Reducerea răspunsului la caudat și nucleul accumbens la recompense la indivizii nemedicați cu tulburare depresivă majoră (2009)

Am J Psychiatry. 2009 iunie; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 Mai 1.

Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.

Sursă

Departamentul de Psihologie, Universitatea Harvard, 1220 William James Hall, Str. 33 Kirkland, Cambridge, MA 02138, SUA. [e-mail protejat]

OBIECTIV:

Tulburarea depresivă majoră este caracterizată de o procesare defectuoasă de recompensă, posibil datorată disfuncției în ganglionii bazali. Cu toate acestea, puține studii neuroimagistice privind depresia au distins între fazele anticipative și consumatoare ale procesării de recompensă. Utilizând IRM funcțional (fMRI) și o sarcină care disociază fazele anticipative și consumatoare ale proceselor de recompensare, autorii au testat ipoteza că indivizii cu depresie majoră ar prezenta răspunsuri reduse legate de răsplată în structurile bazei ganglionare.

METODA:

O sarcină de întârziere a stimulentelor financiare a fost prezentată persoanelor fizice 30 nemedicate cu tulburare depresivă majoră și subiecți comparați sănătoși 31 în timpul scanării cu fMRI. Analizele întregului-creier s-au axat pe răspunsurile neurale la indicii de recompensă-prezicere și la rezultate recompensatoare (adică câștiguri monetare). Analizele secundare s-au axat pe relația dintre simptomele anhedonice și volumele ganglionilor bazali.

REZULTATE:

În comparație cu subiecții comparați, participanții cu depresie majoră au prezentat răspunsuri mult mai slabe la câștigurile în nucleul accumbens de stânga și la caudatul bilateral. Diferențele de grup în aceste regiuni au fost specifice rezultatelor de recompensare și nu au generalizat rezultate neutre sau negative, deși reacțiile relativ reduse la penalizările monetare din grupul major de depresie au apărut în alte regiuni caudate. Dimpotrivă, dovezile privind diferențele de grup în timpul anticipării recompenselor au fost mai slabe, deși participanții cu depresie majoră au prezentat o activare redusă pentru a recompensa indicii într-un sector mic al putamenului posterior stâng. În grupul major de depresie, simptomele anhedonice și severitatea depresiei au fost asociate bilateral cu volum redus de caudat.

CONCLUZII:

Aceste rezultate sugerează că disfuncția bazală a ganglionilor în depresia majoră poate afecta faza de consumare a procesării de recompensă. În plus, rezultatele morfometrice sugerează că anhedonia în depresia majoră este legată de volumul de caudat.

Introducere

Anhedonia - lipsa reactivității față de stimulii plăcuți - este un simptom de bază al tulburării depresive majore (MDD) (1-2). În comparație cu controalele sănătoase, indivizii deprimați prezintă scăderi negative ale atenției atenționale (3), afectarea pozitivă mai slabă ca răspuns la stimulente plăcute (4) și reducerea răspunsului la recompense (5). Neuroimaginarea indică faptul că aceste deficite pot reflecta disfuncția în ganglionii bazali, inclusiv striatum (nucleus accumbens, caudate, putamen) și globus pallidus (6-11). Cu toate acestea, semnificația funcțională a disfuncției ganglionilor bazali la MDD rămâne insuficient înțeleasă. În mod specific, dacă disfuncția este mai strâns asociată cu deficitele în faza anticipativă sau consumatoare a procesării de recompensă este neclară.

Disocierea acestor faze este importantă din două motive (12). În primul rând, ele reflectă diferite stări psihologice: anticiparea se caracterizează prin comportament orientat spre scopuri, în timp ce consumarea implică experiență de plăcere (13). În al doilea rând, ele contribuie separabil la comportamentul țintit (14). În primatele non-umane, recompense neașteptate provoacă explozii fazice în neuronii dopaminergici care se proiectează de la midbrain la ganglioni bazali (14). Cu toate acestea, exploziile trec în cele din urmă de la recompense la indicii de recompensă-prezicere. Deoarece ganglionii bazali sunt critici pentru controlul motorului (15), acesta constituie un mecanism prin care recompensa-prezicerea indicii pot provoca un comportament motivat. Având în vedere anomaliile de dopamină în MDD (16), depresia poate implica afectări ale componentelor anticipative și / sau consumatoare ale acestui mecanism.

Pentru a aborda această problemă, un studiu recent a utilizat o sarcină de întârziere a stimulentelor financiare pentru a investiga faze anticipative față de fazele consumatoare de procesare a recompenselor la participanții la 14 MDD și la controalele 1217). În mod surprinzător, nu au existat diferențe de grup în răspunsurile ganglionilor bazali pentru a recompensa indicii. Mai mult, deși subiecții MDD au prezentat răspunsuri bilaterale bilaterale la câștiguri, nu au apărut diferențe legate de rezultate în accumbens sau caudate, regiunile implicate în prelucrarea feedback-ului recompensat (18, 19), în special atunci când livrarea de recompense este imprevizibilă (20). Cu toate acestea, nu au existat, de asemenea, diferențe de grup în comportament. Astfel, aceste rezultate nula s-ar putea reflecta procesarea intacte a recompenselor în acea probă specifică MDD și / sau puterea statistică limitată.

În studiul de față am folosit o sarcină similară pentru a cerceta fazele anticipative și consumatoare ale procesării de recompensă într-un grup mai mare de indivizi deprimați (N = 30) și controale sănătoase (N = 31). Pentru a permite un design echilibrat, sarcina a fost modificată astfel încât 50% din studiile de recompensă și pierdere să se încheie cu câștiguri și penalități monetare, respectiv (21). Având în vedere rolul dopaminei și al ganglionilor bazali în anticiparea recompensei (22), am prezis că indivizii deprimați ar prezenta răspunsuri blunted pentru a recompensa indicii, în special în striatum ventral. Cu toate acestea, pe baza constatărilor anterioare (17) și pentru că câștigurile au fost livrate doar la 50% din studiile de recompensă (20), am emis ipoteza că subiecții MDD pot prezenta, în principal, răspunsuri striate la dimensiuni reduse pentru a recompensa rezultatele. În cele din urmă, în lumina lucrărilor recente (23), am prezis că simptomele anhedonice mai mari ar fi asociate cu un volum mai mic de caudate.

Du-te la:

Metode

Participanții

Subiecții deprimați au fost recrutați dintr-un studiu de tratament care a comparat eficacitatea suplimentului dietetic S-adenozil-l-metionină cu escitalopramul. Subiecții comparați au fost recrutați din comunitate. Participanții la MDD au prezentat un diagnostic DSM-IV de MDD (24) și un scor ≥16 pe scara de evaluare a depresiei Hamilton de la 21 (HRSD; 25). Criteriile de excludere au inclus medicamente psihotrope în ultimele săptămâni 2 (fluoxetină: 6 săptămâni, medicamente dopaminergice sau neuroleptice: luni 6), antecedente sau antecedente de MDD cu trăsături psihotice și prezența altor diagnosticări Axis I tulburări în ultimul an), cu excepția tulburărilor de anxietate. Subiecții comparați nu au raportat nici o boală medicală sau neurologică, nici o psihopatologie actuală sau trecută (24), și nici medicamente psihotrope. Toți subiecții erau drepți.

Eșantionul final a inclus subiectele comparative demografice 30 MDD și 31 (Tabelul 1). Subiecții MDD au fost moderat deprimați, așa cum a fost evaluat de Beck Depression Inventory-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) și 17-item HRSD (17.97 ± 4.19). Unsprezece subiecți MDD au prezentat o tulburare de anxietate actuală, iar 3 a prezentat simptome de anxietate subtip. Dintre subiecții MDD, 11 (37%) nu a primit niciodată antidepresive și 16 (53%) a raportat utilizarea antidepresivă anterioară; informațiile despre tratamentul anterior antidepresiv nu au fost disponibile pentru persoanele cu 3. Doar trei pacienți au raportat rezistență la un antidepresiv anterior. Toți participanții au prezentat un consimțământ informat în scris cu privire la un protocol aprobat de IRB-urile locale.

TABELUL 1

TABELUL 1

Date socio-demografice și clinice în disciplinele MDD (N = 30) și comparație (N = 31)

Activitatea de întârziere a stimulentelor monetare

Sarcina a fost descrisă anterior (21). Încercările au început cu o indicație vizuală (1.5 s) care indică rezultatul potențial (recompensă: + $; pierdere: - $; no-incentive: 0 $). După un interval variabil interstimulus (3-7.5 s), a fost prezentat pe scurt un pătrat țintă roșu, la care subiecții au răspuns prin apăsarea unui buton. După oa doua întârziere (4.4-8.9 s), feedback-ul vizual (1.5 s) a indicat rezultatul procesului (câștig, pedeapsă, fără schimbare). Un interval variabil (3-12 s) a separat studiile. Sarcina a implicat cinci blocuri cu studiile 24 (8 / cue), obținându-se studiile 40 și 20 pentru analizele legate de cue și rezultatul respectiv.

Participanții au fost instruiți că răspunsurile rapide maximizează șansele lor de a obține câștiguri și de a evita sancțiunile. Cu toate acestea, câștigurile și penalitățile au fost efectiv livrate într-un model predeterminat pentru a permite un design echilibrat. Pentru fiecare bloc, jumătate din studiile de recompensă au obținut un câștig monetar ($ 1.96-2.34; media: $ 2.15) și jumătate s-au încheiat cu feedback fără modificări. În mod similar, jumătate din studiile de pierdere au dat o pedeapsă monetară (intervalul: $ 1.81-2.19; media: $ 2.00), iar jumătate au dus la nicio modificare. Studiile non-stimulente s-au încheiat întotdeauna fără feedback. Pentru a maximiza credibilitatea feedback-ului, durata țintă a fost mai lungă pentru studiile programate să aibă succes (de exemplu, câștigurile din studiile de recompensă) decât pentru studiile programate să nu aibă succes (de exemplu, fără schimbări în studiile de recompensă). Mai mult, duratele țintă au fost individualizate pe baza datelor de timp de reacție colectate în timpul unei sesiuni de practică (Material suplimentar).

Procedură

Colectarea datelor a avut loc înainte de debutul tratamentului. După blocurile doi și patru, participanții și-au evaluat răspunsul afectiv la indicii și rezultatele pentru valență (1 = cel mai negativ, 5 = cel mai pozitiv) și excitarea (1 = intensitate scăzută, 5 = intensitate ridicată). Participanții au fost compensați ($ 80) pentru timpul lor și au "câștigat" $ 20-22 din activitate.

Achizitii de date

Datele au fost colectate pe un scaner 1.5T Symphony / Sonata (Siemens Medical Systems, Iselin, NJ) și au constat într-o achiziție MPRAGE ponderată în T1 (TR / TE: 2730 / 3.39 ms, FOV: 256 mm; 1 mm; fise 1) și ecou gradient T1.33 * - imagini echoclanare ponderate, care au fost obținute utilizând o secvență de puls optimizată (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; voxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; felii 35 intercalate).

Reducerea datelor și statistici

Timpul de reacție și evaluările afective

După eliminarea valorilor negative (răspunsuri care depășesc valoarea medie ± 3SD), datele privind timpul de reacție au fost introduse în a grup x tac x Bloca ANOVA. Pentru coincidență, numai efecte care implică grup or tac sunt raportate. Evaluările afective au fost medii în cele două evaluări și au fost înregistrate grup x tac or grup x Rezultat ANOVA.

RMN funcțional și structural

Analizele au fost efectuate utilizând FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) și FreeSurfer (27). Prelucrarea a inclus corecția timpului și a mișcării, eliminarea tendințelor liniare lente, normalizarea intensității și netezirea spațială (6mm FWHM); s-a folosit un filtru de albire temporală pentru a corecta autocorelarea zgomotului. Datele pentru patru subiecți MDD s-au pierdut din cauza mișcării excesive (> 5 mm), lăsând 31 de comparații și 26 de subiecți MDD pentru analiza fMRI. Înainte de analizele de grup, datele au fost re-eșantionate în spațiul MNI305 (2 mm.)3 voxeli).

Datele funcționale au fost analizate folosind modelul linear general. Răspunsul hemodinamic a fost modelat ca o funcție gamma și conlucrat cu stimuli stimuli; parametrii de mișcare au fost incluși ca regresori neplăcuți. S-au calculat comparații între efectele aleatoare ale creierului întreg Recompensă Anticipare (recompensă cue vs. nu stimulent tac) și Rezultatul recompensării (câștig față de schimbările fără schimbare privind studiile fără stimulente) contrastează. Rețineți că, datorită scăderii duble, grupurile care depășesc pragul statistic arată o valoare semnificativă grup x Condiție interacţiune. Analizele secundare ale contrastelor legate de pierderi sunt raportate în Materialul Suplimentar. Din cauza a priori ipoteze despre ganglionii bazali, hărțile de activare au fost praguri folosind un criteriu de vârf voxel de p <0.005 cu o extensie minimă a clusterului de 12 voxeli; Simulările Monte Carlo au fost efectuate pentru a confirma că constatările primare au avut loc în urma corecției pentru comparații multiple (Material suplimentar). Rezultatele care apar în afara ganglionilor bazali ar trebui considerate preliminare. Pentru a evalua dacă constatările din a priori regiunile au fost specifice pentru recompense, follow-up grup x Condiție ANOVA s-au efectuat pe ponderi medii de beta (inclusiv pentru penalizări) extrase din grupuri care prezintă diferențe de grup.

RMN structural

Analizele morfometrice au utilizat abordarea automatizată de parcelare a FreeSurfer (27, 28; Materialul suplimentar, Tabelul S1) și sa concentrat asupra ganglionilor bazali. Pentru a explica diferențele în mărimea craniană, volumele au fost împărțite la volumul intracranian și au fost introduse în a grup x Emisferă x Regiune (nucleu accumbens, caudate, putamen, globus pallidus) ANOVA. Efectele semnificative au fost urmate de testele post-hoc. Pentru participanții la MDD, corelațiile Pearson și regresiile ierarhice (controlând vârsta și sexul) au fost efectuate pentru a examina relațiile dintre volume și simptomele anhedonice sau severitatea depresiei. Ca și în cazul lucrărilor prealabile (29), anhedonia a fost evaluată prin calcularea unui subscore BDI-II "anhedonic" (pierderea plăcerii, interesului, energiei și libidoului, coeficientul de fiabilitate: α = 0.85).

Du-te la:

REZULTATE

Timp de reacție (RT)

Un efect principal al tac a apărut (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), reflectând răspunsul motivat (RT mai scurt) la testele de recompensă și pierdere versus studiile fără stimulente. Efectul principal al grup nu a fost semnificativ (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), indicând faptul că comparația (350.38 ± 68.91) și subiecții MDD (357.01 ± 75.60) au prezentat RT generală similară (Material suplimentar). Aceste efecte au fost calificate de o semnificativă grup x tac interacțiune (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). După cum este evident din Figura 1A, interacțiunea a reflectat diferențe mai mici de RT în ceea ce privește studiile de stimulare versus cele fără stimulente la subiecții MDD. Comparativ cu subiecții de comparație, grupul MDD a prezentat o modulație RT mai slabă legată de recompensă (RT fără stimulente - recompensă RT; t = -2.09, df = 59, p <0.047), cu o tendință similară pentru modulația RT legată de pierderi (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Figura 1B). Cu toate acestea, nu au apărut diferențe de grup în RT pentru recompense, pierderi sau studii fără stimulente (ps> 0.21). Mai mult, ambele grupuri au prezentat cel mai scurt RT pentru a recompensa indicii, urmate de pierderi și indicii fără stimulente (ps <0.002).

FIGURA 1

FIGURA 1

Constatări comportamentale în timpul activității de întârziere a stimulării monetare în subiecții MDD (N = 30) și comparație (N = 31).

Oglindind lipsa grup efect în RT-urile colectate în timpul scanării, grupurile nu diferă în duratele țintă legate de rezultatele reușite sau nereușite, care au fost selectate pe baza RT în timpul practicii (Suplimentary Material). Nu au existat, de asemenea, diferențe de grup în procentul studiilor de recompensare care se termină în câștiguri sau procese de pierdere care se termină în penalități sau în totalul banilor câștigați (Material Suplimentar, Tabelul S2). Astfel, constatările fMRI nu au fost confundate de diferențele de grup în dificultatea sarcinii.

Evaluări afective

Datele de evaluare au indicat faptul că indicii și rezultatele au determinat răspunsurile intenționate (Supplemental Material, Figura S1). Critic, în comparație cu subiecții comparați, grupul MDD a raportat în general un efect pozitiv redus ca răspuns la ambele răspunsuri (grup: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) și feedback (grup: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) stimuli, precum și excitare redusă ca răspuns la câștiguri (p <0.045), dar nu penalizări sau feedback fără modificări (ps> 0.42), grup x Rezultat interacțiune, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.

Date funcționale RMN

Recompensă anticipată (recompensă cue-nu-stimulent cue)

O listă completă a regiunilor care prezintă diferențe de grup este furnizată în Materialul suplimentar (Tabelul S3). Surprinzator, ambele grupuri au prezentat raspunsuri ganglionale bazale robuste pentru a recompensa indicii (Figura 2A). Cu toate acestea, grupul MDD a prezentat o activare relativ mai slabă în putamenul posterior stâng (Figura 2B / C).

FIGURA 2

FIGURA 2

Activitatea de anticipare a recompensării în subiecții MDD (N = 26) și comparație (N = 31).

Rezultatul recompensării (Feedback-ul fără schimbare)

În comparație cu subiecții comparați, grupul MDD a prezentat răspunsuri mult mai slabe pentru a obține un răspuns fără schimbare în nucleul accumbens de stânga și în caudatul bilateral dorsal, incluzând două subregiuni în caudat drept și două în caudate stângiFigura 3A / B). Ambele clustere din caudatul drept și unul din caudatul stâng au rămas semnificative ca urmare a corecției pentru comparații multiple (Supplemental Material, Tabelul S4); în consecință, diferențele în nucleul accumbens ar trebui considerate preliminare. Pentru a testa dacă diferențele de grup au fost specifice pentru a recompensa rezultatele, greutățile medii beta au fost extrase din fiecare grup și au intrat grup x Condiție (câștiguri, penalități, feedback fără modificări) ANOVA; pentru ROI caudate, factorul Subregiune a fost adăugat. Pentru coincidență, numai efecte care implică grup sunt raportate.

FIGURA 3

FIGURA 3

Rata de activare consummare în MDD (N = 26) și comparație (N = 31) subiecți.

În accumbens (Figura 3C), un efect principal al Condiție (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) a fost calificat de o tendință pentru a grup x Condiție interacțiune (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); efectul principal al grup nu a fost semnificativă (p> 0.085). Din cauza a priori ipoteze privind accumbens, și având în vedere semnificative grup x Condiție interacțiune în analiza întregului creier, au fost efectuate teste de urmărire pentru a clarifica sursa interacțiunii. În raport cu subiecții de comparație, subiecții MDD au prezentat răspunsuri semnificativ mai slabe la câștiguri (p <0.005), dar nu penalități sau feedback fără modificări (ps> 0.57). Mai mult, testele din cadrul grupurilor au arătat că, în timp ce subiecții de comparație au răspuns mai puternic la câștiguri comparativ cu feedback-ul penalizărilor (p <0.004) și fără schimbare (p <0.001), la subiecții MDD activarea stânga accumbens nu a fost modulată de condiție (ps> 0.39 ).

În caudate (Figura 3D), ANOVA a relevat efecte importante semnificative ale Subregiune, condiție, și grup (ps <0.013), semnificativ Condiție x Subregiune interacțiunea și, cel mai important, un rol important grup x Condiție interacțiune (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Această interacțiune s-a datorat activării semnificativ mai mari pentru comparație comparativ cu subiecții MDD ca răspuns la câștiguri (p <0.0002), dar nu penalizări (p> 0.11) sau feedback fără stimulente (p> 0.45). Mai mult, în timp ce subiecții de comparație au prezentat o creștere a activării bilaterale caudate ca răspuns atât la câștiguri, cât și la pierderi (ps <0.0002) față de feedback-ul fără modificări, subiecții MDD nu au arătat nicio modulație caudată dependentă de feedback (ps> 0.17). Nu au apărut corelații între putamenul stâng, accumbensul stâng sau activarea caudatului și simptomele anedonice în niciun grup.

Date morfometrice

grup x Emisferă x Regiune ANOVA nu a dezvăluit diferențe de grup (ps> 0.18; Material suplimentar, Tabelul S5). Dintre participanții la MDD, corelațiile au fost efectuate între (i) accumbens proporțional stâng și volume caudate bilaterale și (ii) simptome anedonice și severitatea depresiei. Pentru accumbensul stâng, nu au apărut efecte semnificative. Pentru caudatul stâng și drept, volumul a fost invers legat de BDI total (stânga: r = -0.489, p <0.015; dreapta: r = -0.579, p <0.002) și BDI anedonic (stânga: r = -0.553, p < 0.004; dreapta: r = -0.635, p <0.0001) subscores (Figura 4). În mod critic, atât volumul de caudate din stânga cât și din dreapta a prezis scorurile BDI totale și subscalele BDI anhedonice după ajustarea pentru vârstă și sex (scor total BDI: caudate stânga ΔR2= 0.203; drept caudate ΔR2= 0.309; anscodul BDI subscore: caudate stânga ΔR2= 0.281; drept caudate ΔR2= 0.387; toate ΔF> 6.09, ps <0.025).

FIGURA 4

FIGURA 4

Relația dintre simptomele clinice și volumul de caudat în rândul subiecților MDD (N = 26).

Analize de control (Material suplimentar)

Având în vedere diferențele de grup în evaluările de valență pentru indicii de recompensă și evaluările de valență și excitație pentru câștiguri, analizele de control au evaluat dacă au rămas diferențe de grup în răspunsurile cue recompensa stânga putamen și accumbens left și răspunsurile câștigurilor bilaterale caudate după controlul evaluărilor afective. Analizele de regresie au confirmat că acesta a fost cazul. Mai mult decât atât, diferențele de grup în răspunsurile accumbens și câștigul caudat au rămas după ce au fost controlate volumele acestor structuri și diferențele de grup în ceea ce privește modularea RT aferentă recompensării. În plus, nu au apărut corelații semnificative între accumbens legate de recompense și activarea caudate și volumul acestor regiuni. În final, nu au existat diferențe în activarea ganglionilor bazali pentru subiecții MDD cu anxietate comorbidă (N = 14) vs. fără (N = 16).

Du-te la:

Discuție

Acest studiu a investigat fazele anticipative și consumatoare ale procesării recompenselor în depresie. Din punct de vedere comportamental, grupul MDD a prezentat dovezi de anhedonie, raportând în general un efect pozitiv redus pentru a recompensa stimulii și o mai puțină excitare după câștiguri. Aceste constatări au fost reflectate de diferențele de grup în răspunsurile ganglionilor bazali la rezultatele recompensatoare, deoarece participanții la MDD au prezentat răspunsuri mai slabe la câștigurile în caudatul bilateral și nucleul accumbens stâng. Dimpotrivă, au existat mai puține dovezi de diferențe în timpul anticipării recompensei. Ambele grupuri au prezentat răspunsuri robuste la ganglioni bazali pentru a recompensa indicii și, deși subiecții de comparație au activat putamenul stâng posterior mai puternic decât subiecții MDD, dimensiunea clusterului a fost relativ mică. De asemenea, grupurile nu diferă în timp de reacție ca funcție de tac, deși modularea relativ mai slabă prin recompensă a fost observată la subiecții MDD (vezi scorurile diferenței). În cele din urmă, corelațiile negative dintre simptomele anhedonice (și severitatea depresiei) și volumul de caudat au apărut la subiecții MDD. Aceste constatări extind rapoartele anterioare privind disfuncția ganglionilor bazali în MDD (6-11, 30), sugerează că această disfuncție este mai strâns asociată cu deficitele consumatoare decât cu cele anticipative și subliniază rolul unui volum redus de caudat în anhedonie.

Reducerea răspunsului gangliei bazale la rezultatele recompensate în MDD

Răspunsul puternic caudat la câștigurile din subiectele comparative se potrivește persoanelor (18, 20, 31) și animal (32) care demonstrează sensibilitatea acestei structuri față de informațiile legate de recompense. Foarte important, caudatul răspunde maxim atunci când recompensele sunt imprevizibile (de exemplu, când sunt difuzate pe 50% din studiile de recompensă, așa cum se face aici) și subiecții cred că rezultatele sunt dependente de acțiunile lor (31). În consecință, diferența dintre cele două grupuri caudate sugerează o relație mai slabă percepție de acțiune-rezultat și / sau răspunsuri mai slabe la recompense imprevizibile în depresie.

Dovezile pentru prima interpretare sunt amestecate. Deși grupurile diferă în modulația timpului de reacție în funcție de răsplată (scoruri de diferență de timp de reacție), nu a existat o diferență de grup în reacțiile privind studiile de recompensă și ambele grupuri au răspuns mai repede în studiile de recompensă decât în ​​studiile de pierdere sau fără stimulente. Astfel, ambele grupuri s-au comportat ca și când răspunsurile lor au influențat șansa de a primi câștiguri. În mod alternativ, impactul câștigurilor poate fi mai slab la subiecții MDD. Acest lucru este în concordanță cu faptul că subiecții MDD au raportat răspunsuri globale blunte afectiv și scăderea arousal la câștiguri. În plus, diferențele de grup s-au observat, de asemenea, în nucleul accumbens de stânga, o regiune care răspunde puternic la stimulentele recompensatoare (33). Este important faptul că activitatea în domeniul accumbens pare să urmărească valoarea hedonică a rezultatelor (31, 34). Astfel, în timp ce diferența de grup în răspunsurile caudate sugerează un deficit legat de depresie în exprimarea comportamentelor orientate către țintă, descoperirea în accumbens indică un deficit primar în codificarea hedonică. Aceste rezultate sunt în concordanță cu dovezile care indică faptul că stimularea profundă a creierului față de accumbens (35) și capsulă ventrală / striatum ventral (36) a redus în mod semnificativ severitatea simptomelor și anhedonia la pacienții cu MDD rezistenți la tratament. În mod colectiv, aceste constatări indică faptul că disfuncția în regiunile care intermediază impactul hedonic (accumbens) și întărirea acțiunilor (caudate) joacă un rol important în fiziopatologia MDD.

Diferențele de grup în răspunsurile la câștiguri sunt interesante în lumina rapoartelor privind capacitatea redusă de a modula comportamentul ca o funcție a recompenselor intermitente în MDD (5). Folosind o sarcină de recompensă probabilistică, am constatat că subiecții deprimați, în special cei care au raportat simptome anhedonice, au arătat o tendință redusă de răspuns față de un stimul mai frecvent recompensat față de controale. Mai mult, controalele sănătoase cu părtinire a răspunsului blunt în sarcina probabilistică au generat, de asemenea, răspunsuri slabe la nivelul ganglionilor bazali la câștigurile din sarcina fMRI folosită aici (37). Aceste considerații sugerează că răspunsurile slabe ale ganglionilor bazali la recompense imprevizibile pot contribui la învățarea slabă a situațiilor neprevăzute de răsplată a acțiunii în MDD.

Intact Ganglia bazală răspunde la recompense Cues în MDD

Surprinzător, ambele grupuri au prezentat răspunsuri robuste la ganglioni bazali pentru a recompensa indicii. Cu toate acestea, spre deosebire de un studiu anterior (17), grupul curent MDD a prezentat o modulație mai scurtă a timpului de reacție și răspunsuri afective la stimulii legați de recompensă comparativ cu subiecții comparați. Astfel, dovezile comportamentale ale deficitelor de procesare a recompenselor pot coexista cu răspunsurile semnificative ale ganglionilor bazali la indicii de recompensă-prezicere.

Natura răspunsului ganglionilor bazali intacți pentru recompensarea subiecților MDD este neclară. În sarcinile cu întârziere de stimulare, activitatea de striatare ventrală anticipată este în mod obișnuit privită ca fiind legată de semnalul dopaminei observat ca răspuns la indicii de recompensă în studiile electrofiziologice (38). În primatele neumane, acest semnal este inițial provocat de recompense neprevăzute și se deplasează înapoi la indicii numai atunci când se învață o situație de urgență a rezultatului (14). În studiul nostru, subiecții comparați au prezentat un răspuns semnificativ mai puternic la răspunsurile ganglionilor bazali față de subiecții MDD, dar cele două grupuri au prezentat câteva diferențe ca răspuns la indicațiile recompensării. Acest lucru sugerează două posibilități: (i) probabilitatea ca semnalul dopaminei să se deplaseze de la câștiguri (faza consumatoare) la indicii (faza anticipatorie) mai rapid la subiecții MDD sau (ii) probabilitatea ca recompensa ventral striatal raspuns pe cont propriu, care a fost similar in grupuri si, eventual, independent de transmiterea semnalului de dopamina provocat de castiguri. Această posibilitate este rareori luată în considerare în studiile care utilizează sarcini de întârziere de stimulare, dar deoarece participanții știu că recompensele pot duce la câștiguri, este posibil ca indicii să poată provoca activarea striatală ventrală de la bun început. Cu toate acestea, chiar dacă acest lucru este cazul, o diferență de grup în răspunsul striatal ventral la recompense poate fi încă așteptat (8). Studiile viitoare, în care participanții învață asociații cu recompense de-a lungul timpului, sunt necesare pentru a investiga această problemă.

Volumul redus de caudat și Anhedonia

Replicarea rezultatelor cu subiecți non-clinici (23), Subiecții MDD cu simptome anhedonice înalte au prezentat un volum bilateral de caudat redus. Această relație oferă un impuls pentru investigarea continuă a endofenotipurilor depresive (1, 2), deoarece nu este clar dacă volumul redus de caudat predispune indivizii la depresie anhedonică sau mai severă sau în schimb reprezintă o corelare a acestor simptome în funcție de stare.

Limitări

Trebuie subliniate mai multe limitări. În primul rând, în ciuda clarității a priori ipoteze despre nucleul accumbens (8, 10, 11), grup x Condiție interacțiunea în această regiune a apărut la p <0.005 și această diferență nu a fost semnificativă după corecție pentru comparații multiple datorită dimensiunii reduse a clusterului (Material suplimentar). Mai mult, nu au apărut corelații între activarea striatală și simptomele anedonice. În consecință, sunt necesare studii viitoare pentru a confirma rolul nucleului accumbens în disfuncția recompensei în MDD. Având în vedere un interes crescând în rolul accumbens în fiziopatologia MDD, după cum se arată în studiile recente de stimulare profundă a creierului care vizează această regiune (35, 36), constatarea actuală a răspunsurilor reduse legate de răscumpărare legate de recompense este totuși interesantă. În al doilea rând, corelațiile dintre volumul de caudat și severitatea depresiei au apărut pentru BDI, dar nu pentru HRSD. Deși motivul pentru această discrepanță este neclar, este posibil ca mai multe articole BDI care au făcut obiectul anhedoniei să fi contribuit la această constatare. În ciuda acestor limitări, acest studiu indică faptul că anhedonia - o componentă principală a MDD - poate reflecta răspunsuri slabe de recompensă consumatoare în ganglionii bazali, în special nucleul accumbens și caudat, și este legat de dimensiunea redusă a caudatului.

Du-te la:

Material suplimentar

Suplimenta

Faceți clic aici pentru a vizualiza.(1.0M, doc)

Du-te la:

recunoasteri

Dezvăluiri și recunoașteri. Dr. Pizzagalli a primit sprijin de cercetare de la GlaxoSmithKline și Merck & Co., Inc. Dr. Dougherty a primit sprijin de cercetare de la Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon și McNeil. A primit onorarii de la Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience și McNeil și a fost consultant la Jazz Pharmaceuticals și Transcept Pharmaceuticals. Dr. Iosifescu a primit sprijin de cercetare de la Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica și onorarii de la Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories and Pfizer, Inc. Dr. Rauch a primit cercetări sprijin de la Medtronics, Cyberonics și Cephalon și onorarii de la Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia și Medtronics, Inc. Dr. Fava a primit sprijin de cercetare de la Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Companie, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo și Laboratoarele Wyeth-Ayerst. A primit taxe de consultanță / consultanță de la Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc și Wyeth-Ayerst Laboratories. În plus, Dr. Fava a primit taxe de vorbire de la Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Laboratoarele Primedia, Reed-Elsevier și Wyeth-Ayerst. În cele din urmă, Dr. Fava deține participații la Compellis și MedAvante și deține cereri de brevet pentru SPCD și pentru o combinație de azapirone și bupropion în MDD și primește drepturi de autor pentru MGH CPFQ, DESS și SAFER. Domnul Holmes, dr. Dillon, doamna Goetz, domnul Birk și domnul Bogdan nu raportează interese concurente.

Acest proiect a fost susținut de către Institutul Național de Sănătate Mintală (NIMH) și Grant Numbers R01 AT68376 (DAP) și R21 AT002974 (MF) de la Centrul Național de Medicină Complementară și Alternativă (NCCAM) de către Grant Number R01 MH1638 (DAP). Conținutul său este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale NIMH, NCCAM sau ale Institutului Național de Sănătate. Autorii sunt recunoscători Allison Jahn și Kyle Ratner pentru asistența lor în fazele timpurii ale acestui proiect, James O'Shea și Decklin Foster pentru asistență tehnică calificată, precum și Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz, Adrienne Van Nieuwenhuizen , Carrie Brintz, Sunny Dutra și Mariko Jameson pentru asistență în recrutarea subiectelor.

Numărul clinicTrials.gov: NCT00183755

Du-te la:

Note de subsol

Prezentare anterioară.

Datele din aceasta lucrare au fost prezentate in forma preliminara la 22nd Reuniunea Anuala a Societatii pentru Cercetare in Psychopathology, Pittsburgh, Pennsylvania, SUA, septembrie 25-28, 2008.

Du-te la:

Referinte

1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Descoperirea endofenotipurilor pentru depresie majoră. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1765-1781. [PubMed]

2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Spre o caracterizare obiectivă a unui fenotip anhedonic: O abordare de detectare a semnalelor. Biol Psihiatrie. 2005; 57: 319-327. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

3. Joormann J, Gotlib IH. Atenție selectivă la fețele emoționale după recuperarea de la depresie. J Abnorm Psychol. 2007; 116: 80-85. [PubMed]

4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Experiente emotionale si expresie in schizofrenie si depresie. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 37-44. [PubMed]

5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Reducerea capacității hedonice în tulburarea depresivă majoră: Dovezi dintr-o sarcină probabilistică de recompensă. J Psychiatr Res. 2009; 43: 76-87. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

6. Drevets WC, Videen TO, Prețul JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Un studiu funcțional anatomic al depresiei unipolare. J Neurosci. 1992; 12: 3628-3641. [PubMed]

7. Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Anormal răspuns neuronal la feedback-ul privind planificarea și ghicirea sarcinilor la pacienții cu depresie unipolară. Psychol Med. 1998; 28: 559-571. [PubMed]

8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Lipsa răspunsului striatar ventral la stimulii pozitivi la subiecții deprimați față de cei normali. Am J Psihiatrie. 2006; 163: 1784-1790. [PubMed]

9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. Corelațiile neurale ale anhedoniei în tulburarea depresivă majoră. Biol Psihiatrie. 2005; 58: 843-853. [PubMed]

10. Kumar P, Waiter G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Distorsiuni temporale anormale ale diferențelor de învățare în depresie majoră. Creier. in presa.

11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Blunt răspuns la informațiile de feedback în boala depresivă. Creier. 2007; 130: 2367-2374. [PubMed]

12. Berridge KC, Robinson TE. Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau semnificația stimulentelor? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]

13. Gard DE, germanii Gard M, Kring AM, John OP. Componente anticipative și consumatoare ale experienței plăcerii: un studiu de dezvoltare a scării. J Res Person. 2006; 40: 1086-1102.

14. Schultz W. Semnale multiple de recompensă în creier. Nat Rev Neurosci. 2000; 1: 199-207. [PubMed]

15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Organizarea paralelă a circuitelor segregate funcțional care leagă ganglionii bazali și cortexul. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357-381. [PubMed]

16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Rolul dopaminei în patofiziologia depresiei. Arch Gen Psihiatrie. 2007; 64: 327-337. [PubMed]

17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Răspunsuri neurale la stimulentele financiare în depresie majoră. Biol Psihiatrie. 2008; 63: 686-692. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Urmărirea răspunsurilor hemodinamice pentru recompensă și pedeapsă în striatum. J Neurophysiol. 2000; 84: 3072-3077. [PubMed]

19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Răspunsurile striatului dorsal la recompensă și pedeapsă: efectele manipulărilor valenței și magnitudinii. Cognit afectează Behav Neurosci. 2003; 3: 27-38. [PubMed]

20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. Un studiu fMRI de învățare a probabilității legate de recompense. NeuroImage. 2005; 24: 862-873. [PubMed]

21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Disocierea regiunilor neuronale asociate cu etapele anticipative față de fazele consumatoare ale procesării stimulentelor. Psihofiziologie. 2008; 45: 36-49. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

22. Knutson B, Cooper JC. Imagistica prin rezonanță magnetică funcțională a predicției recompensei. Curr Opin Neurol. 2005; 18: 411-417. [PubMed]

23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Diferențele individuale în anhedonia trăsăturilor: un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică structurală și funcțională la subiecți non-clinici. Mol psihiatrie. 2007; 12: 767-775. [PubMed]

24. Primul MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Interviul clinic structurat pentru tulburările axei I ale DSM-IV-TR, versiunea de cercetare, ediția de pacienți. (SCID-I / P) Biometrics Research, Institutul de Psihiatrie de Stat din New York; New York, NY: 2002.

25. Hamilton M. O scară de evaluare pentru depresie. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 1960; 23: 56-62. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck depresie Inventarul Manual. 2nd ed. Corporația psihologică; San Antonio, TX: 1996.

27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Întreaga segmentare a creierului: etichetarea automată a structurilor neuroanatomice din creierul uman. Neuron. 2002; 33: 341-355. [PubMed]

28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Validarea volumelor hipocampale măsurate folosind o metodă manuală și două metode automate (FreeSurfer și IBASPM) în tulburarea depresivă cronică majoră. Neuroradiologie. 2008; 50: 569-581. [PubMed]

29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Pacienții eutmici cu tulburare bipolară arată scăderea învățării în recompense într-o sarcină probabilistică de recompensă. Biol Psihiatrie. 2008; 64: 162-168. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Substraturile neuroanatomice funcționale ale procesării modificate de recompensă în tulburarea depresivă majoră dezvăluită de o probă dopaminergică. Arch Gen Psihiatrie. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]

31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modelarea activității caudate prin contingență de acțiune. Neuron. 2004; 41: 281-292. [PubMed]

32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Așteptările de recompensă modulează semnalele cognitive în ganglionii bazali. Nat Neurosci. 1998; 1: 411-416. [PubMed]

33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Predictibilitatea modulează răspunsul creierului uman pentru a răsplăti. J Neurosci. 2001; 21: 2793-2798. [PubMed]

34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Rolurile disciplinabile ale striatului ventral și dorsal în condiționarea instrumentală. Ştiinţă. 2004; 304: 452-454. [PubMed]

35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Stimularea creierului profund pentru a recompensa circuitele atenuează anhedonia în depresia majoră refractară. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]

36. Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Salloway SP, Greenberg BD. Stimularea creierului profund a capsulei ventrale / striatum ventral pentru depresie rezistentă la tratament. Biol Psihiatrie. 2008 Oct 6; Epub înainte de imprimare.

37. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Diferențele individuale în procesul de învățare a armăturilor: Corelațiile comportamentale, electrofiziologice și neuroimagistice se corelează. NeuroImage. 2008; 42: 807-816. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

38. Knutson B, Gibbs SE. Legarea nucleului accumbens dopamina și oxigenarea sângelui. Psychopharmacology. 2007; 191: 813-822. [PubMed]