimulare tactilă intensă asupra alegerii, adică o alegere mai mare a opțiunilor asociate cu MES decât ar fi de așteptat doar din alegerea bazată pe puncte. (B) Valoarea pe care un individ o atribuie oportunității de a primi MES (θ) a prezis puternic diferența lor în timpii de reacție (RT) la CS + față de stimulii CS (RT median_{CS +} - RT mediană_CS-; r = -0.690, P<.001). Posibilitatea stimulării extra senzoriale a încetinit alegerea acestor opțiuni la participanții pentru care a fost aversiv (alegerea redusă proporțională a cadrului CS +, partea inferioară dreaptă), dar a determinat alegerea în rândul participanților pentru care a fost apetită (o alegere foarte bună a CS +; stânga, portocaliu). Linile negre punctate indică intervale de încredere 95%. n = 45.

O selecție constantă de stimuli asociate cu MES a fost observată la un subset de participanți chiar și pe tipuri de încercări în care CS + a fost opțiunea de valoare inferioară a punctelor, adică sacrificarea valorii economice (Figura 2A, valoarea CS + relativă a 25).

Pentru a testa dacă alegerea participanților pentru stimulii asociate cu MES a variat semnificativ în cursul sarcinii (adică dacă preferința sa schimbat odată cu scăderea noutății stimulului), studiile de fază de testare au fost binate în secțiunile 4. Măsurile repetate ANOVA cu factorul de timp al subiecților (nivelurile 4) nu au găsit dovezi privind efectul principal al timpului pe sarcină asupra alegerii proporționale a stimulilor CS + la toți subiecții (p> .1). Alegerea generală a stimulilor CS + nu a fost, de asemenea, nicio legătură cu numărul de studii luate pentru a atinge performanța criteriului sau proporția răspunsurilor corecte (alegerea valorii punctului mai mare în studiile în care acest lucru a fost posibil) în timpul fazei de achiziție (P> .1), sugerând că preferința pentru stimulii asociați MES nu a fost asociată cu învățarea valorilor punctelor în timpul primei părți a sarcinii. De asemenea, preferința MES nu a fost legată de amplitudinea curentă (P> .1).

Analiza computatională de modelare, care descrie valoarea (în puncte) pe care participanții a acordat-o oportunității de a primi MES (θ) a oferit un raport bun al performanței sarcinii (pentru detalii, a se vedea Informatie suplimentara). Figura 2B arată curbele psihometrice individuale pentru probabilitatea alegerii opțiunii asociate MES (CS +) în funcție de valoarea punctuală (monetară) a acestora, generată de potrivirea modelului cu datele de alegere pentru toate tipurile de încercări pentru fiecare participant.

Relația dintre valoarea economică atribuită unei oportunități de a primi stimulare intensă și timp de reacție sensibilă pentru MES față de stimulentele asociate cu non-MES

Valorile individuale θ au fost corelate puternic negativ cu diferența de timp de reacție (RT) de alegere pentru CS + față de stimulii CS (r= -0.690, P<.001) (Figura 2B). Mai exact, participanții care au ales o proporție mai mare de stimuli asociați cu MES au fost mai repede pentru a alege acești stimuli (sugerând o abordare condiționată). În contrast, participanții care au avut tendința de a evita stimulentele CS + au fost mai leneși să le aleagă (sugerând o suprimare condiționată) (Pearce, 1997). Acest lucru nu a fost un efect de timp în sarcină (de exemplu, datorită tendinței de a scădea atât RT medie, cât și alegerea CS + pe parcursul sarcinii), deoarece această relație a rămas semnificativă atunci când au fost luate în considerare studiile din numai a doua jumătate a anului faza de testare (prima jumătate a studiilor r= -0.692, a doua jumătate a studiilor r= -0.625, ambele P<.001).

Relația dintre performanța sarcinilor și măsurile de auto-raport

Valorile individuale θ au fost în mod semnificativ pozitive legate de scorul de căutare a senzațiilor auto-raportate, astfel încât participanții care au raportat căutarea senzațiilor de trasat mai mari au acordat o valoare mai mare posibilității de a primi MES (r= 0.325, P= .043) (Figura 3A).

• Descărcați cifra
• Deschideți în fila nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 3. 

Relația dintre performanța sarcinii și măsurile de auto-raport. (A) Scorul totale de căutare a senzației de auto-raportat a fost semnificativ pozitiv legat de participanții la valoare alocați oportunității de a primi stimulare electrică ușoară (MES) (r= 0.325, P<.05). (B) A existat o relație pozitivă între valoarea atribuită primirii stimulenței senzoriale intense (θ) și schimbarea medie în evaluarea "plăcută" a stimulilor MES asociate (CS +) la scala vizuală analogică (VAS) ca urmare a introducerii stimulării electrice suplimentarer= 0.368, P<.05). Rândurile liniare indică intervale de încredere 95%. n = 45.

Valoarea Theta nu a fost legată de anxietatea de trai, de tonul hedonic raportat de sine, de amplitudinea curentă sau de anii de educație (toți P> .1). Testele neparametrice au fost utilizate pentru a corela performanța sarcinii cu consumul de alcool și tutun auto-raportat, deoarece aceste date au fost în mod substanțial distorsionate pozitiv. Testele medii de eșantioane independente au arătat că persoanele care au atribuit o valoare pozitivă oportunității de a primi MES (adică θ> 0, n = 17) au fumat semnificativ mai multe țigări pe săptămână (Fisher's P= .006) și a prezentat o tendință nesemnificativă de a consuma mai multe băuturi pe săptămână (P= .098) decât persoanele care au avut tendința de a evita MES (adică, θ <0, n = 28) (țigări medii pe săptămână 6.7 ± 10.4 vs 2.5 ± 9.9; băuturi medii pe săptămână 4.2 ± 3.9 vs 3.4 ± 4.9). Nu a existat nicio diferență semnificativă în valoarea medie between între indivizii care au raportat sau nu (n = 15 vs n = 30) nu au raportat consumul de substanțe recreative, altele decât alcoolul sau tutunul, în ultimele 12 luni (probe independente t de testare, P> .1) (Tabelul 1). Nu a existat nici o diferență în valoarea medie θ între participanții de sex masculin și feminin (probe independente t de testare, P> .1).

Valoarea MES (θ) a fost, de asemenea, în mod semnificativ pozitiv legată de schimbarea medie a ratingului VAS "liking" pentru stimulii CS + după introducerea MES (adică între sesiunile de rating 2 și 3; r= 0.368, P=.013) (Figura 3B). Participanții care au atribuit valori pozitive ale MES au avut tendința de a-și majora ratingul preferat de stimulii asociați cu MES, în timp ce participanții cu valori negative au avut tendința de a-și diminua ratingurile.

Valorile stochasticității alegerii indexului parametrului model (β, o măsură a măsurii în care alegerea participanților a fost influențată de diferența de valoare între opțiunile 2) nu au legătură nici cu trăsăturile de căutare a senzației de auto-raportate, cât și cu valorile θ (P> .1), sugerând că indivizii care caută senzații mai mari sau care caută MES nu au fost mai puțin conduși la valoare în comportamentul de alegere decât omologii lor care caută senzații mai mici.

Metode

Amenajări

Studiul a fost realizat conform unui design controlat placebo, dublu-orb, controlat cu placebo. În prima sesiune, participanții au dat consimțământul în cunoștință de cauză și au completat sarcina de căutare a senzațiilor pentru a reduce impactul oricăror efecte de practică asupra performanței în cadrul sesiunilor ulterioare 2 (sub tratament placebo sau droguri). Ei au completat apoi chestionarul impulsivității UPPS (Whiteside și Lynam, 2001), care are subscale de căutare de senzație, și 3 factori de impulsivitate derivate din analiza altor factori. Această măsură a fost aleasă pentru a evalua selectivitatea relației dintre performanța sarcinii și căutarea senzației în comparație cu alte tipuri de impulsivitate. Subclasa de căutare a senzației UPPS este predominant derivată din elementele SSS-V și, prin urmare, scorurile asupra măsurilor 2 intercorelau înalt (Whiteside și Lynam, 2001). O măsură standardizată, nonverbală a capacității mentale a fost de asemenea administrată (matrice progresive avansate 12-item Raven, Pearson Education, 2010).

În cadrul celei de-a doua și a treia sesiuni, participanții au ajuns dimineața și au fost administrați fie 2.5mg haloperidol, fie un placebo (medicamentul și placebo au fost indistinguizabile). O doză de 2.5mg haloperidol a fost aleasă pentru a fi mai mare decât cea administrată într-un studiu anterior, în care s-au observat efecte inconsecvente ale medicamentului (2mg; Frank și O'Reilly, 2006), dar mai mică decât cea utilizată în alte studii comportamentale în care s-au detectat efecte negative semnificative ale haloperidolului asupra stării de spirit sau a afectării (3mg; Zack și Poulos, 2007; Liem-Moolenaar și colab., 2010). Testarea a început 2.5 ore după ingestia tabletei pentru a permite concentrațiilor plasmatice ale medicamentului să atingă concentrația maximă (Midha și colab., 1989; Nordström și colab., 1992).

În urma acestei perioade de absorbție, participanții au completat măsurarea VAS a stării de spirit, afectarea, efectele secundare potențiale fizice și cunoașterea manipulării medicamentului / placebo. Centrul de cercetare al dependenței Inventarul efectelor de droguri psihoactive (ARCI; Martin și colab., 1971) a fost de asemenea administrată, așa cum s-a arătat anterior că este sensibil la haloperidol (Ramaekers și colab., 1999). Participanții au completat în continuare 1 al formelor echivalente 2 ale testului de substituție cu litera (LDST; van der Elst și colab., 2006), un simplu test de creion și hârtie de performanță generală psihomotorie și cognitivă. Arterele cardiace și tensiunea arterială au fost monitorizate înainte și după administrarea medicamentului.

Sarcina de căutare a senzației a fost descrisă pentru studiul 1. Pentru acest studiu, participanții au finalizat un set suplimentar de evaluări VAS la sfârșitul sarcinii pentru a testa învățarea de CS + / CS- (contracte asociate cu MES și non-MES-asociate). Pentru fiecare CS, participanții au evaluat cât de puternic au crezut că alegerea stimulului a fost asociată cu șansa de a primi stimulare electrică ("nici o șansă de șoc" la "șansa de șoc"). Procedura individualizată de lucru a fost repetată în fiecare sesiune pentru a se asigura că intensitatea subiectivă (spre deosebire de amplitudinea reală actuală) a fost potrivită în cadrul sesiunilor. Comanda pentru medicamente / placebo a fost contrabalansată între subiecți, cu o perioadă minimă de spălare săptămâna 1 între sesiunile de testare 2 (timpul mediu dintre vizite a fost de 18 zile).

Analiză

Analiza computatională de modelare a sarcinii de căutare a senzației a fost descrisă pentru studiul 1. O ANOVA cu măsurarea repetată a factorului intra-subiecți al medicamentului (haloperidol în comparație cu placebo) și factorul între subiecți de ordin al medicamentelor (prima sesiune de testare vs. cea de-a doua) au fost folosite pentru a analiza variabilele cheie dependente de datele din sesiunea de testare. În mod specific, acestea au fost amplitudinea curentă determinată de participanți, parametrii de modelare descriind valoarea MES (θ) și stochasticitatea (β), RT alegerii medii și efectul RT individual (RT median_{CS +} - RT mediană_CS-). Toate analizele de efecte simple raportate sunt prin comparație pereche cu ajustarea Bonferroni pentru comparații multiple.

Măsurile de efecte generale și subiective ale medicamentelor (VAS, ARCI, scorurile LDST și măsurile cardiovasculare) au fost comparate între sesiunile de testare prin eșantion pereche t teste. Un participant nu a putut participa la o sesiune de testare finală, astfel încât datele sale au fost excluse din analiză. Un alt participant nu a reușit să atingă performanțele la nivel de criterii în etapa de achiziție a sarcinii în ambele sesiuni de testare, astfel încât datele sale au fost de asemenea excluse, rezultând un final n de 28.

Toate analizele statistice au fost efectuate în SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), cu excepția analizei de modelare computațională, care a fost implementată în Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

Efectele dependente de baza ale haloperidolului asupra senzatiei comportamentale

Principalele constatări ale Studiului 1 au fost reproduse în datele din sesiunea de bază din cel de-al doilea eșantion de participanți (relații semnificative în direcțiile așteptate între valorile θ și atât efectul RT individual, cât și căutarea de senzație de sine) (Figura suplimentară 1). O analiză a concordanței între datele de la linia de bază și cele de la locul placebo a indicat, de asemenea, fiabilitatea corectă a estimărilor valorii θ în cadrul sesiunilor (a se vedea Informatie suplimentara), susținând validitatea utilizării noastre a unui proiect cu măsuri repetate.

Atunci când se analizează date din sesiunile de testare 2 (medicamente / placebo), participanții în general au ales din nou stimulul asociat șocului (CS +) în mod semnificativ mai frecvent la punctele mai ridicate decât la trialurile punctelor egale și la egal comparativ cu studiile de puncte mai mici, și a sesiunilor de droguri (efectul principal al tipului de studiu; F _2,54= 138.54, ƞ _p ² = 0.837, P < .001; diferența între toate tipurile P<.001; media (± SD) pentru placebo a fost 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 și 0.126 ± 0.13, respectiv pentru aceste tipuri de studii, în timp ce pe haloperidol a fost 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 și 0.158 ± 0.15.

Nu s-au observat efecte globale semnificative ale tratamentului cu haloperidol asupra amplitudinii curente, valorii punctelor atribuite MES (θ), stochasticitate alegerii (β), RT medie sau RT relativă pentru MES vs stimuli nesociați cu MES P> .1). Ordinea medicamentului (prepararea activă la prima și a doua sesiune de test) nu a fost un factor semnificativ între subiecți pentru niciuna dintre variabilele dependente (P> .1), și nu a existat nicio interacțiune generală pentru comanda medicamentului * (P> .1). Prin urmare, ordinea medicamentului a fost eliminată din model pentru analize ulterioare pentru a maximiza sensibilitatea.

Relația puternică dintre participanții la valorile punctelor atribuite primirii MES și RT alegerii relative pentru stimulii MES asociate cu non-MES asociate observate în studiul 1 au fost replicate în cel de-al doilea eșantion în condiții placebo (r= -0.602, P=.001), dar, intrigant, nu sub haloperidol (r= -0.199, P> .1) (Figura 4A).

• Descărcați cifra
• Deschideți în fila nouă
• Descărcați powerpoint

Figura 4. 

Efectele haloperidolului asupra valorii atribuite stimulării senzoriale intense. (A) Într-un al doilea eșantion de voluntari sănătoși, valoarea atribuită stimulării senzoriale intense (stimulare electrică ușoară [MES]) a fost semnificativ legată de timpul de reacție (RT) relativ de alegere pentru stimulii MES și non-MES asociat cu placebor= -0.602, P=.001), dar nu sub haloperidol (P> .1; scăderea semnificativă a coeficientului de regresie, P<.05). Rândurile liniare indică intervale de încredere 95%. (B) În cazul în care subiecții au fost împărțiți în cei care s-au apropiat (au arătat RT-uri relativ rapide față de, n = 8) și cei care au evitat (au arătat relativ scăzut RT relativ spre, n = 20) oportunitatea stimulării senzoriale intense sub placebo, între grupul care caută senzația și efectul drogului (P<.01). Haloperidolul a scăzut valoarea economică atribuită MES numai la acei participanți care au prezentat reacții de apropiere față de stimulii asociate cu MES în condiții normale (solicitanții cu senzație ridicată [HSS]; cf solicitanții cu senzație scăzută [LSS]). Barele de eroare reprezintă SEM. **P=.01, ns P> .10, medicament versus placebo. n = 28.

O analiză postoică a arătat că există într-adevăr o atenuare semnificativă a acestei relații sub haloperidol (Fisher r-la-Z a transformat testul Pearson-Filon pentru scăderea coeficientului de corelație; Z= -1.735, P=.041, 1-coiled; Raghunathan și colab., 1996). Astfel, tratamentul cu haloperidol a părut să elimine efectul de abordare-evitare în ceea ce privește preferința relativă pentru stimulul senzorial intens. În mod similar, deși scorul auto-raportat de căutare a senzației a fost semnificativ și selectiv corelat pozitiv cu valoarea MES (θ) pe placebo (r= 0.391, P=.040; toate celelalte scoruri ale subscalei impulsivității UPPS care nu au legătură cu preferința MES, P> .1), nu a fost cazul sub haloperidol (r= -0.127, P> .1; Steiger Z pentru o diferență semnificativă în coeficientul de corelație între condițiile de droguri = 2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Pe baza constatării de mai sus, coroborat cu observația noastră anterioară că efectele unui medicament D2-ergic pot depinde de senzația de bază (Norbury și colab., 2013), a fost efectuată o analiză suplimentară pentru a verifica efectele medicamentelor dependente de linia de bază care ar fi putut fi mascate în analiza la nivel de grup. Pentru a descoperi ce a determinat atenuarea efectului RT sub droguri, participanții au fost grupați în funcție de faptul dacă au prezentat o abordare condiționată (RT accelerată la CS + vs CS- stimuli, adică efect RT individual <0, N = 8) sau suprimare condiționată ( au încetinit RT la CS + vs CS- stimuli, adică efect RT individual> 0, n = 20) din răspunsurile lor către stimularea senzorială intensă în condiții placebo.

Atunci când această abordare sau grupul de evitare a fost adăugat la model ca un factor între subiecți, a existat o interacțiune semnificativă între tratamentul medicamentos și grupul pe valoarea atribuită MES (interacțiune semnificativă a grupului de droguri * pe valoarea θ; F _1,26= 10.64, ƞ _p ²= 0.290, P=.003; interacțiunea cu valoarea β P> .1). Analiza simplă a efectelor a relevat o scădere semnificativă a valorii MES în grupul de abordare cu haloperidol versus placebo (F _1,26= 7.97, ƞ _p ² = 0.235, P=.009). Prin contrast, nu a existat nici un efect al medicamentului asupra valorii MES în grupul de evitare (P> .1) (Figura 4B). Astfel, haloperidolul a păstrat selectiv atenuarea valorii MES la persoanele care au prezentat un comportament de apropiere față de stimulul senzorial intens în condițiile inițiale.

Abordarea și evitarea grupurilor nu diferă în funcție de vârstă, greutate, IQ estimate sau de intensitatea curentului auto-determinat (probe independente t teste, toate P> .1), dar a diferit în ceea ce privește scorul de căutare a senzațiilor UPPS (t ₂₆= 2.261, P=.032, scor mediu semnificativ mai mare în grupul de abordare; 40.9 ± 8.1 vs 32.9 ± 8.5). Similar studiului 1, testele mediane ale eșantioanelor independente au arătat că persoanele din grupul de abordare au fumat în mod semnificativ mai multe țigări pe săptămână decât grupul de evitare (Fisher's P=.022) și a prezentat o tendință nesemnificativă față de consumul săptămânal de alcool (P=.096; înseamnă țigări pe săptămână 20 ± 25 vs 3.9 ± 13; înseamnă băuturi pe săptămână 12 ± 13 vs 3.5 ± 3.9).

Efectul haloperidolului asupra valorii θ (diferența de valoare între sesiunile medicamentoase și placebo) nu a avut legătură cu vârsta, greutatea, IQ estimate, efectul medicamentului asupra evaluării generale a starea de spirit sau vigilența VAS, efectul medicamentului asupra scaunelor de sedare sau disforie ale ARCI sau efectul medicamentului asupra funcției psihomotorii generale (scor LDST; P> .1). De asemenea, nu a existat o relație semnificativă între efectul medicamentului asupra valorii θ și numărul de băuturi alcoolice consumate sau țigări fumate într-o săptămână medie (Spearman's ρ <0.25, P> .1). Subiecții care nu aveau / nu aveau (n = 10 vs n = 18) (Tabelul 1) implicate în orice consum de droguri recreaționale, alta decât alcoolul și tutunul în timpul ultimelor 12 luni, nu au fost diferite în ceea ce privește efectul haloperidolului asupra valorii θ (eșantioane independente t de testare, P> .1).

Efectele psiho-motorii subiective și generale

Constatările de mai sus nu au putut fi explicate prin efectele generice ale tratamentului medicamentos. În ansamblu, nu au existat efecte semnificative ale haloperidolului asupra evaluărilor VAS privind starea de spirit, afectarea sau potențialele efecte secundare fizice (scale 16, toate P> .1) (pentru detalii, vezi Masa suplimentară 1). Nu a existat, de asemenea, nici un efect al haloperidolului asupra oricărui scor subscale ARCI (euforie MBG, sedare PCAG, efecte dysphorice și psihotomimetice LSD, scoruri BG și A de tip stimulant, toate P> .1) sau măsuri cardiovasculare (tensiunea arterială și ritmul cardiac, P> .1). Nu a existat niciun efect al tratamentului medicamentos asupra evaluărilor participanților, indiferent dacă au crezut că au participat la sesiunea de droguri sau placebo (P> .1). În cele din urmă, nu a existat niciun efect al haloperidolului asupra funcției psihomotorii generale, indicat de performanța LDST (P> .1).

Efectele drogurilor asupra învățării

În cele din urmă, am examinat ipoteza că efectele observate ale haloperidolului ar putea fi datorate diferențelor de învățare dintre sesiunile de medicamente și cele cu placebo. Nu am găsit nici un efect al haloperidolului asupra numărului de studii necesare pentru atingerea performanței criteriului în prima fază a sarcinii (P> .1). Evaluările medii ale participanților la „cunoștințe de șoc” pentru stimuli CS + și CS- (evaluări pe un VAS variind de la șansa de șoc [+300] până la nicio șansă de șoc [-300]) au fost introduse într-un model cu măsuri repetate subiecți factori de droguri (haloperidol vs placebo) și de tip CS (CS + vs CS-), relevând un efect principal semnificativ de tip CS (F_1,27= 74.56, ƞ _p ²= 0.734, P<.001; media [± SEM] a stimulilor CS + 146 ± 18.2, clasificarea medie a stimulatorilor CS -150 ± 19.1), dar fără efect al tratamentului medicamentos (P> .1) sau interacțiune de tip CS de tip medicament * (P> .1) privind cunoașterea explicită a asociațiilor MES. Când grupul abordare vs evitare a fost adăugat la model ca factor între subiecți, nu a existat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește efectul medicamentului asupra evaluării cunoștințelor de șoc (grupul de medicamente *, P> .1), sau efectul medicamentului în funcție de tipul CS (grup de medicamente * tip CS *, P=.09).