Creșterea legării transporterului de serotonină și dopamină în pacienții care nu au primit medicamente psihotrope cu tulburare de anxietate socială generalizată, prezentată prin 123I-β- (4-iodfenil) -Tropan SPECT (2008)

J Nucl Med 2008 mai vol. 49 Nu. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 și Herman G. Westenberg1

+ Afilieri autor

1Departamentul de Psihiatrie, Institutul de Neuroștiință Rudolf Magnus, Centrul Medical Universitar Utrecht, Utrecht, Țările de Jos; și 2Departamentul de Medicină Nucleară, Institutul de Neuroștiință Rudolf Magnus, Centrul Medical Universitar Utrecht, Utrecht, Țările de Jos

Pentru corespondență sau reprintări, contactați: Nic J. van der Wee, Departamentul de Psihiatrie, Institutul de Neuroscience Rudolf Magnus, HP B01.206, Centrul Medical Universitar Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Țările de Jos. E-mail: [e-mail protejat]

Abstract

În studiul de față, utilizând imagistica SPECT, am examinat potențialul de legare a 123I-β-(4-iodofenil)-tropan pentru transportatorii de serotonină și dopamină la pacienții cu o tulburare de anxietate socială generalizată și la controale sănătoase potrivite pentru vârstă și sex.

Metode: Au fost studiati 5 pacienți cu tulburare de anxietate socială naivi tratați cu medicamente psihotrope, de tip generalizat (7 femei și 12 bărbați) și XNUMX martori sănătoși potriviți în funcție de sex și vârstă. Volumele de interes au fost construite pe scanări SPECT coreregistrate prin RMN. Rapoartele de legare au fost comparate folosind testul Mann-Whitney U. Posibilele corelații între modelele de legare și simptomatologie au fost evaluate utilizând coeficientul de corelare a rangului Spearman.

Rezultate: S-au găsit potențiale de legare semnificativ mai mari pentru serotonina în talamusul stâng și drept al pacienților. Pacienții au avut, de asemenea, un potențial de legare semnificativ mai mare pentru transportorul de dopamină din striat.

Concluzie: Prezentul studiu a furnizat dovezi directe pentru anomalii atât în ​​sistemul dopaminergic, cât și în cel serotoninergic la pacienții cu tulburare de anxietate socială generalizată.

Introducere

Tulburarea de anxietate socială (cunoscută și sub numele de fobie socială) este o afecțiune invalidantă care afectează o mare parte a populației generale. Are tendința de a avea un curs cronic și neîncetat și duce adesea la dezvoltarea alcoolismului și a depresiei. Trăsătura esențială a tulburării de anxietate socială este teama de a fi evaluat de alții cu așteptarea că o astfel de evaluare va fi negativă și jenantă. Tulburarea de anxietate socială a fost împărțită în 2 subtipuri. Primul subtip, la care se face referire în DSM-IV (1) ca fobie socială generalizată, implică teama de o gamă largă de situații sociale. Al doilea subtip, denumit tulburare de anxietate socială discretă sau specifică, este de obicei limitat la 1 sau 2 situații de performanță, dintre care vorbirea în public este cea mai comună (2). Având în vedere importanța clinică a tulburării de anxietate socială, neurobiologia acestei afecțiuni a primit puțină atenție până în prezent.

Studiile de tratament care demonstrează că inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitorii de monoaminooxidază sunt eficienți în tulburările de anxietate socială indică faptul că căile serotoninergice și catecolaminergice au un rol, dar aceste constatări pot fi doar un ghid brut în determinarea neurobiologiei. Testele de provocare cu fenfluramină și m-clorfenilpiperazina au furnizat alte dovezi circumstanțiale pentru rolul serotoninei (5-hidroxitriptamina sau 5-HT) în tulburarea de anxietate socială (3,4). O implicare a sistemului dopaminergic în anxietatea socială a fost sugerată de constatările că nivelurile de acid homovanilic în lichidul cefalorahidian au avut tendința de a fi mai scăzute la pacienții cu tulburare de panică cu tulburare de anxietate socială comorbidă decât la cei fără. (5). Mai mult, prevalența tulburării de anxietate socială este crescută la pacienții la care se dezvoltă boala Parkinson (6). Mai recent, 2 studii de neuroimagistică au furnizat dovezi directe că sistemele de dopamină pot juca un rol în neurobiologia tulburării de anxietate socială. Folosind 1232-p-carbometoxi-3-p-(4-iodofenil)-tropan marcat cu I (123I-β-CIT) ca trasor și SPECT, Tiihonen și colab. a constatat că densitatea transportorului de dopamină (DAT) în striat a fost redusă la pacienții cu tulburare de anxietate socială generalizată (7). Schneier şi colab., folosind 123I-iodobenzamidă SPECT, a găsit o dopamină D redusă2 potențial de legare în această afecțiune psihiatrică (8). Deși studiile de neuroimagistică ar putea oferi, de asemenea, dovezi directe pentru rolul sistemelor serotoninergice în tulburarea de anxietate socială, din cunoștințele noastre, doar un astfel de studiu a fost publicat până în prezent (9). În acest studiu, de Lanzenberger și colab., legarea receptorului 5A 1-HT în mai multe zone limbice și paralimbice s-a dovedit a fi redusă la pacienții cu tulburare de anxietate socială.

123I-p-CIT SPECT poate fi utilizat pentru a vizualiza atât transportorul DAT, cât și 5-HT (5-HTT) în creierul uman după o singură administrare a ligandului. Legarea de 123S-a demonstrat că I-p-CIT în regiunea striatală reflectă în principal legarea la DAT; legarea la nivelul talamusului, creierului mediu și puțului reflectă în mod predominant legarea de 5-HTT (10,11). Legarea la DAT și 5-HTT poate fi diferențiată suplimentar prin utilizarea diferenței în cursul timpului 123Absorbția I-β-CIT în regiunile creierului bogate în DAT și 5-HTT (10). În studiul de față, am folosit această abordare pentru a investiga potențialele de legare a DAT și 5-HTT la pacienții naivi cu medicamente psihotrope dreptaci cu tulburare de anxietate socială generalizată (conform criteriilor DSM-IV) și fără comorbiditate și în controalele sănătoase, potrivite perechi de vârstă, sex și mânuire. Ne așteptam la modelul de legare al 123I-β-CIT pentru a reflecta anomaliile atât la nivelul 5-HTT, cât și al DAT.

MATERIALE SI METODE

Subiecții

Studiul a fost aprobat de comitetul de etică al Centrului Medical Universitar, Utrecht, Țările de Jos și a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale declarației de la Helsinki. După ce a fost oferită subiecților o descriere completă a studiului, a fost obținut consimțământul informat scris. Pacienții proveneau de la trimiteri directe ale medicilor la clinica noastră specializată de anxietate sau au reacționat la reclame. Controalele sănătoase au fost înscrise prin reclame în fluturași și ziare sau obținute dintr-o bază de date existentă. Au fost incluși numai subiecții fără istoric de psihoză, abuz de substanțe, depresie majoră recurentă, tulburare bipolară, tulburări de alimentație, alte tulburări de anxietate, ticuri și bâlbâială. Toți participanții nu aveau istoric de boli cu posibile sechele ale sistemului nervos central și erau în stare bună de sănătate fizică, după cum au confirmat examenele fizice și de laborator. Subiecții au consumat mai puțin de 6 căni de cafea și 3 unități de alcool pe zi și au fumat mai puțin de 6 țigări pe zi. Screening-ul pentru psihopatologia adultă actuală și anterioară a fost efectuată prin administrarea Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, versiunea 5.0.0 (13). Diagnosticele au fost confirmate de un medic cu experiență. În plus, Scala de anxietate socială Liebowitz (LSAS) a fost utilizată pentru a evalua severitatea simptomelor de anxietate socială la intrare (14). Handedness a fost determinat prin administrarea Edinburgh Handedness Scale (15).

Subiecții au fost excluși atunci când au avut un scor mai mare de 13 pe Scala de evaluare a depresiei Hamilton cu 17 elemente (16). Subiecții au fost supuși imagisticii în decurs de 2 săptămâni după includere. Orice terapie cognitiv-comportamentală a fost întreruptă cu cel puțin 3 luni înainte de studiu.

Au fost înrolați 12 pacienți și XNUMX martori sănătoși. Toți subiecții au finalizat studiul. Pacienții și controalele au fost perfect potrivite pentru sex și nu au fost diferite în mod semnificativ în ceea ce privește vârsta și mâna. Caracteristicile demografice și clinice sunt prezentate în Tabelul 1.                                            

TABELUL 1 Caracteristicile demografice și clinice ale populației studiate

Achiziționarea și analiza imaginilor

Imaginile au fost obținute și analizate folosind aceleași metode ca și în studiul nostru raportat anterior pe pacienții cu tulburare obsesiv-compulsivă (17). În prima zi de scanare, subiecții au primit o injecție intravenoasă de aproximativ 150 MBq de 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; puritate radionuclidică [125I/123I] de cel puțin 9.5 × 10-3 la timpul de calibrare și o puritate radiochimică de cel puțin 95%). Am folosit o cameră γ cu trei capete Prism 3000 (Picker) cu colimatoare fanbeam de ultra-înaltă rezoluție și o lățime completă la jumătate de maxim de aproximativ 12 mm. La patru ore după injectare, a fost făcută prima scanare pentru a evalua legarea la 5-HTT. Între 22 și 24 de ore după injecție, a fost obținută a doua scanare pentru a măsura legarea la DAT (18-20). Subiecții s-au abținut de la cafea și nicotină în cele 6-10 ore premergătoare fiecărei scanări SPECT. Imediat după prima scanare, subiecții au primit 20 mg de paroxetină pentru a înlocui 123I-β-CIT de la 5-HTT, astfel încât legarea la DAT să poată fi determinată mai precis (18). Mai multe studii au demonstrat că la doze modeste (de exemplu, 10 mg) de paroxetină și alți blocanți puternici ai recaptării 5-HT, ocuparea 5-HTT este deja practic maximă (10,21,22). Pentru a controla posibilele diferențe de metabolism între subiecți, am ales o doză orală mai mare de 20 mg. Doza de 20 mg de paroxetină a fost bine tolerată de toți subiecții. În timpul scanării, subiecții erau în decubit dorsal, cu ochii și urechile deschise și capul fixat într-un suport pentru cap. Ne-am asigurat că pacienții rămân treji și nu se mișcă. Pentru o determinare precisă a volumelor de interes (VOI) ale fiecărui subiect, toți subiecții au fost supuși, de asemenea, RMN structural (ecou de câmp rapid tridimensional; timp ecou/timp de repetiție, 3/4.6 ms; unghi de răsturnare, 30°; câmp de vedere, 30 × 256 mm; matrice, 256 × 128 × 128 mm; grosimea feliei, 130 mm) cu 2 ore înainte de injectarea 123I-β-CIT. Scanările RMN au fost reorientate către sistemul de coordonate standardizat al creierului standard de la Montreal (23). VOI-urile au fost delimitate manual pe scanările RMN reorientate de către un cercetător care nu cunoștea identitatea și diagnosticul subiectului, prin intermediul software-ului de afișare de la Centrul de imagistică cerebrală al Institutului de Neuroimaging din Montreal (24). Deoarece studiul nostru se concentrează asupra unor presupuse anomalii la nivelul 5-HTT în tulburarea de anxietate socială, VOI-urile pentru 5-HTT au inclus talamusul stâng și drept și regiunea mezencefală/pons, în timp ce am limitat VOI pentru DAT la stânga. și striatul drept luate împreună. În plus, această alegere a permis o comparație directă a constatărilor DAT cu un studiu anterior al lui Tiihonen și colab. (7). Am planificat o analiză post-hoc exploratorie în care subregiunile striatale stângă și dreaptă ar fi delimitate în cazurile în care striatul ROI a arătat o diferență semnificativă între pacienți și controale. Cerebelul a fost folosit ca regiune de referință, reprezentând legarea nespecifică pentru 123I-β-CIT.

Pentru a permite co-înregistrarea exactă a scanărilor RMN și SPECT, am folosit markeri fiduciari. Markerii fiduciari au fost în formă de con, cu picioare în formă de cruce și au fost plasați pe puntea nasului și preauricular deasupra articulațiilor mandibulare. Poziția fiecărui marker a fost indicată cu 4 puncte pe pielea subiectului pentru a permite repoziționarea markerilor imediat înainte de scanările SPECT. Vitamina A și 57Co au fost utilizați ca agenți de contrast pentru scanările RMN și, respectiv, SPECT. Energia a fost setată la un vârf de 160 keV cu o fereastră de 20% pt 123I-β-CIT și la un vârf de 120 keV cu o fereastră de 15% pt 57Co. După procesarea standard, imaginile SPECT ale creierului au fost resecționate la voxeli izotropi cu dimensiuni de 2 mm și tratate în continuare ca volume tridimensionale pentru a se coreregistra în cadrul orientării tridimensionale a scanărilor RMN. Co-înregistrarea a fost efectuată semiautomat și s-a bazat pe poziția markerilor fiduciari, folosind pachetul software multimodal Register și software suplimentar dezvoltat la Centrul de imagistică cerebrală al Institutului Neurologic din Montreal (25). Cercetatorul care a efectuat co-înregistrarea nu cunoștea identitatea subiectului și diagnosticul.

Pentru fiecare VOI separat, raportul de legare specifică a 123I-p-CIT la 5-HTT sau DAT a fost calculat conform metodologiei utilizate în cele publicate anterior 123Studii I-β-CIT: numărul mediu de radioactivitate per voxel pe VOI minus numărul mediu de radioactivitate per voxel din cerebel, împărțit la numărul mediu de radioactivitate per voxel din cerebel.

Analiza statistică

Vârsta a fost comparată folosind Student t Test. Fiabilitatea interevaluatorului și intrarater pentru înregistrarea VOI a fost evaluată prin calcularea coeficienților de corelație intraclasă conform metodei publicate de Bartko și Carpenter (26). Rapoartele de legare specifice pentru 123I-β-CIT au fost comparate folosind Mann-Whitney U Test. Pentru legarea 5-HTT, s-au evaluat raporturile în regiunea mezencefal/pons și în talamusul stâng și drept; pentru legarea DAT, a fost evaluat raportul în striat. Coeficienții de corelare a rangului Spearman au fost calculați pentru a evalua corelațiile dintre rapoartele de legare specifice și scorurile LSAS. Semnificația cu două cozi este raportată peste tot. Corecția Bonferroni pentru comparații multiple (4 regiuni de interes) a dat o ajustare P valoare mai mică decât 0.0125.

REZULTATE

Coeficienții de corelație intraclasă pentru interevaluator și procedura de fiabilitate intrarater pentru determinarea VOI au fost între 0.86 și 0.99 (medie ± SD, 0.95 ± 0.05) și 0.61 și, respectiv, 0.98 (medie, 0.81 ± 0.14). La 1 pacient, a putut fi calculată doar absorbția 5-HTT; ultima scanare SPECT nu a putut fi coreregistrată în mod fiabil la scanarea RMN din cauza artefactelor de mișcare.

VOI-urile pentru cerebel au fost 104,208 ± 16,211 mm3 pentru pacienţi şi 93,943 ± 11,445 mm3 pentru controale. VOI-urile pentru regiunile mezencefal/pons au fost de 6,441 ± 1,370 mm3 pentru pacienţi şi 6,127 ± 1,455 mm3 pentru controale. VOI-urile pentru talamusul drept au fost de 3,962 ± 855 mm3 pentru pacienţi şi 4,544 ± 1,678 mm3 pentru controale, iar VOI pentru talamusul stâng au fost 4,051 ± 914 pentru pacienți și 4,610 ± 686 mm3 pentru controale. VOI-urile pentru caudatul drept au fost de 3,142 ± 519 mm3 pentru pacienţi şi 2,933 ± 608 mm3 pentru controale, iar VOI-urile pentru putamenul drept au fost 2,064 ± 407 mm3 pentru pacienţi şi 1,990 ± 497 mm3 pentru controale. VOI-urile pentru caudatul stâng au fost de 2,899 ± 598 mm3 pentru pacienţi şi 3,181 ± 573 mm3 pentru controale, iar VOI-urile pentru putamenul stâng au fost de 2,022 ± 478 mm3 pentru pacienţi şi 2,064 ± 407 mm3 pentru controale. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește dimensiunile VOI delimitate între pacienți și controale.

Nu au existat diferențe semnificative în legarea normalizată în regiunea de referință între pacienți și controale; Numărările cerebeloase normalizate la 4 ore au fost de 20.38 ± 3.70 la control și 20.90 ± 4.12 la pacienți, iar la 22-24 ore numărătoarea au fost 3.75 ± 1.15 la control și 3.37 ± 1.02 la pacienți.

The Mann-Whitney U testul a arătat că raportul mediu de legare pentru 5-HTT în talamusul stâng și drept a fost semnificativ mai mare la pacienți decât la martorii sănătoși potriviți (P = 0.001) (Fig. 1). Nu au fost găsite diferențe semnificative în regiunea mezencefalului/pons. Raportul mediu de legare pentru DAT în striat a fost semnificativ mai mare la pacienți decât la martorii potriviți (P = 0.011) (Fig. 2). Rapoartele de legare pentru 5-HTT și DAT în regiunile de interes la pacienți și martori sunt rezumate în Tabelul 2. Nu au fost găsite corelații semnificative între scorul LSAS și potențialul de legare DAT sau 5-HTT la pacienți.

FIGURA 1.Rapoartele de legare pentru 5-HTT în talamusul stâng și drept al pacienților naivi cu medicamente psihotrope cu tulburare de anxietate socială generalizată (n = 12) și controale potrivite în funcție de vârstă și sex (n = 12) măsurate cu 123I-β-CIT SPECT. *P = 0.001; Testul U Mann–Whitney cu două cozi.

 
FIGURA 2. Bindicii pentru DAT în striatul pacienților naivi cu medicamente psihotrope cu tulburare de anxietate socială generalizată (n = 12) și controale potrivite în funcție de vârstă și sex (n = 12) măsurate cu 123I-β-CIT SPECT. *P = 0.011; Testul U Mann–Whitney cu două cozi.
 
TABELUL 2  Potențialul mediu de legare pentru DAT și 5-HTT în populația de studiu  

 
Am efectuat o delimitare și o analiză post-hoc exploratorie pentru striatul drept și stâng și pentru putamen și caudat stâng și drept. Această analiză a arătat că legarea DAT în putamenul drept a fost semnificativ mai mare la pacienți decât la martorii sănătoși, la un nivel de semnificație necorectat pentru comparații multiple (P = 0.012).

DISCUŢIE

Am găsit semnificativ mai mare 123Raportul de legare a I-β-CIT în talamusul stâng și drept (specific pentru 5-HTT) și în striatul (specific pentru DAT) al pacienților naivi cu medicamente psihotrope cu tulburare de anxietate socială generalizată fără diagnostic de comorbiditate, în raport cu constatările din controale sănătoase potrivite perechi pentru vârstă, sex și mânuire. Nu au fost găsite anomalii în raporturile de legare în regiunea mezencefală/pons bogată în 5-HTT. Nu s-au găsit corelații semnificative între rapoartele de legare 5-HTT și DAT și scorurile pe scala de evaluare a simptomelor (LSAS).

Din câte știm, acesta a fost primul studiu examinat 123Rapoartele de legare I-β-CIT atât la regiunile bogate în 5-HTT, cât și la regiunile bogate în DAT la pacienții cu tulburare de anxietate socială generalizată. Descoperirea noastră a unui potențial alterat de legare a 5-HTT în talamus oferă o indicație directă că 5-HT are un rol în patofiziologia tulburării de anxietate socială generalizată.. Datele convergente au implicat o rețea de regiuni ale creierului, inclusiv cortexul prefrontal, striatul, talamusul și amigdala, în patofiziologia tulburării de anxietate socială generalizată. (27,28).

Cele mai multe regiuni ale acestei rețele presupus implicate în tulburarea de anxietate socială sunt dens inervate de neuroni serotoninergici sau dopaminergici. Filtrarea afectată striato-talamic a informațiilor relevante pentru evaluarea socială și o condiționabilitate excesivă a circuitelor striato-amigdale pot juca un rol central în patofiziologia tulburării de anxietate socială (29).

Descoperirea noastră de potențiale de legare mai mari ale 123I-β-CIT pentru 5-HTT în talamusul pacienților cu tulburare de anxietate socială poate fi interpretat ca rezultat al unei concentrații extracelulare scăzute de 5-HT în apropierea transportorului (permițând 123I-β-CIT să se lege cu densitate mai mare), de la o densitate crescută de 5-HTT sau dintr-o combinație a ambelor.

Scăderea nivelurilor extracelulare de 5-HT în creierul pacienților cu tulburare de anxietate socială ar părea să fie compatibilă cu faptul că ISRS-urile sunt eficiente în tulburarea de anxietate socială (30). În conformitate cu această noțiune, s-a raportat că administrarea repetată de ISRS la voluntari sănătoși poate crește afilierea socială (31). Mai recent, Argyropoulos et al. a arătat că reducerea disponibilității 5-HT în creier prin epuizarea triptofanului a dus la o creștere semnificativă a anxietății legate de provocare la pacienții tratați cu succes cu tulburare de anxietate socială (32). Ipoteza unei scăderi a transmisiei serotoninergice rămâne în contrast cu alte rapoarte care sugerează că neurotransmisia crescută a 5-HT este anxiogenă. Harmer şi colab. a raportat recent o recunoaștere afectată a expresiei faciale înfricoșate la femeile voluntare după epuizarea triptofanului, în timp ce administrarea acută de citalopram SSRI la voluntari sănătoși a crescut recunoașterea fețelor înfricoșate (33,34). În mod remarcabil, ISRS prezintă adesea un efect anxiogen acut care se transformă în anxioliză la administrarea repetată. Mecanismul responsabil pentru această inversare este necunoscut, dar ar putea fi explicat prin modificări adaptive (atenuare) în sistemul serotoninergic sau în alte rețele neuronale mai distale.

Potențialul crescut de legare a 5-HTT poate fi, de asemenea, rezultatul densităților crescute de 5-HTT la pacienții cu tulburare de anxietate socială., reflectând un tonus homeostatic mai ridicat al sistemului serotoninergic (cu densităţi mai mici concomitente ale receptorilor 5-HT). Această posibilitate ar fi în concordanță cu rezultatele lui Lanzenberger și colab., care au descoperit niveluri reduse ale receptorului 5-HT 1A în tulburarea de anxietate socială (9). În cele din urmă, potențialul crescut de legare a 5-HTT poate fi, de asemenea, determinat genetic. Arbelle și colab. a raportat recent o asociere între inserția/deleția de perechi de 5 de baze și timiditate într-un eșantion nonclinic de copii de clasa a II-a (44-HTT).35). Anchetatorii au raportat o asociere semnificativă între polimorfismul de inserție/ștergere a 5 de perechi de baze din regiunea promotor 44-HTT și timiditatea din eșantionul lor. Copiii care au fost homozigoți pentru alela lungă, despre care s-a demonstrat că produce o transcripție genică mai mare și probabil o densitate mai mare de 5-HTT, au avut scoruri semnificativ mai mari la scalele de timiditate (36). În măsura în care timiditatea este un endofenotip pentru tulburarea de anxietate socială, densitatea mai mare de 5-HTT poate fi interpretată ca un factor de risc pentru dezvoltarea tulburării, care, la rândul său, poate explica, de asemenea, descoperirea noastră a unui potențial de legare a 5-HTT crescut. Din păcate, genetica tulburării de anxietate socială nu a fost încă studiată în mod adecvat. Interesant, un studiu realizat de van Dyck et al. nu a indicat o asociere directă a nivelurilor centrale mai ridicate de 5-HTT cu polimorfismul 5-HTT, dar a sugerat o relație mai complexă (37).

Potențialul mai mare de legare a DAT în striatul observat în acest studiu este în contradicție cu datele raportate anterior de Tiihonen și colab., care au descoperit un potențial de legare a dopaminei striatale scăzute în tulburarea de anxietate socială prin utilizarea aceluiași trasor (7). Diferența de rezultat între cele 2 studii nu poate fi explicată cu ușurință. Cele mai evidente diferențe dintre cele 2 studii sunt evaluarea noastră mai precisă a VOIs prin utilizarea co-înregistrării scanării RMN și includerea pacienților naivi cu medicamente psihotrope fără comorbiditate în studiul de față. Ambele studii au avut însă un număr mic de subiecți – o limitare care prezintă întotdeauna un risc de rezultate fals pozitive. După cum sa discutat mai sus, atunci când interpretăm datele studiului nostru, trebuie să luăm în considerare că interacțiunea dintre radiotrasor și transportor este determinată de cantitatea de radiotrasor, cantitatea de transportor și afinitatea acestuia și cantitatea de liganzi concurenți, adică dopamina endogenă. . Prin urmare, Prezenta constatare poate fi interpretată fie ca un nivel mai scăzut de dopamină extracelulară, fie ca o densitate crescută a DAT la pacienții cu tulburare de anxietate socială sau o combinație a ambelor.

În general, studiile anterioare care examinează sistemul dopaminergic în tulburarea de anxietate socială par să indice o activitate dopaminergică scăzută. Schneier şi colab. raportat o mai mică 123Potențialul de legare la I-iodobenzamidă pentru dopamina D2 receptori la pacienții cu tulburare de anxietate socială. Autorii au atribuit această descoperire unei activități mai scăzute a dopaminei (8). Cu toate acestea, potențialul de legare mai scăzut ar fi de asemenea conciliabil fie cu o activitate dopaminergică îmbunătățită, fie cu niveluri ridicate (tranzitorii) de dopamină în apropierea receptorilor sau cu o afinitate modificată a receptorului, așa cum a fost discutat de Mathew și colab. (28). Înălțat Activitatea dopaminergică poate scădea densitatea sau afinitatea D2 receptori și, simultan, reglează în creștere densitatea DAT, în timp ce nivelurile ridicate de dopamină pot concura cu 123I-iodobenzamidă pentru legarea receptorilor.

Datele de la modele animale au arătat că o activitate dopaminergică crescută în striatul în timpul stresului poate scădea D2 receptor densitate (38). În conformitate cu noțiunea de activitate dopaminergică îmbunătățită, Barnett și colab. au raportat recent efecte benefice pentru antipsihoticul atipic olanzapina la pacienții cu tulburare de anxietate socială (39). Luate împreună, aceste descoperiri sugerează că observarea noastră a unei densități crescute de DAT în striat este probabil cel mai bine explicată printr-o transmisie dopaminergică crescută.. Interesant este că un studiu RMN funcțional recent, folosind o sarcină de învățare implicită ca o sondă a funcționării striate, a arătat o activare redusă a striatului legată de sarcină la pacienții cu tulburare de anxietate socială (40). Deși mai multe studii au implicat striatul în tulburările afective sezoniere, implicarea unor subregiuni striate specifice a fost examinată mai puțin amănunțit. Cu analiza noastră exploratorie post-hoc, am găsit o legare crescută a DAT în putamenul drept în tulburarea afectivă sezonieră. Cu toate acestea, această creștere a fost semnificativă la un nivel necorectat pentru comparații multiple, iar implicarea putamenului în tulburarea afectivă sezonieră ar trebui coroborată în alte studii folosind alte metodologii.

În mod clar, rolul posibil al anomaliilor în sistemele dopaminergice și serotoninergice trebuie elucidat în continuare.. Atât dopamina (prin D1 și D2 receptorii) și 5-HT (prin receptorul 5-HT 2) sunt cunoscuți că modulează activitatea neurotransmițătorilor excitatori (adică, glutamat) și inhibitori (adică, acid y-aminobutiric) din striat și circuitele corticotalaamolimbic aferente. Datele despre natura exactă a acestor interacțiuni sunt încă neconcludente.

În cele din urmă, pe baza rezultatelor studiului de față, nu este posibil să disecăm dacă anomaliile dopaminergice și serotoninergice găsite sunt cauzale sau epifenomenale ale tulburării de anxietate socială. În studiul nostru, nu am găsit corelații semnificative între scorurile pe scara de evaluare clinică și anomalii în sistemele serotoninergice și dopaminergice.. În general, studiile de neuroimagistică în psihiatrie tind să nu găsească corelații sau doar slabe între simptomatologia adesea eterogene și măsurile neuroimagistice. Anteriorul 123Studiul I-β-CIT privind tulburarea de anxietate socială nu a găsit, de asemenea, corelații între rapoartele de legare și simptomatologie (7). Absența oricărei corelații în studiul nostru și cel anterior se poate datora proprietăților psihometrice ale scalei clinice utilizate și eterogenității tulburării de anxietate socială, așa cum este definită de DSM-IV, dar poate fi interpretată și ca indicând faptul că fenomenele de tulburarea de anxietate socială nu sunt direct legate de anomaliile constatate. De asemenea, este important de remarcat suprapunerea dintre modelele de legare la pacienți și controale, sugerând că anomaliile găsite pot fi, probabil, mai legate de vulnerabilitate sau trăsături de personalitate. O altă explicație poate fi aceea că anomaliile găsite sunt o consecință a tulburării de anxietate socială (adică, o ipoteză „cicatrice”).

Studiul nostru a avut mai multe puncte tari. Pacienții și controalele au fost potriviți în perechi. Pacienții nu au fost tratați cu medicamente psihotrope și nu au avut un diagnostic de comorbiditate pe axa I, iar majoritatea nu au primit psihoterapie în prealabil. Mai mult, datele SPECT au fost analizate folosind scanări RMN coreregistrate, permițând determinarea mai precisă a VOIs. Au existat unele limitări potențiale ale studiului de față. Dimensiunea eșantionului a fost relativ mică și am folosit un număr limitat de VOI.

Am vizualizat legarea la 5-HTT numai la 4 ore după administrarea ligandului. Totuși, acest punct de timp pentru vizualizare ar fi putut limita posibilitatea de a găsi alte anomalii la nivelul 5-HTT, așa cum a fost ilustrat de studiul lui Willeit și colab. privind tulburarea afectivă sezonieră (20). În acel studiu, 5-HTT a fost vizualizat la 4 ore după injectarea 123I-β-CIT și, de asemenea, la 24 h, când se atinge o stare de pseudoechilibru. Diferențele au fost găsite doar în achizițiile SPECT la 24 de ore după injectare. Am urmat metoda descrisă de Kuikka et al. și a folosit paroxetină, 20 mg, pentru a înlocui complet 123I-β-CIT de la 5-HTT (18). Administrarea paroxetinei ar putea duce la o creștere a simptomelor de anxietate (socială), dar o astfel de creștere (ușoară) a fost raportată doar de 1 pacient.

În cele din urmă, deși SPECT este mai ușor de utilizat, este mai puțin costisitor și are un indice de siguranță mai mare decât PET, folosește și tehnici semicantitative și are o rezoluție anatomică mai slabă.

CONCLUZIE

Datele noastre oferă dovezi directe pentru implicarea atât a sistemelor dopaminergice, cât și a celor serotoninergice în patofiziologia tulburărilor de anxietate socială.. Aceste constatări trebuie să fie replicate și explorate în continuare în studii care examinează efectul farmacoterapiei și psihoterapiei atât asupra transportorului serotoninergic, cât și asupra capacităților dopaminergice și de legare a receptorilor în tulburarea de anxietate socială generalizată.

recunoasteri

Mulțumim lui Alice van Dongen, asistent de cercetare clinică la Departamentul de Medicină Nucleară, pentru asistență și ideile sale cu privire la studiu.

Secțiunea precedentăSecțiunea următoare

Referinte

  1. 1.
     
  2. 2.
    Medline
  3. 3.
    Medline
  4. 4.
    CrossRefMedline
  5. 5.
    CrossRefMedline
  6. 6.
    Medline
  7. 7.
    Medline
  8. 8.
    CrossRefMedline
  9. 9.
    CrossRefMedline
  10. 10.
    CrossRefMedline
  11. 11.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Abstract/GRATUITA Full text
  13. 13.
    Medline
  14. 14.
    CrossRefMedline
  15. 15.
    CrossRefMedline
  16. 16.
    Medline
  17. 17.
    CrossRefMedline
  18. 18.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Medline
  20. 20.
    CrossRefMedline
  21. 21.
    CrossRefMedline
  22. 22.
    CrossRefMedline
  23. 23.
    Medline
  24. 24.
     
  25. 25.
     
  26. 26.
    Medline
  27. 27.
     
  28. 28.
    CrossRefMedline
  29. 29.
    Medline
  30. 30.
    Medline
  31. 31.
    Medline
  32. 32.
    CrossRefMedline
  33. 33.
    Medline
  34. 34.
    CrossRefMedline
  35. 35.
    CrossRefMedline
  36. 36.
    CrossRefMedline
  37. 37.
    CrossRefMedline
  38. 38.
    CrossRefMedline
  39. 39.
    Abstract/GRATUITA Full text
  40. 40.
    CrossRefMedline
  • Primit spre publicare Iulie 24, 2007.
  • Acceptat spre publicare Ianuarie 16, 2008.