Rezistența la stres poate proveni dintr-o proteină și efectele sale numeroase asupra nucleului accumbens (2014)

Calea moleculară a celei mai bune reziliențe

Rezistența la stres poate proveni dintr-o proteină și din numeroasele sale efecte

by Bethany Brookshire

Noiembrie 25, 2014

Majoritatea șoarecilor vor petrece mult timp făcându-și prieteni. Dar unii șoareci care au fost hărțuiți la labele unui alt șoarece preferă să stea departe. Această susceptibilitate la înfrângere este adesea folosită în studii ca un proxy pentru depresie.

Toți experimentăm stresul, dar unii îl descurcă mai bine decât alții. Multe cercetări s-au concentrat pe ceea ce face animalele și oamenii sensibili la stres și modul în care, la rândul său, poate declanșa depresia. Este logic să studiezi starea, nu oamenii care nu experimentează. Depresia și sensibilitatea sunt starea ruptă. Rezistența pare normală prin comparație.

Dar rezistența nu este doar absența susceptibilității. Se dovedește că o proteină numită beta-catenină joacă un rol activ în rezistență. Un nou studiu, de la laboratorul lui Eric Nestler de la Școala de Medicină Mount Sinai din New York, identifică, de asemenea, un număr mare de noi ținte care ar putea ajuta oamenii de știință să înțeleagă de ce unele persoane sunt susceptibile de stres - și cum ar putea fi făcute mai rezistente.

„Când oamenii studiază răspunsurile la stres, adesea presupunem că la un animal care este stresat, există un proces activ care creează aceste comportamente asemănătoare depresiei”, spune Andre Der-Avakian, un neuroștiințific la Universitatea din California, San Diego. „Dar acest studiu și studii de la alții au arătat că rezistența este, de asemenea, un proces activ.”

nucleul accumbens este o zonă a creierului legată cel mai adesea de recompensă și plăcere din articole de care ne bucurăm, cum ar fi mâncarea sau drogurile. Dar zona arată, de asemenea, schimbări în persoanele cu depresie. „Are sens - iată o regiune importantă în a răspunde la recompense”, explică Nestler. „Unul dintre simptomele persoanelor cu depresie este că nu derivă plăcere din lucrurile din viață”.

În studiile care caută ținte moleculare pentru depresie și stres în nucleul obișnuit, diferite căi au tendința să apară. Mai multe dintre aceste căi, observat de laboratorul lui Nestler, duc la o proteină numită beta-catenină. Beta-catenina se găsește în tot corpul, unde joacă roluri importante în modul în care genele devin transpuse în proteine. Dar, în creier, își face dubla datorie, reglând și conexiunile dintre celulele creierului care ajută neuronii noștri să comunice.

Multe funcții ale beta-cateninei îl fac o țintă dificil de studiat. Să spunem că este greu să crești nivelurile de beta-catenină peste tot în creier și să stabilești dacă orice modificare a rezultat din efectele conexiunilor celulelor creierului sau ale efectelor asupra ADN-ului din nucleul celulelor creierului.

Laboratorul lui Nestler lucra cu un virus care introduce genele în genomii șoarecilor și crește nivelul de beta-catenină. Dar, printr-un atac de noroc, tehnica nu a făcut decât să sporească beta-catenina în nucleele celulare, nu în conexiunile dintre celule. Deci laboratorul ar putea reduce funcțiile ADN ale beta-cateninei din creier.

Oamenii de știință au introdus virusul în celulele din nucleul obișnuit al șoarecilor, apoi au expus șoarecii la stresul social înfrângerea. „Este un model foarte relevant și util”, spune Olivier Berton, neurobiolog la Universitatea din Pennsylvania Școala de Medicină Perlman din Philadelphia. „Un șoarece dominant este folosit ca un bătăuș pentru a provoca înfrângerea animalelor experimentale. Așadar, un subset de animale sunt expuse la intimidare repetată și dezvoltă modificări comportamentale asemănătoare cu depresia. Este stresul din interacțiunile sociale, care este tipul mai frecvent de stres uman. ”Șoarecii sensibili la înfrângerea socială devin antisociale, evitând alți șoareci noi, chiar dacă acești șoareci noi nu au fost niciodată agresivi.

În timp ce șoarecii de control au prezentat simptome de înfrângere socială, șoarecii cu valori crescute de beta-catenină din nucleul obișnuit au prezentat rezistență. În schimb, blocarea beta-cateninei a făcut ca șoarecii să fie mai susceptibili la stresul înfrângerii sociale.

Laboratorul lui Nestler a studiat, de asemenea, creierul cadavrelor umane și a constatat că persoanele diagnosticate cu depresie atunci când au murit aveau niveluri mai mici de beta-catenină în nucleul accumbens decât cei care nu aveau depresie.

Există mai multe tipuri de celule în această zonă a creierului, dar două dintre cele mai studiate sunt celulele care exprimă receptorii dopaminei D1 și cele care exprimă receptorii dopaminei D2. Receptorii D1 și D2 sunt ambele proteine ​​specifice dopaminei chimice mesager. Dopamina se leagă de receptori, provocând modificări ale semnalului. Dar celulele cu receptori D1 și celulele cu receptori D2 au funcții foarte diferite. „D1 este calea directă către substanța neagră, în timp ce D2 este indirectă”, explică Der-Avakian. „Alte laboratoare au arătat că D1 este implicat în comportamente satisfăcătoare, în timp ce calea D2 este importantă în comportamentele aversive și flexibile.”

Se dovedește că efectele beta-cateninei au fost limitate numai la neuronii care aveau receptori D2, ceea ce sugerează că beta-catenina era deosebit de crucială pentru flexibilitatea comportamentală. În cadrul acestor celule, beta-catenina recrutează proteina Dicer. Dicer este o enzimă care reduce ARN-ul în fragmente minuscule, numite microARN.

Aceste micro-ARN-uri atașează la ARN-urile de mesagerie, codul necesar pentru a face proteinele și își întrerupe activitatea. În acest fel, beta-catenina are puterea de a recruta o serie de molecule care schimbă proteinele pe care le face celula, contribuind la o cale care face un șoarece mai flexibil în fața înfrângerii.

Deci rezistența la stres implică creșteri ale beta-cateninei din nucleul accumbens, inițierea unei cascade de alte efecte prin reglarea microRNA a modului în care sunt fabricate proteinele. Rezultatele arată că rezistența necesită schimbări în semnalizare. Nu este doar absența unei reacții la stres. În schimb, rezistența, precum susceptibilitatea, necesită schimbări.

Berton spune că descoperirea deschide o „bibliotecă de căi posibile care ar putea fi folosite de alții ca punct de plecare pentru mai multe experimente.”

Lucrarea ar fi arătat oamenilor de știință un număr mare de ținte pentru investigații viitoare - dar nu există idei noi imediat pentru tratament. „Este dificil să transpunem acest lucru imediat la tratamentul clinic din cauza diverselor roluri ale beta-cateninei în alte tipuri de celule”, spune Der-Avakian. Dar identifică noi ținte moleculare pentru sensibilitate și rezistență la stres.

Nestler speră că noile detalii moleculare din acest studiu ar putea ajuta la dezvăluirea de noi ținte de droguri pentru depresie. „Antidepresivele de astăzi au același mecanism ca medicamentele dezvoltate în urmă cu câteva generații”, spune el. Avem nevoie de noi abordări pentru a găsi tratamente mai bune, iar acest studiu ne oferă o neurobiologie fundamentală cu care să găsim astfel de îmbunătățiri.


 

STUDIU

β-catenina mediază rezistența la stres prin reglarea Dicer1 / microRNA.

Natura. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Epub înainte de imprimare]

Abstract

β-catenina este o proteină multifuncțională care are un rol important în sistemul nervos central matur; disfuncția sa a fost implicată în mai multe afecțiuni neuropsihiatrice, inclusiv depresie. Aici arătăm că la șoarecii β-catenina mediază efecte pro-rezistente și anxiolitice în nucleul accumbens, o regiune cheie de recompensare a creierului, efect mediat de neuronii spinoși de tip D2. Folosind cartografierea de îmbogățire a β-cateninei genomului, identificăm Dicer1-important în ARN-ul mic (de exemplu, microARN) biogeneza - ca o țintă țintă a β-cateninei care mediază rezistența. Profilul mic de ARN după excizarea β-cateninei din nucleul accumbens în contextul stresului cronic relevă reglarea microARN-dependentă de β-catenină asociată cu rezistența. Împreună, aceste descoperiri stabilesc β-catenina ca un regulator critic în dezvoltarea rezilienței comportamentale, activând o rețea care include Dicer1 și microRNA în aval. Vă prezentăm astfel o bază pentru dezvoltarea de noi ținte terapeutice pentru promovarea rezistenței la stres.