Trends Pharmacol Sci. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2015 1 iunie.
Publicat în formularul final modificat ca:
- Trends Pharmacol Sci. 2014 iunie; 35(6): 268–276.
- Publicat online 2014 Apr 30. doi: 10.1016/j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* și Paul Vezina, Ph.D.5,6
Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Trends Pharmacol Sci
Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.
Abstract
Dependența sunt de obicei prevestite de problemele din copilărie și adolescență. Pentru mulți indivizi, acest lucru începe cu expresia timpurie a asumării de riscuri impulsive, a gregarității sociale și a comportamentelor de opoziție. Propunem aici că aceste manifestări timpurii diverse reflectă o capacitate sporită a stimulilor proeminenti emoțional de a activa căile dopaminei care favorizează abordarea comportamentală. Dacă se inițiază consumul de substanțe, acești tineri expuși riscului pot dezvolta, de asemenea, răspunsuri sporite la indicii asociate cu droguri. Prin condiționare și sensibilizare indusă de droguri, aceste efecte se întăresc și se acumulează, ducând la răspunsuri care le depășesc pe cele provocate de alte recompense. În același timp, indiciile care nu sunt asociate cu medicamentul devin asociate cu o eliberare comparativ mai scăzută de dopamină, accentuând și mai mult diferența dintre recompensele de droguri și cele non-medicament. Împreună, aceste procese de îmbunătățire și inhibare orientează o vulnerabilitate preexistentă către o preocupare disproporționată pentru droguri și stimuli legați de droguri. Se discută implicațiile pentru prevenire și tratament.
Un model de neurodezvoltare integrativ al tulburărilor legate de consumul de substanțe
Dependența de droguri este cea mai răspândită tulburare neuropsihiatrică care afectează societatea în prezent. Costurile sociale, medicale și economice sunt enorme, consumul de droguri contribuind la 12% din decese la nivel mondial.1] și costând doar guvernul SUA aproximativ 400 de miliarde de dolari pe an [2-3].
Deoarece doar o minoritate dintre persoanele care încearcă droguri de abuz dezvoltă o tulburare de consum de substanțe (SUD), s-au făcut încercări de a identifica caracteristicile neurobiologice predispozante. O ipoteză mult luată în considerare este că susceptibilitatea crescută reflectă perturbări preexistente în sistemul dopaminergic mezolimbic.4]. Totuși, este încă dezbătut dacă această perturbare se exprimă în cele din urmă ca o scădere a activității dopaminei, ca în modelele de deficiență a procesului oponent și a recompensei [5-6], sau activitate crescută a dopaminei, ca în modelele de sensibilizare stimulativă [7-8]. Prezentul model de neurodezvoltare integrează fiecare dintre aceste caracteristici. Recunoaște un rol atât pentru hipo- cât și pentru hiperactivitate în sistemele dopaminergice mezolimbice și subliniază modul în care fiecare ar putea deveni deosebit de pronunțat la persoanele cu risc.
După cum este rezumat mai jos, dovezile convergente din studiile la adolescenți umani, adulți tineri și animale de laborator sugerează că tinerii care prezintă răspunsuri crescute de dopamină la stimuli intensi din punct de vedere emoțional au o susceptibilitate crescută de a se angaja într-o gamă largă de comportamente impulsive, de căutare a recompensei. Deși aceste comportamente pot viza inițial diverși stimuli non-medicamentali, inițierea consumului de droguri orientează reactivitatea crescută a dopaminei către indicii legate de droguri, ducând la condiționarea și sensibilizarea drogurilor. Aceste efecte îmbunătățesc și mai mult răspunsurile creierului de dopamină la medicamente și indicii asociate cu medicamente, sporind astfel concentrarea atențională a persoanelor cu risc asupra acestor stimuli și obținerea medicamentului. Deoarece indicii perechi non-medicament devin simultan asociate cu răspunsuri de dopamină comparativ mai scăzute, rezultatul general este un repertoriu comportamental restrâns, creând scena pentru consumul de droguri din ce în ce mai frecvent și un SUD.
Acest model reprezintă o abatere de la teoriile cu un singur factor ale abuzului de droguri (Tabelul 1). Prin încorporarea atât a activărilor hipo- și hiper-dopaminei și combinând acestea cu factori predispozanți identificabili, prezentul model de neurodezvoltare oferă o contabilizare mai cuprinzătoare a procesului de dependență. De asemenea, ne propunem, este mai bine poziționat pentru a informa dezvoltarea unor strategii terapeutice mai eficiente.
Creșterea căutării impulsive de recompensă și a reacției la dopamină înainte de consumul de droguri
O serie recentă de studii de urmărire privind adopția, gemeni și longitudinale au susținut o concluzie izbitor de consistentă: multe SUD-uri reflectă rezultatul unei traiectorii „externalizatoare” caracterizate de căutarea de senzații tari riscante, gregaritate socială și tendințe de opoziție în copilărie și adolescență.9-19]. Se crede că procesele de bază care stau la baza acestor predispoziții includ sensibilitatea excesivă și insuficientă la indicii legate de recompensă și, respectiv, de pedeapsă.20-22]. De exemplu, adolescenții cu trăsături de exteriorizare ridicate fac alegeri riscante, preferând recompensele de înaltă frecvență chiar și atunci când pierderile sunt mai mari.23-25].
Diferențele individuale marcate în ceea ce privește consumul de substanțe sunt, de asemenea, observate la animalele de laborator și nu toate dezvoltă cu ușurință comportamente de auto-administrare a medicamentelor.26]. Unul dintre cei mai bine descriși predictori ai susceptibilității de a dobândi autoadministrarea medicamentelor este o tendință mai mare de a explora medii noi.26-29]. Dintre acele animale care dobândesc auto-administrarea medicamentului, doar un subgrup va trece la consumul compulsiv, așa cum este definit prin disponibilitatea de a lucra mai mult pentru medicament, de a suporta evenimente aversive pentru a-l obține și de a persista în căutarea de droguri mult mai mult decât media30-31]. Acești șobolani „compulsivi” care consumă droguri se disting prin preferință ridicată pentru noutate și forme de impulsivitate, cum ar fi răspunsul prematur la indicii [1]32].
Trăsăturile comportamentale care prezic comportamentele legate de consumul de droguri variază în același timp cu tendința de a se angaja cu alți stimuli recompensatori și cu diferențele individuale în răspunsul celulelor dopaminei. La șobolani, declanșarea înaltă a celulelor de dopamină la momentul inițial și eliberarea ca răspuns la diverse provocări prezic o explorare mai mare de noutate [1]29,33], hrănire mai mare cu zahăr [29,34], învățare mai stimulativă [35] și dobândirea mai rapidă a autoadministrarii medicamentelor [4,29,36-38]. Dovezile sunt mai mult decât corelaționale. Agoniştii dopaminergici cresc răspunsurile premature în timpul testelor de impulsivitate şi o gamă largă de comportamente de căutare a recompenselor dependente de situaţie, inclusiv căutarea de droguri (Caseta 1).
Caseta 1
Dopamină și recompensă
Studiile pe animale indică faptul că comportamentele riscante, de căutare a recompensei sunt puternic influențate de dopamină. Diferite componente ale acestor comportamente pot fi disecate anatomic. Cel mai bine studiat este dorința de a aborda și susține efortul de a obține o recompensă, comportamente care sunt strâns influențate de transmiterea dopaminei în striatul ventral, amigdala și cingulatul anterior.7-8,39-44]. Dopamina afectează, de asemenea, tendința de a răspunde prematur la indicii de recompensă [45], reflectând efectele în striatul [46], dorința de a tolera întârzierea pentru o recompensă mai mare, reflectând efectele în amigdala și cortexul orbitofrontal [42-43,47] și implicarea controlului executiv cu sarcina, reflectând efectele în cortexul orbitofrontal [47]. Ponderea dovezilor sugerează că dopamina nu este strâns legată de plăcere [7,48].
La oameni, diferențele individuale în comportamentele de externalizare pot fi legate de diferențele de răspuns la dopamină. La tinerii adulți sănătoși, o mai mare capacitate de răspuns la dopamină striatală co-variază cu căutarea de noutăți.49-50] și alte trăsături legate de impulsivitate [50-52]. În studiile fMRI, se observă rezultate similare. Cu cât răspunsurile striate la recompense monetare sunt mai mari, cu atât este mai mare tendința la comportament riscant [53-55]. Cu cât răspunsul striat la anticiparea recompensei monetare este mai mare, cu atât scorurile răspunsului afectiv pozitiv sunt mai mari [56]. Cu cât este mai mare răspunsul striat la indicii asociate cu imagini erotice, cu atât este mai probabil ca aceste indicii să fie alese două luni mai târziu.57]. Și cu cât răspunsurile striate la imaginile cu alimente și sex sunt mai mari, cu atât creșterea în greutate și activitatea sexuală sunt mai mari la urmărire șase luni mai târziu.58].
Asociațiile de mai sus la oameni se consideră că reflectă efecte cauzale, deoarece manipularea transmiterii dopaminei modifică multe dintre aceleași procese.59-61]. Scăderea transmisiei dopaminei perturbă conectivitatea funcțională corticostriatală [62], reglarea de sus în jos de către cortex și capacitatea indiciilor legate de recompensă de a activa striatul [63-64]. Aceste efecte neurofiziologice sunt asociate cu o tendință comportamentală scăzută de a răspunde preferențial la recompense.65-67] și o dorință scăzută de a susține efortul de a obține recompense, inclusiv alcool [68], tutun [69] și bani [70]. Funcția crescută a dopaminei, în comparație, crește capacitatea indiciilor legate de recompensă de a ghida alegerile comportamentale.65], diminuează capacitatea de a diferenția între recompense cu valoare mare și cea mică [71] și induce o reducere temporală mai abruptă, o formă de impulsivitate definită de preferința pentru recompense mici disponibile imediat față de cele mai mari, mai distale [72]. În populațiile clinice, pacienții cu schizofrenie – considerată o boală hiper-dopaminică – au rate foarte mari de probleme legate de consumul de substanțe.73] în timp ce cei cu boala Parkinson prezintă, dacă este ceva, rate scăzute de abuz de substanțe [60]. Într-adevăr, administrarea de medicamente agoniste dopaminergice la pacienții cu Parkinson poate induce un sindrom de dereglare caracterizat prin diferite probleme de control al impulsurilor, inclusiv jocurile de noroc patologice, hipersexualitatea și abuzul de substanțe.60].
Activitate hiper- și hipo-dopaminică după inițierea consumului de droguri
Odată ce începe consumul de droguri, unele dintre efecte pot deveni sensibilizate; și anume, dozele mici ineficiente anterior pot produce acum un răspuns, iar dozele eficiente anterior provoacă răspunsuri mai mari. La animalele de laborator, regimurile repetate de administrare a medicamentelor pot duce la creșteri progresive ale activării comportamentale induse de medicamente, la o mai mare disponibilitate de a susține efortul de a obține recompense pentru medicamente și la o eliberare mai mare de dopamină indusă de medicament.7-8].
Condițiile cele mai susceptibile de a produce sensibilizare seamănă cu modelele timpurii de utilizare a drogurilor la oameni: expuneri multiple la doze moderate până la mari luate la câteva zile între ele în prezența acelorași stimuli de mediu. Atunci când aceste condiții au fost simulate în cercetarea umană, a fost demonstrată sensibilizarea indusă de medicamente, inclusiv eliberarea mai mare de dopamină indusă de medicamente și efecte energizante mai mari.74-76]. Acest lucru a remarcat, chiar și în aceste condiții, nu toți subiecții prezintă răspunsuri augmentate. La șobolani, este mai probabil să se dezvolte sensibilizarea la cei care prezintă o reactivitate ridicată la medii noi.27,33]. La oameni, sensibilizarea la dopamină a fost mai mare la cei cu scoruri ridicate de căutare a noutății.74].
Administrarea repetată a medicamentelor poate duce și la efecte condiționate; și anume, stimulii de mediu asociati cu medicamentul pot ajunge să provoace multe dintre aceleași efecte ca și medicamentul în sine, inclusiv activarea comportamentală, eliberarea de dopamină și căutarea recompensei.77-81]. Condițiile optime pentru producerea acestor efecte condiționate sunt aceleași cu cele pentru declanșarea sensibilizării. Mai mult, diferențele individuale sunt, de asemenea, evidente [82]. În cele din urmă, șobolanii exploratori de noutate înaltă se implică mai activ cu indicii de cocaină și sunt mai susceptibili la restabilirea indusă de indicii a căutării de droguri în urma unei proceduri de extincție.83].
Și la oameni, indiciile asociate cu consumul de droguri pot ajunge să provoace multe dintre aceleași efecte ca și drogurile, inclusiv creșterea căutării recompensei [84], preferințe de locuri condiționate [85-86], pofta mai mare de droguri indusă de droguri [87] și activarea căii dopaminei [88-89]. Diferențele individuale în dopamina indusă de indicii [88] și se văd răspunsuri de poftă [21], iar unele dovezi sugerează că aceasta ar putea reflecta o trăsătură [21].
Efectele induse de indicii par a fi deosebit de marcate la subiecții cu risc de dependență. La băutorii mari expuși riscului de tulburări legate de consumul de alcool, indiciile legate de alcool induc un semnal P300 crescut de electroencefalogramă (EEG), un indice de importanță motivațională.90]. În studiile fMRI, adolescenții cu externalizare ridicată arată răspunsuri mai mari la notificarea recompensei monetare decât subiecții de control din striatul ventral [54]. În mod similar, în comparație cu martorii sănătoși, subiecții cu antecedente familiale de tulburări legate de consumul de alcool prezintă răspunsuri mai mari la indicii asociate alcoolului în nucleul accumbens și alte aspecte ale circuitului mezocorticolimbic.91-93]. Într-adevăr, într-un studiu amplu asupra băutorilor mari (n=326), cu cât este mai mare severitatea problemelor legate de consumul de alcool, cu atât este mai mare activarea striatală indusă de alcool.94-95]. În cele din urmă, dovezi preliminare interesante sugerează că un gust subfarmacologic al berii duce la răspunsuri semnificative de dopamină striatală la participanții cu antecedente familiale de tulburări legate de consumul de alcool, dar nu și la băutorii cu risc scăzut.96].
Prezența vs. absența unor indici și contexte legate de droguri poate modifica disponibilitatea de a răspunde la alte evenimente [76,97-99]. Dacă o recompensă naturală este prezentată într-un loc asociat anterior cu droguri, animalul va prezenta un angajament revigorat cu această recompensă naturală [82,100]. Dacă, mai tipic, indicii de droguri sunt prezentate în asociere cu posibilitatea de a primi droguri, comportamentele de căutare de droguri sunt încurajate.77,81,101]; dacă medicamentul este administrat, expresia dopaminei [101] iar sensibilizarea comportamentală este activată [102-103]. În schimb, indiciile asociate explicit cu absența recompensei medicamentoase pot avea efecte inhibitoare puternice, scăzând în mod activ eliberarea de dopamină.104], activare comportamentală [97,102-103,105-106] precum și consumul de droguri și reintegrarea [107-108].
Efectele stimulilor asociate în mod explicit cu absența recompensei medicamentoase sunt mai puțin studiate la oameni. Cu toate acestea, dovezile recente sugerează că procesele inhibitorii pot fi angajate. De exemplu, atunci când fumătorilor non-dependenți li s-au prezentat semne de țigară, scorurile de poftă au crescut semnificativ peste valoarea inițială; prezentarea semnelor asociate în mod explicit cu absența țigărilor, în comparație, a scăzut semnificativ pofta sub valoarea inițială.109]. Dovezi ale acestor efecte diminuate pot fi observate și în creier. Subiecții cu risc ridicat care au început să consume substanțe prezintă răspunsuri EEG P300 mai mici la indicii pozitive care nu sunt legate de substanțe, cum ar fi erotica, decât indicii legate de droguri.90]. Studiile fMRI susțin aceeași concluzie: în comparație cu controalele sănătoase, subiecții cu risc prezintă răspunsuri striato-limbice mai mici la diferite semne scăzute non-medicamentale, poate în special la cei cu importanță imediată scăzută.110-112; cf, 55].
Prezența vs. absența unor indicii legate de droguri ar putea afecta, de asemenea, disponibilitatea celulelor dopaminergice de a răspunde la oameni. De exemplu, atunci când consumatorii de droguri stimulente nedependenți au ingerat cocaină în prezența unor indicii legate de droguri (cufundați în micromediul familiar de preparare și inhalare a pudrei de cocaină) [113], cu cât este mai mare istoricul de viață al consumului de droguri stimulente, cu atât este mai mare răspunsul la dopamină striatală indusă de droguri. În comparație, la utilizatorii de stimulenți nedependenți testați în absența stimulilor legați de droguri, istoriile mai mari de viață de consum de substanțe au fost asociate cu răspunsuri mai mici de dopamină striatală induse de droguri.114] (Figura 1). O interpretare a acestor rezultate este că absența indiciilor legate de medicamente atenuează reactivitatea celulelor dopaminergice (Figura 2).
Împreună, studiile de mai sus sugerează că transmisia scăzută a dopaminei în absența unor indicii legate de droguri poate rezulta din două procese. Primul este un proces pasiv în care transmiterea dopaminei este scăzută în comparație cu răspunsurile observate atunci când sunt prezente indicii de droguri. Al doilea este un proces activ, care reflectă inhibiția condiționată (Caseta 2). Mai mult, nu numai că aceste indicii non-drog pot introduce o perioadă de activitate și motivație scăzută a dopaminei, ci lipsa lor de atractivitate nu poate concura cu atracția semnelor asociate cu medicamente. Aceste efecte pot avea, de asemenea, implicații asupra comportamentului în timpul sevrajului și, într-adevăr, susceptibilitatea crescută de a căuta și de a folosi droguri în timpul sevrajului poate reflecta aceleași procese. Așa cum stările de privare pot spori valoarea stimulativă a semnelor naturale de recompensă, cum ar fi mâncarea [116], dovezi convingătoare sugerează că căutarea de droguri observată în timpul sevrajului de droguri poate reflecta, de asemenea, importanța stimulativă sporită a indiciilor de droguri, mai degrabă decât evitarea sevrajului.117-119]. Astfel, consumul de droguri în timpul sevrajului poate reflecta elemente ale proceselor de întărire pozitive mai degrabă decât negative. În aceste moduri, indiciile neîmperecheate cu medicamentele pot fi critice pentru dezvoltarea a două caracteristici generale ale SUD: îngustarea progresivă a intereselor către indicii legate de droguri și consumul de droguri și un interes diminuat în urmărirea obiectivelor non-medicamente necesare pentru a prospera.
Caseta 2
Indici de mediu și recompensă
Imaginează-ți că mergi pe un deal abrupt. Dacă experiența trecută v-a învățat că o recompensă ademenitoare este în vârf, motivația dvs. de a continua va fi mare, iar indicii care indică faptul că recompensa va veni, vă vor spori și susține impulsul. Aceste stări motivaționale sunt strâns legate de modificările transmisiei dopaminei; și anume, Contextele asociate recompensei cresc gradul de pregătire a celulelor dopaminergice de a izbucni ca răspuns la indicii discrete asociate cu recompense [44,98,115]. În comparație, mediile asociate în mod explicit cu absența recompensei pot dobândi proprietățile unui inhibitor condiționat.99] și capacitatea de a inhiba în mod activ pregătirea pentru dopamină și capacitatea de a răspunde la recompense și indicii legate de recompensă [76,104]. Împreună, această combinație de efecte produce preferințe puternice pentru mediile și indicii asociate cu droguri, îndepărtând indivizii de activități și evenimente care nu sunt legate de droguri.
Două studii foarte recente sugerează că subiecții cu risc crescut de SUD ar putea fi deosebit de sensibili la aceste efecte (Figura 3). În primul rând, s-a observat un răspuns deosebit de ridicat al dopaminei la consumatorii impulsivi de substanțe cu risc crescut de dependență, în comparație cu cei cu risc scăzut, când au fost testați cu indicii de droguri prezente (alcool ingerat cu vederea, mirosul, gustul și atingerea băuturii) [120]. În al doilea rând, și în contrast izbitor, eliberarea de dopamină excepțional de scăzută a fost observată la consumatorii impulsivi de substanțe cu risc crescut de dependență atunci când au fost testați fără indicii de droguri prezente (d-comprimate cu amfetamine ascunse în capsule de gel nedescriptive) [114]. În ambele studii, diferențele de grup au persistat după controlul pentru consumul de substanțe pe viață. Într-adevăr, la acești utilizatori cu risc ridicat, răspunsurile la dopamină în absența unor indicii legate de droguri au fost semnificativ mai mici decât cele observate la subiecții cu risc scăzut, potriviți pentru istoriile personale de consum de droguri [1].114]. Astfel de observații ridică posibilitatea ca, în aceste populații cu risc ridicat, controlul condiționat asupra răspunsului la recompense să se dezvolte mai rapid sau mai extins. Împreună, constatările analizate aici sugerează că combinația dintre sensibilizarea indusă de droguri, condiționarea și diferențele individuale în susceptibilitatea la aceste efecte ar putea conduce tinerii cu risc către consumul de droguri din ce în ce mai frecvent, creând scena pentru un SUD.
Implicații pentru prevenire și tratament
Spre deosebire de punctele de vedere cu un singur factor asupra dependenței care se concentrează pe activări ale dopaminei hiper- sau hipo-mezolimbic, modelul integrativ propus aici combină ambele caracteristici, oferind astfel un nou punct de plecare neurobiologic pentru strategiile de intervenție, inclusiv prevenire (Caseta 3). Lucrările recente oferă motive de optimism. De exemplu, adolescenții externalizați care au primit antrenament pentru controlul impulsurilor prezintă mai puține probleme legate de consumul de substanțe la o urmărire de doi ani.129].
Caseta 3
Dopamina și comportamentul impulsiv
Relația dintre comportamentele impulsive, eliberarea crescută de dopamină și o susceptibilitate mai mare la abuzul de substanțe se poate propaga de-a lungul generațiilor. În plus față de propagarea prin trăsături ereditare, rozătoarele impulsive prezintă mai puțină îngrijire maternă.121], ceea ce duce la o impulsivitate mai mare, sensibilitate la semnalul de recompensă, eliberare de dopamină și autoadministrare a medicamentelor la descendenții lor [122-124]. Într-un mediu natural, aceste animale pot avea, de asemenea, mai multe șanse de a intra în contact cu evenimente adverse. Acești factori de stres induc, de asemenea, eliberarea de dopamină și pot duce la o sensibilizare încrucișată comportamentală și dopaminergică de lungă durată la drogurile de abuz.125-127], agravând în continuare tendințele preexistente. Aceleași efecte pot apărea și la oameni. Într-adevăr, copiii care cresc în familii caracterizate prin comportamente de externalizare sunt expuși unui risc crescut de stres, traumă și neglijare, punându-i la un risc și mai mare de SUD.128].
Rămâne speculativ dacă procesele descrise mai sus (trăsături de externalizare, alternarea funcției de hiper- și hipo-dopamină) sunt relevante odată ce s-a dezvoltat o dependență severă. Pe de o parte, indicii legate de droguri induc în mod constant activări striatale la persoanele cu dependențe actuale, aceste activări sunt mai mari decât cele observate la controalele sănătoase și diferențele individuale în amploarea răspunsurilor induse de dopamină induse de indicii de droguri se corelează cu pofta.76]. Pe baza acestor observații, propunem că este prematur să respingem transmiterea crescută a dopaminei ca țintă pentru tratament.
În același timp, indivizii cu SUD actuale sunt, de asemenea, raportați în mod constant că au o eliberare scăzută de dopamină striatală, în comparație cu martorii sănătoși, atunci când sunt provocați cu amfetamină.61]. Două puncte sunt de interes aici. În primul rând, în toate aceste studii, cu excepția unuia [130], amfetamina a fost administrată fără a fi prezente indicii legate de droguri (Caseta 4). În al doilea rând, nu toți indivizii cu SUD actuale prezintă o eliberare redusă de dopamină indusă de amfetamine atunci când sunt testați în absența indicii asociate cu medicamente. Acest răspuns diferențial pare să aibă o semnificație clinică: aproximativ 50% dintre subiecții care prezintă un răspuns normal la dopamină în aceste condiții sunt, de asemenea, răspunsuri mai bune la terapiile comportamentale bazate pe întărire monetară, ridicând posibilitatea intrigantă ca pacienții care pot exprima un răspuns dopaminergic în absența semnelor legate de droguri sunt, de asemenea, mai capabile să învețe noi comportamente legate de recompensă [138-139]. Rămâne neclar dacă eliberarea scăzută de dopamină observată la ceilalți pacienți dependenți de substanțe reflectă absența indiciilor legate de droguri, vulnerabilitatea diferențială la efectele neurotoxice ale abuzului extins de substanțe, o trăsătură preexistentă, receptorul pre- și post-sinaptic al dopaminei D2. -sensibilitate sau o combinație a acestor factori. Indiferent, Martinez și colegii [138] au observat în mod intrigant că acești indivizi ar putea afișa un biomarker care indică faptul că ar beneficia mai bine de pe urma terapiilor comportamentale dacă ar fi tratați în prealabil cu agenți care cresc funcția presinaptică a dopaminei, cum ar fi L-DOPA.140].
Caseta 4
Dopamina și „dependența comportamentală”
Dovezi privind răspunsurile crescute de dopamină în prezența indicii legate de dependență au fost observate în mod constant la persoanele cu „dependențe comportamentale”. În comparație cu controalele sănătoase, persoanele cu „dependențe comportamentale” care nu sunt legate de substanțe (jocuri de noroc patologice, tulburare de alimentație excesivă) prezintă dovezi ale răspunsurilor exagerate de dopamină striatală la alimente, recompense monetare și tablete nedissimulate cu amfetamine.131-134; cf, 135]. Cu cât eliberarea de dopamină provocată este mai mare, cu atât problemele clinice sunt mai severe [132,134,136-137]. Eliberarea scăzută de dopamină nu a fost raportată la aceste populații. Cu toate acestea, literatura fMRI privind jocurile de noroc patologice raportează atât creșteri, cât și scăderi ale activărilor striatale, iar aceste răspunsuri diferențiale par să reflecte în mare parte prezența vs. absența unor indicii explicite legate de jocurile de noroc [76].
Alte strategii de tratament pe bază de dopamină sunt, de asemenea, în curs de dezvoltare. Liganzii receptorilor de dopamină D1 și D2 au demonstrat o eficacitate redusă, dar antagoniștii receptorilor D3 au demonstrat potențial [141]. Alte subtipuri de receptori (D4, D5) nu au fost încă examinate. În cele din urmă, deoarece dependenții par să experimenteze vârfuri de dopamină ca răspuns la indicii de droguri și scăderi atunci când indicii sunt absenți, modulatorii de dopamină pot oferi un tratament nou în concordanță cu prezentul model. Propunerea este că acești compuși vor diminua creșterile de dopamină care reinstituie căutarea de droguri fără a anula orice transmitere a dopaminei și producând o pierdere generalizată a interesului.142].
Concluzii finale
Prezentul model combină perspectiva neurodezvoltarii cu dovezi că prezența vs. absența unor indicii legate de droguri poate ajunge să regleze reactivitatea dopaminei, dirijarea proceselor motivaționale și stabilirea terenului pentru consumul de droguri din ce în ce mai frecvent și un SUD. Această perspectivă integrată arată promițătoare pentru ghidarea strategiilor preventive de intervenție timpurie și sugerează că o direcție fructuoasă pentru noi abordări farmacoterapeutice ar putea fi dezvoltarea de compuși care să stimuleze capacitatea de a susține interesul pentru activitățile non-medicamente. Consolidarea atractivității acestor obiective îi poate ajuta pe cei cu SUD să se îndepărteze de indiciile legate de droguri și să se ocupe mai bine de cele necesare pentru o viață sănătoasă.
Repere
- Dependența sunt de obicei prevestite de comportamentele problematice din copilărie
- Susceptibilitatea ar putea reflecta răspunsuri crescute ale dopaminei la evenimentele importante
- Drogurile deturnează răspunsurile la dopamină, îndreptând comportamentul preferenţial către medicamente
- Evenimentele non-drog devin mai puțin importante și mai puțin capabile să activeze dopamina
- Se dezvoltă interese restrânse, creând terenul pentru consumul frecvent de droguri și dependențe
Mulţumiri
Această revizuire a fost făcută posibilă de subvențiile de la Institutul Canadien de Cercetare în Sănătate (MOP-36429 și MOP-64426, ML) și de la National Institutes of Health (DA09397, PV).
Note de subsol
Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.
Referinte