Semnalarea dopaminei în comportamente legate de recompensă (2013)

SENSITIZAREA COMPORTAMENTELOR COMPORTAMENTE CU COCAINE

Expunerea la un psihostimulant cum ar fi cocaina induce o creștere progresivă și durabilă a efectului stimulant locomotor al administrării ulterioare, un fenomen cunoscut ca sensibilizare (Robinson și Berridge, 1993; Vanderschuren și Kalivas, 2000; Kalivas și Volkow, 2005; Steketee și Kalivas, 2011). Procesul de sensibilizare comportamentală include două faze distincte; inițiere și exprimare. Faza de inițiere se referă la perioada în care răspunsul comportamental crescut după administrarea zilnică de cocaină este asociat cu o creștere a concentrației DA extracelulare. Sensibilizarea comportamentală continuă să crească după întreruperea administrării cocainei și această procedură produce o sensibilizare de lungă durată, cunoscută ca expresia sensibilizării (Vanderschuren și Kalivas, 2000; Thomas și colab., 2001; Steketee și Kalivas, 2011). Faza de expresie este caracterizată de o hiper-reacție persistentă a medicamentului după întreruperea medicamentului, care este asociată cu o cascadă de neuroadaptare (Kalivas și Duffy, 1990; Robinson și Berridge, 1993). Deși acest fenomen a fost studiat în majoritatea animalelor experimentale, plasticitatea neuronală care stă la baza sensibilizării comportamentale se consideră că reflectă neuroadaptările care contribuie la pofta compulsivă la oameni (Robinson și Berridge, 1993; Kalivas și colab., 1998). S-a sugerat că sistemul DA mezolimbic de la VTA la nucleul accumbens (NAc) și cortexul prefrontal este un mediator important al acestor modificări plastice, în asociere cu circuitele glutamatergice (Robinson și Berridge, 1993; Kalivas și colab., 1998; Vanderschuren și Kalivas, 2000).

Animale sensibilizate comportamental la cocaină, amfetamină, nicotină sau morfină (Kalivas și Duffy, 1990; Parsons și Justiție, 1993) prezintă o creștere a eliberării DA în NAc ca răspuns la expunerea la medicament. În plus față de schimbările în eliberarea neurotransmițătorilor, legarea DA la receptorii săi joacă un rol-cheie în sensibilizarea comportamentală (Steketee și Kalivas, 2011). De exemplu, excitabilitatea îmbunătățită a neuronilor VTA DA care are loc cu expunerea repetată la cocaină este asociată cu scăderea sensibilității autoreceptorului D2 (White și Wang, 1984; Henry și colab., 1989). În plus, injecțiile repetate intra-VTA cu doze mici de etiloprid antagonist D2, care este probabil autoreceptor-selectiv, au îmbunătățit răspunsurile ulterioare la amfetamină (Tanabe și colab., 2004).

Un număr de studii au arătat că receptorii D1 și D2 DA sunt implicați diferențiat în modificările induse de cocaină în activitatea locomotorie. De exemplu, studiile inițiale care utilizează abordări farmacologice au arătat că șoarecii sau șobolanii pre-tratați cu antagonistul receptorului D1 SCH 23390 au prezentat un răspuns locomotor atenuat la provocarea acută de cocaină, în timp ce antagoniștii receptorului D2 haloperidol și racloprida nu au avut un astfel de efectCabib și colab., 1991; Ushijima și colab., 1995; Hummel și Unterwald, 2002). Aceste rezultate sugerează diferite roluri ale subtipurilor de receptor DA în modularea efectelor stimulative ale cocainei asupra locomoției. Totuși, în ceea ce privește sensibilizarea comportamentală indusă de injecții repetitive de cocaină, s-a raportat că administrarea sistemică a antagonistului receptorului D1 SCH23390 sau a antagoniștilor receptorilor D2 sulpiridă, YM-09151-2 sau eticloprid nu afectează inducerea de sensibilizare a cocainei (Kuribara și Uchihashi, 1993; Mattingly și colab., 1994; Steketee, 1998; White și colab., 1998; Vanderschuren și Kalivas, 2000).

Efectul administrării directe intra-accumbens a SCH23390 asupra locomoției induse de cocaină, a mirosurilor și a preferinței locului condiționat (CPP) au fost investigate la șobolani și aceste studii au arătat că stimularea receptorilor de tip D1 în NAc este necesară pentru tratamentul cu cocaină, CPP, dar nu pentru locomoție indusă de cocaină (Baker și colab., 1998; Neisewander și colab., 1998). Infuzia directă intra-accumbens a sulpiridului antagonist al receptorului D2 / D3 la șobolani a demonstrat că blocarea receptorilor D2 inversează locomoția indusă de cocaină acută (Neisewander și colab., 1995; Baker și colab., 1996), dar aceste studii nu au examinat efectul asupra sensibilizării comportamentale induse de cocaină. Interesant, s-a raportat că injectarea chinpirolului agonist al receptorului D2 în cortexul prefrontal intramedial a blocat inițierea și a atenuat expresia sensibilizării comportamentale induse de cocaină (Beyer și Steketee, 2002).

Receptorii D1 receptor null au fost examinați în contextul comportamentelor dependente, iar studiile inițiale au arătat că șoarecii mutanți receptori D1 nu au prezentat efectul stimulativ psihomotor al cocainei asupra comportamentelor motorii și stereotipurilor în comparație cu cele de tip sălbatic (Xu și colab., 1994; Drago și colab., 1996). Cu toate acestea, se pare că receptorul D1 KO elimină răspunsul locomotor acut la cocaină, dar nu împiedică complet sensibilizarea locomotorie la cocaină la toate dozele (Karlsson și colab., 2008), demonstrând că KO genetică a receptorilor D1 nu este suficientă pentru a bloca complet sensibilizarea cocainei în toate condițiile.

La șoarecii KO cu receptori D2, cu activitate locomotorie generală redusă, nivelul activității induse de cocaină este scăzut comparativ cu șoarecii WT, dar aceștia au fost similari în ceea ce privește capacitatea de a induce sensibilizarea comportamentală mediată de cocaină sau comportamentele care caută cocaina cu o ușoară scădere a sensibilității (Chausmer și colab., 2002; Welter și colab., 2007; Sim și colab., 2013). Depleția receptorilor D2 în NAc prin perfuzarea unui vector lentiviral cu o shRNA împotriva receptorului D2 nu a afectat activitatea locomotorie bazală și nici sensibilizarea comportamentală indusă de cocaină, dar a conferit inhibarea indusă de stres a expresiei sensibilizării comportamentale induse de cocainăSim și colab., 2013). Aceste constatări, împreună cu rapoartele anterioare, sugerează că blocarea receptorilor D2 în NAc nu împiedică sensibilizarea comportamentală mediată de cocaină și că receptorul D2 din NAc joacă un rol distinct în reglarea modificărilor sinaptice declanșate de stres și dependența de droguri .

Studii recente care utilizează șoareci cu inginerie genetică care exprimă Cre recombinază în mod specific celular, au relevat un rol de MSN-uri care exprimă receptorul D1 sau D2 în comportamente dependente de cocaină. De exemplu, pierderea DARPP-32 în celulele care exprimă receptorul D2 a avut ca rezultat un răspuns îmbunătățit locomotor acut la cocaină (Bateup, 2010). Hikida și colegii au folosit vectori AAV pentru a exprima factorul de transcripție tetraciclină-represivă (tTa) folosind substanța P (pentru MSNs care exprimă D1) sau enkefalina (pentru promotori MSNs care exprimă D2) (Hikida și colab., 2010). Acești vectori au fost injectați în NAc de șoareci, în care lanțul ușor de toxină tetanică (TN) a fost controlat de către elementul sensibil la tetraciclină, pentru a elimina selectiv transmisia sinaptică în fiecare subtip MSN. Inactivarea inversă a MSN-urilor care exprimă receptorul D1 / D2 cu toxina tetanică (Hikida și colab., 2010) a relevat rolurile predominante ale celulelor care exprimă receptorul D1 în sensibilizarea învățării și sensibilizării cocainei, dar nu a existat nici o schimbare în sensibilizarea cauzată de inactivarea celulelor care exprimă receptorul D2. Folosind strategiile DREADD (receptori proiectanți activi exclusiv de către medicamentele de designer), cu expresia mediată viral a unui GPCR inginer (G_{i / o}- muscarinice umane combinate M₄Receptorul DREADD, hM₄D) care este activat de un ligand altfel farmacologic inert, Ferguson și colab. (2011) a arătat că activarea neuronilor care exprimă receptorul striatal D2 a facilitat dezvoltarea sensibilizării induse de amfetamină. Cu toate acestea, activarea optogenetică a celulelor care exprimă receptorul D2 în NAc nu a indus nicio schimbare în sensibilizarea comportamentală indusă de cocaină (Lobo, 2010).

Inactivarea in vitro a MSNs care exprimă receptorul D1 utilizând pompa de clorură activată cu lumină, halorhodopsină eNpHR3.0 (îmbunătățită Natronomonas pharaonis halorhodopsin 3.0), în cursul expunerii la cocaină a determinat o atenuare a sensibilizării locomotorii induse de cocaină (Chandra și colab., 2013). Mai mult, reconstrucția condiționată a semnalizării receptorului funcțional D1 în subregiunea NAc la șoareci KO receptor D1 a dus la exprimarea receptorului D1 în regiunea de bază a NAc, dar nu la sensibilizarea cocainei dependentă de receptorul D1 mediată de cochilie (Gore și Zweifel, 2013). Aceste constatări sugerează că mecanismele DA mediază în mod critic sensibilizarea comportamentală indusă de cocaină, cu roluri distincte pentru receptorii D1 și D2, deși contribuția exactă a receptorilor D1 și D2 și a căilor lor de semnalizare în aval rămâne de determinat.

PREFERINȚA LOCULUI CONDIȚIONAT

Paradigma CPP este un test de comportament preclinic utilizat în mod obișnuit cu un model clasic (Pavlovian). În timpul fazei de pregătire a CPP, un context distinct este asociat cu injecțiile de droguri, în timp ce un alt context este asociat cu injecții cu vehicule (Thomas și colab., 2008). În timpul unui test CPP fără medicamente ulterioare, animalul alege între contextele legate de medicament și cele asociate vehiculului. O preferință sporită pentru contextul drogurilor servește ca măsură a efectelor de întărire Pavlovian (Thomas și colab., 2008).

Deși s-a raportat anterior că administrarea sistemică și intra-accumbens a antagonistului receptorului D1 SCH23390 a împiedicat cocaina CPP (Cervo și Samanin, 1995; Baker și colab., 1998), Șoarecii mutanți receptori D1 au fost raportate pentru a demonstra răspunsurile normale la efectele de recompensare ale cocainei în paradigma CPP (Miner și colab., 1995; Karasinska și colab., 2005). În ceea ce privește rolul receptorilor D2 în CPP, există un consens considerabil în literatura de specialitate că antagoniștii tip D2 nu reușesc să influențeze preferința locului indusă de cocaină (Spyraki și colab., 1982; Shippenberg și Heidbreder, 1995; Cervo și Samanin, 1995; Nazarian și colab., 2004). În concordanță cu aceste studii farmacologice, șoarecii KO de receptor D2 au prezentat un scor CPP comparabil șoarecilor WT (Welter și colab., 2007; Sim și colab., 2013). Mai mult, șoarecii D2L - / - au dezvoltat un CPP pentru cocaină, la fel ca șoarecii WT (Smith și colab., 2002).

Recent, a fost raportat efectul unui KO presinaptic condiționat al receptorilor D2 asupra comportamentelor dependente, iar acest studiu a demonstrat că șoarecii care nu au autoreceptori D2 afișează supersensibilitatea cocainei, au prezentat o preferință crescută pentru cocaină, precum și o motivație sporită pentru recompensarea alimentară, posibil datorită la absența inhibiției presinaptice de către autoreceptori care ridică suplimentar DA extracelular și maximizează stimularea receptorilor DA postsynaptici (Bello și colab., 2011).

Rezultatele obținute dintr-o linie diferită de investigare au arătat că atunci când MSN-urile care exprimă D1 sunt selectiv activate de optogenetice, șoarecii D1-Cre care exprimă DIO-AAV-ChR2-EYFP în NAc au prezentat o creștere semnificativă a preferinței de cocaină / grupul de control (Lobo, 2010). În contrast, șoarecii D2-Cre care exprimă DIO-AAV-ChR2-EYFP au prezentat o atenuare semnificativă a preferinței de cocaină / luminozitate albă față de martori (Lobo, 2010), implicând un rol pentru activarea MSN-urilor care exprimă D1 în creșterea efectelor de recompensare a cocainei, cu activarea MSN care exprimă D2 care antagonizează efectul de recompensă a cocainei. Inhibarea MSN care exprimă D1 cu toxina tetanică (Hikida și colab., 2010) au dus la o scădere a CPC a cocainei, în timp ce nu s-au observat modificări ale CPP-ului de cocaină după eliminarea transmisiei sinaptice în MSN-urile care exprima D2 (Hikida și colab., 2010). Prin urmare, aceste date care utilizează optogenetice și inactivarea specifică de tip celular a neuronilor implică roluri opuse ale MSNs care exprimă D1 și D2 în CPP, cu MSN care exprimă receptorul D1 implicați în promovarea atât a răspunsurilor de recompensă la psihostimulanți, cât și a amortizării MSN care exprimă receptorul D2 aceste comportamente (Lobo și Nestler, 2011).

ADMINISTRAȚIE CU AUTO-ADMINISTRAȚIE CU COCAINE ȘI COMPORTAMENT DE COPII

Administrarea de cocaină este un model operant în care presa de pârghie a animalelor de laborator (sau nasul pătrunde) pentru injectarea de droguri. Paradigma comportamentală "de autoadministrare" servește ca model de comportament animal al patologiei umane a dependenței (Thomas și colab., 2008). S-a raportat că leziunea selectivă a terminalelor DA cu 6-hidroxi DA (6-OHDA) sau cu acidul kainic neurotoxin din NAc atenuează semnificativ autoadministrarea cocainei, susținând ipoteza că efectele de întărire a cocainei depind de mezolimbic DA (Pettit și colab., 1984; Zito și colab., 1985; Caine și Koob, 1994). În concordanță cu aceste constatări, in vivo studiile de microdializă demonstrează că nivelurile de DA extrasynaptic acumulate sunt sporite în timpul administrării de cocaină în ambii șobolani (Hurd și colab., 1989; Pettit și Justiție, 1989) și maimuță (Czoty și colab., 2000). În mod colectiv, aceste constatări sugerează că transmisia DA îmbunătățită în NAc joacă un rol crucial în comportamentul de auto-administrare a cocainei.

Antagoniștii și agoniștii receptorului DA modulează auto-administrarea cocainei, prezentând un efect bifazic dependent de doză. De exemplu, antagoniști selectivi pentru ambele D1 (Woolverton, 1986; Britton și colab., 1991; Hubner și Moreton, 1991; Vanover și colab., 1991; Caine și Koob, 1994) și D2 (Woolverton, 1986; Britton și colab., 1991; Hubner și Moreton, 1991; Caine și Koob, 1994) cresc autocompania cocainei ca răspuns la doze mai mici de antagonist, dar scad autoadministrarea ca răspuns la doze mai mari. Această modulare pare a fi specifică atunci când este injectată în NAc, dar nu în nucleul caudat, indicând un rol distinct al receptorilor NAc DA în comportamentele de autoadministrare a cocainei.

Mai târziu, folosind șoareci null receptori D1 și D2, a fost examinată implicarea acestor receptori în administrarea de cocaină. Interesant, în ciuda observării CPP normale de cocaină la șoareci KO receptor D1, administrarea de cocaină a fost eliminată în aceste șoareci (Caine și colab., 2007). Cu toate acestea, la șoarecii KO cu receptori D2, administrarea autoadministată a dozei de cocaină scăzută până la moderată nu a fost afectată, în timp ce administrarea autoadministrării de doze moderate până la mari de cocaină a fost efectiv crescutăCaine și colab., 2002). Recent, Alvarez și colaboratorii au raportat că întărirea sinaptică asupra MSNs care exprimă D2 în NAc apare la șoareci cu antecedente de auto-administrare intravenoasă a cocaineiBock și colab., 2013). Inhibarea D2-MSNs folosind o abordare chimicogenetică a îmbunătățit motivația de a obține cocaina, în timp ce activarea optogenetică a D2-MSNs a suprimat administrarea cocainei, ceea ce sugerează că recrutarea D2-MSNs în NAc funcționează pentru a restrânge auto-administrarea cocaineiBock și colab., 2013).

Studiile care au investigat reinstituirea comportamentului care caută cocaina au arătat că administrarea de agoniști ai receptorilor D2 reintroduce comportamentul de căutare a cocainei (Self și colab., 1996; De Vries și colab., 1999, 2002; Spealman și colab., 1999; Khroyan și colab., 2000; Fuchs și colab., 2002). În concordanță cu aceste constatări, antagoniștii receptorilor D2 atenuează comportamentul indus de inducerea consumului de droguri indus de cocaină (Spealman și colab., 1999; Khroyan și colab., 2000), în timp ce pre-tratamentul cu un agonist tip D2 înainte de injectarea de primă de cocaină a potențat comportamentul (Self și colab., 1996; Fuchs și colab., 2002). Totuși, se pare că agoniștii receptorilor asemănători cu D1 nu reintroduc comportamentul căutător de cocaină (Self și colab., 1996; De Vries și colab., 1999; Spealman și colab., 1999; Khroyan și colab., 2000). De fapt, agoniștii și antagoniștii de tip D1, administrați sistemic, atât atenuează comportamentul de căutare a medicamentului indus de o injecție de primă de cocaină (Self și colab., 1996; Norman și colab., 1999; Spealman și colab., 1999; Khroyan și colab., 2000, 2003), prezentând o implicare diferențiată a receptorilor D1 și D2 în reintroducerea cocainei induse de primare.

Rezultatele din laboratorul nostru arată că, în absența receptorilor D2, refacerea indusă de cocaină nu a fost afectată (Sim și colab., 2013). Se sugerează că reintroducerea comportamentului care caută consumul de droguri poate fi, de asemenea, precipitat prin reexpunerea la stimuli sau stresori asociați cu cocaina (Shaham și colab., 2003). Atunci când această posibilitate a fost testată, rezultatele laboratorului nostru au constatat că, în timp ce stresul potențează repornirea indusă de cocaină la șoarecii WT, stresul a suprimat restabilirea indusă de cocaină în animalele mutante ale receptorilor D2, sugerând rolul neexplorat al receptorilor D2 în reglarea sinapticului modificarea declanșată de stres și dependența de droguri (Sim și colab., 2013).

EXPUNEREA RECEPTORULUI D2 ÎN REWARDUL ALIMENTAR

Creșterea dovezilor sugerează că variațiile în receptorii DA și eliberarea DA joacă un rol în mâncarea și obezitatea, în special în asociere cu funcția și exprimarea receptorilor striatali D2 (Stice și colab., 2011; Salamone și Correa, 2013). În studiile pe animale, sa demonstrat că hrănirea crește concentrația DA extracelulară în NAc (Bassareo și Di Chiara, 1997), într-un mod similar cu drogurile de abuz. Cu toate acestea, spre deosebire de efectul său asupra comportamentelor legate de dependența de droguri, epuizarea NAc DA singură nu modifică comportamentul alimentar (Salamone și colab., 1993). Se pare că blocarea farmacologică a receptorilor D1 și D2 din NAc afectează comportamentul motorului, cantitatea și durata hrănirii, dar nu reduce cantitatea de alimente consumate (Baldo și colab., 2002). Interesant, datele recente au arătat că consumul de cheliar a fost ameliorat prin administrarea acută a stimularii cerebrale adânci a cochiliei NAc unilaterale și acest efect a fost mediat în parte prin activarea receptorului D2, în timp ce stimularea creierului profund a striatumului dorsal nu a influențat acest comportament (Halpern și colab., 2013) la șoareci. Cu toate acestea, sa raportat că atunci când sunt expuși la aceeași dietă bogată în grăsimi, șoarecii cu o densitate mai mică de receptori D2 din putamen prezintă mai multă creștere în greutate decât șoarecii cu o densitate mai mare de receptori D2 din aceeași regiune (Huang și colab., 2006). Acest studiu a comparat densitățile receptorilor DAT și D2 în dieta cronică, dietă bogată în grăsimi, obeză, rezistentă la obezitate și șoareci cu hrană scăzută în grăsimi și a constatat că densitatea receptorului D2 a fost semnificativ mai mică în partea rostrală a putamenului putamen - șoareci obezi indusă de dieta grăsimi, comparativ cu șoarecii de control rezistenți la obezitate și cei cu greutate mică (Huang și colab., 2006). Acest nivel scăzut al receptorului D2 poate fi asociat cu eliberarea DA modificată și s-a raportat, de asemenea, că consumul unei diete bogate în grăsimi și de mare valoare a zahărului duce la reglarea în jos a receptorilor D2 (Small și colab., 2003) și cifra de afaceri redusă a DA (Davis și colab., 2008).

În studiile la om, persoanele obeze și dependenții de droguri tind să manifeste o exprimare redusă a receptorilor D2 în zonele striatale, iar studiile imagistice au demonstrat că zonele similare ale creierului sunt activate de indicii legate de alimente și droguri (Wang și colab., 2009). Studiile cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) sugerează că disponibilitatea receptorilor D2 a scăzut la persoanele obeze proporțional cu indicele de masă corporală (Wang și colab., 2001), sugerând astfel că deficitul de DA la persoanele obeze poate perpetua consumul patologic ca mijloc de compensare a activării scăzute a circuitelor de recompensă mediate de DA. Volkow și colaboratorii au raportat, de asemenea, că adulții obezi versus cei slabi prezintă legare mai mică a receptorilor D2 striatali și că acest lucru a fost corelat pozitiv cu metabolismul în cortexul somatosensor prefrontal prefrontal, medial orbitofrontal,Volkow și colab., 2008). Această observație a condus la o discuție asupra faptului dacă scăderea receptorilor D2 striatal ar putea contribui la supraalimentarea prin modularea căilor prefrontale striate care participă la controlul inhibitor și atribuirea de saliență și dacă asocierea dintre receptorii D2 striatali și metabolismul în cortexul somatosenzorial gust de proces) ar putea sta la baza unuia dintre mecanismele prin care DA reglementează proprietățile de consolidare a alimentelor (Volkow și colab., 2008).

Stimați și colegii au folosit imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) pentru a arăta că indivizii pot să supraviețuiască pentru a compensa un striatum dorsal hipofuncțional, în special cei cu polimorfisme genetice ale unei alele A1 a TaqIA în receptorul D2DRD2 / ANKK1) gena, care este asociată cu densitatea receptorului D2 striat inferior și cu semnalarea DA striatală atenuată (Stice și colab., 2008a,b). Aceste observații indică faptul că persoanele care prezintă activare striatală blocată în timpul consumului de alimente sunt în pericol pentru obezitate, în special cele care prezintă și riscul genetic pentru semnalizarea compromisă a DA în regiunile creierului implicate în recompensarea alimentară (Stice și colab., 2008a, 2011). Cu toate acestea, datele recente au arătat că adulții obezi cu sau fără tulburare de alimentație au avut un polimorfism genetic distinct al receptorului TaqIA D2 (DRD2 / ANKK1) gena (Davis și colab., 2012); prin urmare, este plauzibil ca sistemele DA asemănătoare cu creierul să fie întrerupte atât în ​​motivația alimentară, cât și în dependența de droguri, chiar dacă nu este clar încă ce reprezintă aceste date ale receptorilor DA din perspectiva funcțională a neurotransmisiei DA în creier.

Ca și în cazul persoanelor obeze, disponibilitatea scăzută a receptorilor D2 este asociată cu abuzul cronic al cocainei la om (Volkow și colab., 1993; Martinez și colab., 2004). Spre deosebire de acestea, supraexprimarea receptorilor D2 reduce autoadministrarea alcoolului la șobolani (Thanos și colab., 2001). La om, a fost raportată o disponibilitate mai mare decât cea normală a receptorilor D2 la membrii non-alcoolici ai familiilor alcoolice (Volkow și colab., 2006; Gorwood și colab., 2012), susținând ipoteza că nivelurile scăzute de receptori D2 pot fi asociate cu un risc crescut de tulburări de dependență. Prin urmare, este posibil ca în creierul persoanelor indirecte și al consumatorilor de droguri cronice să existe concentrații DA scăzute bazate pe DA și eliberări periodice exagerate asociate fie cu aportul de alimente sau de medicamente, fie cu exprimarea scăzută sau cu receptorii D2 disfuncționali.

Nivelurile expresiei receptorului dopaminic în alte zone ale creierului pot fi, de asemenea, importante. De exemplu, Fetissov și colab. (2002) a observat că șobolanii obezi Zucker, care prezintă un model alimentar format din mărime mare de mâncare și număr mic de mâncare, au un nivel relativ scăzut al exprimării receptorului D2 în hipotalamus ventromedial (VMH). Interesant, în studiul lor, când un antagonist selectiv al receptorului D2, sulpirida a fost injectată în VMH de șobolani obezi și slabi, un răspuns hiperfagic a fost provocat numai la șobolanii obezi, sugerând că prin agravarea nivelului deja scăzut de receptori D2, posibil să crească aportul de alimente. Această expresie scăzută a receptorului D2 poate provoca o eliberare excesivă de DA la șobolanii obezi în timpul consumului de alimente și un efect redus de reacție de satietate a DA, care ar facilita eliberarea DA în zonele cerebrale "poftă" pentru DA (Fetissov și colab., 2002).

Recent, într-un studiu elegant realizat de Johnson și Kenny (2010), s-au observat animale furnizate cu o "dieta de cantină" constând dintr-o selecție de alimente gustoase, extrem de gustoase, alimentate cu energie, care demonstrează un comportament compulsiv de alimentație. În plus față de adipozitatea lor excesivă și de alimentația compulsivă, șobolanii cu diete de cafea au scăzut, de asemenea, expresia receptorului D2 în striatum. Surprinzător, knockdown-ul mediat de lentivirus al receptorilor striatali D2 a accelerat rapid dezvoltarea deficitelor de recompensă asemănătoare dependenței și apariția comportamentului compulsiv ca alimente la șobolani cu acces extins la alimente bogate în grăsimi (Johnson și Kenny, 2010), indicând din nou că mecanismele hedonice comune pot sta la baza obezității și dependenței de droguri. Cu toate acestea, laboratorul propriu a constatat rezultate neașteptate, care arată că șoarecii D2 KO au un fenotip slab, cu semnalizare îmbunătățită a leptinei hipotalamice comparativ cu șoarecii WT (Kim și colab., 2010). Prin urmare, nu putem exclude faptul că receptorul D2 joacă un rol în reglementarea homeostatică a metabolismului în asociere cu un regulator al homeostaziei energetice, cum ar fi leptina, pe lângă rolul său în comportamentul motivației alimentare. Un model animal cu restricție condiționată genetic a receptorului D2 în celulele care exprimă receptorul de leptină, de exemplu, sau alte celule neuronale legate de recompensă, împreună cu unelte integrative neuronale, ar putea elucida potențialul rolului sistemului DA prin receptorii D2 din alimente recompensa și reglementarea homeostatică a consumului de alimente.

SEMNALIZAREA REPAIRULUI DOPAMINERGIC LEGAT CU CIRCUITUL DE FURNIZARE HOMEOSTATICĂ

Dovezile în creștere indică faptul că regulatorii homeostatici de admisie alimentară, cum ar fi leptina, insulina și ghrelinul, controlează și interacționează cu circuitul de recompensă al aportului alimentar și reglementează astfel aspectele comportamentale ale consumului de alimente și condiționării comportamentelor stimulilor alimentariAbizaid și colab., 2006; Fulton și colab., 2006; Hommel și colab., 2006; Baicy și colab., 2007; Farooqi și colab., 2007; Palmiter, 2007; Konner și colab., 2011; Volkow și colab., 2011). Constatările recente arată că hormonii implicați în reglarea homeostaziei de energie, de asemenea, afectează direct neuronii DA; de exemplu, leptina și insulina inhibă direct neuronii DA, în timp ce ghrelinul le activează (Palmiter, 2007; Kenny, 2011).

Hommel și colaboratorii au demonstrat că neuronii VTA DA exprimă mARN-ul receptorului de leptină și răspund la leptină prin activarea unei căi intracelulare JAK-STAT (traductorul de semnal kinazic și a activatorului de transcripție Janus), care este calea principală implicată în receptorul leptinei în aval, precum și o reducere a ratei de ardere a neuronilor DA (Hommel și colab., 2006). Acest studiu a arătat că administrarea directă a leptinei la VTA a determinat scăderea consumului de alimente, în timp ce renunțarea mediată de ARNi pe termen lung a receptorilor de leptină din VTA a dus la creșterea consumului de alimente, a activității locomotorii și a sensibilității la alimente foarte gustoase. Aceste date susțin un rol critic pentru receptorii de leptină VTA în reglarea comportamentului de hrănire și oferă dovezi funcționale pentru acțiunea directă a unui semnal metabolic periferic asupra neuronilor VTA DA. Aceste rezultate sunt în concordanță cu ideea că semnalizarea leptinei în VTA suprimă în mod normal semnalizarea DA și, prin urmare, scade atât aportul alimentar cât și activitatea locomotorie. Acest lucru sugerează un rol fiziologic al semnalizării leptinei în VTA, deși autorii nu au demonstrat că efectul injecției de virus asupra hrănirii a fost corelat direct cu semnalarea DA crescută (Hommel și colab., 2006).

Fulton și colaboratorii au investigat, de asemenea, semnificația funcțională a acțiunii leptinei în neuronii VTA DA, pentru a extinde înțelegerea multiplelor acțiuni ale leptinei în circuitul de recompensă DA (Fulton și colab., 2006). Folosind imunohistochimia dublu-etichetă, ei au observat o creștere a fosforilării STAT3 în VTA după administrarea leptinei periferice. Acești neuroni pSTAT3-pozitivi s-au colocalizat cu neuroni DA, și într-o măsură mai mică cu markeri pentru neuronii GABA. Trasarea neuronală retrogradativă de la NAc a evidențiat colocalizarea markerului cu pSTAT3, indicând faptul că un subgrup al neuronilor VTA DA care exprimă receptori de leptină se prezintă la NAc. Când au evaluat funcția de leptină în VTA, au descoperit acest lucru ob / ob soarecii au avut un răspuns locomotor diminuat la amfetamină și nu au avut sensibilitate locomotorie la injecțiile repetate de amfetamină, ambele defecte fiind inversate de perfuzia cu leptină, ceea ce indică faptul că calea mesoaccumbens DA, critică pentru integrarea comportamentului motivat, răspunde, de asemenea, la acest semnal derivat din adipozăFulton și colab., 2006). Aceste linii de evidență au sugerat în mod semnificativ acțiunea leptinei în sistemul de recompense DA. Cu toate acestea, dat fiind faptul că nivelul fiziologic al expresiei receptorului de leptină pare a fi foarte scăzut în miezul martor, nivelurile normale de leptină circulante par să aibă un efect redus asupra semnalizării receptorilor de leptină în VTA. Astfel, dacă in vivo leptina poate exercita un efect semnificativ de a inhiba activitatea neuronului DA prin intermediul receptorilor lor in VTA ramane discutabil (Palmiter, 2007).

Există, de asemenea, studii umane care arată că leptina poate într-adevăr să controleze raspunsurile satisfacatoare. Farooqi și colaboratorii au raportat că pacienții cu deficiență congenitală de leptină au prezentat activarea țintelor mezolimbice DA (Farooqi și colab., 2007). În starea de deficit de leptină, imaginile alimentelor bine plăcute au generat un răspuns mai dorit, chiar și atunci când subiectul a fost hrănit, în timp ce după tratamentul cu leptină, imaginile alimentelor bine plăcute au generat acest răspuns numai în starea de repaus, un efect consecvent cu răspunsul la subiecții de control. Leptina reduce activarea în NAd-caudatul și activarea mezolimbică (Farooqi și colab., 2007). Astfel, acest studiu sugerează că leptina a diminuat răspunsurile pline de satisfacție la alimente, acționând asupra sistemului DA (Farooqi și colab., 2007; Volkow și colab., 2011). Un alt studiu FMRI efectuat de Baicy și alții, efectuat și cu pacienți cu deficiență congenitală de leptină, a arătat că în timpul vizionării stimulilor legați de alimente, înlocuirea leptinei a redus activarea neuronală în regiunile creierului legate de foame (insula, cortex parietal și temporal) intensificarea activării în regiuni legate de inhibiție și de sațietate (cortexul prefrontal; Baicy și colab., 2007). Prin urmare, se pare că leptina acționează asupra circuitelor neuronale implicate în foamete și saturație cu control inhibitor.

Un alt hormon peptidic, ghrelin, care este produs în stomac și pancreas, este cunoscut pentru creșterea apetitului și a consumului de alimente (Abizaid și colab., 2006). Receptorul 1 al secretorului hormonului de creștere al receptorului de ghrelin (GHSR) este prezent în centrele hipotalamice, precum și în VTA. Abizaid și colaboratorii au arătat că, la șoareci și șobolani, ghrelinul se leagă de neuronii VTA, unde a determinat o creștere a activității neuronale DA, a formării sinapsei și a cifrei de afaceri DA în NAc, într-o manieră dependentă de GHSR. În plus, aceștia au demonstrat că administrarea directă de ghrelin a VTA a declanșat de asemenea comportamentul alimentării, în timp ce administrarea intra-VTA a unui antagonist selectiv GHSR a blocat efectul orexigenic al ghrelinului circulant și a alunecat reîncărcarea după post, sugerând că circuitul de recompensă DA este vizat ghrelin să influențeze motivația pentru alimente (Abizaid și colab., 2006).

Insulina, care este unul dintre hormonii cheie implicați în reglarea metabolismului glucozei și inhibă hrănirea, sa dovedit că reglează și sistemul DA din creier. Receptorii de insulină sunt exprimați în regiunile creierului care sunt bogate în neuroni DA, cum ar fi striatum și midbrain (Zahniser și colab., 1984; Figlewicz și colab., 2003), sugerând o interacțiune funcțională între sistemele de insulină și DA. Într-adevăr, sa demonstrat că insulina acționează asupra neuronilor DA, iar infuzia de insulină în VTA reduce aportul alimentar la șobolani (Figlewicz și colab., 2008; Bruijnzeel și colab., 2011). Studii recente privind ștergerea selectivă a receptorilor de insulină în neuronii DA midbrain la șoareci au demonstrat că această manipulare are ca rezultat creșterea greutății corporale, creșterea cantității de grăsime și hiperfagia (Konner și colab., 2011). În timp ce insulina a stimulat acut frecvența de ardere în 50% din neuronii dopaminergici VTA / SN, acest răspuns a fost eliminat la acei șoareci cu receptorul de insulină șters selectiv în neuronii DA. Interesant, la aceste șoareci, expresia receptorului D2 în VTA a fost scăzută comparativ cu șoarecii de control. Mai mult, acești șoareci au prezentat un răspuns alterat la cocaină în condiții de restricție alimentară (Konner și colab., 2011). Un alt raport recent arată că insulina poate induce depresia pe termen lung (LTD) a sinapsei excitatorii de șoarece pe neuronii VTA DA (Labouèbe și colab., 2013). Mai mult, după o masă îndulcită bogată în grăsimi, care ridică nivelul de insulină endogenă, LTD indusă de insulină este blocată. În cele din urmă, insulina din VTA reduce comportamentul anticipativ alimentar la șoareci și CPP pentru alimente la șobolani. Acest studiu ridică o problemă interesantă despre modul în care insulina poate modula circuitele de recompensă și sugerează un nou tip de plasticitate sinaptică indusă de insulină pe neuronii VTA DA (Labouèbe și colab., 2013).

Această lucrare a fost susținută de subvenția Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (NRF) finanțată de guvernul Coreei (MSIP; Nr. 2011-0015678, Nr. 2012-0005303), MSIP: Ministerul Științei, TIC și Planificarea Viitoare și printr-o subvenție al proiectului coreean de cercetare și dezvoltare în domeniul sănătății (A111776) de la Ministerul Sănătății și Bunăstării, Republica Coreea.

• Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, și colab. (2006). Ghrelin modulează activitatea și organizarea sinaptică de intrare a neuronilor dopaminergici midbrain în timp ce promovează pofta de mâncare. J. Clin. Investi. 116 3229-3239. doi: 10.1172 / JCI29867. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Baicy K., Londra ED, Monterosso J., Wong ML, Delibasi T., Sharma A., și colab. (2007). Înlocuirea leptinei modifică răspunsul creierului la indicațiile alimentare la adulții cu deficit de leptină genetică. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 104 18276-18279. doi: 10.1073 / pnas.0706481104. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., și colab. (1995). Insuficiența locomotorie de tip parkinsonian la șoarecii care nu au receptori dopaminici D2. Natură 377 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL (1998). Efectele administrării intraocumentelor de SCH-23390 asupra locomoției induse de cocaină și asupra preferinței locului condiționat. Synapse 30 181–193. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<181::AID-SYN8>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Baker DA, Khroyan TV, O'Dell LE, Fuchs RA, Neisewander JL (1996). Efectele diferențiate ale intra-accumbenssulpiride asupra locomoției induse de cocaină și asupra preferințelor locului condiționat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 392-401. [PubMed]
• Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE (2002). Efectele blocării selective a dopaminei D1 sau a receptorului D2 în subregiunile nucleului accumbens asupra comportamentului ingerator și a activității motorii asociate. Behav. Brain Res. 137 165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Bassareo V, Di Chiara G. (1997). Influența diferențială a mecanismelor de învățare asociative și neasociative asupra reacției transmisiei prefrontale și acumulate de dopamină la stimulii alimentari la șobolani hrăniți ad libitum. J. Neurosci. 17 851-861. [PubMed]
• Bateup HS (2010). Subclasele distincte ale neuronilor medii spinoși reglementează diferențiat comportamentele striatale cu motor. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 107 14845-14850. doi: 10.1073 / pnas.1009874107. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bateup HS, Svenningsson P., Kuroiwa M., Gong S., Nishi A., Heintz N., și colab. (2008). Reglarea specifică a tipului de celule a fosforilării DARPP-32 de către medicamentele psihostimulante și antipsihotice. Nat. Neurosci. 11 932-939. doi: 10.1038 / nn.2153. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fiziologia, semnalizarea și farmacologia receptorilor dopaminergici. Pharmacol. Rev. 63 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
• Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, și colab. (2011). Supersensibilitatea cocainei și motivația sporită a recompensării la șoareci lipsiți de autoreceptori ai dopaminei D (2). Nat. Neurosci. 14 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Beom S., Cheong D., Torres G., Caron MG, Kim KM (2004). Studii comparative ale mecanismelor moleculare ale receptorilor dopaminergici D2 și D3 pentru activarea kinazei reglată de semnal extracelular. J. Biol. Chem. 279 28304-28314. doi: 10.1074 / jbc.M403899200. [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC, Robinson TE (1998). Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau semnificația stimulentelor? Brain Res. Brain Res. Rev. 28 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Beyer CE, Steketee JD (2002). Sensibilizarea cocainei: modularea de către receptorii dopaminergici D2. Cereb. cortex 12 526-535. doi: 10.1093 / cercor / 12.5.526. [PubMed] [Cross Ref]
• Bock R., Shin JH, Kaplan AR, Dobi A., Markey E., Kramer PF și colab. (2013). Îmbunătățirea căii indirecte acumulate promovează rezistența la utilizarea compulsivă a cocainei. Nat. Neurosci. 16 632-638. doi: 10.1038 / nn.3369. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Britton DR, Curzon P., Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D. (1991). Dovezi pentru implicarea atât a receptorilor D1 cât și a receptorilor D2 în menținerea autoadministrării cocainei. Pharmacol. Biochem. Behav. 39 911–915. doi: 10.1016/0091-3057(91)90052-4. [PubMed] [Cross Ref]
• Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. (2011). Efectele insulinei și leptinei în zona tegmentală ventrală și nucleul hipotalamic arcuat asupra aportului alimentar și a funcției de recompensare a creierului la șobolanii femele. Behav. Brain Res. 219 254-264. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.020. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., și colab. (1988). Clonarea și exprimarea ADNc a receptorului de dopamină D2 de șobolan de șobolan. Natură 336783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Cabib S., Castellano C., Cestari V., Filibeck U., Puglisi-Allegra S. (1991). Antagoniștii receptorilor D1 și D2 afectează în mod diferit hiperactivitatea locomotorie indusă de cocaină la șoarece. Psihofarmacologie (Berl.) 105 335-339. doi: 10.1007 / BF02244427. [PubMed] [Cross Ref]
• Caine SB, Koob GF (1994). Efectele antagoniștilor de dopamină D-1 și D-2 asupra administrării de cocaină pe cale automată în cadrul unor programe diferite de întărire la șobolan. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 209-218. [PubMed]
• Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S., Bristow L., Kulagowski J., și colab. (2002). Rolul receptorilor dopaminergici D2 în autoadministrarea cocainei: studii cu șoareci mutanți receptori D2 și antagoniști noi ai receptorilor D2. J. Neurosci. 22 2977-2988. [PubMed]
• Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF, și colab. (2007). Lipsa de auto-administrare a cocainei în dopamina D1 șoareci knock-out. J. Neurosci. 27 13140-13150. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2284-07.2007. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cass WA, Zahniser NR (1991). Blocanții canalelor de potasiu inhibă dopamina D2, dar nu adenozina A1, inhibarea mediată de receptor a eliberării dopaminei striate. J. Neurochem. 57 147-152. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Cervo L., Samanin R. (1995). Efectele antagoniștilor receptorilor dopaminergici și glutamatergici asupra obținerii și exprimării preferinței de condiționare a cocainelor. Brain Res. 673 242-250. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M. [PubMed] [Cross Ref]
• Chandra R., Lenz JD, Gancarz AM, Chaudhury D., Schroeder GL, Han MH și colab. (2013). Optogenetic inhibarea D1R care conțin nucleul accumbens neurons modifică cocaina-mediată de reglementare a Tiam1. Față. Mol. Neurosci. 24: 6-13. doi: 10.3389 / fnmol.2013.00013. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang L., Karin M. (2001). Mammalian MAP kinase de semnalizare cascade. Natură 410 37-40. doi: 10.1038 / 35065000. [PubMed] [Cross Ref]
• Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M., Low MJ, Grandy DK, Katz JL (2002). Activitatea locomotorie indusă de cocaină și discriminarea cu cocaină la șoarecii mutanți ai receptorului dopaminic D2. Psihofarmacologie (Berl.) 163 54-61. doi: 10.1007 / s00213-002-1142-y. [PubMed] [Cross Ref]
• Chen J., Rusnak M., Luedtke RR, Sidhu A. (2004). Receptorul dopaminei D1 mediază citotoxicitatea indusă de dopamină prin cascada semnalului ERK. J. Biol. Chem. 279 39317-39330. doi: 10.1074 / jbc.M403891200. [PubMed] [Cross Ref]
• Chiodo LA, Kapatos G. (1992). Proprietățile de membrană ale neuronilor dopaminergici mecenfali identificați în cultura celulară disociată primară. Synapse 11 294-309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
• Choi EY, Jeong D., Parcul KW, Baik JH (1999). Proteina G activată de mitogen activată de către doi receptori de dopamină D2. Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 33-40. doi: 10.1006 / bbrc.1999.0286. [PubMed] [Cross Ref]
• Congar P., Bergevin A., Trudeau LE (2002). Receptorii D2 inhibă procesul secretor în aval de afluxul de calciu în neuronii dopaminergici: implicarea canalelor K +. J. Neurophysiol. 87 1046-1056. [PubMed]
• Czoty PW, Justiție JB, Jr., Howell LL (2000). Modificările induse de cocaină în dopamina extracelulară determinate prin microdializă la maimuțele din veveriță treaz. Psihofarmacologie (Berl.) 148 299-306. doi: 10.1007 / s002130050054. [PubMed] [Cross Ref]
• Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., și colab. (1989). Receptorul dopaminic D2: două forme moleculare generate prin splicing alternativ. EMBO J. 8 4025-4034. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL (2012). Tulburarea de alungare a alimentului și receptorul dopaminic D2: genotipuri și subfenotipuri. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psihiatrie 38 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
• Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ, și colab. (2008). Expunerea la niveluri ridicate de grăsimi dietetice atenuează rata de stimulare psihostimulantă și turnover-ul mezolimbic al dopaminei la șobolan. Behav. Neurosci. 122 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Dearry A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, și colab. (1990). Clonarea moleculară și exprimarea genei pentru un receptor uman de dopamină D1. Natură 347 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Raasø H., Vanderschuren LJ (2002). Recaderea la comportamentul căutării de cocaină și heroină mediată de receptorii D2 ai dopaminei este dependentă de timp și asociată cu sensibilizarea comportamentală. Neuropsychopharmacology 26 18–26. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00293-7. [PubMed] [Cross Ref]
• De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R., Vanderschuren LJ (1999). Mecanisme dopaminergice care stimulează stimularea cocainei și a heroinei după retragerea pe termen lung a autoadministrării medicamentelor IV. Psihofarmacologie (Berl.) 143 254-260. doi: 10.1007 / s002130050944. [PubMed] [Cross Ref]
• Drago J., Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H., Hollon TR, Love PE, și colab. (1994). Funcția striatală modificată la un șoarece mutant lipsit de receptori ai dopaminei D1A. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 91 12564-12568. doi: 10.1073 / pnas.91.26.12564. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Drago J., Gerfen CR, Westphal H., Steiner H. (1996). Receptorul cu deficit de receptor de dopamină D1: regularea indusă de cocaină a expresiei genei timpurii imediate și expresia substanței P în striatum. Neuroştiinţe 74 813–823. doi: 10.1016/0306-4522(96)00145-5. [PubMed] [Cross Ref]
• Farooqi IS, Bullmore E., Keogh J., Gillard J., O'Rahilly S., Fletcher PC (2007). Leptina reglează regiunile striatale și comportamentul alimentar uman. Ştiinţă 317 1355. doi: 10.1126 / science.1144599. [PubMed] [Cross Ref]
• Fasano S., D'Antoni A., Orban PC, Valjent E., Putignano E., Vara H., și colab. (2009). Factorul de eliberare a nucleotidelor Ras-guanin 1 (Ras-GRF1) controlează activarea semnalizării extracelulare a semnalelor kinazei (ERK) în striat și răspunsurile comportamentale pe termen lung la cocaină. Biol. Psihiatrie 66 758-768. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.03.014. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ferguson SM, Eskenazi D., Ishikawa M., Wanat MJ, Phillips PE, Dong Y., și colab. (2011). Inhibarea neuronală tranzitorie dezvăluie rolurile opuse ale căilor indirecte și directe în sensibilizare. Nat. Neurosci. 14 22-24. doi: 10.1038 / nn.2703. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fetisov SO, Meguid MM, Sato T., Zhang LH (2002). Exprimarea receptorilor dopaminergici în hipotalamusul ratelor Zucker slabe și obeze și a aportului alimentar. A.m. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283 905-910. [PubMed]
• Figlewicz DP, Bennett JL, Aliakbari S., Zavosh A., Sipols AJ (2008). Insulina acționează în diferite locuri ale SNC pentru a scădea aportul de sucroză acută și administrarea de sucroză pe șobolani. A.m. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295 R388-R394. doi: 10.1152 / ajpregu.90334.2008. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J., Hoen M., Baskin DG (2003). Exprimarea receptorilor pentru insulină și leptină în zona tegmentală ventrală / substantia nigra (VTA / SN) a șobolanului. Brain Res. 964 107–115. doi: 10.1016/S0006-8993(02)04087-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, TV Khroyan, Neisewander JL (2002). Efectele 7-OH-DPAT asupra comportamentului de căutare a cocainei și asupra restabilirii autoadministrării cocainei. Pharmacol. Biochem. Behav. 72 623–632. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00731-1. [PubMed] [Cross Ref]
• Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, și colab. (2006). Reglementarea cu leptină a căii dopaminei mezoaccumbens. Neuron 51 811-822. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.09.006. [PubMed] [Cross Ref]
• Girault JA (2012). Integrarea neurotransmisiei în neuronii spinai medii striatali. Adv. Exp. Med. Biol. 970 407–429. doi: 10.1007/978-3-7091-0932-8_18. [PubMed] [Cross Ref]
• Gore BB, Zweifel LS (2013). Reconstrucția semnalizării receptorilor de dopamină D1 în nucleul accumbens facilitează răspunsurile naturale și de recompensă a medicamentelor. J. Neurosci. 33 8640-8649. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5532-12.2013. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. (2012). Genetica receptorilor de dopamină și dependența de droguri. Zumzet. Genet. 131 803-822. doi: 10.1007 / s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
• Goto Y., Grace AA (2005). Modularea dopaminergică a unității limbic și corticale a nucleului accumbens în comportamentul orientat spre țintă. Nat. Neurosci. 8 805-812. doi: 10.1038 / nn1471. [PubMed] [Cross Ref]
• Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Yin și yang de eliberare a dopaminei: o nouă perspectivă. Neuropharmacology 53 583-587. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y., Lodge DJ (2007). Reglarea arderii neuronilor dopaminergici și controlul comportamentelor orientate spre țintă. Tendințe Neurosci. 30 220-227. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003. [PubMed] [Cross Ref]
• Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., și colab. (1991). Multiple gene genetice ale receptorilor dopaminergici D5: un receptor funcțional și două pseudogene. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 88 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Haber SN, Ryoo H., Cox C., Lu W. (1995). Subpozițiile neuronilor dopaminergici midbrain la maimuțe se disting prin diferite nivele de ARNm pentru transportorul de dopamină: comparație cu ARNm pentru receptorul D2, hidroxilaza tirozinei și imunoreactivitatea cu calbindină. J. Comp. Neural. 362 400-410. doi: 10.1002 / cne.903620308. [PubMed] [Cross Ref]
• Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D. (2013). Ameliorarea consumului de cheaguri de către nucleul accumbens stimulează creierul profund la creierul implică modularea receptorilor D2. J. Neurosci. 33 7122-7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Hemmings HC, Jr., Greengard P., Tung HYL, Cohen P. (1984a). DARPP-32, o fosfoproteină neuronală dopamagregulată, este un inhibitor puternic al proteinei fosfatazei-1. Natură 310 503-505. doi: 10.1038 / 310503a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. (1984b). DARPP-32, o fosfoproteină neuronală reglementată de dopamină și adenozină 30: 50-monofosfat. II. Comparația cineticii de fosforilare a DARPP-32 și inhibitorului fosfatazei 1. J. Biol. Chem. 259 14491-14497. [PubMed]
• Henry DJ, Greene MA, White FJ (1989). Efectele electrofiziologice ale cocainei în sistemul de dopamină mesoacumbeni: administrare repetată. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 833-839. [PubMed]
• Hikida T., Kimura K., Wada N., Funabiki K., Nakanishi S. (2010). Roluri distincte ale transmisiei sinaptice în căile directe și indirecte ale striatalelor pentru a recompensa și comportamentul aversiv. Neuron 66 896-907. doi: 10.1016 / j.neuron.2010.05.011. [PubMed] [Cross Ref]
• Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB și colab. (2006). Semnalarea receptorilor de leptină în neuronii dopaminei midbraine reglează hrănirea. Neuron 51 801-810. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.08.023. [PubMed] [Cross Ref]
• Hornykiewicz O. (1966). Dopamina (3-hidroxitiramina) și funcția creierului. Pharmacol Rev. 18 925-964. [PubMed]
• Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., și colab. (2006). Transportul dopaminei și densitatea de legare a receptorilor D2 la șoarecii predispuși sau rezistenți la obezitatea cronică cu conținut ridicat de grăsimi. Behav. Brain Res. 175 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
• Hubner CB, Moreton JE (1991). Efectele antagoniștilor selectivi de D1 și D2 ai dopaminei asupra auto-administrării de cocaină la șobolan. Psihofarmacologie (Berl.) 105 151-156. doi: 10.1007 / BF02244301. [PubMed] [Cross Ref]
• Hummel M., Unterwald EM (2002). Receptorul dopaminei D1: o legătură neurochimică și comportamentală presupusă cu acțiunea cocainei. J. Cell. Physiol. 191 17-27. doi: 10.1002 / jcp.10078. [PubMed] [Cross Ref]
• Hurd YL, Weiss F., Koob GF și NE, Ungerstedt U. (1989). Extracția de cocaină și depășirea dopaminei extracelulare în nucleul accumbens de șobolan: un studiu de microdializă in vivo. Brain Res. 498 199–203. doi: 10.1016/0006-8993(89)90422-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Johnson PM, Kenny PJ (2010). Receptorii dopaminei D2 în disfuncție de recompensă și compulsivă la șobolani obezi. Nat. Neurosci. 13 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Duffy P. (1990). Efectul tratamentului acut și zilnic asupra cocainei asupra dopaminei extracelulare în nucleul accumbens. Synapse 5 48-58. doi: 10.1002 / syn.890050104. [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J., Sorg BA (1998). Un rol de sensibilizare în dorința și recaderea în dependența de cocaină. J. Psychopharmacol. 12 49-53. doi: 10.1177 / 026988119801200107. [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. A.m. J. Psychiatry 162 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403. [PubMed] [Cross Ref]
• Karasinska JM, George SR, Cheng R, O'Dowd BF (2005). Eliminarea receptorilor de dopamină D1 și D3 afectează diferențiat comportamentul spontan și activitatea locomotorie indusă de cocaină, recompensa și fosforilarea CREB. EURO. J. Neurosci. 22 1741-1750. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04353.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Karlsson RM, Hefner KR, Sibley DR, Holmes A. (2008). Compararea șoarecilor dopaminici D1 și D5 cu receptor knock-out pentru sensibilizarea locomotorie cocaină. Psihofarmacologie (Berl.) 200 117-127. doi: 10.1007 / s00213-008-1165-0. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kewabian JW, Calne DB (1979). Receptori multipli pentru dopamină. Natură 277 93-96. doi: 10.1038 / 277093a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Kewabian JW, Greengard P. (1971). Dopadina sensibilă la adenil ciclaza: rol posibil în transmiterea sinaptică. Ştiinţă 174 1346-1349. doi: 10.1126 / science.174.4016.1346. [PubMed] [Cross Ref]
• Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM (1992). Observarea dinamică a efectelor autoreceptorului dopaminei în felii striatale de șobolan. J. Neurochem. 59 449-455. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Kenny PJ (2011). Mecanisme celulare și moleculare comune în obezitate și dependență de droguri. Nat. Rev. Neurosci. 12 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
• Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopaminele D1-și D2-like mecanisme de receptori în recadere la comportamentul care caută cocaina: efectele antagoniștilor selectivi și agoniști. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 680-687. [PubMed]
• Televiziunea Khroyan, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Atenuarea recidivei la cocaina caută agoniști și antagoniști ai receptorilor de dopamină D1 în primate neumane. Psihofarmacologie (Berl.) 168 124-131. doi: 10.1007 / s00213-002-1365-y. [PubMed] [Cross Ref]
• Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim S.Y., Shin SW și colab. (2010). Îmbunătățirea semnalizării leptinei hipotalamice la șoareci lipsiți de receptorii dopaminergici D2. J. Biol. Chem. 285 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kim SJ, Kim MY, Lee EJ, Ahn YS, Baik JH (2004). Reglarea distinctă a internalizării și a activării protein kinazei activate de mitogen prin două izoforme ale receptorului dopaminic D2. Mol. Endocrinol. 18 640-652. doi: 10.1210 / me.2003-0066. [PubMed] [Cross Ref]
• Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS și colab. (2006). Receptorul D2 al dopaminei reglează dezvoltarea neuronilor dopaminergici prin intermediul activării kinazei extracelulare și a activării Nurr1. J. Neurosci. 26 4567-4576. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
• Kim SY, Lee HJ, Kim YN, Yoon S., Lee JE, Sun W., și colab. (2008). Proteina tirozin fosfatază îmbogățită în striație reglează dezvoltarea neuronală dopaminergică prin semnalarea kinazei reglată prin semnal extracelulare. Exp. Neural. 214 69-77. doi: 10.1016 / j.expneurol.2008.07.014. [PubMed] [Cross Ref]
• Konner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., și colab. (2011). Rolul de semnalizare a insulinei în neuronii catecholaminergici în controlul homeostaziei energetice. Cell Metab. 13 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
• Kuribara H., Uchihashi Y. (1993). Antagoniștii de dopamină pot inhiba sensibilizarea metamfetaminei, dar nu și sensibilizarea cocainei, atunci când sunt evaluate prin activitatea ambulatorie la șoareci. J. Pharm. Pharmacol. 45 1042-1045. doi: 10.1111 / j.2042-7158.1993.tb07177.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Labouèbe G., Liu S., Dias C., Zou H., Wong JC, Karunakaran S., și colab. (2013). Insulina induce depresia pe termen lung a neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală prin intermediul endocannabinoidelor Nat. Neurosci. 16 300-308. doi: 10.1038 / nn.3321. [PubMed] [Cross Ref]
• Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1987). Dopamina acționează asupra receptorilor D2 pentru a crește conductivitatea de potasiu în neuroni a șobolanului substantia nigra zona compacta. J. Physiol. (Lond.) 392 397-416. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1988). Cu privire la creșterea conductivității de potasiu activată de receptorii GABAB și dopamină D2 la neuronii substanței nigra de șobolan. J. Physiol. (Lond.) 401 437-453. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Lobo MK (2010). Pierderea specifică a tipului de celule de semnalizare BDNF imită controlul optogenetic al recompensei de cocaină. Ştiinţă 330 385-390. doi: 10.1126 / science.1188472. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ (2011). Actul de echilibrare striatală în dependența de droguri: roluri distincte ale căilor directe și indirecte ale neuronilor medii spinoși. Față. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Luo Y., Kokkonen GC, Wang X., Neve KA, Roth GS (1998). Receptorii de dopamină D2 stimulează mitogeneza prin proteine ​​G sensibile la toxina pertussis și căile ERK și SAP / JNK implicate în Ras în celulele de gliom C6-D2L de șobolan. J. Neurochem. 71 980-990. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.71030980.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Malenka RC (2011). De la medicamente, plasticitatea sinaptică în dependență: de la modificările moleculare la remodelarea circuitelor. Neuron 69 650-663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., și colab. (2004). Dependența de cocaină și disponibilitatea receptorului d2 în subdiviziunile funcționale ale striatumului: relația cu comportamentul care caută cocaina. Neuropsychopharmacology 29 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
• Mattingly BA, Hart TC, Lim K., Perkins C. (1994). Antagonismul selectiv al dopaminei D, - și D, -receptorilor nu blochează dezvoltarea sensibilizării comportamentale la cocaină. Psychopharmacology 114 239-242. doi: 10.1007 / BF02244843. [PubMed] [Cross Ref]
• Miner LL, Drago J., președintele Camerei Deputaților, Donovan D., Uhl GR (1995). Cocaina a preferat locația preferată a locului în receptorul deficienței D1. Neuroreport 6 2314-2316. doi: 10.1097 / 00001756-199511270-00011. [PubMed] [Cross Ref]
• Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Receptorii dopaminei: de la structură la funcție. Physiol. Rev. 78 189-225. [PubMed]
• Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. (1991). Exprimarea diferențială a izoformelor receptorului de dopamină D2 de șoarece. FEBS Lett. 278 239-243. doi: 10.1016 / 0014-5793 (91) 80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
• Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, și colab. (2011). Polimorfismele intronice care afectează splicarea alternativă a receptorului dopaminic uman D2 sunt asociate cu abuzul de cocaină. Neuropsychopharmacology 36 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nazarian A., Russo SJ, Festa ED, Kraish M., Quinones-Jenab V. (2004). Rolul receptorilor D1 și D2 în preferința locului condiționat de cocaină a șobolanilor masculi și femele. Brain Res. Taur. 63 295-299. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2004.03.004. [PubMed] [Cross Ref]
• Neisewander JL, Fuchs RA, O'Dell LE, Khroyan TV (1998). Efectele SCH-23390 asupra gradului de ocupare și locomoție a receptorului D1 al dopaminei produse prin perfuzia de cocaină intraacumbena. Synapse 30 194–204. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199810)30:2<194::AID-SYN9>3.0.CO;2-7. [PubMed] [Cross Ref]
• Neisewander JL, O'Dell LE, Redmond JC (1995). Localizarea subtipurilor de receptori ai dopaminei ocupate de antagoniști intra-accumbens care inversează locomoția indusă de cocaină. Brain Res. 671 201-212. doi: 10.1016 / 0006-8993 (94) 01317-B. [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Carlezon WA, Jr (2006). Circuitul mesolimbic de recompensă a dopaminei în depresie. Biol. Psihiatrie 59 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
• Nishi A., Snyder G. L, Greengard P. (1997). Reglarea bidirecțională a fosforilării DARPP-32 de către dopamină. J. Neurosci. 17 8147-8155. [PubMed]
• Norman AB, Norman MK, Hall JF, Tsibulsky VL (1999). Prag de prag: o măsură cantitativă nouă a reinstituției auto-administrării de cocaină. Brain Res. 831 165–174. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01423-7. [PubMed] [Cross Ref]
• Onali P., Oliansa MC, Bunse B. (1988). Dovada că adenozina A2 și autoreceptorii de dopamină reglează antagonist activitatea tirozin hidroxilazei în sinaptozomii striatali ai șobolanilor. Brain Res. 456 302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
• Overton PG, Clark D. (1997). Spargerea focului în neuronii dopaminergici ai midbrainului. Brain Res. Rev. 25 312–334. doi: 10.1016/S0165-0173(97)00039-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Palmiter RD (2007). Este dopamina un mediator relevant din punct de vedere fiziologic al comportamentului alimentar? Tendințe Neurosci. 30 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
• Parsons LH, Justiție JB, Jr (1993). Sensibilizarea serotoninei și a dopaminei în nucleul accumbens, zona tegmentală ventrală și nucleul rafe dorsal după administrarea repetată de cocaină. J. Neurochem. 61 1611-1619. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb09794.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Besnard A., Herve D., Paginile C., Heck N., Girault JA, și colab. (2011). Cyclic fosforilarea tirozinei independente de adenozin monofosfat de NR2B mediază activarea kinazei reglată de semnal extracelulare indusă de cocaină. Biol. Psihiatrie 69 218-227. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031. [PubMed] [Cross Ref]
• Paul S., Nairn AC, Wang P., Lombroso PJ (2003). Activarea mediată de NMDA a fosfatazei tirozin STEP reglează durata semnalizării ERK. Nat. Neurosci. 6 34-42. doi: 10.1038 / nn989. [PubMed] [Cross Ref]
• Pettit HO, Ettenberg A., Bloom FE, Koob GF (1984). Distrugerea dopaminei în nucleul accumbens atenuează selectiv cocaina, dar nu și administrarea de heroină pe șobolani. Psihofarmacologie (Berl.) 84 167-173. doi: 10.1007 / BF00427441. [PubMed] [Cross Ref]
• Pettit H. O, justiția JBJ (1989). Dopamina în nucleul accumbens în timpul autoadministrării cocainei, așa cum a fost studiată prin microdializa in vivo. Pharmacol. Biochem. Behav. 34 899–904. doi: 10.1016/0091-3057(89)90291-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Pothos EN, Davila V., Sulzer D. (1998). Înregistrarea presinaptică a cuantitelor din neuronii dopaminei midbrain și modularea dimensiunii cuantice. J. Neurosci. 18 4106-4118. [PubMed]
• Pozzi L., Håkansson K., Usiello A., Borgkvist A., Lindskog M., Greengard P., și colab. (2003). Opoziția este reglementată de antipsihoticele tipice și atipice ale fosforylării ERK1 / 2, CREB și Elk-1 în striat dorsal de șoarece. J. Neurochem. 86 451-459. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.01851.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res. Brain Res. Rev. 18 247-291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P. [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Correa M. (2013). Dopamina și dependența alimentară: lexiconul este foarte necesar. Biol. Psihiatrie 73 e15-e24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Mahan K., Rogers S. (1993). Distrugerile de dopamină striatale de la nivelul striatinei distrug hrănirea și manipularea alimentelor la șobolani. Pharmacol. Biochem. Behav. 44 605-610. doi: 10.1016 / 0091-3057 (93) 90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
• Schmidt HD, Pierce RC (2010). Neuroadaptările induse de cocaină în transmisia de glutamat: ținte terapeutice potențiale pentru poftă și dependență. Ann. NY Acad. Sci. 1187 35-75. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2009.05144.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2007). Semnale comportamentale de dopamină. Tendințe Neurosci. 30 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2012). Actualizarea semnalelor de recompensă a dopaminei. Curr. Opin. Neurobiol. 23 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [PubMed] [Cross Ref]
• Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Modularea opusă a comportamentului căutător de cocaină de către agoniștii receptorilor de dopamină D1 și D2. Ştiinţă 271 1586-1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586. [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Aoki C., Pickel VM (1994). Localizarea ultrastructurală a imunoreactivity tip receptorului D2 în neuronii dopaminei midbrain și țintele striatale. J. Neurosci. 14 88-106. [PubMed]
• Shaham Y., Shalev U., Lu L., De Wit H., Stewart J. (2003). Modelul de reintegrare a recidivelor de droguri: istoric, metodologie și constatări majore. Psihofarmacologie (Berl.) 168 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x. [PubMed] [Cross Ref]
• Shiflett MW, Balleine BW (2011). Contribuții ale semnării ERK în striatum la învățarea instrumentală și performanța. Behav. Brain Res. 218 240-247. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.12.010. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Shippenberg TS, Heidbreder C. (1995). Sensibilizarea la efectele condiționate ale cocainei: caracteristici farmacologice și temporale. J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 808-815. [PubMed]
• Sim HR, Choi TY, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL și colab. (2013). Rolul receptorilor de dopamină D2 în plasticitatea comportamentelor dependente de stres induse. Nat. Commun. 4 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
• Mic DM, Jones-Gotman M., Dagher A. (2003). Hrănirea indusă de eliberarea de dopamină în striat dorsal se corelează cu evaluarea plăcerii meselor la voluntari sănătoși. Neuroimage 19 1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
• Smith JW, Fetsko LA, Xu R., Wang Y. (2002). Dopamina D2L receptorul knock-out de șobolani prezintă deficite în proprietățile de întărire pozitive și negative ale morfinei și în învățarea evitării. Neuroştiinţe 113 755–765. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00257-9. [PubMed] [Cross Ref]
• Sokoloff P., Giros B., MP Martres, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). Clonarea moleculară și caracterizarea unui nou receptor de dopamină (D3) ca țintă pentru neuroleptice. Natură 347 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Spealman RD, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Platt DM, Khroyan TV (1999). Factorii determinanți farmacologici și de mediu ai recidivei comportamentului care caută cocaina. Pharmacol. Biochem. Behav. 64 327–336. doi: 10.1016/S0091-3057(99)00049-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Spyraki C., Fibiger HC, Phillips AG (1982). Condiționarea preferată a locului indusă de cocaină: lipsa efectelor neuroleptice și leziunilor 6-hidroxidopamină. Brain Res. 253 195–203. doi: 10.1016/0006-8993(82)90686-2. [PubMed] [Cross Ref]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., DM mic (2008a). Relația dintre obezitate și răspunsul striatal blunt la alimente este moderată de alela TaqIA A1. Ştiinţă 322 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., DM mic (2008b). Relația dintre recompensa de la aportul alimentar și aportul anticipat la obezitate: un studiu funcțional de imagistică prin rezonanță magnetică. J. Abnorm. Psychol. 117 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. (2011). Comportamentul recompensării pe circuitul dopaminei, genetica și supraalimentarea. Curr. Top. Behav. Neurosci. 6 81-93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. [PubMed] [Cross Ref]
• Steketee JD (1998). Injectarea SCH23390 în zona tegmentală ventrală blochează dezvoltarea sensibilizării neurochimice, dar nu comportamentale, față de cocaină. Behav. Pharmacol. 9 69-76. [PubMed]
• Steketee JD, Kalivas PW (2011). De droguri care doresc: sensibilizare comportamentale și recidiva la comportamentul de căutare de droguri. Pharmacol. Rev. 63 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., și colab. (1991). Clonarea genei pentru receptorul dopaminic uman D5 cu afinitate mai mare pentru dopamină decât D1. Natură 350 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Sweat JD (2004). Protein kinazele activate de mitogen în plasticitate și memorie sinaptică. Curr. Opin. Neurobiol. 14 311-317. doi: 10.1016 / j.conb.2004.04.001. [PubMed] [Cross Ref]
• Tanabe LM, Suto N., Creekmore E., Steinmiller CL, Vezina P. (2004). Blocarea receptorilor de dopamină D2 în VTA induce o creștere îndelungată a efectelor locomotorii de activare a amfetaminei. Behav. Pharmacol. 15 387-395. doi: 10.1097 / 00008877-200409000-00013. [PubMed] [Cross Ref]
• Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., și colab. (2001). Supraexpresia receptorilor de dopamină reduce administrarea de alcool. J. Neurochem. 78 1094-1103. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00492.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Thomas GM, Huganir RL (2004). MAPK semnalizare în cascadă și plasticitate sinaptică. Nat. Rev. Neurosci. 5 173-183. doi: 10.1038 / nrn1346. [PubMed] [Cross Ref]
• Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Depresia pe termen lung în nucleul accumbens: corelarea neuronală a sensibilizării comportamentale la cocaină. Nat. Neurosci. 4 1217-1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
• Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplasticitatea în sistemul mezolimbic de dopamină și dependența de cocaină. Br. J. Pharmacol. 154 327-342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Modularea dopaminergică a transmiterii sinaptice în cortex și striatum. Neuron 76 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
• Ushijima I., Carino A., Horita A. (1995). Implicarea sistemelor de dopamină D1 și D2 în efectele comportamentale ale cocainei la șobolani. Pharmacol. Biochem. Behav. 52 737-741. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00167-U. [PubMed] [Cross Ref]
• Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., și colab. (2000). Funcțiile distincte ale celor două izoforme ale receptorilor dopaminergici D2. Natură 408 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
• Valjent E., Corvol JC, Paginile C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Implicarea cascadei kinazei reglementate de semnal extracelular pentru proprietățile de cocaină. J. Neurosci. 20 8701-8709. [PubMed]
• Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol JC, și colab. (2005). Reglarea unei cascade de fosfatază proteică permite semnale convergente de dopamină și glutamat pentru a activa ERK în striatum. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 102 491-496. doi: 10.1073 / pnas.0408305102. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Alterarea transmiterii dopaminergice și glutamatergice în inducerea și exprimarea sensibilizării comportamentale: o analiză critică a studiilor preclinice. Psychopharmacology (Berl.) 151 99-120. doi: 10.1007 / s002130000493. [PubMed] [Cross Ref]
• Vanover KE, Kleven MS, Woolverton WL (1991). Blocarea efectelor de stimulare discriminatorie a cocainei la maimuțele rhesus cu antagoniștii dopaminei D (1) SCH-39166 și A-66359. Behav. Pharmacol. 2 151-159. doi: 10.1097 / 00008877-199104000-00007. [PubMed] [Cross Ref]
• Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB și colab. (1991). Clonarea genei pentru receptorul dopaminic uman D4 cu afinitate crescută pentru clozapina antipsihotică. Natură 350 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, și colab. (1993) Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu un metabolism frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse 14 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210. [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011). Rata de recompensă, dopamina și controlul aportului alimentar: implicații pentru obezitate. Tendințe Cogn. Sci. 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H., Porjesz B., Fowler JS, Telang F., și colab. (2006). Niveluri ridicate de receptori ai dopaminei D2 în membrii neimplicați ai familiilor alcoolice: factori de protecție posibili. Arc. Gen. Psihiatrie 63 999-1008. doi: 10.1001 / archpsyc.63.9.999. [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., și colab. (2008). Receptorii scazut dopaminergici D2 ai dopaminei sunt asociați cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi: factorii posibili care contribuie. Neuroimage 42 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Wang C., Buck DC, Yang R., Macey TA, Neve KA (2005). Stimularea receptorului dopaminic D2 a proteinelor kinazelor activate mitogen mediate de transactivarea dependentă de tipul celular al receptorilor tirozin kinazelor. J. Neurochem. 93 899-909. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2005.03055.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., și colab. (2001). Brain dopamina și obezitatea. Lanţetă 357 354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009). Imagistica căilor dopaminei cerebrale: implicații pentru înțelegerea obezității. J. Addict. Med. 3 8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Welsh GI, Hall DA, Warnes A., Ciudat PG, Proud CG (1998). Activarea protein kinazei asociate cu microtubuli (Erk) și kinazei p70, S6 de către receptorii dopaminergici D2. J. Neurochem. 70 2139-2146. doi: 10.1046 / j.1471-4159.1998.70052139.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Welter M., Vallone D., Samad TA, Meziane H., Usiello A., Borrelli E. (2007). Absența receptorilor de dopamină D2 descoperă un control inhibitor asupra circuitelor cerebrale activate de cocaină. Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite ale Americii 104 6840-6845. doi: 10.1073 / pnas.0610790104. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• White FJ, Joshi A., Koeltzow TE, Hu X.-T. (1998). Antagoniștii receptorilor dopaminergici nu reușesc să prevină inducerea sensibilizării cocainei. Neuropsychopharmacology 18 26–40. doi: 10.1016/S0893-133X(97)00093-6. [PubMed] [Cross Ref]
• White FJ, Wang RY (1984). Dovezi electrofiziologice pentru subesensibilitatea autoreceptorului dopaminei A10 în urma tratamentului cronic cu D-amfetamină. Brain Res. 309 283–292. doi: 10.1016/0006-8993(84)90594-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Wise RA (2004). Dopamina, învățarea și motivația. Nat. Rev. Neurosci. 5 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
• Woolverton WL (1986). Efectele unui D1 și ale unui antagonist al dopaminei D2 asupra autoadministrării cocainei și piribedilului de către maimuțele rhesus. Pharmacol. Biochem. Behav. 24 531–535. doi: 10.1016/0091-3057(86)90553-8. [PubMed] [Cross Ref]
• Xu M., Hu XT, Cooper DC, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. (1994). Eliminarea hiperactivității induse de cocaină și a efectelor neurofiziologice mediate de dopamină la șoarecii mutanți ai receptorului dopaminic D1. Celulă 79 945–955. doi: 10.1016/0092-8674(94)90026-4. [PubMed] [Cross Ref]
• Yoon S., Baik JH (2013). Comportamentul receptorului receptorului factorului de creștere epidermică mediată de receptorul dopamină D2 printr-o dezintegrină și metaloprotează reglează dezvoltarea neuronilor dopaminergici prin activarea kinazei extracelulare a semnalului. J. Biol. Chem. [Epub înainte de imprimare] doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH (2011). Interacțiunile receptorului Wnt5a-dopamină D2 reglează dezvoltarea neuronilor dopaminergici prin activarea kinazei extracelulare a kinazei (ERK). J. Biol. Chem. 286 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zahniser NR, Goens MB, Hanaway PJ, Vinych JV (1984). Caracterizarea și reglarea receptorilor de insulină în creierul de șobolan. J. Neurochem. 42 1354-1362. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1984.tb02795.x. [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., și colab. (1990). Clonarea și exprimarea receptorilor de dopamină D1 umani și de șobolan. Natură 347 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou QY, Palmiter RD (1995). Mijloacele de deficiență a dopaminei sunt severe hipoactive, adipicice și apagice. Celulă 83 1197–1209. doi: 10.1016/0092-8674(95)90145-0. [PubMed] [Cross Ref]
• Zito KA, Vickers G., Roberts DC (1985). Perturbarea administrării cocainei și a heroinei prin administrarea de leziuni ale acidului kainic ale nucleului accumbens. Pharmacol. Biochem. Behav. 23 1029–1036. doi: 10.1016/0091-3057(85)90110-8. [PubMed] [Cross Ref]