Sporurile și coborâșurile de dopamină în vulnerabilitate față de dependențe: un model neurodevelopmental (2014)

PMCID: PMC4041845

NIHMSID: NIHMS585222

Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* și Paul Vezina, Ph.D.5,6

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Trends Pharmacol Sci

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Abstract

Dependența sunt de obicei prevestite de problemele din copilărie și adolescență. Pentru mulți indivizi, acest lucru începe cu expresia timpurie a asumării de riscuri impulsive, a gregarității sociale și a comportamentelor de opoziție. Propunem aici că aceste manifestări timpurii diverse reflectă o capacitate sporită a stimulilor proeminenti emoțional de a activa căile dopaminei care favorizează abordarea comportamentală. Dacă se inițiază consumul de substanțe, acești tineri expuși riscului pot dezvolta, de asemenea, răspunsuri sporite la indicii asociate cu droguri. Prin condiționare și sensibilizare indusă de droguri, aceste efecte se întăresc și se acumulează, ducând la răspunsuri care le depășesc pe cele provocate de alte recompense. În același timp, indiciile care nu sunt asociate cu medicamentul devin asociate cu o eliberare comparativ mai scăzută de dopamină, accentuând și mai mult diferența dintre recompensele de droguri și cele non-medicament. Împreună, aceste procese de îmbunătățire și inhibare orientează o vulnerabilitate preexistentă către o preocupare disproporționată pentru droguri și stimuli legați de droguri. Se discută implicațiile pentru prevenire și tratament.

Cuvinte cheie: Abuzul de droguri, abuzul de alcool, recompensă, condiționare, sensibilizare, stimulent accentuat, externalizare, alostază

Un model de neurodezvoltare integrativ al tulburărilor legate de consumul de substanțe

Dependența de droguri este cea mai răspândită tulburare neuropsihiatrică care afectează societatea în prezent. Costurile sociale, medicale și economice sunt enorme, consumul de droguri contribuind la 12% din decese la nivel mondial.] și costând doar guvernul SUA aproximativ 400 de miliarde de dolari pe an [-].

Deoarece doar o minoritate dintre persoanele care încearcă droguri de abuz dezvoltă o tulburare de consum de substanțe (SUD), s-au făcut încercări de a identifica caracteristicile neurobiologice predispozante. O ipoteză mult luată în considerare este că susceptibilitatea crescută reflectă perturbări preexistente în sistemul dopaminergic mezolimbic.]. Totuși, este încă dezbătut dacă această perturbare se exprimă în cele din urmă ca o scădere a activității dopaminei, ca în modelele de deficiență a procesului oponent și a recompensei [-], sau activitate crescută a dopaminei, ca în modelele de sensibilizare stimulativă [-]. Prezentul model de neurodezvoltare integrează fiecare dintre aceste caracteristici. Recunoaște un rol atât pentru hipo- cât și pentru hiperactivitate în sistemele dopaminergice mezolimbice și subliniază modul în care fiecare ar putea deveni deosebit de pronunțat la persoanele cu risc.

După cum este rezumat mai jos, dovezile convergente din studiile la adolescenți umani, adulți tineri și animale de laborator sugerează că tinerii care prezintă răspunsuri crescute de dopamină la stimuli intensi din punct de vedere emoțional au o susceptibilitate crescută de a se angaja într-o gamă largă de comportamente impulsive, de căutare a recompensei. Deși aceste comportamente pot viza inițial diverși stimuli non-medicamentali, inițierea consumului de droguri orientează reactivitatea crescută a dopaminei către indicii legate de droguri, ducând la condiționarea și sensibilizarea drogurilor. Aceste efecte îmbunătățesc și mai mult răspunsurile creierului de dopamină la medicamente și indicii asociate cu medicamente, sporind astfel concentrarea atențională a persoanelor cu risc asupra acestor stimuli și obținerea medicamentului. Deoarece indicii perechi non-medicament devin simultan asociate cu răspunsuri de dopamină comparativ mai scăzute, rezultatul general este un repertoriu comportamental restrâns, creând scena pentru consumul de droguri din ce în ce mai frecvent și un SUD.

Acest model reprezintă o abatere de la teoriile cu un singur factor ale abuzului de droguri (Tabelul 1). Prin încorporarea atât a activărilor hipo- și hiper-dopaminei și combinând acestea cu factori predispozanți identificabili, prezentul model de neurodezvoltare oferă o contabilizare mai cuprinzătoare a procesului de dependență. De asemenea, ne propunem, este mai bine poziționat pentru a informa dezvoltarea unor strategii terapeutice mai eficiente.

Tabelul 1   

Comparația modelelor de vulnerabilitate privind deficitul de recompensă și sensibilizarea stimulentelor la modelul integrativ propus aici

Creșterea căutării impulsive de recompensă și a reacției la dopamină înainte de consumul de droguri

O serie recentă de studii de urmărire privind adopția, gemeni și longitudinale au susținut o concluzie izbitor de consistentă: multe SUD-uri reflectă rezultatul unei traiectorii „externalizatoare” caracterizate de căutarea de senzații tari riscante, gregaritate socială și tendințe de opoziție în copilărie și adolescență.-]. Se crede că procesele de bază care stau la baza acestor predispoziții includ sensibilitatea excesivă și insuficientă la indicii legate de recompensă și, respectiv, de pedeapsă.-]. De exemplu, adolescenții cu trăsături de exteriorizare ridicate fac alegeri riscante, preferând recompensele de înaltă frecvență chiar și atunci când pierderile sunt mai mari.-].

Diferențele individuale marcate în ceea ce privește consumul de substanțe sunt, de asemenea, observate la animalele de laborator și nu toate dezvoltă cu ușurință comportamente de auto-administrare a medicamentelor.]. Unul dintre cei mai bine descriși predictori ai susceptibilității de a dobândi autoadministrarea medicamentelor este o tendință mai mare de a explora medii noi.-]. Dintre acele animale care dobândesc auto-administrarea medicamentului, doar un subgrup va trece la consumul compulsiv, așa cum este definit prin disponibilitatea de a lucra mai mult pentru medicament, de a suporta evenimente aversive pentru a-l obține și de a persista în căutarea de droguri mult mai mult decât media-]. Acești șobolani „compulsivi” care consumă droguri se disting prin preferință ridicată pentru noutate și forme de impulsivitate, cum ar fi răspunsul prematur la indicii [1]].

Trăsăturile comportamentale care prezic comportamentele legate de consumul de droguri variază în același timp cu tendința de a se angaja cu alți stimuli recompensatori și cu diferențele individuale în răspunsul celulelor dopaminei. La șobolani, declanșarea înaltă a celulelor de dopamină la momentul inițial și eliberarea ca răspuns la diverse provocări prezic o explorare mai mare de noutate [1],], hrănire mai mare cu zahăr [,], învățare mai stimulativă [] și dobândirea mai rapidă a autoadministrarii medicamentelor [,,-]. Dovezile sunt mai mult decât corelaționale. Agoniştii dopaminergici cresc răspunsurile premature în timpul testelor de impulsivitate şi o gamă largă de comportamente de căutare a recompenselor dependente de situaţie, inclusiv căutarea de droguri (Caseta 1).

Caseta 1

Dopamină și recompensă

Studiile pe animale indică faptul că comportamentele riscante, de căutare a recompensei sunt puternic influențate de dopamină. Diferite componente ale acestor comportamente pot fi disecate anatomic. Cel mai bine studiat este dorința de a aborda și susține efortul de a obține o recompensă, comportamente care sunt strâns influențate de transmiterea dopaminei în striatul ventral, amigdala și cingulatul anterior.-,-]. Dopamina afectează, de asemenea, tendința de a răspunde prematur la indicii de recompensă [], reflectând efectele în striatul [], dorința de a tolera întârzierea pentru o recompensă mai mare, reflectând efectele în amigdala și cortexul orbitofrontal [-,] și implicarea controlului executiv cu sarcina, reflectând efectele în cortexul orbitofrontal []. Ponderea dovezilor sugerează că dopamina nu este strâns legată de plăcere [,].

La oameni, diferențele individuale în comportamentele de externalizare pot fi legate de diferențele de răspuns la dopamină. La tinerii adulți sănătoși, o mai mare capacitate de răspuns la dopamină striatală co-variază cu căutarea de noutăți.-] și alte trăsături legate de impulsivitate [-]. În studiile fMRI, se observă rezultate similare. Cu cât răspunsurile striate la recompense monetare sunt mai mari, cu atât este mai mare tendința la comportament riscant [-]. Cu cât răspunsul striat la anticiparea recompensei monetare este mai mare, cu atât scorurile răspunsului afectiv pozitiv sunt mai mari []. Cu cât este mai mare răspunsul striat la indicii asociate cu imagini erotice, cu atât este mai probabil ca aceste indicii să fie alese două luni mai târziu.]. Și cu cât răspunsurile striate la imaginile cu alimente și sex sunt mai mari, cu atât creșterea în greutate și activitatea sexuală sunt mai mari la urmărire șase luni mai târziu.].

Asociațiile de mai sus la oameni se consideră că reflectă efecte cauzale, deoarece manipularea transmiterii dopaminei modifică multe dintre aceleași procese.-]. Scăderea transmisiei dopaminei perturbă conectivitatea funcțională corticostriatală [], reglarea de sus în jos de către cortex și capacitatea indiciilor legate de recompensă de a activa striatul [-]. Aceste efecte neurofiziologice sunt asociate cu o tendință comportamentală scăzută de a răspunde preferențial la recompense.-] și o dorință scăzută de a susține efortul de a obține recompense, inclusiv alcool [], tutun [] și bani []. Funcția crescută a dopaminei, în comparație, crește capacitatea indiciilor legate de recompensă de a ghida alegerile comportamentale.], diminuează capacitatea de a diferenția între recompense cu valoare mare și cea mică [] și induce o reducere temporală mai abruptă, o formă de impulsivitate definită de preferința pentru recompense mici disponibile imediat față de cele mai mari, mai distale []. În populațiile clinice, pacienții cu schizofrenie – considerată o boală hiper-dopaminică – au rate foarte mari de probleme legate de consumul de substanțe.] în timp ce cei cu boala Parkinson prezintă, dacă este ceva, rate scăzute de abuz de substanțe []. Într-adevăr, administrarea de medicamente agoniste dopaminergice la pacienții cu Parkinson poate induce un sindrom de dereglare caracterizat prin diferite probleme de control al impulsurilor, inclusiv jocurile de noroc patologice, hipersexualitatea și abuzul de substanțe.].

Activitate hiper- și hipo-dopaminică după inițierea consumului de droguri

Odată ce începe consumul de droguri, unele dintre efecte pot deveni sensibilizate; și anume, dozele mici ineficiente anterior pot produce acum un răspuns, iar dozele eficiente anterior provoacă răspunsuri mai mari. La animalele de laborator, regimurile repetate de administrare a medicamentelor pot duce la creșteri progresive ale activării comportamentale induse de medicamente, la o mai mare disponibilitate de a susține efortul de a obține recompense pentru medicamente și la o eliberare mai mare de dopamină indusă de medicament.-].

Condițiile cele mai susceptibile de a produce sensibilizare seamănă cu modelele timpurii de utilizare a drogurilor la oameni: expuneri multiple la doze moderate până la mari luate la câteva zile între ele în prezența acelorași stimuli de mediu. Atunci când aceste condiții au fost simulate în cercetarea umană, a fost demonstrată sensibilizarea indusă de medicamente, inclusiv eliberarea mai mare de dopamină indusă de medicamente și efecte energizante mai mari.-]. Acest lucru a remarcat, chiar și în aceste condiții, nu toți subiecții prezintă răspunsuri augmentate. La șobolani, este mai probabil să se dezvolte sensibilizarea la cei care prezintă o reactivitate ridicată la medii noi.,]. La oameni, sensibilizarea la dopamină a fost mai mare la cei cu scoruri ridicate de căutare a noutății.].

Administrarea repetată a medicamentelor poate duce și la efecte condiționate; și anume, stimulii de mediu asociati cu medicamentul pot ajunge să provoace multe dintre aceleași efecte ca și medicamentul în sine, inclusiv activarea comportamentală, eliberarea de dopamină și căutarea recompensei.-]. Condițiile optime pentru producerea acestor efecte condiționate sunt aceleași cu cele pentru declanșarea sensibilizării. Mai mult, diferențele individuale sunt, de asemenea, evidente []. În cele din urmă, șobolanii exploratori de noutate înaltă se implică mai activ cu indicii de cocaină și sunt mai susceptibili la restabilirea indusă de indicii a căutării de droguri în urma unei proceduri de extincție.].

Și la oameni, indiciile asociate cu consumul de droguri pot ajunge să provoace multe dintre aceleași efecte ca și drogurile, inclusiv creșterea căutării recompensei [], preferințe de locuri condiționate [-], pofta mai mare de droguri indusă de droguri [] și activarea căii dopaminei [-]. Diferențele individuale în dopamina indusă de indicii [] și se văd răspunsuri de poftă [], iar unele dovezi sugerează că aceasta ar putea reflecta o trăsătură [].

Efectele induse de indicii par a fi deosebit de marcate la subiecții cu risc de dependență. La băutorii mari expuși riscului de tulburări legate de consumul de alcool, indiciile legate de alcool induc un semnal P300 crescut de electroencefalogramă (EEG), un indice de importanță motivațională.]. În studiile fMRI, adolescenții cu externalizare ridicată arată răspunsuri mai mari la notificarea recompensei monetare decât subiecții de control din striatul ventral []. În mod similar, în comparație cu martorii sănătoși, subiecții cu antecedente familiale de tulburări legate de consumul de alcool prezintă răspunsuri mai mari la indicii asociate alcoolului în nucleul accumbens și alte aspecte ale circuitului mezocorticolimbic.-]. Într-adevăr, într-un studiu amplu asupra băutorilor mari (n=326), cu cât este mai mare severitatea problemelor legate de consumul de alcool, cu atât este mai mare activarea striatală indusă de alcool.-]. În cele din urmă, dovezi preliminare interesante sugerează că un gust subfarmacologic al berii duce la răspunsuri semnificative de dopamină striatală la participanții cu antecedente familiale de tulburări legate de consumul de alcool, dar nu și la băutorii cu risc scăzut.].

Prezența vs. absența unor indici și contexte legate de droguri poate modifica disponibilitatea de a răspunde la alte evenimente [,-]. Dacă o recompensă naturală este prezentată într-un loc asociat anterior cu droguri, animalul va prezenta un angajament revigorat cu această recompensă naturală [,]. Dacă, mai tipic, indicii de droguri sunt prezentate în asociere cu posibilitatea de a primi droguri, comportamentele de căutare de droguri sunt încurajate.,,]; dacă medicamentul este administrat, expresia dopaminei [] iar sensibilizarea comportamentală este activată [-]. În schimb, indiciile asociate explicit cu absența recompensei medicamentoase pot avea efecte inhibitoare puternice, scăzând în mod activ eliberarea de dopamină.], activare comportamentală [,-,-] precum și consumul de droguri și reintegrarea [-].

Efectele stimulilor asociate în mod explicit cu absența recompensei medicamentoase sunt mai puțin studiate la oameni. Cu toate acestea, dovezile recente sugerează că procesele inhibitorii pot fi angajate. De exemplu, atunci când fumătorilor non-dependenți li s-au prezentat semne de țigară, scorurile de poftă au crescut semnificativ peste valoarea inițială; prezentarea semnelor asociate în mod explicit cu absența țigărilor, în comparație, a scăzut semnificativ pofta sub valoarea inițială.]. Dovezi ale acestor efecte diminuate pot fi observate și în creier. Subiecții cu risc ridicat care au început să consume substanțe prezintă răspunsuri EEG P300 mai mici la indicii pozitive care nu sunt legate de substanțe, cum ar fi erotica, decât indicii legate de droguri.]. Studiile fMRI susțin aceeași concluzie: în comparație cu controalele sănătoase, subiecții cu risc prezintă răspunsuri striato-limbice mai mici la diferite semne scăzute non-medicamentale, poate în special la cei cu importanță imediată scăzută.-; cf, ].

Prezența vs. absența unor indicii legate de droguri ar putea afecta, de asemenea, disponibilitatea celulelor dopaminergice de a răspunde la oameni. De exemplu, atunci când consumatorii de droguri stimulente nedependenți au ingerat cocaină în prezența unor indicii legate de droguri (cufundați în micromediul familiar de preparare și inhalare a pudrei de cocaină) [], cu cât este mai mare istoricul de viață al consumului de droguri stimulente, cu atât este mai mare răspunsul la dopamină striatală indusă de droguri. În comparație, la utilizatorii de stimulenți nedependenți testați în absența stimulilor legați de droguri, istoriile mai mari de viață de consum de substanțe au fost asociate cu răspunsuri mai mici de dopamină striatală induse de droguri.] (Figura 1). O interpretare a acestor rezultate este că absența indiciilor legate de medicamente atenuează reactivitatea celulelor dopaminergice (Figura 2).

Figura 1   

Prezența sau absența semnelor de droguri reglează în mod diferențial eliberarea de dopamină indusă de droguri în funcție de istoricul consumului de droguri pe parcursul vieții.
Figura 2   

Model de activări ale dopaminei și efecte comportamentale în dependențe

Împreună, studiile de mai sus sugerează că transmisia scăzută a dopaminei în absența unor indicii legate de droguri poate rezulta din două procese. Primul este un proces pasiv în care transmiterea dopaminei este scăzută în comparație cu răspunsurile observate atunci când sunt prezente indicii de droguri. Al doilea este un proces activ, care reflectă inhibiția condiționată (Caseta 2). Mai mult, nu numai că aceste indicii non-drog pot introduce o perioadă de activitate și motivație scăzută a dopaminei, ci lipsa lor de atractivitate nu poate concura cu atracția semnelor asociate cu medicamente. Aceste efecte pot avea, de asemenea, implicații asupra comportamentului în timpul sevrajului și, într-adevăr, susceptibilitatea crescută de a căuta și de a folosi droguri în timpul sevrajului poate reflecta aceleași procese. Așa cum stările de privare pot spori valoarea stimulativă a semnelor naturale de recompensă, cum ar fi mâncarea [], dovezi convingătoare sugerează că căutarea de droguri observată în timpul sevrajului de droguri poate reflecta, de asemenea, importanța stimulativă sporită a indiciilor de droguri, mai degrabă decât evitarea sevrajului.-]. Astfel, consumul de droguri în timpul sevrajului poate reflecta elemente ale proceselor de întărire pozitive mai degrabă decât negative. În aceste moduri, indiciile neîmperecheate cu medicamentele pot fi critice pentru dezvoltarea a două caracteristici generale ale SUD: îngustarea progresivă a intereselor către indicii legate de droguri și consumul de droguri și un interes diminuat în urmărirea obiectivelor non-medicamente necesare pentru a prospera.

Caseta 2

Indici de mediu și recompensă

Imaginează-ți că mergi pe un deal abrupt. Dacă experiența trecută v-a învățat că o recompensă ademenitoare este în vârf, motivația dvs. de a continua va fi mare, iar indicii care indică faptul că recompensa va veni, vă vor spori și susține impulsul. Aceste stări motivaționale sunt strâns legate de modificările transmisiei dopaminei; și anume, Contextele asociate recompensei cresc gradul de pregătire a celulelor dopaminergice de a izbucni ca răspuns la indicii discrete asociate cu recompense [,,]. În comparație, mediile asociate în mod explicit cu absența recompensei pot dobândi proprietățile unui inhibitor condiționat.] și capacitatea de a inhiba în mod activ pregătirea pentru dopamină și capacitatea de a răspunde la recompense și indicii legate de recompensă [,]. Împreună, această combinație de efecte produce preferințe puternice pentru mediile și indicii asociate cu droguri, îndepărtând indivizii de activități și evenimente care nu sunt legate de droguri.

Două studii foarte recente sugerează că subiecții cu risc crescut de SUD ar putea fi deosebit de sensibili la aceste efecte (Figura 3). În primul rând, s-a observat un răspuns deosebit de ridicat al dopaminei la consumatorii impulsivi de substanțe cu risc crescut de dependență, în comparație cu cei cu risc scăzut, când au fost testați cu indicii de droguri prezente (alcool ingerat cu vederea, mirosul, gustul și atingerea băuturii) []. În al doilea rând, și în contrast izbitor, eliberarea de dopamină excepțional de scăzută a fost observată la consumatorii impulsivi de substanțe cu risc crescut de dependență atunci când au fost testați fără indicii de droguri prezente (d-comprimate cu amfetamine ascunse în capsule de gel nedescriptive) []. În ambele studii, diferențele de grup au persistat după controlul pentru consumul de substanțe pe viață. Într-adevăr, la acești utilizatori cu risc ridicat, răspunsurile la dopamină în absența unor indicii legate de droguri au fost semnificativ mai mici decât cele observate la subiecții cu risc scăzut, potriviți pentru istoriile personale de consum de droguri [1].]. Astfel de observații ridică posibilitatea ca, în aceste populații cu risc ridicat, controlul condiționat asupra răspunsului la recompense să se dezvolte mai rapid sau mai extins. Împreună, constatările analizate aici sugerează că combinația dintre sensibilizarea indusă de droguri, condiționarea și diferențele individuale în susceptibilitatea la aceste efecte ar putea conduce tinerii cu risc către consumul de droguri din ce în ce mai frecvent, creând scena pentru un SUD.

Figura 3   

Dopamina și dezvoltarea tulburărilor legate de consumul de substanțe la indivizii cu externalizare ridicată

Implicații pentru prevenire și tratament

Spre deosebire de punctele de vedere cu un singur factor asupra dependenței care se concentrează pe activări ale dopaminei hiper- sau hipo-mezolimbic, modelul integrativ propus aici combină ambele caracteristici, oferind astfel un nou punct de plecare neurobiologic pentru strategiile de intervenție, inclusiv prevenire (Caseta 3). Lucrările recente oferă motive de optimism. De exemplu, adolescenții externalizați care au primit antrenament pentru controlul impulsurilor prezintă mai puține probleme legate de consumul de substanțe la o urmărire de doi ani.].

Caseta 3

Dopamina și comportamentul impulsiv

Relația dintre comportamentele impulsive, eliberarea crescută de dopamină și o susceptibilitate mai mare la abuzul de substanțe se poate propaga de-a lungul generațiilor. În plus față de propagarea prin trăsături ereditare, rozătoarele impulsive prezintă mai puțină îngrijire maternă.], ceea ce duce la o impulsivitate mai mare, sensibilitate la semnalul de recompensă, eliberare de dopamină și autoadministrare a medicamentelor la descendenții lor [-]. Într-un mediu natural, aceste animale pot avea, de asemenea, mai multe șanse de a intra în contact cu evenimente adverse. Acești factori de stres induc, de asemenea, eliberarea de dopamină și pot duce la o sensibilizare încrucișată comportamentală și dopaminergică de lungă durată la drogurile de abuz.-], agravând în continuare tendințele preexistente. Aceleași efecte pot apărea și la oameni. Într-adevăr, copiii care cresc în familii caracterizate prin comportamente de externalizare sunt expuși unui risc crescut de stres, traumă și neglijare, punându-i la un risc și mai mare de SUD.].

Rămâne speculativ dacă procesele descrise mai sus (trăsături de externalizare, alternarea funcției de hiper- și hipo-dopamină) sunt relevante odată ce s-a dezvoltat o dependență severă. Pe de o parte, indicii legate de droguri induc în mod constant activări striatale la persoanele cu dependențe actuale, aceste activări sunt mai mari decât cele observate la controalele sănătoase și diferențele individuale în amploarea răspunsurilor induse de dopamină induse de indicii de droguri se corelează cu pofta.]. Pe baza acestor observații, propunem că este prematur să respingem transmiterea crescută a dopaminei ca țintă pentru tratament.

În același timp, indivizii cu SUD actuale sunt, de asemenea, raportați în mod constant că au o eliberare scăzută de dopamină striatală, în comparație cu martorii sănătoși, atunci când sunt provocați cu amfetamină.]. Două puncte sunt de interes aici. În primul rând, în toate aceste studii, cu excepția unuia [], amfetamina a fost administrată fără a fi prezente indicii legate de droguri (Caseta 4). În al doilea rând, nu toți indivizii cu SUD actuale prezintă o eliberare redusă de dopamină indusă de amfetamine atunci când sunt testați în absența indicii asociate cu medicamente. Acest răspuns diferențial pare să aibă o semnificație clinică: aproximativ 50% dintre subiecții care prezintă un răspuns normal la dopamină în aceste condiții sunt, de asemenea, răspunsuri mai bune la terapiile comportamentale bazate pe întărire monetară, ridicând posibilitatea intrigantă ca pacienții care pot exprima un răspuns dopaminergic în absența semnelor legate de droguri sunt, de asemenea, mai capabile să învețe noi comportamente legate de recompensă [-]. Rămâne neclar dacă eliberarea scăzută de dopamină observată la ceilalți pacienți dependenți de substanțe reflectă absența indiciilor legate de droguri, vulnerabilitatea diferențială la efectele neurotoxice ale abuzului extins de substanțe, o trăsătură preexistentă, receptorul pre- și post-sinaptic al dopaminei D2. -sensibilitate sau o combinație a acestor factori. Indiferent, Martinez și colegii [] au observat în mod intrigant că acești indivizi ar putea afișa un biomarker care indică faptul că ar beneficia mai bine de pe urma terapiilor comportamentale dacă ar fi tratați în prealabil cu agenți care cresc funcția presinaptică a dopaminei, cum ar fi L-DOPA.].

Caseta 4

Dopamina și „dependența comportamentală”

Dovezi privind răspunsurile crescute de dopamină în prezența indicii legate de dependență au fost observate în mod constant la persoanele cu „dependențe comportamentale”. În comparație cu controalele sănătoase, persoanele cu „dependențe comportamentale” care nu sunt legate de substanțe (jocuri de noroc patologice, tulburare de alimentație excesivă) prezintă dovezi ale răspunsurilor exagerate de dopamină striatală la alimente, recompense monetare și tablete nedissimulate cu amfetamine.-; cf, ]. Cu cât eliberarea de dopamină provocată este mai mare, cu atât problemele clinice sunt mai severe [,,-]. Eliberarea scăzută de dopamină nu a fost raportată la aceste populații. Cu toate acestea, literatura fMRI privind jocurile de noroc patologice raportează atât creșteri, cât și scăderi ale activărilor striatale, iar aceste răspunsuri diferențiale par să reflecte în mare parte prezența vs. absența unor indicii explicite legate de jocurile de noroc [].

Alte strategii de tratament pe bază de dopamină sunt, de asemenea, în curs de dezvoltare. Liganzii receptorilor de dopamină D1 și D2 au demonstrat o eficacitate redusă, dar antagoniștii receptorilor D3 au demonstrat potențial []. Alte subtipuri de receptori (D4, D5) nu au fost încă examinate. În cele din urmă, deoarece dependenții par să experimenteze vârfuri de dopamină ca răspuns la indicii de droguri și scăderi atunci când indicii sunt absenți, modulatorii de dopamină pot oferi un tratament nou în concordanță cu prezentul model. Propunerea este că acești compuși vor diminua creșterile de dopamină care reinstituie căutarea de droguri fără a anula orice transmitere a dopaminei și producând o pierdere generalizată a interesului.].

Concluzii finale

Prezentul model combină perspectiva neurodezvoltarii cu dovezi că prezența vs. absența unor indicii legate de droguri poate ajunge să regleze reactivitatea dopaminei, dirijarea proceselor motivaționale și stabilirea terenului pentru consumul de droguri din ce în ce mai frecvent și un SUD. Această perspectivă integrată arată promițătoare pentru ghidarea strategiilor preventive de intervenție timpurie și sugerează că o direcție fructuoasă pentru noi abordări farmacoterapeutice ar putea fi dezvoltarea de compuși care să stimuleze capacitatea de a susține interesul pentru activitățile non-medicamente. Consolidarea atractivității acestor obiective îi poate ajuta pe cei cu SUD să se îndepărteze de indiciile legate de droguri și să se ocupe mai bine de cele necesare pentru o viață sănătoasă.

​   

Repere

  1. Dependența sunt de obicei prevestite de comportamentele problematice din copilărie
  2. Susceptibilitatea ar putea reflecta răspunsuri crescute ale dopaminei la evenimentele importante
  3. Drogurile deturnează răspunsurile la dopamină, îndreptând comportamentul preferenţial către medicamente
  4. Evenimentele non-drog devin mai puțin importante și mai puțin capabile să activeze dopamina
  5. Se dezvoltă interese restrânse, creând terenul pentru consumul frecvent de droguri și dependențe

Mulţumiri

Această revizuire a fost făcută posibilă de subvențiile de la Institutul Canadien de Cercetare în Sănătate (MOP-36429 și MOP-64426, ML) și de la National Institutes of Health (DA09397, PV).

Note de subsol

 

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

 

Referinte

1. Managementul OMS al abuzului de substanțe: povara globală. 2013 http://www.who.int/substance_abuse/facts/global_burden/en/
2. Harwood H. Actualizarea estimărilor privind costurile economice ale abuzului de alcool în Statele Unite: estimări, actualizare și date. Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA, Serviciul de Sănătate Publică din SUA, Institutul Național de Sănătate, Institutul Național de Abuz de Alcool și Alcoolism; Rockville, MD: 2000. Oficiul pentru Politica Națională de Control al Drogurilor. Costurile economice ale abuzului de droguri în Statele Unite, 1992-1998. Biroul executiv al președintelui; Washington, DC: 2001.
3. Departamentul de Justiție al Statelor Unite ale Americii Impactul economic al consumului de droguri ilicite asupra societății americane. 2011 Preluat de la http://www.justice.gov/ndic.
4. Piazza PV, et al. Activitatea dopaminergică este redusă în cortexul prefrontal și crescută în nucleul accumbens al șobolanilor predispuși să dezvolte autoadministrarea amfetaminei. Brain Res. 1991;567:169–174. [PubMed]
5. Koob GF, Le Moal M. Drug abus: hedonic homeostatic dysregulation. Ştiinţă. 1997;278:52–58. [PubMed]
6. Blum K, şi colab. „Place” și „dorință” legate de sindromul deficienței de recompensă (RDS): ipotezarea responsității diferențiale în circuitele de recompensă ale creierului. Curr. Pharmaceut. Des. 2012;18:113–118. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
7. Robinson TE, Berridge KC. Teoria stimulentelor de sensibilizare a dependenței: câteva probleme actuale. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2008;363:3137–3146. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
8. Vezina P. Sensibilizarea reactivității neuronului dopaminergic mezencefal și autoadministrarea de medicamente stimulatoare psihomotorii. Neurosci. Comportament biologic. Rev, 2004;27:827–839. [PubMed]
9. Conrod PJ, et al. Validarea unui sistem de clasificare a femeilor abuzătoare de substanțe pe baza personalității și a factorilor de risc motivaționali pentru abuzul de substanțe. Psih. Dependent. Comportament. 2000;14:243–256. [PubMed]
10. Tarter RE, et al. Dezinhibarea neurocomportamentală în copilărie prezice vârsta fragedă la debutul tulburării de consum de substanțe. A.m. J. Psihiatrie. 2003;160:1078–1085. [PubMed]
11. Kendler KS, et al. Influențe genetice și familiale ale mediului asupra riscului de abuz de droguri: un studiu național de adopție suedez. Arc. Gen. Psihiatrie. 2012;69:690–697. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
12. Kendler KS, et al. Dimensiunile consumului/problemelor de alcool de către părinți și ale temperamentului descendenților, comportamente de externalizare și probleme/probleme ale consumului de alcool. Alcool: Clin. Exp. Res. 2013 [Epub înainte de tipărire] [Articol gratuit PMC] [PubMed]
13. Moffitt TE, et al. Un gradient de autocontrol în copilărie prezice sănătatea, bogăția și siguranța publică. PNAS SUA. 2011;108:2693–2698. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
14. Hicks BM, et al. Influențe genetice și de mediu asupra transmiterii familiale a tulburărilor de externalizare la descendenții adoptivi și gemeni. JAMA Psihiatrie. 2013a;70:1076–1083. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
15. Hicks BM, et al. Identificarea caracteristicilor copilăriei care stau la baza riscului premorbid pentru tulburările de consum de substanțe: socializare și îndrăzneală. Dev. Psihopatologie. 2013b;26:1–17. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
16. Pingault JB, et al. Traiectorii copilăriei de neatenție, hiperactivitate și comportamente de opoziție și predicția abuzului/dependenței de substanțe: un studiu longitudinal de 15 ani pe populație. Mol. Psihiatrie. 2013;18:806–812. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
17. Dick DM, et al. Consumul de alcool la adolescenți este prezis de factorii temperamentului copilăriei înainte de vârsta de 5 ani, cu mediere prin personalitate și semeni. Alc: Clin. Exp. Res. 2013;37:2108–2117. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
18. Leyton M. Sunt dependențele boli sau opțiuni? J. Psihiatrie Neurosci. 2013;38:219–221. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
19. Rutter M. Psihopatologia dezvoltării: o schimbare de paradigmă sau doar o reetichetare? Dev Psihopatologie. 2013;25:1201–1213. [PubMed]
20. Newman JP, Lorenz AR. Modularea răspunsului și procesarea emoțiilor: Implicații pentru psihopatie și alte psihopatologii de reglare. În: Davidson RJ, Scherer K, Goldsmith HH, editori. Manual de stiinte afective. Presa Universitatii Oxford; Oxford: 2002. pp. 1043–1067.
21. Mahler SV, de Wit H. Cue-reactors: diferențe individuale în pofta indusă de indicii după mâncare sau abstinența fumatului. Plus unu. 2010;5:e15475. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
22. Bohbot VD, et al. Strategiile de navigație dependente de nucleul caudat sunt asociate cu utilizarea crescută a drogurilor care creează dependență. Hipocampul. 2013;23:973–984. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
23. Lane SD, Cherek DR. Asumarea riscurilor de către adolescenții cu istorii comportamentale dezadaptative. Exp. Clin. Psihofarmacol. 2001;9:74–82. [PubMed]
24. Séguin JR, și colab. Perseverența răspunsului la băieții adolescenți cu istorii stabile și instabile de agresiune fizică: rolul proceselor subiacente. J. Copil. Psih. Psihiatrie. 2002;43:481–494. [PubMed]
25. Fairchild G. Psihopatologia dezvoltării motivației în adolescență. Dev. Cog. Neurosci. 2011;1:414–429. [PubMed]
26. Piazza PV, et al. Factori care prezic vulnerabilitatea individuală la autoadministrarea amfetaminei. Ştiinţă. 1989;245:1511–1513. [PubMed]
27. Pierre PJ, Vezina P. Predispoziție la auto-administrarea amfetaminei: contribuția răspunsului la noutate și expunerea anterioară la drog. Psihofarmacologie. 1997;129:277–284. [PubMed]
28. Suto N, şi colab. Răspunsul locomotor la noutate prezice tendința unui șobolan de a se auto-administra nicotină. Psihofarmacologie. 2001;158:175–180. [PubMed]
29. Marinelli M. Multe fațete ale răspunsului locomotor la un nou test de mediu: comentariu teoretic despre Mitchell, Cunningham și Mark (2005) Behav. Neurosci. 2005;1194:1144–1151. [PubMed]
30. Deroche-Gamonet V, et al. Dovezi pentru comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă. 2004;305:1014–1017. [PubMed]
31. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Căutarea de droguri devine compulsivă după administrarea prelungită de cocaină. Ştiinţă. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Belin D, Deroche-Gamonet V. Răspunsuri la noutate și vulnerabilitate la dependența de cocaină: contribuția unui model animal multi-simptomatic. Cold Spring Harb. Perspectivă. Med. 2012;2:a011940. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
33. Hooks MS, et al. Sensibilizarea și diferențele individuale în IP amfetamină, cocaină sau cofeină în urma infuziilor intracraniene repetate de amfetamină. Ann. NY Acad. Sci. 1992;654:444–447. [PubMed]
34. Sills TL, Crawley JN. Diferențele individuale în consumul de zahăr prezic un debordare de dopamină indusă de amfetamine în nucleul accumbens. EURO. J. Pharmacol. 1996;303:177–181. [PubMed]
35. Flagel SB, et al. Un rol selectiv al dopaminei în învățarea stimul-recompensă. Natură. 2011;469:53–59. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
36. Praguri TL, Vaccarino FJ. Diferențele individuale în aportul de zahăr prezic răspunsul locomotor la administrarea acută și repetată de amfetamine. Psihofarmacologie. 1994;116:1–8. [PubMed]
37. Zocchi A, et al. Efectul paralel dependent de tulpină al amfetaminei asupra activității locomotorii și eliberării de dopamină în nucleul accumbens: un studiu in vivo la șoareci. Neuroștiință. 1998;82:521–528. [PubMed]
38. Marinelli M, White FJ. Vulnerabilitatea sporită la auto-administrarea cocainei este asociată cu o activitate de impuls crescută a neuronilor dopaminergici din creierul mijlociu. J. Neurosci. 2000;20:8876–8885. [PubMed]
39. Taylor JR, Horger BA. Răspunsul îmbunătățit pentru recompensă condiționată de către amfetamina intra-accumbens este potențată după sensibilizarea la cocaină. Psihofarmacologie. 1999;142:31–40. [PubMed]
40. Schweimer J, şi colab. Implicarea neurotransmisiei catecolaminei în cingulatul anterior de șobolan în luarea deciziilor legate de efort. Neuroștiința comportamentală. 2005;119:1687–1692. [PubMed]
41. Salamone JD, et al. Dopamină, economie comportamentală și efort. Frontiere în neuroștiința comportamentală. 2009;3:1–12. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
42. Winstanley CA, et al. Roluri contrastante ale amigdalei bazolaterale și ale cortexului orbitofrontal în alegerea impulsivă. J. Neuroscience. 2004;24:4718–4722. [PubMed]
43. Floresco SB, Ghods-Sharifi S. Amigdala-circuitele corticale prefrontale reglează luarea deciziilor bazată pe efort. Cereb. Cortexul. 2007;17:251–260. [PubMed]
44. Howe MW, et al. Semnalizarea prelungită a dopaminei în striat semnalează apropierea și valoarea recompenselor la distanță. Natură. 2013;500:575–579. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
45. van Gaalen MM, et al. Dezinhibarea comportamentală necesită activarea receptorului de dopamină. Psihofarmacologie. 2006;187:73–85. [PubMed]
46. ​​Pattij T, et al. Implicarea receptorilor de dopamină D1 și D2 în miezul și învelișul nucleului accumbens în controlul răspunsului inhibitor. Psychopharmacology (Berl) 2007;191:587–598. [PubMed]
47. Winstanley CA, et al. Modularea dopaminergică a cortexului orbitofrontal afectează atenția, motivația și răspunsul impulsiv la șobolanii care efectuează sarcina de timp de reacție în serie cu cinci opțiuni. Comportament. Brain Res. 2010;210:263–272. [PubMed]
48. Leyton M. Neurobiologia dorinței: dopamina și reglarea stărilor de dispoziție și motivaționale la om. În ML Kringelbach & KC Berridge (eds.), Plăcerile creierului. New York: Oxford University Press, cap. 2009;13
49. Leyton M, şi colab. Creșteri induse de amfetamine ale dopaminei extracelulare, dorința de droguri și căutarea de noutăți: un studiu PET/[11C]raclopridă la bărbați sănătoși. Neuropsihofarmacologie. 2002;27:1027–1035. [PubMed]
50. Buckholtz JW, şi colab. Diferențele de rețea dopaminergică în impulsivitate umană. Ştiinţă. 2010a;329:532. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
51. Buckholtz JW, et al. Hipersensibilitatea sistemului de recompensă a dopaminei mezolimbice la persoanele cu trăsături psihopatice. Nat. Neurosci. 2010b;13:419–421. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
52. Cherkasova MV, et al. Eliberarea de dopamină indusă de amfetamine la adulții cu ADHD netratați anterior: un studiu PET/[11C]raclopridă. Neuropsihofarmacologie. 2013 [Epub înainte de tipărire]
53. Galvan A, et al. Asumarea riscurilor și creierul adolescentului: cine este expus riscului? Dev. Ştiinţă. 2007;10:F8–F14. [PubMed]
54. Bjork JM, et al. Activarea mezolimbică determinată de stimulente și simptomatologia de externalizare la adolescenți. J. Psihologia copilului Psihiatrie. 2010;51:827–837. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
55. Bjork JM, et al. Probleme psihosociale și recrutarea de neurocircuituri stimulative: explorarea diferențelor individuale la adolescenții de sănătate. Dev. Cog. Neurosci. 2011;1:570–577. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
56. Wu CC, et al. Trăsăturile afective se leagă de markeri fideli ai anticipării stimulentelor. NeuroImage. 2014;84:279–289. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
57. Chumbley JR, et al. Atracție fatală: striatul ventral prezice erori de alegere costisitoare la oameni. NeuroImage. 2013 [Epub înainte de tipărire] [PubMed]
58. Demos KE, et al. Diferențele individuale în activitatea nucleului accumbens față de alimente și imaginile sexuale prezic creșterea în greutate și comportamentul sexual. J. Neurosci. 2012;32:5549–5552. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
59. Leyton M. Răspunsuri condiționate și sensibilizate la medicamentele stimulatoare la om. Prog. Neuropsihofarmacol. Biol. Psihiatrie. 2007;31:1601–1613. [PubMed]
60. Dagher A, Robbins TW. Personalitate, dependență, dopamină: perspective din boala Parkinson. Neuron. 2009;61:502–510. [PubMed]
61. Trifilieff P, Martinez D. Dependența de imagistică: receptorii D2 și semnalizarea dopaminei în striat ca biomarkeri pentru impulsivitate. Neurofarmacologie. 2013 [Epub înainte de tipărire] [Articol gratuit PMC] [PubMed]
62. Nagano-Saito A, et al. Dopamina facilitează conectivitatea funcțională fronto-striatală în timpul unei sarcini de schimbare a seturilor. J. Neurosci. 2008;28:3697–3706. [PubMed]
63. Nagano-Saito A, et al. De la anticipare la acțiune, rolul dopaminei în luarea deciziilor perceptuale: un studiu de epuizare a tirozinei fMRI. J. Neurofiziol. 2012;108:501–512. [PubMed]
64. Bjork JM, et al. Efectele epuizării tirozinei/fenilalaninei alimentare asupra semnăturilor comportamentale și ale creierului procesării motivaționale umane. Neuropsihofarmacologie. 2013 doi: 10.1038/npp.2013.232. [Epub înainte de tipărire] [Articol gratuit PMC] [PubMed]
65. Frank MJ și colab. Cu morcov sau cu băț: învățare prin consolidare cognitivă în Parkinsonism. Ştiinţă. 2004;306:1940–1943. [PubMed]
66. Leyton M, şi colab. Pofta de cocaină, euforie și autoadministrare: un studiu preliminar al efectului epuizării precursorilor de catecolamine. Comportament. Neuroștiință. 2005;119:1619–1627. [PubMed]
67. Leyton M, şi colab. Efectele de creștere a stării de spirit ale d-amfetaminei și importanța stimulentelor: efectul epuizării acute a precursorilor de dopamină. J. Psihiatrie Neurosci. 2007;32:129–136. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
68. Barrett SP, et al. Rolul dopaminei în autoadministrarea alcoolului la om: diferențe individuale. EURO. Neuropsihofarmacologie. 2008;18:439–447. [PubMed]
69. Venugopalan VV, et al. Depleția acută de fenilalanină/tirozină reduce motivația de a fuma țigări în etapele dependenței. Neuropsihofarmacologie. 2011;36:2469–2476. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
70. Cawley EI, et al. Dopamină și lumină: efecte de disecție asupra stărilor de spirit și a stărilor motivaționale la femeile cu tulburare afectivă sezonieră sub-sindromală. J. Psihiatrie & Neuroscience. 2013;38:388–397. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
71. Simioni AC, et al. Disecarea efectelor bolii și tratamentului asupra impulsivității în boala Parkinson. J. Int. Neuropsicol. Soc. 2012;18:942–951. [PubMed]
72. Pine A, et al. Dopamina, timpul și impulsivitate la oameni. J. Neurosci. 2010;30:8888–8896. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
73. Regier DA, et al. Comorbiditatea tulburărilor mintale cu abuzul de alcool și alte droguri. Rezultatele studiului Bazinului Epidemiologic (ECA). JAMA. 1990;264:2511–2518. [PubMed]
74. Boileau I, et al. Modelarea sensibilizării la stimuli la oameni: un studiu [11C]raclopridă/PET la voluntari sănătoși. Arc. Gen. Psihiatrie. 2006;63:1386–1395. [PubMed]
75. O'Daly OG, et al. Investigarea modelului de sensibilizare la amfetamine a schizofreniei la voluntari sănătoși de sex masculin. Arc. Gen. Psihiatrie. 2011;68:545–554. [PubMed]
76. Leyton M, Vezina P. Ușuri și coborâșuri striate: Rolurile lor în vulnerabilitatea la dependențe la oameni. Neurosci. Comportament biologic. Rev. 2013;37:1999–2014. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
77. Stewart J, Eikelboom R. Efecte condiționate ale drogurilor. În: Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH, editori. Manual de psihofarmacologie. Presa Plenum; New York: 1987. pp. 1–57.
78. Aragona BJ, et al. Specificitatea regională în dezvoltarea în timp real a modelelor fazice de transmitere a dopaminei în timpul achiziționării unei asocieri indiciu-cocaină la șobolani. EURO. J. Neurosci. 2009;30:1889–1899. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
79. Di Ciano P, et al. Modificări condiționate ale curenților de oxidare a dopaminei în nucleul accumbens al șobolanilor de către stimuli asociati cu auto-administrarea sau cu jugul de d-amfetamina. EURO. J. Neurosci. 1998;10:1121–1127. [PubMed]
80. Ito R, et al. Disocierea eliberării condiționate de dopamină în miezul și învelișul nucleului accumbens ca răspuns la indicii de cocaină și în timpul comportamentului de căutare a cocainei la șobolani. J. Neurosci. 2000;20:7489–7495. [PubMed]
81. Weiss F, și colab. Controlul comportamentului de căutare a cocainei prin stimuli asociați cu droguri la șobolani: efecte asupra recuperării nivelurilor de dopamină extracelulară și de răspuns operant stins în amigdala și nucleul accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2000;97:4321–4326. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
82. Robinson TE, et al. Despre proprietățile motivaționale ale indiciilor de recompensă: diferențele individuale. Neurofarmacologie. 2014;76:450–459. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
83. Flagel SB, et al. Un model animal de vulnerabilitate genetică la dezinhibarea comportamentală și receptivitatea la indicii legate de recompensă: implicații pentru dependență. Neuropsihofarmacologie. 2010;35:388–400. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
84. Panlilio LV, et al. Comportamentul uman de căutare a cocainei și controlul acestuia prin stimuli asociați drogurilor în laborator. Neuropsihofarmacologie. 2005;30:433–443. [PubMed]
85. Childs E, de Wit H. Preferința locului indusă de amfetamine la oameni. Biol. Psihiatrie. 2009;65:900–904. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
86. Mayo LM și colab. Preferință condiționată față de un indiciu contextual asociat metamfetaminei la oameni. Neuropsihofarmacologie. 2013;38:921–929. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
87. Childs E, de Wit H. Condiționarea contextuală sporește proprietățile psihostimulante și stimulative ale d-amfetaminei la oameni. Biologie a dependenței. 2013;18:985–992. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
88. Boileau I, et al. Eliberare condiționată de dopamină la om: un studiu PET [11C]raclopridă cu amfetamina. J. Neuroscience. 2007;27:3998–4003. [PubMed]
89. Tang DW, et al. Indiciile pentru alimente și medicamente activează regiuni similare ale creierului: o meta-analiză a studiilor RMN funcționale. Fiziologie Comportament. 2012;106:317–324. [PubMed]
90. Bartholow BD, et al. Specificitatea reactivității potențiale legate de evenimentul P3 la indicii la alcool la indivizii cu sensibilitate scăzută la alcool. Psih. Comportamente de dependență. 2010;24:220–228. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
91. Kareken DA, et al. Indiciile olfactive legate de alcool activează nucleul accumbens și zona tegmentală ventrală la băutorii cu risc ridicat: constatări preliminare. Alcool: Clin. Exp. Res. 2004;28:550–557. [PubMed]
92. Kareken DA, et al. Istoricul familial de alcoolism mediază răspunsul frontal la mirosurile băuturilor alcoolice și alcoolul la băutorii cu risc. NeuroImage. 2010;50:267–276. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
93. Dager AD, et al. Influența consumului de alcool și istoricul familial de alcoolism asupra răspunsului neuronal la indicii de alcool la băutorii de colegiu. Alcool: Clin. Exp. Res. 2013;37(Suppl 1):E161–171. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
94. Claus ED, et al. Identificarea fenotipurilor neurobiologice asociate cu severitatea tulburării de consum de alcool. Neuropsihofarmacologie. 2011;36:2086–2096. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
95. Filbey FM, et al. Expunerea la gustul alcoolului determină activarea neurocircuitului mezocorticolimbic. Neuropsihofarmacologie. 2008;33:1391–1401. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
96. Oberlin BG, et al. Aroma de bere provoacă eliberarea de dopamină striatală la băutorii bărbați: mediere prin istoric familial de alcoolism. Neuropsihofarmacologie. 2013;38:1617–1624. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
97. Olanda PC. Cazare de ocazie în condiționare pavloviană. În: Medin DL, editor. Psihologia învățării și a motivației. Presa academica; San Diego, CA: 1992. p. 69–125.
98. Grace AA, et al. Reglarea declanșării neuronilor dopaminergici și controlul comportamentelor direcționate către obiective. TiNS. 2007;30:220–227. [PubMed]
99. Vezina P, Leyton M. Indicații condiționate și expresia sensibilizării stimulante la animale și la oameni. Neurofarmacologie. 2009;56(Suppl 1):160–168. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
100. Mitchell JB, Stewart J. Facilitarea comportamentelor sexuale la șobolanul mascul în prezența stimulilor asociati anterior cu injecții sistemice de morfină. PBB. 1990;35:367–372. [PubMed]
101. Duvauchelle CL, et al. Creșteri condiționate ale activității comportamentale și accumbens nivelurile de dopamină produse de cocaina intravenoasă. Comportament. Neurosci. 2000;114:1156–1166. [PubMed]
102. Stewart J, Vezina P. Conditioning and behavioral sensibilisation. În: Kalivas PW, Barnes CD, editori. Sensibilizare la nivelul sistemului nervos. presa Telford; Caldwell, New Jersey: 1988. pp. 207–224.
103. Anagnostaras SG, Robinson TE. Sensibilizarea la efectele stimulatoare psihomotorii ale amfetaminei: modulare prin învățare asociativă. Comportament. Neurosci. 1996;110:1397–1414. [PubMed]
104. Guillory AM, et al. Efectele inhibiției condiționate asupra debordării neurotransmițătorilor în nucleul accumbens. Soc. Neurosci. 2006 Abstr. 32, 483.3.
105. Stewart J, Vezina P. Procedurile de extincție elimină controlul stimulului condiționat, dar scutesc răspunsul sensibilizat la amfetamine. Comportament. Farmacologie. 1991;2:65–71. [PubMed]
106. Anagnostaras SG, et al. Procesele de memorie care guvernează sensibilizarea psihomotorie indusă de amfetamine. Neuropsihofarmacologie. 2002;26:703–715. [PubMed]
107. Cortright JJ, et al. Expunerea anterioară la nicotină îmbunătățește efectele motivaționale ale amfetaminei prin stimuli contextuali asociați cu nicotină. Neuropsihofarmacologie. 2012;37:2277–2284. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
108. Neugebauer NM, et al. Expunerea la nicotină îmbunătățește auto-administrarea ulterioară: contribuția stimulilor contextuali asociați cu nicotină. Comportament. Brain Res. 2014;260:155–161. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
109. Wray JM, şi colab. Amploarea și fiabilitatea dorinței specifice indicii la fumătorii nedependenți. Dependență de alcool. 2013 [Epub înainte de tipărire] [PubMed]
110. Andrews MM, şi colab. Persoanele cu antecedente familiale pozitive pentru alcoolism arată diferențe de imagistică prin rezonanță funcțională în sensibilitatea la recompensă care sunt legate de factorii de impulsivitate. Biol. Psihiatrie. 2011;69:675–683. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
111. Schneider S, et al. Asumarea riscurilor și sistemul de recompensă pentru adolescenți: o potențială legătură comună cu abuzul de substanțe. A.m. J. Psihiatrie. 2012;169:39–46. [PubMed]
112. Yau W-YW, et al. Răspunsul Nucleus accumbens la anticiparea stimulilor stimulativi la copiii alcoolici: relații cu riscul comportamental precursiv și consumul de alcool pe viață. J. Neuroscience. 2012;32:2544–2551. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
113. Cox SM, et al. Răspunsurile dopaminei striate la autoadministrarea intranazală a cocainei la om. Biol. Psihiatrie. 2009;15:846–850. [PubMed]
114. Casey KF și colab. Răspuns redus la dopamină la amfetamină la subiecții cu risc foarte mare de dependență. Biol. Psihiatrie. 2013 octombrie 16; 2013. [Epub înainte de tipărire] [PubMed]
115. Schultz W. Actualizarea semnalelor de recompensă de dopamină. Curr. Opinează. Neurobiol. 2013;23:229–238. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
116. Toate F. Motivational Systems. Cambridge University Press; Cambridge, Marea Britanie: 1986.
117. Stewart J, Wise RA. Restabilirea obiceiurilor de auto-administrare a heroinei: morfina și naltrexona descurajează reînnoirea răspunsului după dispariție. Psihofarmacologie. 1992;108:79–84. [PubMed]
118. Hutcheson DM, et al. Rolul sevrajului în dependența de heroină: sporește recompensa sau promovează evitarea? Nat. Neurosci. 2001;4:943–947. [PubMed]
119. Minhas M, Leri F. Efectul dependenței de heroină asupra reluării autoadministrației de heroină la șobolani. Medicament Alc. Depinde. 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2014.01.007. [PubMed]
120. Setiawan E, et al. Răspunsuri diferențiale de dopamină striatală în urma alcoolului oral la indivizi cu risc variabil de dependență. Alcool: Clin. Exp. Res. 2013 Epub înainte de tipărire. [PubMed]
121. Lovic V, et al. Șobolanii impulsivi sunt mai puțin materni. Dev. Psihobiol. 2011;53:13–22. [PubMed]
122. Kosten TA, et al. Achiziție îmbunătățită de autoadministrare a cocainei la șobolanii adulți cu experiență de stres de izolare neonatală. Cercetarea creierului. 2000;875:44–50. [PubMed]
123. Meaney MJ, et al. Reglarea de mediu a dezvoltării sistemelor dopaminergice mezolimbice: un mecanism neurobiologic pentru vulnerabilitatea la abuzul de droguri? Psihoneuroendocrinologie. 2002;27:127–138. [PubMed]
124. Lomanowska AM și colab. Experiența socială timpurie inadecvată mărește importanța stimulativă a indiciilor legate de recompensă la vârsta adultă. Comportament. Brain Res. 2011;220:91–99. [PubMed]
125. Antelman SM, și colab. Interschimbabilitatea stresului și a amfetaminei în sensibilizare. Ştiinţă. 1980; 207: 329-331. [PubMed]
126. Leyton M, Stewart J. Pre-expunerea la șocuri repetate la picioare sensibilizează activitatea locomotorie de la morfina sistemică și amfetamina accumbens intra-nucleu. PBB. 1990;37:303–310. [PubMed]
127. Kalivas PW, Stewart J. Transmiterea dopaminei în inițierea și exprimarea sensibilizării induse de droguri și stres a activității motorii. Brain Res. Rev. 1991;16:223–244. [PubMed]
128. Nelson EC, et al. Abuzul sexual în copilărie și riscurile pentru rezultatele legate de droguri licite și ilicite: un studiu dublu. Psih. Med. 2006;36:1473–1483. [PubMed]
129. Conrod PJ, et al. Eficacitatea unui program de prevenire selectivă, orientat spre personalitate, pentru consumul și abuzul de alcool la adolescenți: un studiu controlat randomizat în grup. JAMA Psihiatrie. 2013;70:334–342. [PubMed]
130. Volkow ND, et al. Creșterile de dopamină în striatul nu provoacă poftă la consumatorii de cocaină decât dacă sunt cuplate cu indicii de cocaină. NeuroImage. 2008;39:1266–1273. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
131. Steeves TDL, et al. Eliberarea crescută de dopamină striatală la pacienții cu Parkinson cu jocuri de noroc patologice: un studiu PET cu [11C]raclopridă. Creier. 2009;132:1376–1385. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
132. Joutsa J, şi colab. Eliberarea de dopamină mezolimbică este legată de severitatea simptomelor în jocurile de noroc patologice. NeuroImage. 2012;60:1992–1999. [PubMed]
133. Wang GJ, şi colab. Eliberarea de dopamină striatală îmbunătățită în timpul stimulării alimentare în tulburarea de alimentație excesivă. Obezitatea. 2011;19:1601–1608. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
134. Boileau I, et al. In vivo dovezi pentru o mai mare eliberare de dopamină indusă de amfetamine în jocurile de noroc patologice: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni cu [11C]-(+)-PHNO. Mol. Psihiatrie. 2013 doi:10.1038/mp.2013.163. [PubMed]
135. Broft A, şi colab. Dopamina striatală în bulimia nervoasă: un studiu imagistic PET. Int. J. Mănâncă. dezordine. 2012;45:648–656. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
136. Linnet J, şi colab. Eliberarea de dopamină în striatul ventral al jucătorilor patologici care pierd bani. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2010;122:326–333. [PubMed]
137. Linnet J, şi colab. Asocierea inversă între neurotransmisia dopaminergică și performanța Iowa Gambling Task la jucătorii patologici și controale sănătoase. Scand. J. Psihologie. 2011;52:28–34. [PubMed]
138. Martinez D, et al. Imagistica transmiterii dopaminei în dependența de cocaină: legătura dintre neurochimie și răspunsul la tratament. A.m. J. Psihiatrie. 2011;168:634–641. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
139. Wang GJ, şi colab. Scăderea activității dopaminei prezice recidiva la consumatorii de metamfetamină. Mol. Psihiatrie. 2012;17:918–925. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
140. Schmitz JM, şi colab. Managementul situațiilor neprevăzute și levodopa-carbidopa pentru tratamentul cu cocaină: o comparație a trei ținte comportamentale. Exp. Clin. Psihofarmacologie. 2010;18:238–244. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
141. Le Foll B, Boileau I. Reutilizarea buspironei pentru tratamentul dependenței de droguri. Int. J Neuropsihofarmacol. 2013;16:251–253. [PubMed]
142. Steensland P, et al. Stabilizatorul de monoamină (-)-OSU6162 atenuează aportul voluntar de etanol și producția de dopamină indusă de etanol în nucleul accumbens. Biol. Psihiatrie. 2012;72:823–831. [PubMed]