Cele două fețe ale depresiei - două studii elimină simptomele la șoareci, dar în moduri opuse
Într-un laborator de la Universitatea Stanford, un șoarece arată semne de depresie. În jurul săptămânilor 10, a suferit o serie de iritații, de la crize fără alimente sau apă, până la modele de somn erratic. Acum, motivația sa este scăzută atunci când este luată de coadă, face puține încercări de scăpare și nu încearcă să exploreze spații noi. De asemenea, este mai puțin dispus să absoarbă de la un lichid dulce - un semn că acesta primește mai puțină plăcere de la activități plăcute în mod normal. Nu este niciodată ușor să evaluezi sănătatea mintală a unui animal, dar acest mouse-ul arată clar unele dintre simptomele clasice ale depresiei.
Dar nu pentru mult timp.
Mai devreme, Kay Tye și Julie Mirzabekov a modificat mouse-ul astfel încât un fulger de lumină să poată activa o mică parte a creierului său - zona tegmentală ventrală (VTA), aproape de partea de jos a creierului și aproape de linia mediană. O explozie de lumină, iar comportamentul mouse-ului se schimbă aproape instantaneu. Se luptă când este susținută, explorează zonele deschise și își recapătă dintele dulce. O explozie de lumină și simptomele ei dispar.
Dar de cealaltă parte a țării, la Școala de Medicină Muntele Sinai, Dipesh Chaudhury și Jessica Walsh fac același lucru cu efect complet diferit. Soarecii lor au fost modificați într-un mod similar, astfel încât lumina poate comuta, de asemenea, pe neuronii lor VTA. Dar acești rozătoare au suferit o formă mai scurtă, dar mai intensă de zile de stres - 10 de a fi plasate în cuști cu rivali dominanți, agresivi. Din cauza atacurilor rezultate, unele dintre ele au dezvoltat simptome depresive. Alții sunt mai rezilienți. Dar când Chaudhury și Walsh au aprins VTA-urile acestea șoareci, persoane rezistente transformate în persoane susceptibile.
Ambele studii au folosit aceleași metode pentru a declanșa neuroni în aceeași parte a creierului ... și au avut efecte complet diferite. În experimentul lui Tye și al lui Mirzabekov, șoarecii deprimați și-au reluat comportamentul normal. În studiul lui Chaudhury și Walsh, șoarecii rezistenți au arătat mai mult simptome depresive.
Multe rute spre depresie
Ambele echipe consideră că rezultatele aparent contradictorii se datorează diferitelor tipuri de stres cu care se confruntă rozătoarele. Animalele lui Tye au avut stres usor cronic, ca o forta umana atunci cand se confrunta cu o insecuritate precara a locurilor de munca. Șoarecii lui Chaudury și Walsh s-au confruntat cu un stres sever de "înfrângere socială" într-un timp mai scurt, ceea ce este mai mult ca și cum cineva se încurcă. Aceste experiențe contrastante ar putea influența aceleași părți ale creierului, dar fac acest lucru în moduri diferite. "Toata lumea are propriul lor istoric de viata si experimenteaza stres sau traume diferite", spune Ming-Hu Han, care a condus al doilea studiu. "Acesta este motivul pentru care, dacă comparați simptomele la două persoane cu depresie, ele sunt diferite".
Aceste rezultate subliniază natura complicată a depresiei. Are multe cauze potențiale care ar putea acționa asupra creierului în moduri opuse, chiar dacă ele influențează aceeași zonă și produc o constelație similară de simptome.
Acest lucru ar putea explica, de asemenea, de ce nu există un tratament pentru toate cazurile de depresie. Chiar si cele mai eficiente medicamente doar functioneaza pentru un subset, iar anumite tratamente functioneaza frumos pentru unii pacienti, dar fac si mai rau pentru altii, spune Tye, care acum isi conduce laboratorul propriu la Massachusetts Institute of Technology. Cercetarea privind antidepresivele a fost ... bine ... puțin deprimantă. În ciuda unei istorii de cinci decenii, foarte puține progrese au fost făcute în ultimul deceniu. "În ultima jumătate de secol nu s-au făcut progrese cu adevărat revoluționare", afirmă Gal Yadid de la Universitatea Bar-Ilan din Israel.
Dar aceste noi studii, deși au fost efectuate la șoareci, oferă multe indicii care ar putea conduce la noi tratamente. Acestea identifică părți ale creierului care sunt implicate în simptome, arată că aceste simptome pot fi inversate foarte rapid și ne spun mai multe despre substanțele chimice implicate.
Cea mai mare parte a valului actual de antidepresive, cum ar fi Prozac, crește nivelul serotoninei chimice din creier, pe baza faptului că nivelurile scăzute duc la depresie. Dar această ipoteză nu poate fi în întregime corectă. Pentru început, aceste medicamente nu funcționează pentru toată lumea. Iar când o fac, ei pot lua luni să-l lovească. Dacă medicamentele funcționează pentru că ele au amplificat nivelele de serotonină, ar trebui să lucreze în câteva ore. După cum se vede, se pare că acționează indirect.
Putem face mai bine. Studiile cu stimulare profundă a creierului, în cazul în care un dispozitiv implant stimulează electric creierul, au arătat că simptomele depresiei pot fi inversate foarte rapid. Același lucru se întâmplă și cu unele medicamente cum ar fi ketamina, deși cu efecte secundare severe. Deci, este foarte posibil sa obtii un efect antidepresiv in creier foarte repede; este doar un caz de direcționare a circuitelor potrivite. Pe baza celor două studii noi, se pare că aceste circuite se află în VTA și în special în conexiunile sale cu nucleul accumbens din apropiere (NA).
Introduceți: dopamină
VTA este un centru pentru neuronii care secretă dopamina, o altă substanță chimică creierului care este implicată în sentimentele de recompensă. Dopamina este un jucător relativ nou în cercetarea depresiei. In ultima decada, diferite grupuri au manipulat neuronii dopaminergici care leagă VTA și NA și au produs simptome de depresie la șoareci.
Grupurile Tye și Chaudhury au făcut în mod efectiv același lucru, dar cu mult mai multă precizie decât oricine a reușit anterior. Acea carte a fost o tehnică numită optogenetics, care implineste neuroni cu proteine sensibile la lumina care le permite sa fie controlate de fibrele optice. Cu aceste proteine, oamenii de stiinta pot transforma neuronii in sau in afara cu diferite culori de lumina. Acestea pot viza anumite părți ale creierului sau anumite tipuri de celule. Ei pot investiga creierul ca niciodată (și nu este deloc surprinzător faptul că unul dintre inventatorii tehnicii - Karl Deisseroth - este prezent pe ambele lucrări).
Grupul lui Tye a folosit optogenetica pentru a netena in primul rand neuronii VTA, care au facut imediat si reversibil ca soarecii sa se comporte ca si cum ar fi depresivi. Dimpotrivă, atunci când aceștia au făcut aceleași neuroni incendiari în mod regulat ("fazic"), au inversat simptomele la șoareci care au fost atenuat de câteva săptămâni.
Grupul lui Han a folosit optogenetice pentru a arăta efectele opuse la șoareci care au experimentat stres extrem de "înfrângere socială" de zile. Când au făcut ca neuronii VTA să se aprindă fazic, animalele rezistente au prezentat simptome asemănătoare depresiei. Când acești neuroni tăiau, animalele susceptibile au devenit rezistente.
Cele două arome de stres pot face lucruri opuse, dar ambele acționează asupra VTA, iar efectele lor pot fi inversate imediat. Aceasta demonstreaza fara echivoc importanta sistemului de dopamina la depresie, spune Yadid. El suspectează că antidepresivele care stimulează serotonina influențează indirect nivelul de dopamină. Și dacă este așa, atunci direcționarea directă către circuitele dopaminei ar trebui să producă efecte mai puternice și mai rapide.
"Vedem efecte în ordinea de secunde sau minute", spune Tye. "Acest lucru ne spune că ne îndreptăm atenția asupra circuitelor directe care guvernează imediat simptomele legate de depresie". În ambele cazuri nu era vorba numai de VTA, ci de legăturile sale cu nucleul accumbens (NA). Semnalele de la VTA controlează eliberarea dopaminei în NA și, la rândul său, afectează comportamentul asemănător depresiei.
"Aceasta este țintă chiar acolo", spune Tye. Speră că controlul acestui circuit - fie cu medicamente, fie cu stimulare electrică - ne-ar putea duce la modalități mai bune de tratare a depresiei, care ar funcționa foarte repede și va avea puține efecte secundare. "În prezent, nu avem medicamente care țintesc anumite regiuni ale creierului, dar nu depășește imaginația", spune ea.
Referinte: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Neuronii dopaminici modulează codificarea neuronală și exprimarea comportamentului legat de depresie. Natură. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Reglarea rapidă a comportamentelor legate de depresie prin controlul neuronilor dopaminei midbrain. Natură http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopaminele neuroni modulează codificarea neuronală și expresia comportamentului asociat depresiei
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Natura (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Publicat online12 decembrie 2012
Depresia majoră se caracterizează prin diverse simptome debilitante care includ deznădejde și anhedonie1. Dopaminele neuronilor implicate în recompensă și motivație2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 se numără printre numeroasele populații neurale care au fost ipotezați ca fiind relevante10, și anumite tratamente antidepresive, inclusiv medicamente și terapii de stimulare a creierului, pot influența sistemul complex de dopamină. Până în prezent nu a fost posibil să se testeze această ipoteză în mod direct, chiar și pe modele animale, deoarece intervențiile terapeutice existente nu sunt capabile să vizeze în mod specific neuronii dopaminergici. Aici am investigat direct contribuțiile cauzale ale neuronilor dopaminici definiți la fenotipurile multidimensionale asemănătoare depresiei induse de stresul ușor cronic, prin integrarea metodelor comportamentale, farmacologice, optogenetice și electrofiziologice în rozătoarele în mișcare liberă. Am constatat că controlul bidirecțional (inhibarea sau excitarea) a neuronilor specifici ai midbraminei dopaminei modulează imediat și bidirecțional (induce sau ameliorează) multiple simptome depresive independente cauzate de stresul cronic. S-au observat că recrutarea optogenetică a acestor neuroni dopaminici modifică puternic codificarea neuronală a comportamentelor legate de depresie în nucleul accumbens descendent al rozătoarelor în mișcare liberă, sugerând că procesele care afectează simptomele depresiei pot implica alterarea nervilor codificarea acțiunii în circuitele limbice.
Rapid regulament of -Depresie legate de comportamente by Control of mezencefal dopamina neuroni.
Natură. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub înainte de imprima]
Sursă
1] Departamentul de Farmacologie si Sisteme de Terapeutica, Friedman Brain Institute, Scoala de Medicina din Mount Sinai, New York, New York 10029, SUA [2].
Abstract
Ventral zona tegmentală (VTA) dopamina neuroni în circuitul de recompensă al creierului au un rol crucial în medierea răspunsurilor la stres, inclusiv determinarea susceptibilității versus rezistența la anomalii comportamentale induse de stresul social. VTA dopamina neuroni arată două modele in vivo de ardere: arderea tonică de joasă frecvență și arderea fazică de înaltă frecvență. Arderea fazică a neuroni, care este bine cunoscut pentru a codifica semnalele de recompensă, este reglată în sus de stresul repetat social, un model de depresie cu șoarece foarte validat. Surprinzător, acest efect patofiziologic este observat numai la șoarecii susceptibili, fără o schimbare aparentă a ratei de ardere în indivizii rezilienți. Cu toate acestea, dovezi directe - în timp real dopamina arderea neuronului fazic în promovarea fenotipului sensibil (depresiv) este lipsit. Aici am profitat de precizia temporală și de tipul celulei și de proiecția-calea specificității optogenetice pentru a arăta că arderea fazică îmbunătățită a acestor neuroni mediază susceptibilitatea la stres social-înfrângerea la șoarecii care se comportă liber. Arătăm că inducția optogenetică a arderii fazice, dar nu și a tonicului, în VTA dopamina neuroni din șoarecii care au trecut printr-o paradigmă de sub-prag social-înfrângere au indus rapid un fenotip susceptibil măsurat prin evitarea socială și scăderea preferinței de sucroză. Stimularea fazică optogenetică a acestora neuroni de asemenea, a indus rapid un fenotip susceptibil la soareci rezistenti anterior care au fost supusi unui stres repetat social-invins. În plus, prezentăm diferențe în specificitatea proiecției-căii în promovarea sensibilității la stres: activarea fazică a VTA neuroni proiectând nucleul accumbens (NAc), dar nu cortexul prefrontal medial (mPFC), susceptibilitatea indusă de stresul social-înfrânt. În schimb, inhibarea optogenetică a rezistenței induse de proiecția VTA-NAc, în timp ce inhibarea proiecției VTA-mPFC a favorizat susceptibilitatea. În ansamblu, aceste studii evidențiază mecanisme noi de depresie specifice circuitului de arsură și neuronale.
;
