Pierderea semnalului dopaminic fazic: un nou marker de dependență (2014)

Abstract

Ce rol joacă dopamina în dependență? Această întrebare a fost în prim-planul cercetării dependenței în ultimele patru decenii. În această perioadă de timp, numeroase studii au implicat transmisia mesolimbică și nigrostriatală a dopaminei în efectele recompensatoare ale medicamentelor psihostimulante și ale efectelor condiționate ale medicamentelor. În paralel, câteva teorii dependente de dopamină, centrate pe dopamină, care susțin că transmisia dopaminei în striatum ventral și / sau dorsal este critică pentru dependența de psihostimulant ^1-5, au apărut. Aceste teorii au fost în primul rând derivate din studii care utilizează tehnici de leziune, farmacologie a receptorilor și tehnici de microdializă care nu au rezoluția temporală pentru a evalua rolul transmisiei rapide a dopaminei, care este esențială pentru a recompensa învățarea ⁵, în modele animale de dependență psihostimulantă. Dezvoltarea scanării rapide in vivo voltametria pentru măsurarea eliberării dopaminei sub-a doua și dezvoltarea ulterioară a microsensorilor cronici implantabili ⁶ pentru a determina fluctuatiile eliberarii neurotransmitatorilor in comportamentul rozatoarelor in timp au permis Willuhn et al. ⁷ pentru a aborda această întrebare.

Într-un studiu anterior ⁸, grupul de cercetare a folosit metodologia cronică a microsensorului implantabil pentru a testa o predicție specifică a teoriei dependenței de învățare a obiceiurilor aberante bazate pe dopamină ⁵, care susține că controlul dopaminei în administrarea cocainei se schimbă de la ventral la striatul dorsal în timp. Ei au descoperit că în striatumul ventral al șobolanilor instruiți să se auto-administreze cocaina timp de 1 pe zi (condiție de acces limitat), semnalul de dopamină fazică imediat după apăsarea pârghiei pentru injectarea de cocaină a fost mai mare în săptămâna 1 decât în ​​săptămânile 2 și 3 . În schimb, semnalul de dopamină fazică nu a fost observat în striatumul dorsal în săptămâna 1, dar a apărut în timpul săptămânilor 2-3. Aceste date susțin teoria dependenței de învățare a obiceiurilor aberante bazate pe dopamină.

În studiul de față, Willuhn et al. ⁷ a testat în continuare această teorie influentă prin folosirea unei proceduri de autoadministrare a dependenței în care șobolanii cărora le-a fost acordat un acces extins la cocaină (6 ore sau mai mult zilnic) crește sau escaladează consumul de cocaină în timp. Această procedură este gândită să modeleze tranziția de la utilizarea intermitentă, limitată a consumului de droguri la consumul excesiv de droguri la om ⁹. O predicție directă ar fi aceea că, în cadrul procedurii de extindere a accesului extins, semnalul de dopamină fazică se va transfera "mai devreme" de la striat ventral la dorsal. Rezultatele studiului lor, totuși, au contrar acestei previziuni.

Autorii au implantat electrozi voltametrici în striatum ventral (regiunea nucleului nucleus accumbens) și striatum dorsal (regiunea dorsolateral) a șobolanilor. Apoi, le-au antrenat pentru săptămâna 1 până la nasul-poke (un răspuns operant) pentru cocaina intravenoasă în timpul sesiunilor zilnice de scurtă durată de acces 1; infuziile de cocaină au fost asociate cu un 20-al doilea set de tonuri de lumină. În timpul următoarelor săptămâni 3, șobolanilor li sa administrat un acces prelungit de ore 6 pe zi la cocaină. În timpul acestor săptămâni 3, autorii au măsurat semnalizarea dopaminei fazice imediat după fiecare răspuns al nasului. Se crede că semnalul dopaminei fazice reflectă răspunsul condiționat al dopaminei la indicii asociate consumului de droguri ⁶.

În săptămâna 1, autorii au observat un semnal fazic de dopamină în striatum ventral imediat după nasul întărit; acest semnal a scăzut progresiv în săptămânile 2 și 3. Datele confirmă și extind constatările anterioare pentru șobolanii cărora li sa administrat un acces scurt la cocaină ⁸. Cu toate acestea, spre deosebire de constatările lor anterioare privind semnalarea fazică a dopaminei în striatul dorsal în timpul accesului scurt la cocaină, în timpul accesului extins, semnalul de dopamină fazică a apărut slab în a doua săptămână și a dispărut complet în a treia săptămânăFigura 1). Aceste date sugerează că pierderea semnalizării fiziologice a dopaminei în striat ventral dar nu dorsal prezice escaladarea autocompaniei cocainei.

  

Figura 1

Comparația dintre observațiile in vivo ale modificărilor fazice ale dopaminei de Willuhn și alții 7 cu predicțiile a trei teorii de dependență proeminente pentru neurotransmisia fizitică a dopaminei în timpul escaladării autocompaniei cocainei.

Autorii au susținut în continuare această concluzie cu post-hoc analize ale datelor atât din studiul actual, cât și al accesului extins ⁷ și studiul precedent de acces scurt ⁸, arătând că pierderea semnalizării fiziologice a dopaminei în striatum ventral dar nu dorsal este asociată cu escaladarea auto-administrării cocainei, independent de condițiile de acces zilnic. Cu alte cuvinte, nu a existat nici o pierdere a semnalului fazic de dopamină de-a lungul timpului la șobolani din ambele condiții de acces care au menținut administrarea stabilă de cocaină în timpul perioadei de săptămâna 3. Suport suplimentar la concluzia autorilor este observația provocatoare că injecțiile striatale sistemice sau ventrale ale L-DOPA, un precursor al dopaminei, scad autocompaniarea cocainei escaladate la nivele "pre-escaladate" și, remarcabil, L-DOPA a restaurat, de asemenea, semnal fazic de dopamină în striatum ventral. Luate impreuna, rezultatele sugereaza ca escalada cocaina de auto-administrare se datoreaza compromisului ventral striatal de dopamina functie, care se reflecta in pierderea de semnalizare faza dopamina in aceasta regiune creierului. Rezultatele neașteptate ale lui Willuhn et al. ⁷ pot avea implicații atât pentru teoriile de dependență, cât și pentru tratamentul dependenței de cocaină.

În ceea ce privește teoriile de dependență, să luăm în considerare gradul în care datele actuale se potrivesc cu trei clase influente ale teoriilor de dependență: sensibilizarea stimulentelor ³, învățarea aberantă a obiceiurilor ⁵ și procesul adversarului ¹⁰ (Figura 1). Teoria sensibilizării stimulative prevede că escaladarea autocompaniei de cocaină ar fi asociată cu răspunsuri dopaminergice striate la ventriculul strident la indicii asociate consumului de droguri, o predicție care este direct opusă Willuhn et al. date. După cum sa menționat mai sus, teoria dependenței de învățare a obiceiurilor aberante bazate pe dopamină ⁵ estimează că escaladarea autocompaniei de cocaină ar fi asociată cu un răspuns dopaminergic crescut la nivelul striatului dorsal la indicii asociate consumului de droguri, nici această predicție nu a fost confirmată. Prin contrast, teoriile procesului oponent prezic că accesul extins la cocaină și escaladarea consumului de droguri vor fi asociate cu scăderea semnalizării dopaminei ficate datorită unei stări hipodopaminergice induse de medicament, conducând la o retragere disforică care conduce cocaina încercând să restabilească semnalizarea dopaminei la normal, nivelurile de droguri naive ^{10, 11}. Cu toate acestea, este prea devreme pentru a renunța la oricare dintre aceste teorii, pe baza rezultatelor obținute de Willuhn et al.: studiul lor a evaluat doar o singură fațetă a transmiterii presamintice a dopaminei și toate evaluările au fost limitate la sesiunile zilnice de autoadministrare.

Rezultatele studiului de față ridică întrebări pentru cercetările viitoare. O întrebare este dacă semnalul fiziologic al dopaminei în striatum ventral și / sau dorsal ar reapărea în perioadele de abstinență atunci când răspunsul la indicii de cocaină crește progresiv în timp. O altă întrebare este dacă pierderea semnalului de dopamină fazică striatum ventral ar prezice escaladarea autoadministrării de opiacee (de exemplu heroină). Dovezile sugerează că dopamina striatară ventrală nu joacă un rol critic în administrarea de heroină ¹², anticipăm că acest lucru nu este posibil.

În cele din urmă, rezultatele provocatoare ale administrării cronice a L-DOPA demonstrat de Willuhn et al. ⁷ poate avea implicații pentru dezvoltarea de medicamente pentru dependența de cocaină. Nu există încă medicamente aprobate de FDA pentru dependența de cocaină. Cu toate acestea, mai multe studii clinice au sugerat că tratamentul de substituție pe bază de agonist (de exemplu, amfetamina orală pe bază de prescripție medicală) scade consumul ilegal de cocaină ¹³. Datele lui Willuhn et al. ⁷ să furnizeze dovezi preclinice suplimentare pentru utilitatea acestei modalități de tratament bazate pe agoniști.

Figura 1 Compararea observațiilor in vivo ale modificărilor fazice ale dopaminei de Willuhn et al. ⁷ cu predicțiile a trei teorii de dependență proeminente pentru neurotransmisia fizitică a dopaminei în timpul escaladării autoadministrării cocainei. Predicții pentru stimularea sensibilizării (umbrirea albastră), teoriile aberante de învățare (umbrelă portocalie) și teoriile de procesare a opoziției (umbrirea roșie), precum și modificările fuzice ale dopaminei observate de Willuhn et al. (umbra turcoaz, urme bold) pentru striatum ventromedial (VMS, zona creierului albastru și urme) și striatum dorsolateral (DLS, zona creierului roșu și urmele). Semnalul dopaminei phasice este aliniat (timp 0) la răspunsurile de șobolan îmbelșugate ale șobolanilor, care duc la administrarea unei perfuzii de cocaină asociată cu o indicație de lumină tonică. Toate urmele asociate predicțiilor teoretice sunt ipotetice, iar urmele empirice sunt reprezentative pentru descoperirile lui Willuhn et al. Începutul: săptămâna 1 de acces extins 6-oră la administrarea de cocaină. Orientul Mijlociu: săptămâna 2. În partea de jos: săptămâna 3. Modificările observate ale dopaminei în VMS se potrivesc cel mai mult cu predicțiile teoriilor de procesare a adversarului. CC, calosum corpus. În stimulent sensibilizare teoriile, medicamentele de dependență cresc neurotransmisia dopaminei în sistemul mezolimbic de dopamină care atribuie salienței de stimulare contextelor și indiciilor. Adapțiile de lungă durată induse de medicamente în sistemul dopaminergic îl fac hipersensibil la medicamente și indicii asociate consumului de droguri ^2-4. În aberantă-învățare teoriile, expunerea repetată la medicamente intensifică reacția Pavloviană și cea instrumentală la indicii asociate consumului de droguri prin acțiuni în striatum ventral ⁴, striatum dorsal ¹⁴ sau amândouă ^{5, 15}. Sensibilitatea sporită este insensibilă la devalorizarea rezultatelor, ceea ce duce la continuarea utilizării drogurilor, în ciuda consecințelor negative, un proces mediat de o schimbare progresivă a dependentei de dopamină de la ventral la dorsal în controlul asupra căutării și consumului de droguri ⁵. În oponent-proces teorii, consumul inițial de droguri este controlat în primul rând de efectele satisfăcătoare ale medicamentului, dar consumul cronic de droguri este asociat cu funcționarea scăzută a sistemului de recompensare a dopaminei mezolimbice, ducând la o stare de sevraj disforică care determină cocaina care caută să restabilească funcția dopaminei la normal, naiv pentru droguri. niveluri ^{10, 11}. Notă: nu indicăm predicțiile semnalului dopaminei în striatum dorsal pentru teoriile de stimulare-sensibilizare, deoarece aceste teorii au făcut doar predicții specifice privind dopamina striatară ventrală.

Note de subsol

Referinte