Ești acolo Dumnezeu e neuronul meu de dopamină
Septembrie 30, 2013 · de Talia Lerner
Dopaminele neuronale sunt unele dintre cele mai studiate, cele mai senzaționate neuroni acolo. În ultimul timp, însă, au trecut printr-o criză de identitate. Ce este un neuron de dopamină? Câteva interesante recente în cercetarea dopaminei au dezbinat definitiv mitul potrivit căruia neuronii dopaminergici sunt toți - și ar trebui să întrebați orice studiu care le tratează ca atare.
Există multe moduri în care un neuron al dopaminei (definit ca un neuron care eliberează neurotransmițătorul dopamina) nu este doar un neuron al dopaminei. Mă voi concentra pe trei moduri foarte interesante aici:
- Nu toți neuronii care eliberează dopamina îl eliberează în același loc în același timp. Neuronii dopaminergici au roluri diferite în funcția și comportamentul creierului, în funcție de modul în care sunt conectate în circuite neuronale.
- Nu toți neuronii care eliberează dopamina eliberează doar dopamină. Unii pot elibera de asemenea și alți neurotransmițători, care ar putea avea efecte profunde asupra modului în care ele influențează funcția circuitului neural.
- Nu toți neuronii care eliberează dopamina eliberează întotdeauna dopamină. Unii neuroni pot schimba sau opri mecanismele de sinteză a dopaminei. Din cauza acestei abilități, ele nu au fost recunoscute în cercetările anterioare ca neuroni ai dopaminei.
Înainte de a descrie aceste noi descoperiri interesante, totuși, permiteți-mi să vă dau introducerea standard a Neuroscience 101 la neuronii dopaminergici. Această teorie influentă a funcției neuronului dopaminei vine de la Wolfram Schultz și colegii lui 1997 Science paper, "Un substrat neural de predicție și recompensă. " A arătat că neuronii dopaminergici, care se declanșează la o anumită rată de fond, fac foc mai mult ca răspuns la recompense neprevăzute, dar nu previzionate. În plus, dacă așteptați o recompensă și nu o primiți, neuronii dopaminei se declanșează mai puțin. Această constatare a condus Schultz și colab. pentru a propune ca neuronii dopaminici să codifice "eroarea de predicție a recompenselor". Adică ei vă spun dacă lucrurile sunt sau nu mai bune, mai bune sau mai rele decât v-ați așteptat. Schultz și colab. mergeți la starea "Răspunsurile acestor neuroni sunt relativ omogeni - neuronii diferiți răspund în același mod și stimulii diverși apetisanți generează răspunsuri neuronale similare. Toate răspunsurile apar în majoritatea neuronilor dopaminergici (55 la 80%). "
Rolul neuronilor dopaminergici ca calculi ai erorilor de predicție a recompenselor rămâne o linie fascinantă și demnă de cercetare, dar dacă eroarea de predicție a recompensării este TOATE neuronii dopaminergici, atunci de ce avem nevoie de 400,000-600,000 pentru ei? neuronii dopaminei din creier sunt localizați (într-o secțiune transversală a creierului rozătoarelor):
Distribuția grupurilor de celule neuronale de dopamină A8-A16 în creierul rozător pentru adulți. Adaptat de la Björklund, A. și Dunnett, sisteme neuronice Dopamine SB din creier: o actualizare. Trends in Neurosciences 30, 194-202 (2007).
*În oameni. Există 160,000-320,000 la maimuțe și doar 20,000-45,000 la rozătoare.
Privind această diagramă, se pare că există deja unele distincții anatomice brute între grupurile de neuroni dopaminergici, motiv pentru care sunt numiți A8-A16. Există, de asemenea, deosebiri anatomice mai fine, care se dovedesc a nu avea implicații funcționale atât de subtile. În prima linie de studiu mă voi concentra pe aici, Lammel et al. (VTA sau A10 în imaginea de mai sus) prin conectivitatea lor la alte zone ale creierului. Lammel și colab. a observat că există cel puțin două populații separabile de neuroni ai dopaminei în VTA. O populație primește semnale de intrare dintr-o zonă a creierului denumită tegmentum laterrodorșal și trimite semnale de ieșire către o zonă a creierului numită nucleul accumbens (numesc aceste neuroni LDT-dopamină-NAc). Cealaltă populație primește intrări din habenula laterală și trimite ieșiri către cortexul prefrontal (numesc aceste neuroni LHb-dopamină-PFC). Și ce dacă? Faptul că acești neuroni ai dopaminei sunt legați în circuite diferite ale creierului contează deloc pentru comportament? Lammel și colab. a arătat că nu contează. Atunci când se utilizează optogenetics!) au activat intrările la neuronii LDT-dopamină-NAc la șoareci, au descoperit că animalele au format asociații pozitive cu contextul în care au fost stimulate. Ei au ales să petreacă mai mult timp într-o parte dintr-o cutie unde au obținut stimularea creierului. În contrast, atunci când Lammel și colab. a activat intrările pentru neuronii LHb-dopamină-PFC, a fost observat exact contrariul. Animalele au evitat o parte dintr-o cutie unde au primit stimularea. Într-un alt studiu de către același grup, când șoarecii au experimentat în mod natural ceva bun sau ceva rău, puterile acestor circuite distincte au fost modulate diferențiat. Șoarecii cărora li sa administrat cocaina au prezentat o intensitate crescută a căii LDT-dopamină-NAc, dar fără modificări în calea LHb-dopamină-PFC. Șoarecii cărora li sa dat un iritant pe labă nu au prezentat nicio modificare în calea LDT-dopamină-NAc, ci o creștere a rezistenței căii LHb-dopamină-PFC.
Subminând afirmația inițială a lui Schultz și alții că neuronii dopaminergici sunt omogeni, Lammel și colab. au descoperit că nu sunt. Această revizuire a apărut probabil din cauza sensibilității tot mai mari a instrumentelor disponibile, care s-au schimbat destul de puțin de la 1990-urile la 2010-urile. Instrumentele mai noi și mai bune, în combinație cu puțină creativitate, au permis lui Lammel et al. pentru a distinge subtilitățile care nu au fost accesibile lui Schultz și colab. În dezvăluirea acestor subtilități, Lammel și colab. a ajutat să demonstreze hubrisul de a crede că ați dat seama de o întreagă clasă de neuroni deoarece vedeți răspunsuri la 55-80% dintr-o populație, mai ales când nu sunteți complet sigur (sau nu ar trebui) despre criteriile pe care le ați folosit pentru a defini această populație. (Problema de definire a neuronilor dopaminergici în timpul înregistrărilor neuronale in vivo este o ALTĂ altă problemă). Tot creditul din lume pentru Schultz et al. pentru a ilumina focul de cercetare al dopaminei, dar a fost mai mult un punct de plecare decât un punct final.
Gruparea neuronilor de către circuitele creierului în care participă face o tonă de sens dacă încercați să vă dați seama cum funcționează circuitele creierului. Dar dacă încercați să descoperiți partea dopamină a neuronilor dopaminergici? Majoritatea cercetărilor privind neuronii dopaminergici au presupus că, atunci când un neuron de dopamină se declanșează, acesta eliberează neurotransmitatorul dopamina, o moleculă mică care arată astfel:
De fapt, așa am definit "neuronul dopaminei". Cu toate acestea, așa cum se întâmplă adesea în știință, situația se dovedește a nu fi atât de simplă. În cea de-a doua linie de cercetări recente, voi discuta aici, oamenii de știință au arătat că neuronii dopaminergici pot co-elibera alte molecule neurotransmitator, numite glutamat și GABA, împreună cu dopamina.
De fapt, diferitele subseturi de neuroni ai dopaminei, cel mai probabil, co-eliberează preponderent glutamatul sau GABA. Studii de la Hnasko și colab. și Stuber și colab. a demonstrat că neuronii dopaminei în glutamatul de eliberare co-eliberare VTA. În primul rând, ei au observat că multe neuroni de dopamină VTA exprimă un transportor de glutamat numit VGLUT2, o proteină care ambalează glutamatul pentru eliberare de la neuroni. A prezis VGLUT2 inseamna ca neuronii de dopamina au fost glutamat de ambalaj in plus fata de dopamina? Pentru a examina această întrebare, oamenii de știință au analizat răspunsurile neuronilor din nucleul accumbens (un loc pe care neuronii dopaminergici trimit la ieșire, a se vedea discuția lui Lammel et al., De mai sus) asupra stimulării neuronilor dopaminergici. Într-adevăr, ei au observat răspunsuri rapide, excitative ale neuronilor nucleului accumbens la stimularea neuronilor dopaminergici VTA de un tip care ar fi consecvent cu un răspuns glutamatergic mai degrabă decât un răspuns dopaminergic. Aceste răspunsuri au fost blocate de antagoniștii receptorilor de glutamat, dar nu de antagoniștii receptorilor de dopamină. În plus, la șoarecii manipulați genetic pentru a lipsi VGLUT2 în neuroni dopaminergici, nu au fost observate astfel de răspunsuri.
Co-eliberarea de glutamat poate să nu apară la toți neuronii dopaminergici. Ca și în studiile lui Lammel și colab., Conectivitatea contează. Stuber și colab. a observat că neuronii dopaminergici dintr-o zonă învecinată numit substantia nigra (A9), care trimite rezultate către striatumul dorsal, nu au prezentat dovezi de eliberare a glutamatului. Acest rezultat negativ este încă controversat. Un alt grup, Tritsch și colab., a observat unele dovezi de eliberare a glutamatului prin neuroni dopaminei substantia nigra. În plus, ei au demonstrat că acești neuroni ai substanței nigra de dopamină co-eliberează încă un alt neurotransmițător: GABA. Cu toate acestea, ciudat, neuronii dopaminei substantia nigra nu exprima VGAT, transportorul normal GABA. În schimb, Tritsch și colab. a constatat ca VMAT, transportatorul de dopamina, poate, de asemenea, co-transport GABA, impachetarea pentru eliberarea sinaptice impreuna cu dopamina. Constatările lui Tritsch și colab. Ar putea generaliza dincolo de neuronii substanței nigra de dopamină. Atâta timp cât există un GABA în jurul valorii de, orice exprima VMAT ar putea potențial de ambalaj și de presă care GABA, de asemenea. O întrebare cheie care apare din studiul lui Tritsch și alții este exact unde și când se sintetizează GABA în substantia nigra. Totuși, este acolo.
Implicațiile glutamatului și al co-eliberării co-donate de GABA de la neuronii dopaminergici rămân în cea mai mare parte a fi văzute. Singurul efect comportamental raportat este de la Hnasko et al. hârtie. Ei arata ca soarecii lipsesc VGLUT2 in neuroni de dopamina alerga mai putin in raspunsurile la cocaina decat soarecii normali. Atât deocamdată. Dacă nu altceva, demonstrează cât de mult mai trebuie să învățăm despre fenomenul de co-eliberare a transmițătorului.
Pana in prezent, am vazut ca neuronii dopaminergici pot semnala lucruri diferite daca sunt conectati in circuite diferite ale creierului si ca pot sa-si joace rolul atribuit intr-un circuit cerebral cel putin partial utilizand alte substante decat dopamina. În a treia linie de cercetare voi examina aici, vom adăuga încă un alt strat de complexitate cu adevărat rece la imagine: neuronii dopaminergici pot schimba modul în care participă la un circuit al creierului prin schimbarea faptului dacă fac sau nu eliberarea dopaminei. În acest caz, Dulcis și colab. sa uitat la un grup ușor diferit de neuroni dopaminergici de la cei despre care am vorbit până acum, situați în hipotalamus. Ei au observat că numărul de neuroni ai dopaminei la șobolani părea să fluctueze cu lungimea "lumina zilei" experimentată de șobolani. Am pus lumina zilei în citate, pentru că nu este reală lumina zilei - doar dacă lumina se aprinde sau nu într-un cadru de laborator foarte controlat. Cele mai multe animale de laborator văd 12 ore de lumină pe zi, dar Dulcis et al. de asemenea, a încercat doar 5 ore pe zi sau până la 19. Șobolanii care au experimentat zile lungi au avut mai puțini neuroni ai dopaminei în hipotalamusul lor, în timp ce șobolanii care au experimentat zile scurte au avut mai mult. După o examinare ulterioară, ei au stabilit că modificările numărului de neuroni ai dopaminei în diferite condiții de lumină nu se datorează neuronilor care mor și s-au născut. Aceiasi neuroni erau de fapt acolo in toate conditiile, dar ei si-au schimbat sau nu dopamina. Este încă neclar de ce expunerea la lumină provoacă aceste schimbări sau care sunt consecințele comportamentale exacte. Șobolanii care au avut zile lungi și, ca rezultat, mai puțini neuroni ai dopaminei au prezentat comportamente depresive și anxioase (rețineți că șobolanii sunt nocturni și preferă întunericul). La fel și șobolanii ai căror neuroni ai dopaminei hipotalamice au fost uciși cu o toxină. Cu toate acestea, dacă neuronii dopaminergici au fost uciși cu o toxină în timp ce șobolanii au avut ore 12 de lumină pe zi și apoi șobolanilor li s-au dat numai 5 ore de lumină pe zi, nevronii ne-dopaminergici anterior au fost recrutați pentru a elibera dopamina și mai puțini depresivi și anxioși au fost observate comportamente. Destul de la moda! Și, important, această lucrare demonstrează că neuronii pe care nu i-am fi identificat anterior ca neuroni ai dopaminei se pot transforma în condiții corecte. Unele aspecte ale creierului nostru sunt construite pentru a fi stabile, dar multe se schimbă tot timpul, permițându-ne să ne internalizăm și să ne adaptăm experienței noastre.
După toate aceste studii, ce am învățat? Pentru mine, imaginea de ansamblu este că înțelegerea creierului înseamnă aprecierea complexității. Pentru a fi ceva mai specific, înseamnă că legarea moleculelor și a celulelor cu circuite și comportament pentru a oferi definiții ale entităților biologice care acoperă modalitățile de studiu. Nu mai sunt grupați neuroni numai de un neurotransmițător pe care ei îl pot elibera. Această grupare ar putea fi uneori relevantă, dar așa cum am văzut în studiile de mai sus, nu întotdeauna. Gândindu-se la redefinirea grupului cunoscut formal ca neuronii dopaminergici, trebuie de asemenea să privim înapoi la decenii de literatură anterioară cu perspectiva pe care o oferă viziunea. Nu este faptul că datele din studiile neuronilor dopamine mai vechi sunt greșite, dar concluziile ar putea să nu fie exact ceea ce am crezut că sunt. Care ar putea fi un lucru bun. Multe argumente arcane despre exact ce codifică neuronii dopaminergici pot sfârși de fapt să fie soluționați prin înțelegerea faptului că fac multe lucruri diferite în diferite contexte. Nu fi alarmat: poate părea confuz, dar acesta este procesul foarte normal de maturizare a științei. Nu numai că procesul este normal, este absolut crucial. Oamenii de știință trebuie să pună constant întrebări și să-și revizuiască definițiile pentru a reflecta progrese conceptuale semnificative.
Definițiile pot fi confuze. Ele pot fi, de asemenea, destul de plictisitoare și mă îngrijorează că prea adesea îi îndepărtează pe oameni de știință. Când eram student de biologie începută, am petrecut ore întregi în timp ce făceam cărți flash pentru a mă ajuta să memorez ceea ce părea definiții nesfârșite. Am privit-o ca o inițiere plictisitoare, dar necesară, la clubul biologilor. Practic, deși mi-a fost oarecum obosită, mi-am spus că trebuie să învăț vocabularul pentru a putea discuta despre problemele de ordin superior cu oamenii de știință care lucrează. Ceea ce am ajuns să apreciez, pe măsură ce am progresat mai departe în cariera mea, este cât de nuanțate, odată aparent alb-negru, dreptate sau greșite definiții sunt - cât de multă subtilitate și istorie sunt împachetate în ele. Definițiile științifice, cum ar fi definiția unui neuron al dopaminei, nu oferă doar o limbă comună; ele structurează însăși natura investigațiilor noastre. Avem nevoie de această structură pentru a continua experimentele noastre, dar, pe măsură ce facem acest lucru, trebuie să fim conștienți și de modalitățile prin care aceste definiții ne pot limita. Comparăm grupurile definite între ele. Vorbim despre mediile de grup. Astfel, exact ce lucruri sunt incluse în grupurile noastre pot afecta în mod dramatic modul în care arată datele noastre și ceea ce decidem ele. Astfel, trebuie să fim întotdeauna conștienți de prejudecățile inerente clasificărilor noastre. Poate că definițiile nu sunt atât de plictisitoare! Discuțiile cu privire la aceste restricții ar putea contribui destul de mult la cursul cursului, în timp ce elevii ar putea să se gândească cum să se gândească la oamenii de știință reali.
Întrebarea specială privind definirea tipurilor de celule neuronale se dovedește a fi destul de rapidă. Cu doar câteva săptămâni în urmă, primul raportul intermediar din grupul de lucru al inițiativei BRAIN a ieșit (vezi, de asemenea, Astra Bryant's post pe subiect). În el sunt prezentate cele nouă domenii de cercetare cu prioritate înaltă pentru FY 2014, primele fiind "generarea unui recensământ al tipurilor de celule". Raportul recunoaște problemele pe care le-am discutat aici:
Nu există încă un consens cu privire la tipul de tip neuronal, deoarece o varietate de factori, inclusiv experiența, conectivitatea și neuromodulatorii, pot diversifica proprietățile moleculare, electrice și structurale ale neuronilor inițial similari. În unele cazuri, nu poate fi chiar granițe ascuțite care separă subtipurile unul de celălalt. Cu toate acestea, există un acord general că tipurile pot fi definite provizoriu prin proprietăți invariabile și în general intrinseci și că această clasificare poate oferi un bun punct de plecare pentru un recensământ. Astfel, recensământul ar trebui să înceapă cu clase mari de neuroni descrise bine (de exemplu neuronii piramidali excitatori ai cortexului) și apoi să treacă la categorii mai fine în cadrul acestor clasificări. Acest recensământ ar fi luat cu cunostința că va fi inițial incompletă și se va îmbunătăți pe parcursul iterațiilor.
Răspunsul la întrebarea "Ce este un neuron de dopamină?" Nu este destul de apropiat, însă recunoașterea înaltă a întrebării și finanțarea care trebuie urmată este un prim pas important. Veniți la asta.
;