Imaginarea rolului dopaminei în abuzul și dependența de droguri (2009)

Comentarii: Una dintre cele mai recente și mai bune recenzii ale rolului dopaminei în dependență. Volkow este unul dintre experții în premieră în dependență și actualul șef al NIDA.

Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 3-8.

Publicat online 2008 Jun 3. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Baler, și F. Telang

Informații de autor ► Informații despre licență și licență

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Neuropharmacology

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Dopamina este implicată în întărirea medicamentelor, dar rolul ei în dependență este mai puțin clar. Aici vom descrie studiile de imagistică PET care investighează implicarea dopaminei în abuzul de droguri în creierul uman. La om, efectele de întărire ale medicamentelor sunt asociate cu creșteri mari și rapide ale dopaminei extracelulare, care imită cele induse de arderea fiziologică a celulelor dopaminei, dar sunt mai intense și prelungite. Deoarece celulele dopaminice se declanșează ca răspuns la stimuli, activarea suprapiziologică a medicamentelor este experimentată ca fiind extrem de importantă (stimularea atenției, excitația, învățarea condiționată și motivația) și cu consumul repetat de droguri poate crește pragurile necesare activării și semnalizării celulelor dopaminei. Într-adevăr, studiile imagistice arată că abuzatorii de droguri au înregistrat scăderi ale receptorilor de dopamină D2 și în eliberarea dopaminei. Această scădere a funcției dopaminei este asociată cu reducerea activității regionale în cortexul orbitofrontal (implicat în atribuirea de saliență, distrugerea acestuia conducând la comportamente compulsive), cingularea girusului (implicat în controlul inhibitor, tulburarea acestuia determinând impulsivitatea) și cortexul prefrontal dorsolateral funcționare, perturbarea acesteia determinând o diminuare a reglementării acțiunilor intenționate). În paralel, condiționarea declanșată de medicamente conduce la o semnalizare sporită a dopaminei atunci când este expusă la indicii condiționate, ceea ce conduce apoi la motivația de a procura medicamentul în parte prin activarea regiunilor prefrontale și striatale. Aceste constatări implică deficiențe în activitatea dopaminei - impregnate cu dereglementare prefrontală și striatală - în pierderea controlului și consumul compulsiv de droguri care rezultă atunci când persoana dependentă ia medicamentele sau este expusă la indiciile condiționate. Reducerea funcției dopaminei la persoanele dependente reduce de asemenea sensibilitatea lor la substanțele de întărire naturale. Intervențiile terapeutice care vizează restabilirea tonusului și a activității regiunilor de proiecție corticală ar putea îmbunătăți funcția prefrontală, pot intensifica controlul inhibitor și interfera cu impulsivitatea și administrarea compulsivă a medicamentului, contribuind în același timp la motivarea persoanei dependente de a se angaja în comportamente non-medicamentoase.

Cuvinte cheie: Tomografia cu emisie de pozitroni, cortexul orbitofrontal, gingiul cingulate, cortexul prefrontal doroslateral, receptorii dopaminici D2, recompensa, predispoziția, saliența, Racloprida, fluoro-deoxiglucoza

Du-te la:

1. Introducere

Drogurile de abuz determină creșteri mari ale dopaminei extracelulare (DA) în regiunile limbic (inclusiv nucleul accumbens, NAc) (Di Chiara și Imperato, 1988; Koob și Bloom, 1988), care sunt asociate cu efectele lor de întărire. Aceste efecte imită dar depășesc DA crescând secundar la arderea fazică a celulelor DA care joacă un rol fiziologic în codificarea pentru saliență și recompensă (Schultz și colab., 2000). Deși unele studii pe animale au pus la îndoială măsura în care DA crește în NAc sunt asociate cu recompensă (Drevets și colab., 2001; Day și colab., 2007), studiile imagistice efectuate la om au arătat că creșterile induse de medicament în striat (inclusiv striatumul ventral, unde este localizat NAc) sunt asociate cu descriptorii subiectivi ai recompensei (înaltă, euforie) ( Volkow și colab., 1996a; Drevets și colab., 2001). Cu toate acestea, este de asemenea evident că rata de ardere a celulelor DA codifică nu doar răsplata (Tobler și colab., 2007) și speranța de recompensă (Volkow și colab., 2003b), dar și saliency unui anumit eveniment sau stimul (Rolls și colab., 1984; Williams și colab., 1993; Horvitz, 2000; Zink și colab., 2003). Speranța unui eveniment este determinată fie de neașteptate, de noutatea sa, de așteptările sale condiționate, fie de efectele sale de întărire (pozitive și negative) (Volkow și colab., 2003, 2006b). Firarea celulelor DA, concomitent cu utilizarea medicamentului, va facilita, de asemenea, consolidarea urmelor de memorie legate de medicament. Acestea, la rândul lor, vor declanșa arderea celulelor DA cu expunerea ulterioară la stimuli asociate cu medicamentul (în așteptarea recompensării) (Waelti și colab., 2001). Datorită rolului DA în motivație, creșterile DA asociate cu indicii de droguri sau cu medicamentele în sine pot modula, de asemenea, motivația de a obține recompensa (McClure și colab., 2003).

Creșterea cunoștințelor privind rolurile multiple ale DA în procesele de întărire a condus la modele mai complexe de dependență de droguri. Se crede că medicamentele se consolidează nu doar pentru că sunt plăcute, ci pentru că, prin creșterea DA, acestea sunt prelucrate ca stimuli principali care vor motiva în mod inerent achiziționarea mai multor medicamente (indiferent dacă medicamentul este perceput conștient ca plăcut sau nu ).

Imaginile creierului au contribuit foarte mult la această nouă înțelegere. Acestea ne-au permis să măsuram procesele neurochimice și metabolice în creierul uman viu (Volkow și colab., 1997a), să investigheze natura schimbărilor în DA induse de droguri de abuz și relevanța lor comportamentală și să studieze schimbările plastice în activitatea creierului DA și consecințele sale funcționale în subiecții dependenți de droguri. Acest document oferă o analiză actualizată a constatărilor relevante.

Du-te la:

2. Drogurile induse de dopamină cresc în creierul uman și în armare

Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) și a radioliganzilor specifici receptorului D2 DA (de exemplu, [11C] raclopridă, [18F]N- metilspiroperidol) sa dovedit a fi de neprețuit pentru studiul relațiilor dintre capacitatea unui medicament de a modula DA și efectele sale de întărire (adică, euforigenă, de mare inducție, de consum de droguri) în creierul uman. Abordarea a fost utilizată efectiv pentru a evalua efectele medicamentelor stimulatoare (de exemplu, metilfenidat, amfetamină, cocaină), precum și cele ale nicotinei (Barrett și colab., 2004; Brody și colab., 2004; Montgomery și colab., 2007; Takahashi și colab., 2007). Atât administrarea intravenoasă de metilfenidat (0.5 mg / kg), care ca și cocaina, mărește DA prin blocarea transportatorilor DA (DAT), cât și a amfetaminei (0.3 mg / kg) terminal prin DAT, crește concentrația extracelulară de DA în striatum și astfel de creșteri sunt asociate cu rapoarte de sine "înaltă" și "euforie" (Hemby și colab., 1997; Villemagne și colab., 1999). Interesant este faptul că metilfenidatul administrat pe cale orală (0.75-1 mg / kg) a crescut de asemenea DA, dar nu este în mod obișnuit perceput ca armare (Chait, 1994; Volkow și colab., 2001b). Întrucât administrarea intravenoasă conduce la modificări rapide ale DA, administrarea orală crește DA încet, eșecul de a observa "înaltul" cu metilfenidat sau amfetamină orală (Stoops și colab., 2007) - este posibil să reflecte farmacocinetica mai lentă (Parasrampuria și colab., 2007). Într-adevăr, viteza cu care drogurile de abuz pătrund în creier a fost recunoscută ca un parametru cheie care afectează efectele sale de întărire (Balster și Schuster, 1973; Volkow și colab., 1995, 2000). Nu este surprinzător că DA crește în striatum ventral indus după fumat, care are în mod similar o rată foarte rapidă de absorbție a creierului, fiind, de asemenea, asociat cu efectele sale de întărire (Brody și colab., 2004).

Această legătură între absorbția rapidă a creierului (care duce la modificări rapide ale DA) și proprietățile de consolidare ale unui medicament dat sugerează implicarea declanșării fazice a DA. Exploziile rapide (> 30 Hz) generate de eliberarea fazică au ca rezultat fluctuații bruște ale nivelurilor de DA care contribuie la evidențierea sensibilității unui stimul (Grace, 2000). Un astfel de mecanism se află în contrast cu arderea tonică a celulelor DA (cu frecvențe mai mici în jurul frecvenței 5 Hz), care este responsabilă pentru menținerea nivelurilor inițiale ale DA la starea de echilibru care stabilesc pragul de reacție al sistemului DA. Prin urmare, am propus ca medicamentele de abuz să reușească să inducă schimbări în concentrația de DA care imită, dar depășesc în mare măsură, cele produse de arderea fiziologică fiziologică a celulelor DA. Pe de altă parte, administrarea orală a medicamentelor stimulatoare, care este calea utilizată în scopuri terapeutice, este de natură să inducă schimbări lente ale DA care seamănă cu cele asociate cu arderea celulelor tonice DAVolkow și Swanson, 2003). Deoarece medicamentele stimulatoare blochează DAT-urile, care sunt principalul mecanism de eliminare a DA (Williams și Galli, 2006), ar putea - chiar și atunci când li se administrează pe cale orală - să mărească valoarea de întărire a altor agenți de întărire (recompense naturale sau de droguri) (Volkow și colab., 2001b). În mod similar, nicotina, care facilitează arderea celulelor DA, îmbunătățește, de asemenea, valoarea de întărire a stimulilor cu care este cuplată. În acest din urmă caz, combinația de nicotină cu recompensa naturală devine inextricabil legată de efectele sale de întărire.

Du-te la:

3. Rolul dopaminei în efectele pe termen lung ale drogurilor de abuz asupra DA în creierul uman: implicarea în dependență

Creșterile sinaptice ale DA apar în timpul intoxicării cu medicamente atât la subiecți dependenți, cât și la subiecți dependenți (Di Chiara și Imperato, 1988; Koob și Bloom, 1988). Cu toate acestea, doar o minoritate de subiecți expuși - proporția efectivă fiind o funcție a tipului de medicament utilizat - dezvoltă vreodată o forță compulsivă de a continua să utilizeze medicamentul (Schuh și colab., 1996). Acest lucru indică faptul că creșterea acută a DA directă indusă de medicament nu poate explica dezvoltarea ulterioară a dependenței. Deoarece dependența de droguri necesită administrare cronică a medicamentelor, este probabil să fie înrădăcinată - în cazul persoanelor vulnerabile - în perturbarea repetată a sistemului DA, declanșând neuro-adaptări în recompensă / stimulare, motivație / conducere, control inhibitor / funcție executivă și memorie / condiționare circuite, toate fiind modulate prin căi dopaminergice (Volkow și colab., 2003a).

În concordanță cu această linie de gândire, există dovezi crescânde că expunerea la stimulente, nicotină sau opiacee produce modificări adaptive persistente în structura dendritelor și a coloanei dendritice asupra celulelor din zonele cheie ale creierului, cu roluri în motivație, recompensă, judecată și controlul inhibitor al comportamentului (Robinson și Kolb, 2004). De exemplu, adaptările cronice la semnalizarea receptorului DA pot declanșa răspunsuri compensatorii ale receptorilor de glutamat cu potențialul de a afecta plasticitatea sinaptică (Wolf și colab., 2003). Faptul că DA (Wolf și colab., 2003; Liu și colab., 2005), dar și glutamatul, GABA și alți neurotransmițători, sunt toți modulatori extrem de versatili ai plasticității sinaptice, trasează o cale directă care leagă efectele drogurilor de abuz cu modificările adaptive, nu numai în centrul de recompense, ci și în multe alte circuite, prin consolidarea, formarea și eliminarea sinapselor.

Radiologii multipli au fost utilizați pentru detectarea și măsurarea acestor tipuri de modificări ale țintelor din cadrul rețelei DA în creierul uman (Tabelul 1). Utilizând [18F]N-metilspiroperidol sau [11C] raclopride noi și alții (Martinez și colab., 2004, 2005, 2007) au arătat că subiecții dependenți de o mare varietate de medicamente (cocaina, heroina, alcoolul și metamfetamina) prezintă reduceri semnificative ale disponibilității receptorului D2 DA în striatum (inclusiv striatum ventral) care persistă luni după detoxifierea prelungităVolkow și colab., 2007a). Constatări similare au fost de asemenea raportate recent în subiecții dependenți de nicotină (Fehr și colab., 2008).

Tabelul 1

Tabelul 1

Rezumatul rezultatelor PET care au comparat diferitele obiective implicate în neurotransmiterea DA între agresorii de substanțe și subiecții de control pentru care s-au identificat diferențe semnificative statistic între grupuri

De asemenea, este important să se sublinieze în acest context că creșterile striate ale DA, induse de metilfenidat intravenos sau amfetamină intravenoasă (evaluate cu [11C] racloprida) la persoanele care abuzează de cocaină și alcoolicii sunt cu cel puțin 50 mai mic decât în ​​cazul subiecților martor (Volkow și colab., 1997b; Martinez și colab., 2007). Deoarece creșterile DA induse de metilfenidat sunt dependente de eliberarea DA - o funcție de ardere a celulelor DA - este rezonabil să presupunem că diferența probabil reflectă activitatea scăzută a celulelor DA la acești abuzatori de droguri.

Este important să rețineți că rezultatele studiilor PET efectuate cu [11C] racloprida, care este sensibilă la competiția cu DA endogenă, este doar o reflectare a receptorilor D2 DA disponibili pentru a se lega la marker. Astfel, orice reducere a disponibilității receptorului D2 DA măsurată cu [11C] racloprida ar putea reflecta fie scăderile nivelelor de receptori D2 DA și / sau creșteri ale eliberării DA (care concurează pentru legarea cu [11C] raclopridă pentru receptorii D2) în striatum (incluzând NAc). Totuși, faptul că abuzatorii de cocaină, atunci când au fost administrați iv MP, au prezentat reduceri brute în legarea specifică (indicând scăderea eliberării DA), indicând faptul că în cazul abuzatorilor de cocaină există atât o reducere a nivelurilor receptorilor D2, cât și o scădere a eliberării DA în striatum. Fiecare ar contribui la scăderea sensibilității la subiecții dependenți de întăriri naturale (Volkow și colab., 2002b). Deoarece medicamentele sunt mult mai puternice la stimularea circuitelor de recompensă reglementate de DA decât armatoarele naturale, medicamentele ar fi în continuare capabile să activeze circuitele de recompensă deprimate. Această sensibilitate scăzută, pe de altă parte, ar avea ca rezultat un interes redus pentru stimulii de mediu, eventual predispunând subiecții la stimularea stimulării de droguri ca mijloc de activare temporară a acestor circuite de recompensă. Odată cu trecerea timpului, natura cronică a acestui comportament poate explica tranziția de la luarea de medicamente pentru a se simți "înaltă" pentru a le lua doar pentru a se simți normal.

Care sunt corelațiile metabolice și funcționale ale unei perturbații induse de droguri pe termen lung în balanța dopaminergică? Folosind radiotracerul PET [18(FDG) care măsoară metabolismul regional al glucozei creierului, noi și alții am demonstrat o scădere a activității în cortexul orbitofrontal (OFC), gingiul cingular (CG) și cortexul prefrontal dorsolateral (DLPFC) la subiecții dependenți (alcoolici, consumatori de marijuana) (London și colab., 1990; Galynker și colab., 2000; Ersche și colab., 2006; Volkow și colab., 2007a). Mai mult, în cocaină (Volkow și Fowler, 2000) și metamfetamină (Volkowet al., 2001a) și la alcoolici (Volkow și colab., 2007d), am arătat că activitatea redusă în OFC, CG și DLPFC este asociată cu disponibilitatea scăzută a receptorilor D2 DA în striatum (vezi Fig. 1 pentru rezultatele privind cocaina și metamfetamina). Deoarece OFC, CG și DLPFC sunt implicate în controlul inhibitor (Goldstein și Volkow, 2002) și cu prelucrare emoțională (Phan și colab., 2002), am susținut că reglementarea lor anormală de către DA în subiecții dependenți ar putea sublinia pierderea controlului asupra consumului de droguri și slaba lor autoreglementare emoțională. Într-adevăr, la alcoolici, reducerea disponibilității receptorului D2 DA în striatum ventral sa dovedit a fi asociată cu severitatea poftei de alcool și cu o activare mai mare a cortexului prefrontal medial și a CG anterioară indusă de tacut, așa cum a fost evaluată cu fMRIHeinz și colab., 2004). În plus, deoarece distrugerea OFC conduce la comportamente perseverente (Rolls, 2000) - și la persoanele cu deficiențe în OFC și CG sunt asociate cu comportamente obsesiv compulsive (Saxena și colab., 2002) - am afirmat, de asemenea, că deprecierea DA a acestor regiuni ar putea să se bazeze pe consumul compulsiv de droguri care caracterizează dependența (Volkow și colab., 2005).

Fig. 1

Fig. 1

(A) Distribuția normală a volumului de [11C] de raclopridă în striatum de abuzatori de cocaină și metamfetamină și subiecți comparativi care nu consumă droguri. (B) Corelarea disponibilității receptorului DA (Bmax/Kd) în striatum cu măsuri metabolice ...

Cu toate acestea, asociația ar putea fi interpretată și pentru a indica faptul că activitatea depreciată în regiunile prefrontale ar putea pune persoanele la risc pentru abuzul de droguri și că numai atunci utilizarea repetată a medicamentului ar putea avea ca rezultat reglarea în jos a receptorilor D2 DA.

DA, de asemenea, modulează activitatea hipocampului, amigdalei și striatumului dorsal, care sunt regiuni implicate în memorie, condiționare și formare de obiceiuri (Volkow și colab., 2002a). În plus, adaptările în aceste regiuni au fost documentate în modelele preclinice de abuz de droguri (Kauer și Malenka, 2007). Într-adevăr, există o recunoaștere crescândă a relevanței și implicării potențiale a mecanismelor de memorie și de învățare în dependența de droguri (Vanderschuren și Everitt, 2005). Efectele medicamentelor de abuz asupra sistemelor de memorie sugerează modalități prin care stimulii neutri pot dobândi proprietăți de întărire și saliență motivațională - adică prin învățarea condiționată-stimulare. În cercetarea referitor la recădere, a fost foarte important să înțelegem de ce subiecții dependenți de droguri au o dorință intensă de a fi drogați când sunt expuși la locurile în care au luat medicamentul, la persoanele cu care s-au produs anterior consumul de droguri și la echipamentele folosite pentru a administra drogul. Acest lucru este relevant din punct de vedere clinic, deoarece expunerea la indiciile condiționate (stimuli care au devenit strâns legați de experiența de droguri) este un factor care contribuie în mod semnificativ la recădere. Deoarece DA este implicat în prezicerea recompensei (Schultz, 2002), DA a fost prezis pentru a sublinia răspunsurile condiționate care declanșează pofta. Studiile preclinice susțin această ipoteză: atunci când stimulii neutri sunt combinați cu un medicament, animalele vor - cu asociații repetate - dobândesc capacitatea de a crește DA în NAc și striatul dorsal atunci când sunt expuse la tacul condiționat acum. În mod previzibil, aceste răspunsuri neurochimice s-au dovedit a fi asociate cu comportamentul de căutare a drogurilor (Vanderschuren și Everitt, 2005).

La om, studiile PET cu [11C] racloprida a confirmat recent această ipoteză, arătând că în cazurile de abuz de droguri (cocaina-cue video a scenelor de subiecți care iau cocaina), consumatorii de cocaină au crescut semnificativ DA în striat dorsal și că aceste creșteri au fost, de asemenea, asociate cu poftă de cocainăVolkow și colab., 2006c; Wong și colab., 2006) într-o manieră dependentă de tac (Volkow și colab., 2008). Deoarece striatumul dorsal este implicat în învățarea obișnuită, această asociere este probabil să reflecte întărirea obiceiurilor pe măsură ce cronica dependenței se dezvoltă. Acest lucru sugerează că reacțiile condiționate declanșate de DA, care formează, primele obiceiuri și apoi consumul de droguri compulsive, pot reflecta o perturbare neurobiologică fundamentală în dependență. Este posibil ca aceste răspunsuri condiționate să implice adaptări în căile glutamatergice cortico-striatale care reglează eliberarea DA (Vanderschuren și Everitt, 2005).

Pentru a evalua dacă creșterile induse de indicele coeficient reflectă un răspuns primar sau secundar la sugestie, un studiu recent privind imagistica la subiecții dependenți de cocaină a evaluat efectele creșterii DA (obținută prin administrarea orală a metilfenidatului), cu și fără sugestie, într-o încercare pentru a determina daca DA creste singuri ar putea induce pofta. Rezultatele studiului au evidențiat o disociere clară între creșterile DA induse de metilfenidat și dozele asociate cu cue (Volkow și colab., 2008) care sugerează că creșterile DA induse de tac nu sunt efectorii primari, ci reflectă mai degrabă stimularea în aval a celulelor DA (căi glutamatergice cortico-striatale care reglează eliberarea DA; Kalivas și Volkow, 2005). Această observație iluminează în continuare efectele subtile ale ratei de ardere a DA asupra circuitelor de dependență, pentru că eșecul creșterii induse de metilfenidat DA pentru a induce pofta în această paradigmă ar putea fi explicat prin natura lentă a creșterii DA. Pe de altă parte, schimbările rapide de DA, declanșate de arderea fazică a celulelor DA - ca reacție secundară la activarea căilor descendente - se pot baza la inducerea succesivă a poftelor cu expunere la un tac. Merită subliniat faptul că Martinez et al. a raportat o corelație negativă între creșterile DA induse de amfetamina intravenoasă la consumatorii de cocaină și alegerea lor de cocaină față de bani atunci când au fost testate pe o paradigmă separată (Martinez și colab., 2007). Cu alte cuvinte, subiecții care au arătat că DA-ul mai mic crește atunci când iau amfetamină au fost cele mai probabil să selecteze cocaina într-un întăritor monetar. Deoarece în studiile pe care le-au raportat, de asemenea, au redus DA creșteri ale consumatorilor de cocaină în comparație cu controalele ar putea indica faptul că abuzatorii de cocaină cu cele mai severe scăderi ale activității dopaminergice creierului sunt cele mai probabil să aleagă cocaină față de alți agenți de întărire.

Du-te la:

4. DA și vulnerabilitatea la abuzul de droguri

Înțelegerea motivului pentru care unii indivizi sunt mai vulnerabili în a deveni dependenți de droguri decât alții rămâne una dintre cele mai provocatoare întrebări în cercetarea privind abuzul de droguri. În controalele sănătoase care nu au consumat droguri, am arătat că disponibilitatea receptorului D2 DA în striatum a modulat răspunsurile lor subiective la medicamentul stimulent metilfenidat. Subiecții care descriu experiența ca fiind plăcut au avut niveluri semnificativ mai scăzute de receptori comparativ cu cei care descriu metilfenidat ca neplăcut (Volkow și colab., 1999, 2002c). Acest lucru sugerează că relația dintre nivelele DA și răspunsurile de întărire urmează unei curbe în formă de U inversată: prea puțin este suboptimală pentru armare, în timp ce prea mult poate deveni aversivă. Astfel, nivelurile ridicate de receptor D2 DA ar putea proteja împotriva auto-administrării medicamentului. Sprijin pentru acest lucru este furnizat de studiile preclinice, care au arătat că nivelurile mai ridicate de receptori D2 DA în NAc au redus semnificativ aportul de alcool la animalele anterioare pregătite pentru autoadministrarea alcoolului (Thanos și colab., 2001) și tendința grupurilor de mamici cynomolgus de a auto-administra cocaina (Morgan și colab., 2002) și prin studii clinice care arată că subiecții care, în ciuda faptului că au o istorie densă a alcoolismului familial nu erau alcoolici, aveau semnificativ mai mari receptori D2 DA în striatum decât indivizii fără astfel de istorii familialeVolkow și colab., 2006a). Cu cât receptorii D2 DA sunt mai mari la acești subiecți, cu atât metabolismul este mai mare în OFC și CG. Astfel, putem postula faptul că nivelurile ridicate de receptori D2 DA pot proteja împotriva alcoolismului prin modularea circuitelor frontale implicate în atribuirea de saliență și controlul inhibitor.

La celălalt capăt al spectrului, am găsit dovezi ale activității deprimate a dopaminei în regiuni ale creierului specific adulților cu ADHD comparativ cu martorii. Au fost observate deficiențe atât la nivelul receptorilor D2 DA, cât și al eliberării DA în caudate (Volkow și colab., 2007b) și în striatum ventral (Volkow și colab., 2007c). Și, în concordanță cu modelul actual, fenotipul DA deprimat a fost asociat cu scoruri mai mari privind rapoartele de auto-gustare a metilfenidatului (Volkow și colab., 2007b). Interesant, dacă este lăsat netratat, indivizii cu ADHD prezintă un risc ridicat pentru tulburări de abuz de substanțe (Elkins și colab., 2007).

În cele din urmă, diferențele de sex în tulburările de dependență au fost observate în mod repetat și ar fi rezonabil să ne întrebăm dacă studiile imagistice pot justifica dovezile preclinice care sugerează că astfel de diferențe se datorează parțial diferențelor de sistem striatal DA și / sau dacă rezultă din diferențele de activitate prefrontal (Koch și colab., 2007). Într-adevăr, studii recente au documentat modelele dimorfei sexuale ale eliberării DA striatale induse de amfetamină (Munro și colab., 2006; Riccardi și colab., 2006) care ar putea afecta vulnerabilitatea abuzului de substanțe în mod diferit la bărbați și femei; deși datele nu permit, în acest moment, o concluzie clară asupra faptului dacă bărbații sau femeile afișează răspunsuri DA mai mari. De asemenea, este probabil ca modelele să fie sensibile la condițiile experimentale, cum ar fi contextul, vârsta și stadiul ciclului menstrual.

Atunci când sunt combinate, aceste observații oferă o perspectivă critică asupra contribuției sistemului striatal al DA la vulnerabilitatea dependenței, la apariția unor perechi comorbide psihiatrice frecvente și la modelele dimorfic sexuale observate de abuz de substanțe.

Du-te la:

5. Implicații ale tratamentului

Studiile de imagistică au confirmat rolul DA în efectele de întărire ale medicamentelor de abuz la om și au extins viziunile tradiționale privind implicarea DA în dependența de droguri. Aceste constatări sugerează strategii multiple pentru tratamentul dependenței de droguri care ar trebui să încerce (a) să scadă valoarea de recompensă a medicamentului ales și să crească valoarea de recompensă a substanțelor de întărire non-medicamentoase; (b) slăbesc comportamentele dependente de droguri și motivația motivațională de a lua medicamentul; și (c) consolidarea controlului frontal și a controlului executiv. Nu este discutată în această revizuire implicarea critică a circuitelor care reglează emotiile și răspunsul la stres (Koob și Le Moal, 1997), precum și pe cei responsabili de percepția interactivă a nevoilor și dorințelor (Gray și Critchley, 2007), care sunt, de asemenea, obiective potențiale pentru intervențiile terapeutice.

Du-te la:

Referinte

  1. Balster RL, Schuster CR. Interval fix al intervalului de întărire a cocainei: efect al dozei și al duratei perfuziei. J. Exp. Anal. Behav. 1973; 20: 119-129. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Răspunsul hedonic la fumatul de țigară este proporțional cu eliberarea de dopamină în striat uman, măsurată prin tomografie cu emisie de pozitroni și racloprid [11C]. Synapse. 2004; 54: 65-71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, Londra ED, et al. Fumatul indus de eliberarea dopaminei striat ventral. A.m. J. Psychiatry. 2004; 161: 1211-1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Acțiuni de întărire și subiective ale metilfenidatului la om. Behav. Pharmacol. 1994; 5: 281-288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Schimbări structurale și metabolice ale creierului în striatum asociate cu abuzul de metamfetamină. Dependenta. 2007; 102 Suppl. 1: 16-32. [PubMed]
  6. Ziua JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Învățarea asociativă mediază schimbările dinamice în semnalizarea dopaminei în nucleul accumbens. Nat. Neurosci. 2007; 10: 1020-1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor care se mișcă liber. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 1988; 85: 5274-5278. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Price JC și colab. Amfetamina indusă de eliberare a dopaminei în striatum ventral uman se corelează cu euforia. Biol. Psihiatrie. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Efectele prospective ale tulburării de atenție / hiperactivității, tulburării comportamentale și sexului asupra consumului și abuzului de substanțe adolescente. Arc. Gen. Psihiatrie. 2007; 64: 1145-1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, și colab. Diferențe în activarea orbitofrontalului în timpul luării deciziilor între utilizatorii de opiacee menținuți cu metadonă, utilizatorii de heroină și voluntarii sănătoși. Psihofarmacologie (Berl.) 2006; 188: 364-373. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, și colab. Asocierea receptorilor scăzut de dopamină D2 striatal disponibilitate cu dependență de nicotină similară cu cea observată cu alte medicamente de abuz. A.m. J. Psychiatry. 2008; 165: 507-514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoaminooxidază și fumatul de țigară. Neurotoxicology. 2003; 24: 75-82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C și colab. Metabolismul cerebral la subiecții dependenți de opiacee: efectele întreținerii metadonei. Mt. Sinai J. Med. 2000; 67: 381-387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Dependența de droguri și baza sa neurobiologică de bază: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. A.m. J. Psychiatry. 2002; 159: 1642-1652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  15. Grație AA. Modelul tonic / fazic al reglementării sistemului dopaminic și implicațiile acestuia în înțelegerea poftei de alcool și psihostimulant. Dependenta. 2000; 95 Suppl. 2: S119-S128. [PubMed]
  16. Gray MA, Critchley HD. nteroceptive la pofta. Neuron. 2007; 54: 183-186. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, și colab. Corelarea între receptorii dopaminei D (2) în striatumul ventral și prelucrarea centrală a indiciilor de alcool și a dorinței. A.m. J. Psychiatry. 2004; 161: 1783-1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, și colab. Corelarea dorinței de alcool cu ​​capacitatea de sinteză a dopaminei striate și disponibilitatea receptorilor D2 / 3: un studiu combinat [18F] DOPA și [18F] DMFP PET la pacienții cu alcool detoxificat. A.m. J. Psychiatry. 2005; 162: 1515-1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Baza neurobiologică a armării medicamentelor. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, și colab. Caracteristicile caracteristice de legare a receptorilor dopaminergici D2 la pacienții cu dependență de alcool in vivo. Psihofarmacologie (Berl.) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mesolimbocortic și nigrostriatal răspunsuri la dopamină la evenimente neobișnuite non-recompensă. Neuroscience. 2000; 96: 651-656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. A.m. J. Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Plasticitate sinaptică și dependență. Nat. Rev. Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, și colab. Diferențele de gen în controlul cognitiv al emoțiilor: Un studiu fMRI. Neuropsychologia. 2007; 45: 2744-2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Mecanisme celulare și moleculare ale dependenței de droguri. Ştiinţă. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Abuz de droguri: dysregulări homeostatice hedonice. Ştiinţă. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, și colab. Transportatorii de dopamină cresc în creierul uman după retragerea alcoolului. Mol. Psihiatrie. 1999; 4: 189-191. 104-105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Expunerea repetată a cocainei in vivo facilitează inducerea LTP în neuronii dopaminei midbrain. Natură. 2005; 437: 1027-1031. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  29. Londra ED, Cascella NG, Wong DF și colab. Reducerea consumului de glucoză indusă de cocaină în creierul uman. Un studiu care utilizează tomografie cu emisie de pozitroni și [fluor 18] -fluorodeoxiglucoză. Arc. Gen. Psihiatrie. 1990; 47: 567-574. [PubMed]
  30. Malison RT, Cel mai bun SE, van Dyck CH, și colab. Creșteri ale transportorilor de dopamină striatali în timpul abstinenței acute de cocaină măsurată prin [123I] beta-CIT SPECT. A.m. J. Psychiatry. 1998; 155: 832-834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW și colab. Dependența de cocaină și disponibilitatea receptorului D2 în subdiviziunile funcționale ale striatumului: relația cu comportamentul care caută cocaina. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M, și colab. Dependența de alcool este asociată cu transmiterea blândă a dopaminei în striatum ventral. Biol. Psihiatrie. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW și colab. Eliberarea de dopamină indusă de amfetamină: puternic afectată de dependența de cocaină și predicția alegerii de autoadministrare a cocainei. A.m. J. Psychiatry. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Un substrat computational pentru stimularea salienței. Tendințe Neurosci. 2003; 26: 423-428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, DJ Nutt, Grasby PM. Efectul nicotinei asupra eliberării de dopamină striatală la om: studiu [11C] de racloprid PET. Synapse. 2007; 61: 637-645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD, și colab. Dominanța socială la maimuțe: receptorii dopaminei D2 și autoadministrarea cocainei. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF și colab. Diferențele sexuale în eliberarea dopaminei striate la adulții sănătoși. Biol. Psihiatrie. 2006; 59: 966-974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, și colab. Evaluarea farmacocineticii și a efectelor farmacodinamice legate de potențialul abuziv al unei formulări metilfenidat cu eliberare prelungită cu eliberare prelungită, unică, orală, la om. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 1476-1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Neuroanatomia funcțională a emoțiilor: o meta-analiză a studiilor de activare a emoțiilor în PET și fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331-348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R și colab. Diferențele sexuale în deplasarea indusă de amfetamină a [(18) F] falidpridă în regiunile striatale și extrasteriale: un studiu PET. A.m. J. Psychiatry. 2006; 163: 1639-1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Plasticitate structurală asociată expunerii la medicamente de abuz. Neuropharmacology. 2004; 47 Suppl. 1: 33-46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Cortexul orbitofrontal și recompensa. Cereb Cortex. 2000; 10: 284-294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Răspunsurile neuronilor striatali la maimuța comportamentală. 3. Efectele dopaminei aplicate iontoforetic asupra reacției normale. Neuroscience. 1984; 12: 1201-1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML și colab. Schimbări metabolice cerebrale diferențiale cu tratamentul cu paroxetină a tulburării obsesiv-compulsive vs. depresia majoră. Arc. Gen. Psihiatrie. 2002; 59: 250-261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. Studiul PET al competiției între cocaina intravenoasă și racloprida [11C] la receptorii dopaminergici la subiecții umani. A.m. J. Psychiatry. 1997; 154: 1209-1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Determinanții farmacologici ai dependenței de tutun. A.m. J. Ther. 1996; 3: 335-341. [PubMed]
  47. Schultz W. Obtinerea formalei cu dopamina si recompensa. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Prelucrarea recompenselor în cortexul orbitofrontal primat și în ganglionii bazali. Cereb. Cortex. 2000; 10: 272-284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y și colab. Metabolismul glucozei cerebrale și disponibilitatea receptorului D (2) / D (3) la adulții tineri cu dependență de canabis măsurat cu tomografie cu emisie de pozitroni. Psihofarmacologie (Berl.) 2008; 197: 549-556. [PubMed]
  50. Se înalță WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Pre-tratamentul acut cu d-amfetamină nu modifică autoadministrarea stimulară la om. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007; 87: 20-29. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, și colab. Ameliorarea eliberării dopaminei de către nicotină la fumătorii de țigări: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, și colab. Supraexpresia receptorilor de dopamină D2 reduce administrarea de alcool prin autoadministrare. J. Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Codificarea valorii recompenselor distinctă de codificarea incertitudinii legate de atitudinea de risc în sistemele de recompensare umană. J. Neurophysiol. 2007; 97: 1621-1632. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Mecanisme comportamentale și neuronale de căutare a drogurilor compulsive. Euro. J. Pharmacol. 2005; 526: 77-88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, și colab. GBR12909 atenuează eliberarea de dopamină striatală indusă de amfetamină, măsurată prin scanări PET de perfuzie continuă [(11) C] raclopridă. Synapse. 1999; 33: 268-273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, o boală de constrângere și de conducere: implicarea cortexului orbitofrontal. Cereb. Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Variabile care afectează utilizarea clinică și abuzul de metilfenidat în tratamentul ADHD. A.m. J. Psychiatry. 2003; 160: 1909-1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ și colab. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu un metabolism frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, și colab. Este metilfenidat cum ar fi cocaina? Studii privind farmacocinetica și distribuția lor în creierul uman. Arc. Gen. Psihiatrie. 1995; 52: 456-463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, și colab. Relația dintre gradul de ocupare a transportorilor "înalt" și dopamina indusă de psiștimulant. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 1996a; 93: 10388-10392. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, și colab. Consumul de cocaină este scăzut în creierul consumatorilor de droguri detoxifiați. Neuropsychopharmacology. 1996b; 14: 159-168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, și colab. Scăderi ale receptorilor dopaminergici, dar nu la transportatorii de dopamină la alcoolici. Alcool Clin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594-1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imaginea creierului uman viu: imagistica prin rezonanță magnetică și tomografia cu emisie de pozitroni. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 1997a; 94: 2787-2788. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, și colab. S-a redus receptivitatea dopaminergică striatală la subiecții dependenți de cocaină. Natură. 1997b; 386: 830-833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, și colab. Predictii de consolidare a raspunsurilor la psihostimulanti la om prin nivelurile receptorilor D2 de dopamina creierului. A.m. J. Psychiatry. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, și colab. Efectele căii de administrare asupra blocării transportatorului de dopamină indusă de cocaină în creierul uman. Life Sci. 2000; 67: 1507-1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ și colab. Nivel scăzut al receptorilor D2 ai dopaminei cerebrale la abuzatorii de metamfetamină: asocierea cu metabolismul în cortexul orbitofrontal. A.m. J. Psychiatry. 2001a; 158: 2015-2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, și colab. Dozele terapeutice de metilfenidat oral cresc semnificativ dopamina extracelulară în creierul uman. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Rolul dopaminei, a cortexului frontal și a circuitelor de memorie în dependența de droguri: cunoașterea studiilor imagistice. Neurobiol. Învăța. Mem. 2002a; 78: 610-624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Rolul dopaminei în întărirea și dependența de droguri la om: rezultatele studiilor imagistice. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355-366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, și colab. Brain DA receptorii D2 prezice efectele de consolidare a stimulentelor la om: studiu de replicare. Synapse. 2002c; 46: 79-82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L. și colab. Efectele dezintoxicării alcoolului asupra receptorilor dopaminergici D2 la alcoolici: un studiu preliminar. Psychiatry Res. 2002d; 116: 163-172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Creierul uman dependent: vederi din studiile imagistice. J. Clin. Investi. 2003a; 111: 1444-1451. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y și colab. Așteptările sporesc metabolismul regional al creierului și efectele de întărire a stimulentelor la persoanele care abuză de cocaină. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461-11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y și colab. Activarea cortexului prefrontal orbital și medial de către metilfenidat în subiecții dependenți de cocaină, dar nu în control: relevanță pentru dependență. J. Neurosci. 2005; 25: 3932-3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, și colab. Niveluri ridicate de receptori ai dopaminei D2 în membrii neimplicați ai familiilor alcoolice: factori de protecție posibili. Arc. Gen. Psihiatrie. 2006a; 63: 999-1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y și colab. Efectele așteptărilor asupra răspunsurilor metabolice ale creierului la metilfenidat și la placebo în subiecții care nu consumă droguri. Neuroimage. 2006b; 32: 1782-1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F și colab. Indicatorii de cocaină și dopamina în striatul dorsal: mecanismul de poftă în dependența de cocaină. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583-6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamina în consumul de droguri și dependența: rezultatele studiilor imagistice și implicațiile tratamentului. Arc. Neural. 2007a; 64: 1575-1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, și colab. Deprimarea activității dopaminei în caudate și dovezi preliminare de implicare limbică la adulții cu tulburare de deficit de atenție / hiperactivitate. Arc. Gen. Psihiatrie. 2007b; 64: 932-940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, și colab. Nivelul de transport al dopaminei cerebrale la adulți cu ADHD la tratament și la adulți naivi. Neuroimage. 2007c; 34: 1182-1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F și colab. Scăderea profundă a eliberării dopaminei în striatum în alcoolii detoxifiați: posibila implicare orbitofrontală. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700-12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F și colab. Creșterea dopaminei în striatum nu provoacă poftă de suferință a consumatorilor de cocaină decât dacă este cuplată cu indicii de cocaină. Neuroimage. 2008; 39: 1266-1273. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Răspunsurile la dopamină respectă ipotezele de bază ale teoriei învățării formale. Natură. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS și colab. Disponibilitatea receptorului dopaminei D2 la subiecții dependenți de opiacee înainte și după retragerea precipitată de naloxonă. Neuropsychopharmacology. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Transportatorul de dopamină: un control vigilent al frontierei pentru acțiunea psihostimulantă. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215-232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Răspunsurile neuronale în striatum ventral al macacului comportamental. Behav. Brain Res. 1993; 55: 243-252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Soarele X. Mecanisme prin care receptorii dopaminergici pot influența plasticitatea sinaptică. Ann .. NY Acad. Sci. 2003; 1003: 241-249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, și colab. Creșterea gradului de ocupare a receptorilor dopaminergici în striatum uman în timpul poftei de cocaină provocată de către consumatori. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2716-2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A, și colab. Scăderea absorbției striatelor 6-FDOPA cu creșterea duratei de retragere a cocainei. Neuropsychopharmacology. 1997; 17: 402-409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL și colab. Scăderea disponibilității transportatorilor de dopamină la fumătorii de sex masculin - un studiu SPECT dublu de izotopi. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psihiatrie. 2008; 32: 274-279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Răspunsul striatal uman la stimuli nereligionanți. J. Neurosci. 2003; 23: 8092-8097. [PubMed]