Plus unu. 2014; 9 (11): e113612.
Publicat online 2014 Nov 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0113612
PMCID: PMC4239080
Bart P. de Kwaasteniet,#1,2,* Chedwa Pinto,#3 Eric HG Ruhé,1,2,6 Guido A. van Wingen,1,2 Jan Booij,2,4 și Damiaan Denys1,2,5
Huaibin Cai, Editor
Acest articol a fost corectat. Vezi PLoS One. 2015 August 13; 10 (8): e0135764.
Abstract
Mai multe studii au demonstrat ameliorarea simptomelor depresive în depresia rezistentă la tratament (TRD) după administrarea agoniștilor dopaminergici care sugerează neurotransmisia dopaminergică anormală în TRD. Cu toate acestea, rolul semnalului dopaminergic prin măsurarea dopaminei striate2/3 Receptorul (D2 / 3R) nu a fost investigat la subiecții TRD. Noi am folosit [123I] IBZM tomografie computerizată cu emisie de foton unic (SPECT) pentru a investiga legarea striatală D2 / 3R în TRD. Am inclus 6 pacienți cu TRD severă, 11 pacienți cu TRD severă pe antipsihotice (grup TRD AP) și 15 controale sănătoase potrivite. Rezultatele nu au arătat nicio diferență semnificativă (p = 0.75) în disponibilitatea striatală D2 / 3R între pacienții cu TRD și martorii sănătoși. În grupul TRD AP, disponibilitatea D2 / 3R a scăzut semnificativ (reflectând gradul de ocupare a D2 / 3Rs de către antipsihotice) în raport cu pacienții cu TRD și martorii sănătoși (p <0.001), dar nu au existat diferențe în simptomele clinice între pacienții cu TRD AP și TRD. Acest studiu preliminar, prin urmare, nu oferă dovezi privind diferențele mari în disponibilitatea D2 / 3 la pacienții cu TRD severă și sugerează că acest subgrup TRD nu este caracterizat prin transmiterea dopaminergică modificată. Antipsihoticele atipice par să nu aibă nici un beneficiu clinic la pacienții cu TRD severă care rămân deprimați, în ciuda gradului ridicat de ocupare a D2 / 3Rs.
Introducere
Aproximativ o treime din pacienții cu tulburare depresivă majoră (MDD) nu răspund la două sau mai multe studii cu diferite clase de antidepresive și sunt considerate rezistente la tratament [1], [2]. Depresia rezistentă la tratament (TRD) este asociată cu un prognostic general mai rău și cu costuri medicale ridicate [3]. În prezent, puțin se cunoaște despre fiziopatologia TRD, cu toate că mai multe studii la subiecții TRD au demonstrat ameliorarea simptomelor depresive după tratamentul cu agoniști ai dopaminei [4]-[6]. Aceste constatări sugerează, prin urmare, că neurotransmisia dopaminergică anormală este implicată în patofiziologia TRD [7].
În plus, neurotransmisia aberantă dopaminergică este, de asemenea, asociată cu sisteme disfuncționale de recompensă / motivație și anhedonie; incapacitatea absolută sau relativă de a experimenta plăcerea. Anhedonia este unul dintre cele două simptome cheie necesare pentru diagnosticarea MDD [8]. În TRD, anhedonia este adesea mai profundă și de lungă durată și este asociată cu o deficiență a sistemelor de recompensă / motivație din creier. Rata și motivația sunt mediate de sistemul mezolimbic, care este unul dintre principalele căi dopaminergice creierului [7]. Acest tract mezolimbic apare din zona tegmentală ventrală (VTA) și se proiectează spre striatum ventral (incluzând nucleul accumbens), hipocampul și amigdala.
Relativ puține studii neuroimagistice au examinat sistemul dopaminergic în MDD fie cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET), fie cu tomografie computerizată cu emisie fotonică (SPECT) și au raportat concluzii inconsecvente [9], [10]. Studii care investighează dopamina D2/3 (D2 / 3R) a raportat o creștere a disponibilității striatale D2 / 3R la pacienții cu MDD comparativ cu martorii [11], [12], precum și disponibilitatea crescută a D2 / 3R striatal într-un subgrup de pacienți cu MDD cu retard psihomotor [13], [14]. Creșterea disponibilității D2 / 3R poate reflecta fie o reglare în sus a lui D2/3 receptori, afinitate crescută a receptorului pentru radioligand sau o scădere a concentrației de dopamină sinaptică [7]. Prin urmare, evidența modificării funcției dopaminergice în MDD este echivocă, de asemenea, deoarece alte studii nu au demonstrat diferențe între MDD și controalele sănătoase [15], [16]. O explicație pentru aceste constatări inconsecvente poate fi faptul că aceste studii au inclus pacienți cu MDD cu caracteristici clinice eterogene care ar putea sta la baza diferitelor subgrupe clinice. Interesant, sa sugerat că TRD se caracterizează printr-o disfuncție mai profundă a rețelelor de reglare a dispoziției relative la depresia rezistentă la tratament [17], [18], ceea ce sugerează că pacienții TRD sunt la cel mai rău nivel al unui spectru de depresie continuă. Mai mult, deoarece pacienții cu TRD sunt adesea mai sever anhedonici și retardați psihomotoric și, de cele mai multe ori, nu au răspuns la medicamentele serotoninergice sau noradrenergice, anomaliile la pacienții cu TRD pot fi legate de semnalarea dopaminergică redusă. Până în prezent, legarea striatală D2 / 3R nu a fost investigată la pacienții cu TRD.
Prin urmare, scopul acestui studiu a fost de a investiga legarea striatală D2 / 3R la pacienții cu TRD severă pentru a testa ipoteza dacă pacienții TRD sunt caracterizați prin transmiterea dopaminergică diminuată, reflectată de creșterea legării D2 / 3R. Am efectuat măsurători in vivo ale legării striatale D2 / 3 la pacienții cu 6 TRD comparativ cu controalele sănătoase 15. Am investigat suplimentar efectul antipsihoticelor asupra disponibilității striatale D2 / 3R la pacienții cu 11 TRD și dacă aceste medicamente au fost asociate cu ameliorarea simptomatologiei.
Metode
Subiecții
Am inclus pacienți cu 6 TRD, pacienți cu 11 TRD pe antipsihotice (grupul TRD AP) și subiecți sănătoși de control 15 corespunzători vârstei și sexului. Pacienții TRD au fost recrutați la Departamentul de Psihiatrie al Centrului Medical Academic (AMC) din Amsterdam și Spitalul Sf. Elisabeta din Tilburg. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică medicală al AMC al Universității din Amsterdam (METC AMC) și de Comitetul medical etic al Spitalului Sf. Elisabeta (METC St. Elisabeth). Toți subiecții au dat acordul scris în scris Criteriile de includere pentru subiecții TRD și TRD AP au fost: (i) vârsta între 18 și 65 ani; (ii) scala totală de evaluare a depresiei Hamilton (HAM-D) ≥18; (iii) diagnosticul primar al MDD în conformitate cu criteriile diagnosticului și statistic al tulburărilor mintale (DSM-IV) și evaluat prin Interviul Clinic Structurat pentru DSM-IV (SCID) [19]. Pentru a captura cei mai severi pacienți cu TRD, am inclus numai pacienții cu o durată a bolii> 2 ani, care nu au răspuns la (i) cel puțin două tratamente adecvate a două antidepresive moderne diferite (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, inhibitori ai recaptării serotoninei-norepinefrinei) , sau antidepresive serotoninergice noradrenergice și specifice) și (ii) un antidepresiv triciclic și (iii) un inhibitor ireversibil al monoaminooxidazei (MAO) și (iv) cel puțin 6 sesiuni de terapie electroconvulsivă bilaterală (ECT). Criteriile de excludere au fost: (i) boala Parkinson, demență sau epilepsie; (ii) tulburare bipolară; (iii) schizofrenie sau antecedente de psihoză fără legătură cu MDD; (iv) abuzul de alcool sau substanțe în ultimele 6 luni; și (v) tulburare de personalitate antisocială. Controalele sănătoase au fost examinate prin interviul clinic structurat pentru tulburările DSM-IV pentru a confirma absența bolilor psihiatrice sau neurologice. [19]. Niciunul dintre participanții sănătoși nu a raportat un istoric familial de boală psihiatrică. Am folosit HAM-D [20] și Scala de evaluare a depresiei Montgomery Asberg (MADRS) [21] pentru a cuantifica severitatea depresiei. Metoda Maudsley Staging (MSM) a fost utilizată pentru cuantificarea nivelului de rezistență la tratament [22],[23]. Scorul MSM include diferiți parametri clinici; durata episodului depresiv actual, severitatea simptomelor și nivelul de funcționare măsurat prin scorul Global Assessment of Functioning (GAF). Pentru o listă completă a acestor variabile clinice, se face referire la Fekadu et al [22].
Protocolul de tomografie computerizată cu emisie fotonică
Scanarea SPECT a fost efectuată utilizând un scaner 12-detector cu o singură fracție dedicată creierului (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, SUA). Subiecții au fost supuși unei măsurări a potențialului de legare striatal D2 / 3R (BPND) utilizând antagonistul selectiv D2 / 3R [123I] iodobenzamidă ([123I] IBZM). Am aplicat o tehnică de bolus / perfuzie constantă, care a fost descrisă în detaliu anterior [24], [25]. Datele SPECT au fost obținute pentru minute 60, începând cu 120 minute după perfuzarea radioligandului. În ziua scanării, subiecții nu au voie să folosească alcool, cafea și țigări, deoarece acest lucru a fost asociat cu eliberarea dopaminei striate modificată [26], [27].
Reconstrucția și analiza imaginilor
Datele SPECT au fost reconstruite în modul 3-D și corectarea atenuării tuturor imaginilor a fost efectuată așa cum s-a descris mai devreme [28]. Pentru cuantificare, a fost efectuată o analiză a regiunii de interes (ROI). Ieșirile de investiție fixe au fost poziționate pentru striat și, ca referință, pentru cortexul occipital [25]. În medie, legarea occipitală medie și striatală au fost medii de la ROI-urile din dreapta și din stânga. Apoi, BPND a fost calculat ca raportul dintre legarea specifică și nespecifică ((activitate totală în striat - activitate în cortexul occipital) / activitate în cortexul occipital). Toate scanările au fost analizate de către un investigator (CP) care a fost orb la datele clinice. Pentru a măsura acordul între evaluatori, doi autori (CP și BdK) au analizat independent TAND în zece subiecți. Coeficientul de corelație intraclass (ICC) a fost 0.94 pentru stânga și 0.95 pentru striatum drept, ceea ce indică un acord excelent între ambii cursanți.
analize statistice
Diferențele de vârstă, scorurile HAM-D și MADRS au fost evaluate printr-o analiză a variației (ANOVA) într-o singură direcție și diferențe de gen folosind un test chi-pătrat. Comparația disponibilității striatale D2 / 3R între TRD, TRD AP și subiecții sănătoși de control a fost efectuată și cu un ANOVA. Folosind testul post-hoc cu diferență semnificativă semnificativă (LSD), au fost investigate diferențele privind disponibilitatea D2 / 3R între pacienții TRD și controalele sănătoase, între pacienții TRD AP și controalele sănătoase și între pacienții TRD AP și TRD. Deoarece disponibilitatea D2 / 3R este influențată de vârstă [29] și sex [30], am inclus în plus aceste variabile ca covariate în analizele de grup folosind o analiză unică a covarianței (ANCOVA). O valoare de probabilitate de două ori a 0.05 a fost selectată ca nivel de semnificație.
REZULTATE
Caracteristicile pacientului
TRD, TRD AP și subiecții de control au fost comparabili pentru vârstă și sex (Tabelul 1). Scorurile HAM-D și MADRS nu diferă între pacienții TRD și TRD AP care nu indică nici o diferență în severitatea depresiei dintre ambele grupuri. Valorile medii MSM ale pacienților TRD au fost 11.8 (± 1.0) și pentru pacienții cu TRD AP 11.8 (± 0.5) care indică un nivel ridicat de rezistență la tratament în ambele grupuri. Este prezentată o prezentare generală a utilizării medicamentelor pentru fiecare pacient TRD și TRD AP Tabelul 2.
Imagistica SPECT
Nu au existat diferențe semnificative în disponibilitatea medie a D2 / 3R striatal între pacienții tratați cu TRD și controalele sănătoase (p = 0.75), sugerând că neurotransmisia dopaminergică nu a fost modificată semnificativ la pacienții cu TRDTabelul 1, Figura 1 și and2) .2). Mărimea efectului standardizat a fost de 0.21. Mai mult, disponibilitatea medie D2 / 3R a grupului TRD AP a fost semnificativ mai mică comparativ cu TRD (p = 0.001) și cu grupul de control sănătos (p <0.001). Deoarece antipsihoticele utilizate de pacienții cu TRD AP au fost toți antagoniști ai receptorilor dopaminei, acest lucru demonstrează o ocupare puternică a D2 / 3Rs striatale (Tabelul 1, Figura 2; gradul de ocupare al 50% ± 20%). Corectarea pentru vârstă și sex nu a afectat în mod semnificativ aceste rezultate.
Discuție
Acest studiu preliminar este, după cunoștințele noastre, primul care investighează disponibilitatea striatală D2 / 3R în TRD. Am inclus un grup unic de pacienți cu TRD severe care au fost eligibili pentru stimularea creierului profund, cu o durată de boală mai mare de 2 ani definită ca non-răspuns la cel puțin patru tratamente adecvate ale diferitelor antidepresive și cel puțin sesiuni 6 ale ECT bilaterale. Nu am arătat diferențe semnificative în disponibilitatea striatală D2 / 3R la pacienții cu TRD comparativ cu controalele sănătoase, ceea ce sugerează că neurotransmisia dopaminergică nu este modificată semnificativ în TRD. Mai mult, subiecții TRD AP au prezentat o disponibilitate scăzută a D2 / 3R striatal relativ atât la subiecții TRD cât și la cei sănătoși, ceea ce reflectă o observație semnificativă a D2 / 3Rs (estimată a fi de aproximativ 50%) de către aceste antipsihotice atipice. Interesant, în ciuda acestor diferențe mari de ocupare a receptorilor, simptomele depresive nu au fost îmbunătățite în subiecții TRD AP.
Anterior, sa sugerat că în special TRD este asociat cu disfuncție dopaminergică [7]. Deoarece TRD se caracterizează printr-o disfuncție mai profundă a rețelelor de reglare a dispoziției [17], [18], ne-am așteptat ca aceștia să prezinte o disfuncție dopaminergică mai severă și, ca atare, o disponibilitate crescută a D2 / 3R comparativ cu martorii. Cu toate acestea, nu am observat nici o diferență semnificativă în disponibilitatea striatal D2 / 3R la pacienții TRD comparativ cu martorii. Propunem câteva explicații pentru această constatare. În primul rând, alte studii au raportat diferențe privind disponibilitatea D2 / 3R la pacienții cu retard psihomotor [13], [14]. În eșantionul nostru am folosit elementul 8 (intervalul 0 până la 4) al scorurilor HAM-D pentru a măsura retardarea psihomotorie, care a arătat că acești pacienți TRD au suferit doar moderat de retardarea psihomotorie. Din păcate, studiul nostru nu are mai multe teste sensibile pentru măsurarea întârzierii motorii, cum ar fi o sarcină de atingere cu degetul [14]. Prin urmare, nu putem exclude posibilitatea ca pacienții noștri să fie mai puțin retardați psihomotoric decât în studiile anterioare [13], [14]. În al doilea rând, în eșantionul prezent TRD pacienții au fost incluși numai după un non-răspuns la inhibitorii MAO. Deoarece inhibitorii MAO cresc concentrațiile de dopamină, se poate presupune că mai ales într-un subgrup de pacienți cu un răspuns bun la inhibitorii MAO ar putea exista o stare hipodopaminergică. Acest lucru ar putea explica de ce, în eșantionul actual de persoane care nu au răspuns la inhibitorii MAO, nu au fost găsite diferențe în disponibilitatea striatală D2 / 3R. Cu toate acestea, această ipoteză nu a fost încă investigată. În al treilea rând, eșantionul prezent ar putea fi prea mic pentru a detecta diferențele în disponibilitatea striatală D2 / 3R între TRD și subiecții de control. Este important faptul că dimensiunea efectului standard a fost mică (d = 0.21). Aceasta implică faptul că cel puțin pacienții cu 343 trebuie să fie incluși pentru a demonstra o diferență semnificativă de grup (la o putere statistică a 0.8). Prin urmare, șansa ca studiile mai mari viitoare să constate o disponibilitate crescută a D2 / 3R în acest subgrup de pacienți TRD pare să fie redusă. Mai mult, concluziile noastre prezente sunt în concordanță cu mai multe studii MDD care, de asemenea, nu au raportat diferențe în disponibilitatea striatală D2 / 3R față de controalele sănătoase [15], [16]. Cu toate acestea, aceste studii au inclus diferite grupuri clinice cu pacienți cu cea mai mare parte a pacienților sensibili la tratament și o durată mai scurtă de boală care, prin urmare, împiedică comparațiile directe.
Asa cum era de asteptat, subiectii TRD AP au prezentat scadere drastica scazuta a D2 / 3R relativ la subiectii TRD (ceea ce reflecta ocuparea D2 / 3Rs de catre antipsihotice). Prezenta grad de ocupare D2 / 3R (aproximativ 50%) în grupul TRD AP este comparabilă cu cea a antipsihoticelor atipice la pacienții cu schizofrenie [31], [32]. Deoarece nu am arătat diferențe semnificative în ceea ce privește simptomele depresive între aceste grupuri la niveluri adecvate de ocupare, acest lucru sugerează că fie monoterapia sau augmentarea cu antipsihotice atipice nu oferă beneficii clinice în acest grup TRD specific, sugerând că aceste antipsihotice ar putea fi conice la acești pacienți. Este important faptul că toate medicamentele antipsihotice utilizate de pacienții cu TRD AP au un apreciabil 5-HT2A receptorilor care au demonstrat că îmbunătățesc simptomele depresive [33]. 5-HT2A implicarea receptorilor la acești pacienți, prin urmare, nu poate explica lipsa îmbunătățirii clinice a acestui grup. O explicație a ne-răspunsului ar putea fi faptul că aceste antipsihotice atipice sunt toți antagoniști ai receptorilor dopaminergici. Interesant, mai multe studii au arătat că agoniștii dopaminergici adjuvanți precum pramipexolul sunt eficienți la pacienții cu TRD [6], [34], [35] care sugerează că terapia de augmentare a agoniștilor cu dopamină ar putea fi, de asemenea, eficientă în cazul pacienților cu TRD severă prezent. Se speculează că stimularea directă a receptorilor dopaminici D2 / 3 poate fi utilă pentru creșterea proceselor motivaționale din creier [36].
În ciuda utilizării frecvente a medicamentelor antipsihotice atipice în depresia psihotică [37], [38], sa dovedit eficienta cresterea dozei scazute a acestor medicamente la pacientii (non-psihotici) TRD [39], [40]. Cu toate acestea, în aceste studii de augmentare, TRD a fost în mare parte definită ca un non-răspuns la doar două studii de antidepresive. Actualii pacienți cu TRD nu au răspuns la mai multe clase de antidepresive, cum ar fi antidepresivele triciclice și inhibitorii MAO, care pot explica în continuare non-răspunsul la antipsihotice atipice, care nu ar putea avea beneficii clinice la pacienții cu TRD mai severi. Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat ar fi necesar pentru a concluziona cu claritate dacă augmentarea antipsihotică în TRD severă este utilă din punct de vedere clinic.
Recunoaștem câteva limitări ale studiului prezent. În primul rând, mai multe studii au arătat că striatumul nu conține numai receptori D2 / 3, ci și receptorii dopaminergici D1 care acționează prin diferite căi intracelulare [41]. Receptorul dopaminic D1 face parte dintr-o subfamilie asemănătoare cu D1 care cuprinde, de asemenea, receptorul dopaminic D5 [41]. Receptorii stricați D1 fac parte din calea directă de ieșire nigrostriatală, în timp ce receptorii D2 sunt mai răspândiți în calea indirectă [42]. În ciuda acestor diferențe funcționale, un studiu pe animale a demonstrat că activarea concomitentă a receptorilor D1 și D2 în coaja nucleului accumbens produce un efect de cooperare asupra reglării motivației, procese de recompensă mediate de dopamină [43]. Deoarece depresia a fost asociată cu un sistem disfuncțional de recompensă / motivație [44], [45], aceste constatări sugerează că expresia modificată a receptorilor D1 poate duce la perturbări ale sistemului motivațional la pacienții cu MDD. Cu toate acestea, din câte știm că niciun studiu uman nu a investigat disponibilitatea striatală D1 în MDD și nici în TRD. Radioligandul pentru tomografia cu emisie de pozitroni (PET) [11C] SCH23390 se leagă de receptorii dopaminici D1 [46], și într-o măsură mai mică la receptorii D5. Deoarece expresia receptorilor D5 în striatum este mai mică,11C] legarea SCH23390 va reflecta preponderent disponibilitatea receptorilor D1. [11C] SCH23390, dar și alți liganzi cum ar fi [11C] NNC 756 [47] sau [11C] SKF 82957 [48] ar putea fi, prin urmare, utilizate pentru a investiga disponibilitatea receptorilor striatali ai dopaminei D1 la pacienții cu MDD și TRD.
În al doilea rând, trei din șase pacienți TRD au utilizat medicamente psihotrope care ar fi influențat disponibilitatea striatală D2 / 3R. Unul dintre acești pacienți a utilizat un inhibitor de MAO care crește concentrația de dopamină sinaptică în striatum [49]. Prin urmare, utilizarea acestui medicament ar fi putut reduce disponibilitatea striatală D2 / 3R la acest pacient prin creșterea competiției cu radioligandul. Cu toate acestea, excluderea acestui pacient nu a schimbat rezultatele. De fapt, sunt necesare creșteri mari ale concentrațiilor de dopamină pentru a reduce [123I] legare IBZM in vivo. Un alt pacient TRD a utilizat mirtazapina, care este un antidepresiv noradrenergic și specific serotoninergic (NaSSA). Deși mirtazapina nu are afinitate pentru receptorii de dopamină, aceasta crește eliberarea dopaminei în cortexul prefrontal și occipital prin activarea 5-HT1A receptor și blocarea receptorilor a2-adrenergici [50], [51]. Cu toate acestea, nu există dovezi că mirtazapina crește eliberarea dopaminei striate care sugerează că legarea D2 / 3R striatal nu este modificată prin utilizarea mirtazapinei. În al treilea rând, cu [123I] IBZM putem măsura D2 / 3Rs striatal in vivo. Totuși, în consecință, nu putem exclude diferențele în D2 / 3R extra-striatal în TRD, care nu pot fi cuantificate. În cele din urmă, nu am selectat pacienți TRD bazați pe simptomatologie cum ar fi retardarea psihomotorie și / sau anhedonie, care ar putea reprezenta un subgrup cu disponibilitate redusă D2 / 3R.
În concluzie, studiul prezent nu a detectat diferențele în disponibilitatea receptorilor striatali D2 / 3R la pacienții MDD rezistenți la tratament sever față de controalele sănătoase. Aceasta contrazice ipoteza că TRD se caracterizează prin transmiterea dopaminergică modificată. Mai mult, rezultatele au aratat ca tratamentul suplimentar cu antipsihotice scazut D2 disponibilitatea receptorilor / 3R striatale (, datorită ocupării D2 / 3R de antipsihotice) in TRD. Foarte important, deoarece simptomele depresive nu au fost reduse la acești pacienți cu TRD AP, acest lucru sugerează că la pacienții cărora li s-au administrat diferite medicamente antidepresive și rămân depresivi, antipsihoticele atipice nu au un avantaj clinic.
recunoasteri
Recunoscam cu sinceritate pe Elsmarieke van de Giessen si Evelien Zoons pentru furnizarea de controale sanatoase, atat pentru pacienti, cat si pentru controale sanatoase pentru participarea la scanarea SPECT. Asigurați controale sănătoase: EvdG, EZ.
Declarație de finanțare
Dr. HG Ruhé este susținut de un grant NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de a publica sau pregătirea manuscrisului.
Referinte