Funcțiile misterioase misvaționale ale dopaminei mesolimbice (2012)

John D. Salamone, Mercè Correa

Neuron - 8 noiembrie 2012 (Vol. 76, Ediția 3, pp. 470-485)

Rezumat

Nucleus accumbens dopamine este cunoscut că joacă un rol în procesele motivaționale, iar disfuncțiile dopaminei mezolimbice pot contribui la simptomele motivaționale ale depresiei și ale altor tulburări, precum și la caracteristicile abuzului de substanțe. Deși a devenit obișnuit să se eticheteze neuronii dopaminergici drept neuroni "recompensați", aceasta este o suprageneralizare și este important să se facă distincția între aspectele motivației care sunt afectate în mod diferențial de manipulările dopaminergice. De exemplu, dopamina accumbens nu mediază motivația sau apetitul alimentar primar, ci este implicată în procese motivaționale apetisante și aversive, incluzând activarea comportamentală, efortul de efort, comportamentul de abordare, implicarea susținută a sarcinilor, procesele Pavlovian și învățarea instrumentală. În această revizuire, discutăm rolurile complexe ale dopaminei în funcțiile comportamentale legate de motivație.

Textul principal

Nucleus accumbens dopamine (DA) a fost implicat în mai multe funcții comportamentale legate de motivație. Cu toate acestea, specificul acestei implicări este complex și uneori poate fi dificil de dezlegat. O considerație importantă în interpretarea acestor constatări este capacitatea de a distinge între diverse aspecte ale funcției motivaționale care sunt afectate diferențial de manipulările dopaminergice. Deși neuronii tegmentali ventrali au fost etichetați în mod tradițional neuroni „recompensă” și DA mezolimbică denumiți sistemul „recompensă”, această generalizare vagă nu se potrivește cu constatările specifice care au fost observate. Semnificația științifică a termenului „recompensă” este neclară, iar relația sa cu concepte precum întărirea și motivația este adesea prost definită. Studiile farmacologice și de epuizare a DA demonstrează că DA mezolimbică este esențială pentru unele aspecte ale funcției motivaționale, dar de mică sau deloc importanță pentru altele. Unele dintre funcțiile motivaționale ale DA mezolimbice reprezintă zone de suprapunere între aspectele motivației și caracteristicile controlului motor, care este în concordanță cu implicarea binecunoscută a nucleului accumbens în locomoția și procesele conexe. Mai mult, în ciuda unei enorme literaturi care leagă DA mezolimbică de aspecte ale motivației și învățării aversive, o literatură care se întoarce cu câteva decenii în urmă (de exemplu, Salamone și colab., 1994), tendința stabilită a fost de a accentua implicarea dopaminergică în recompensă, plăcere, dependență. , și învățarea legată de recompensă, cu o atenție mai mică la implicarea DA mezolimbică în procesele aversive. Prezenta revizuire va discuta despre implicarea DA mezolimbică în diverse aspecte ale motivației, cu accent pe experimentele care interferează cu transmiterea DA, în special în nucleul accumbens.

Mesolimbic DA și Motivare: Schimbarea peisajului teoretic

Dacă nu altceva, oamenii sunt povestitori înrăiți; suntem, la urma urmei, descendenții unor oameni care stăteau noaptea în jurul focului, fiind lăudați de mituri, povești și istorii orale vii. Memoria umană este mai eficientă dacă fapte sau evenimente întâmplătoare pot fi țesute în tapiseria semnificativă a unei povești coerente. Oamenii de știință nu sunt diferiți. O prelegere universitară eficientă sau un seminar științific este adesea denumită „o poveste bună”. La fel și cu ipotezele și teoriile științifice. Creierul nostru pare să dorească ordinea și coerența gândirii oferite de o ipoteză științifică simplă și clară, susținută doar de suficiente dovezi care să o facă plauzibilă. Problema este - ce se întâmplă dacă coerența poveștii este îmbunătățită prin interpretarea excesivă a unor descoperiri și ignorarea altora? Treptat, piesele puzzle-ului care nu se potrivesc continuă să mănânce întregul, făcând în cele din urmă întreaga poveste nespus de inadecvată.

Se poate argumenta că acest tip de evoluție a avut loc în ceea ce privește ipoteza DA a „recompensei”. S-ar putea construi o „poveste” care ar urma astfel: principalul simptom al depresiei este anhedonia și, din moment ce DA este un „transmițător de recompensă” care mediază reacțiile hedonice, atunci depresia se datorează unei reduceri a experienței de plăcere reglementate de DA . La fel, s-a sugerat că dependența de droguri depinde de experiența plăcerii induse de drogurile care deturnă „sistemul de recompensă” al creierului, care este mediată de transmiterea DA și a evoluat pentru a transmite plăcerea produsă de stimuli naturali precum alimentele. Acest lucru ar sugera chiar că blocarea receptorilor DA ar putea oferi un tratament ușor eficient pentru dependență. În cele din urmă, s-ar putea oferi, de asemenea, o „poveste” construită pe premisa că neuronii DA răspund exclusiv la stimuli plăcuți, cum ar fi mâncarea și că această activitate mediază răspunsul emoțional la acești stimuli, care la rândul său stă la baza apetitului pentru consumul de alimente. Astfel de povești nu sunt „oameni de paie” care sunt construiți artificial pentru aceste pasaje. Dar, din păcate, în ciuda popularității lor, niciuna dintre aceste idei nu este pe deplin susținută de o examinare atentă a literaturii.

Pentru a lua exemplul implicării dopaminergice în depresie, s-ar putea începe să deconstruiți această idee subliniind că „anhedonia” în depresie este adesea interpretată greșit sau etichetată greșit de către medici (Treadway și Zald, 2011). Mai multe studii arată că persoanele deprimate au adesea o experiență relativ normală de auto-evaluare a întâlnirilor cu stimuli plăcuti și că, dincolo de orice problemă cu experiența plăcerii, persoanele deprimate par să aibă deficiențe în activarea comportamentală, comportamentul în căutarea recompensei și efortul de efort (Treadway și Zald, 2011). Într-adevăr, majoritatea persoanelor deprimate suferă de o constelație invalidantă de deficiențe motivaționale, care includ întârzierea psihomotorie, anergia și oboseala (Demyttenaere și colab., 2005; Salamone și colab., 2006) și dovezi considerabile implică DA în aceste simptome (Salamone și colab. , 2006, Salamone și colab., 2007). Aceste observații, împreună cu literatura care indică faptul că nu există o simplă corespondență între activitatea DA și experiența hedonică (de exemplu, Smith și colab., 2011) și studiile care leagă DA de activarea comportamentală și efortul de efort (Salamone și colab., 2007 ; vezi discuția de mai jos), determină concluzia că implicarea dopaminergică în depresie pare a fi mai complicată decât ar fi permis simpla poveste.

În mod similar, este clar că un corp substanțial de cercetări privind dependența și dependența de droguri nu respectă principiile tradiționale ale ipotezei DA a recompensei. Mai multe studii au arătat că blocarea receptorilor DA sau inhibarea sintezei DA nu blochează în mod constant euforia auto-raportată sau „ridicată” indusă de drogurile abuzive (Gawin, 1986; Brauer și De Wit, 1997; Haney și colab., 2001 ; Nann-Vernotica și colab., 2001; Wachtel și colab., 2002; Leyton și colab., 2005; Venugopalan și colab., 2011). Cercetări recente au identificat diferențe individuale în tiparele de comportament prezentate de șobolani în timpul condiționării abordării pavloviene, care sunt legate de tendința de autoadministrare a medicamentelor. Șobolanii care prezintă un răspuns mai mare la indicii condiționați (urmăritori de semne) afișează diferite modele de adaptare dopaminergică la antrenament în comparație cu animalele care sunt mai receptive la întăritorul primar (urmăritori ai obiectivelor; Flagel și colab., 2007). Interesant este faptul că șobolanii care prezintă o abordare pavloviană mai mare condiționată față de un stimul apetitiv și care prezintă o condiționare mai mare a stimulilor la indicii de droguri, tind să prezinte, de asemenea, o frică mai mare ca răspuns la indicii care prezic șoc și o condiționare mai mare a fricii contextuale (Morrow și colab., 2011). Cercetări suplimentare au provocat unele opinii de lungă durată despre mecanismele neuronale care stau la baza dependenței, spre deosebire de caracteristicile inițiale de consolidare ale drogurilor. A devenit mai obișnuit să privim dependența în termeni de mecanisme neostriatale de formare a obiceiurilor construite pe baza consumului extins de droguri, care pot fi relativ independente de contingențele de întărire instrumentală sau de caracteristicile motivaționale inițiale ale întăritorilor de droguri (Kalivas, 2008; Belin și colab., 2009 ). Aceste opinii emergente despre baza neuronală a dependenței de droguri și tratamentul potențial al acesteia au depășit cu mult povestea originală oferită de ipoteza DA a „recompensei”.

După decenii de cercetare și continuarea dezvoltărilor teoretice, a existat o restructurare conceptuală substanțială în domeniul cercetării DA. Dovezi considerabile indică faptul că interferența cu transmisia DA mezolimbică lasă intacte aspectele fundamentale ale răspunsului motivațional și hedonic la alimente (Berridge, 2007; Berridge și Kringelbach, 2008; Salamone și colab., 2007). Măsurile comportamentale, cum ar fi punctele de pauză ale raportului progresiv și pragurile de auto-stimulare, care se credeau cândva utile ca markeri ai funcțiilor de „recompensă” sau „hedonia” ale DA, sunt acum considerate a reflecta procesele care implică efortul de efort, percepția efortului -costuri legate sau de oportunitate și luarea deciziilor (Salamone, 2006; Hernandez și colab., 2010). Câteva lucrări recente de electrofiziologie au demonstrat capacitatea de reacție a neuronilor DA tegmentali ventral presupuși sau identificați la stimulii aversivi (Anstrom și Woodward, 2005; Brischoux și colab., 2009; Matsumoto și Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin și colab., 2010; Schultz, 2010; Lammel și colab., 2011). Mulți anchetatori subliniază acum implicarea DA mezolimbică și nigrostriatală în învățarea prin întărire sau formarea de obiceiuri (Wise, 2004; Yin și colab., 2008; Belin și colab., 2009), mai degrabă decât hedonia în sine. Toate aceste tendințe au contribuit la o rescriere dramatică a poveștii implicării dopaminergice în motivație.

Procesele motivaționale: Contextul istoric și conceptual

Termenul de motivație se referă la o construcție care este folosită pe scară largă în psihologie, psihiatrie și neuroștiință. Așa cum se întâmplă în multe concepte psihologice, discuția despre motivație și-a avut originea în filozofie. În descrierea factorilor cauzali care controlează comportamentul, filosoful german Schopenhauer, 1999 a discutat conceptul de motivație în raport cu modul în care organismele trebuie să fie în măsură să „aleagă, să sechestreze și chiar să caute mijloacele de satisfacție.” un domeniu vital de interes în timpul dezvoltării inițiale a psihologiei. Psihologii științifici timpurii, inclusiv Wundt și James, au inclus motivația ca subiect în manualele lor. Neobehavioriste precum Hull și Spence au folosit frecvent concepte motivaționale, cum ar fi stimulent și motivație. Tânăr, 1961 a definit motivația drept „procesul de a trezi acțiuni, susținerea activității în desfășurare și reglarea modelului de activitate”. Potrivit unei definiții mai recente, motivația este „ansamblul proceselor prin care organismele reglează probabilitatea, proximitatea și disponibilitatea stimulilor ”(Salamone, 1992). În general, construcția psihologică modernă a motivației se referă la procesele relevante din punct de vedere comportamental care permit organismelor să își regleze atât mediul extern, cât și cel intern (Salamone, 2010).

Poate că utilitatea principală a construcției motivației este aceea că oferă o rezumare convenabilă și o structură organizatorică pentru caracteristicile observabile ale comportamentului (Salamone, 2010). Comportamentul este direcționat către sau îndepărtat de stimuli particulari, precum și activități care implică interacțiunea cu acești stimuli. Organismele caută acces la anumite condiții de stimulare (adică, alimente, apă, sex) și le evită pe altele (adică durere, disconfort), atât în ​​mod activ, cât și în pasiv. Mai mult, un comportament motivat are loc, de obicei, în faze (tabelul 1). Etapa terminală a comportamentului motivat, care reflectă interacțiunea directă cu stimulul obiectiv, este denumită în mod obișnuit faza consumatoare. Cuvântul „consumator” (Craig, 1918) nu se referă la „consum”, ci la „consum”, ceea ce înseamnă „a finaliza” sau „a termina”. Având în vedere faptul că, de obicei, stimuli motivaționali sunt disponibili la unii distanța fizică sau psihologică față de organism, singura modalitate de a avea acces la acești stimuli este să se angajeze într-un comportament care să îi apropie sau să facă mai probabil apariția lor. Această fază a comportamentului motivat este adesea denumită „apetisantă”, „pregătitoare”, „instrumentală”, „abordare” sau „căutare”. Astfel, cercetătorii disting uneori între „luarea” față de „căutarea” unui stimul natural cum ar fi alimente (de exemplu, Foltin, 2001) sau ale unui agent de întărire a medicamentului; într-adevăr, termenul „comportament care solicită droguri” a devenit o expresie comună în limbajul psihofarmacologiei. După cum am discutat mai jos, acest set de distincții (de exemplu, instrumental versus consumator sau căutarea versus luarea) este important pentru înțelegerea efectelor manipulărilor dopaminergice asupra motivației pentru stimuli naturali, cum ar fi alimentele.

În plus față de aspectele „direcționale” ale motivației (adică, acel comportament este îndreptat spre sau departe de stimuli), se spune că comportamentul motivat are și aspecte „activative” (Cofer și Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson și colab., 2002; Tabelul 1). Deoarece organismele sunt de obicei separate de stimulii motivaționali pe o distanță lungă sau prin diferite obstacole sau costuri de răspuns, angajarea într-un comportament instrumental implică adesea muncă (de exemplu, hrănirea, funcționarea labirintului, apăsarea pârghiei). Animalele trebuie să aloce resurse considerabile pentru comportamentul de căutare a stimulului, care, prin urmare, poate fi caracterizat printr-un efort substanțial, adică viteză, persistență și niveluri ridicate de muncă. Deși efortul acestui efort poate fi uneori relativ scurt (de exemplu, un prădător care se aruncă asupra prăzii sale), în multe circumstanțe trebuie să fie susținut pe perioade lungi de timp. Capacitățile legate de efort sunt extrem de adaptative, deoarece în mediul natural supraviețuirea poate depinde de măsura în care un organism depășește costurile de răspuns legate de timp sau de muncă. Din aceste motive, activarea comportamentală a fost considerată un aspect fundamental al motivației de câteva decenii. Psihologii au folosit mult timp conceptele de impuls și stimulent pentru a sublinia efectele energizante ale condițiilor motivaționale asupra măsurilor comportamentului instrumental, cum ar fi viteza de rulare într-un labirint. Cofer și Appley, 1964 au sugerat că există un mecanism de anticipare-revigorare care ar putea fi activat de stimuli condiționați și care a funcționat pentru a revigora comportamentul instrumental. Prezentarea necontingentă programată a stimulilor motivaționali primari, cum ar fi peletele de întărire a alimentelor, poate induce diverse activități, inclusiv băutură, locomoție și rulare (Robbins și Koob, 1980; Salamone, 1988). Mai mulți cercetători au studiat impactul cerințelor de muncă asupra îndeplinirii sarcinilor instrumentale, care în cele din urmă au ajutat la stabilirea bazelor pentru dezvoltarea modelelor economice de comportament operant (de exemplu, Hursh și colab., 1988). Etologii au folosit, de asemenea, concepte similare. Animalele furajere trebuie să cheltuiască energie pentru a avea acces la alimente, apă sau materiale de cuibărit, iar teoria optimă a hrănirii descrie modul în care efortul sau timpul petrecut pentru a obține acești stimuli este un factor determinant important al comportamentului de alegere.

Există un grad considerabil de suprapunere conceptuală între procesele de control motor și aspectele de activare ale motivației. De exemplu, privarea de alimente poate accelera viteza de rulare într-un labirint. Aceasta reflectă condiții motivaționale, motorii sau o combinație a celor două? Activitatea locomotorie este în mod clar sub controlul sistemelor neuronale care reglează mișcarea. Cu toate acestea, activitatea locomotorie la rozătoare este, de asemenea, foarte sensibilă la impactul condițiilor motivaționale, cum ar fi noutatea, lipsa alimentelor sau prezentarea periodică a peletelor mici de alimente. În plus, dacă unui organism i se prezintă o provocare legată de muncă în timpul interpretării instrumentale, acesta răspunde adesea la acea provocare prin eforturi mai mari. Creșterea cerințelor de raport pentru programele de operare, până la un punct, poate crea presiuni substanțiale ascendente asupra ratelor de răspuns. Înfruntarea unui obstacol, cum ar fi o barieră într-un labirint, poate determina rozătoarele să își mărească efortul și să sară peste barieră. Mai mult, prezentarea unui stimul condiționat pavlovian asociat cu un stimul motivațional primar, cum ar fi hrana, poate servi la instigarea abordării sau amplificarea activității instrumentale, efect cunoscut sub numele de transfer pavlovian la instrumental (Colwill și Rescorla, 1988). Astfel, sistemele neuronale care reglează puterea motorului par să funcționeze la cererea acelor sisteme neuronale care direcționează comportamentul către sau departe de stimuli anumiți (Salamone, 2010). Desigur, termenii „control motor” și „motivație” nu înseamnă exact același lucru și se pot găsi cu ușurință puncte de non-suprapunere. Cu toate acestea, este evident că există și o suprapunere fundamentală (Salamone, 1992, Salamone, 2010). În lumina acestei observații, este informativ să considerăm că cuvintele englezești motivație și mișcare sunt derivate în cele din urmă din cuvântul latin movere, pentru a muta (de exemplu, Motilor este participle din trecut movere). Ca și în cazul distincției dintre comportamentul instrumental versus consumator (sau căutarea față de luarea), diferențierea aspectelor activationale versus direcționale ale motivației este larg utilizată pentru a descrie efectele manipulărilor dopaminergice (tabelul 1). Diversitatea naturii proceselor motivaționale este o trăsătură importantă a literaturii care discută efectele comportamentale ale manipulărilor dopaminergice, precum și cea care se concentrează asupra activității dinamice a neuronilor mezolimbici DA.

Natura disociată a efectelor interferenței cu Nucleus Accumbens DA Transmission

În încercarea de a înțelege literatura cu privire la funcțiile motivaționale ale DA accumbens, ar trebui să luăm în considerare mai multe dintre principiile conceptuale evidențiate mai sus. Pe de o parte, ar trebui să recunoaștem că procesele motivaționale sunt disociabile în părți componente și că manipulările transmisiei DA accumbens sunt uneori capabile să despice aceste componente, cum ar fi aplicarea unui tăietor de diamante, modificând substanțial unele, lăsând altele în mare parte neafectate (Salamone și Correa, 2002; Berridge și Robinson, 2003; Smith și colab., 2011). Pe de altă parte, trebuie să ne dăm seama că procesele motivaționale interacționează cu mecanismele legate de emoție, învățare și alte funcții și că nu există o cartografiere precisă punct-la-punct între procesele comportamentale și sistemele neuronale. Astfel, unele dintre efectele manipulărilor dopaminergice pot fi înțelese cel mai eficient în termeni de acțiuni asupra aspectelor specifice ale motivației, funcției motorii sau ale învățării, în timp ce alte efecte pot fi mai clar în zonele de suprapunere între aceste funcții. În cele din urmă, ar trebui, de asemenea, să considerăm că este foarte puțin probabil ca accumbens DA să îndeplinească o singură funcție foarte specifică; este dificil să concepem o mașină complexă precum creierul mamiferelor care funcționează într-un mod atât de simplu. Astfel, accumbens DA îndeplinește probabil mai multe funcții și orice metodă comportamentală sau neurologică particulară poate fi potrivită pentru caracterizarea unora dintre aceste funcții, dar slab potrivită pentru altele. Având în vedere acest lucru, poate fi dificil să asamblați o viziune coerentă.

Manipularea creierului poate modifica subcomponenții unui proces comportamental într-o manieră foarte specifică. Acest principiu a fost foarte util în neuroștiința cognitivă și a condus la distincții importante în ceea ce privește procesele de memorie disociabile (adică memoria declarativă versus memoria procedurală, memoria de lucru versus cea de referință, procesele hipocampale dependente versus cele independente). În schimb, tendința în mare parte a literaturii care discută funcțiile comportamentale ale DA accumbens a fost în schimb de a utiliza instrumente conceptuale destul de contondente, adică termeni foarte generali și vagi, cum ar fi „recompensă”, pentru a rezuma acțiunile drogurilor sau a altor manipulări. Într-adevăr, termenul „recompensă” a fost criticat în detaliu în altă parte (Cannon și Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin și colab., 2008; Salamone și colab., 2012). Deși termenul recompensă are sens ca sinonim pentru „întăritor”, nu există o semnificație științifică consecventă a „recompensă” atunci când este folosit pentru a descrie un proces neurocomportamental; unii îl folosesc ca sinonim pentru „întărire”, în timp ce alții îl folosesc pentru a însemna „motivație primară” sau „pofta de mâncare” sau ca sinonim sub deghizat pentru „plăcere” sau „hedonia” (pentru o imagine de ansamblu istorică a „ipotezei anhedoniei” , ”Vezi Înțelept, 2008). În multe cazuri, cuvântul „recompensă” pare a fi folosit ca un termen general care se referă la toate aspectele învățării apetitive, motivației și emoției, incluzând atât aspecte condiționate, cât și necondiționate; această utilizare este atât de largă încât este esențial lipsită de sens. Se poate argumenta că utilizarea excesivă a termenului „recompensă” este o sursă de confuzie extraordinară în acest domeniu. În timp ce un articol poate folosi recompensa pentru a însemna plăcere, altul poate folosi termenul pentru a se referi la învățarea prin întărire, dar nu și pentru plăcere, iar un al treilea se referă la motivația apetitivă într-un mod foarte general. Acestea sunt trei semnificații foarte diferite ale cuvântului, care ofensează discuția despre funcțiile comportamentale ale DA mezolimbice. Mai mult, etichetarea DA mezolimbică ca „sistem de recompensă” servește la minimizarea rolului său în motivația aversivă. Poate că cea mai mare problemă cu termenul „recompensă” este că evocă conceptul de plăcere sau hedonia la mulți cititori, chiar dacă acest lucru este neintenționat de autor.

Prezenta revizuire se axează pe implicarea accumbens DA în caracteristicile motivației pentru întăriri naturale, cum ar fi produsele alimentare. În general, nu există nicio îndoială că ADA Accumbens este implicată în anumite aspecte ale motivației alimentare; dar care sunt aspectele? Așa cum vom vedea mai jos, efectele interferenței cu transmisia DA accumbens sunt foarte selective sau disociative în natură, afectând unele aspecte ale motivației, lăsând în același timp alte persoane intacte. Restul acestei secțiuni se va concentra pe rezultatele experimentelor în care medicamentele dopaminergice sau agenții neurotoxici sunt folosiți pentru a modifica funcția comportamentală.

Deși se recunoaște, în general, că epuizările DA din creier pot afecta alimentația, acest efect este strâns legat de epuizarea sau antagonismul DA în zonele senzorimotorii sau motorii ale neostriatului lateral sau ventrolateral, dar nu și nucleului accumbens (Dunnett și Iversen, 1982; Salamone și colab., 1993). Un studiu recent de optogenetică a arătat că stimularea neuronilor ventral tegmentali GABA, care are ca rezultat inhibarea neuronilor DA, au acționat pentru a suprima consumul de alimente (van Zessen și colab., 2012). Cu toate acestea, nu este clar dacă acest efect se datorează în mod specific acțiunilor dopaminergice sau dacă este dependent de efectele aversive care sunt produse și cu această manipulare (Tan și colab., 2012). De fapt, s-a demonstrat în mod repetat că epuizarea și antagonismul DA accumbens nu afectează substanțial consumul de alimente (Ungerstedt, 1971; Koob și colab., 1978; Salamone și colab., 1993; Baldo și colab., 2002; Baldo și Kelley, 2007) . Pe baza constatărilor lor că injecțiile cu D1 sau D2 antagoniștii familiei în nucleul sau coaja accumbens au afectat activitatea motorie, dar nu au suprimat consumul de alimente, Baldo și colab., 2002 au afirmat că antagonismul DA accumbens „nu a abolit motivația principală de a mânca”. Deplețiile Accumbens DA nu au reușit să reducă aportul de alimente sau rata de hrănire și nu au afectat manipularea alimentelor, deși epuizarea similară a neostriatului ventrolateral a afectat aceste măsuri (Salamone și colab., 1993). În plus, efectele antagoniștilor DA sau acumbens ale epuizării DA asupra comportamentului instrumental întărit alimentar nu seamănă îndeaproape cu efectele medicamentelor care suprimă pofta de mâncare (Salamone și colab., 2002; Sink și colab., 2008), sau devalorizarea întăritorului furnizată de alimentarea în prealabil (Salamone și colab., 1991; Aberman și Salamone, 1999; Pardo și colab., 2012). Lex și Hauber, 2010 au demonstrat că șobolanii cu epuizare DA accumbens au fost sensibili la devalorizarea întăririi alimentelor în timpul unei sarcini instrumentale. În plus, Wassum și colab., 2011 au arătat că antagonistul DA flupenthixol nu a afectat gustul recompensei alimentare sau creșterea palatabilității recompensei indusă de creșterea în starea motivațională produsă de privarea alimentară crescută.

Dovezi considerabile indică, de asemenea, că nucleul accumbens DA nu mediază direct reactivitatea hedonică la alimente. Un corp enorm de muncă de la Berridge și colegii săi a demonstrat că administrarea sistemică a antagoniștilor DA, precum și epuizarea DA în întregul creier anterior sau nucleul accumbens, nu afectează reactivitatea gustului apetisant pentru alimente, care este o măsură larg acceptată a reactivității hedonice la soluțiile dulci. (Berridge și Robinson, 1998, Berridge și Robinson, 2003; Berridge, 2007). Mai mult decât atât, eliminarea transportorului DA (Peciña și colab., 2003), precum și microinjecțiile de amfetamină în nucleul accumbens (Smith și colab., 2011), care ambele ridică DA extracelulară, nu au reușit să sporească reactivitatea gustului apetisant pentru zaharoză. Sederholm și colab., 2002 au raportat că receptorii D2 din nucleul accumbens reglează reactivitatea gustului aversiv și că stimularea receptorului trunchiului cerebral D2 a suprimat consumul de zaharoză, dar nici o populație de receptori nu a mediat afișarea hedonică a gustului.

Dacă nucleul accumbens DA nu mediază apetitul pentru alimente în sine sau reacțiile hedonice induse de alimente, atunci care este implicarea sa în motivația alimentară? Există un acord considerabil conform căruia epuizarea sau antagonismul accumbens lasă intacte aspectele esențiale ale hedoniei induse de alimente, apetitului sau motivației alimentare primare, dar afectează totuși caracteristicile critice ale comportamentului instrumental (adică în căutarea hranei) (Tabelul 1; Figura 1) . Anchetatorii au sugerat că nucleul accumbens DA este deosebit de important pentru activarea comportamentală (Koob și colab., 1978; Robbins și Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone și colab., 1991, Salamone și colab., 2005, Salamone și colab., 2007; Calaminus și Hauber, 2007; Lex și Hauber, 2010), efortul efortului în timpul comportamentului instrumental (Salamone și colab., 1994; Salamone și colab., 2007; Salamone și colab., 2012; Mai și colab. ., 2012), Pavlovian către transfer instrumental (Parkinson și colab., 2002; Everitt și Robbins, 2005; Lex și Hauber, 2008), comportament flexibil de abordare (Nicola, 2010), cheltuieli și reglare a energiei (Salamone, 1987; Beeler et. al., 2012) și exploatarea învățării cu recompense (Beeler și colab., 2010). Deplețiile și antagonismul DA Accumbens reduc activitatea locomotorie spontană și indusă de noutate și creșterea, precum și activitatea indusă de stimulente (Koob și colab., 1978; Cousins ​​și colab., 1993; Baldo și colab., 2002). Activități precum consumul excesiv de alcool, mersul pe roți sau activitatea locomotorie care sunt induse de prezentarea periodică a peletelor de hrană la animalele lipsite de hrană sunt reduse de epuizarea accumbens DA (Robbins și Koob, 1980; McCullough și Salamone, 1992). În plus, dozele mici de antagoniști ai DA, precum și antagonismul sau epuizarea DA accumbens, reduc răspunsul întărit alimentar la anumite sarcini, în ciuda faptului că aportul de alimente este conservat în aceste condiții (Salamone și colab., 1991; Salamone și colab., 2002; Ikemoto și Panksepp, 1996; Koch și colab., 2000). Efectele epuizării DA accumbens asupra comportamentului consolidat cu alimente variază foarte mult în funcție de cerințele sarcinii sau de programul de întărire. Dacă efectele primare ale epuizării DA accumbens ar fi legate de o reducere a poftei de mâncare, atunci ne-am aștepta ca programul raportului 1 fix (FR1) să fie extrem de sensibil la această manipulare. Cu toate acestea, acest program este relativ insensibil la efectele transmiterii DA compromise la accumbens (Aberman și Salamone, 1999; Salamone și colab., 2007; Nicola, 2010). Unul dintre factorii critici care dau sensibilitate la efectele epuizării DA accumbens asupra comportamentului întărit de alimente este dimensiunea cerinței raportului (adică, numărul de apăsări de pârghie necesare per armator; Aberman și Salamone, 1999; Mingote și colab., 2005). În plus, blocada receptorilor DA accumbens afectează performanța abordării instrumentale instigată de prezentarea indicilor (Wakabayashi și colab., 2004; Nicola, 2010).

Capacitatea antagoniștilor DA sau a acumbensului de epuizare a DA de a se disocia între consumul de alimente și comportamentul instrumental întărit alimentar, sau între diferite sarcini instrumentale, nu este un detaliu banal sau un rezultat epifenomen. Mai degrabă, demonstrează că, în condițiile în care comportamentul instrumental consolidat cu alimente poate fi perturbat, aspectele fundamentale ale motivației alimentare sunt totuși intacte. Un număr de anchetatori care au scris despre caracteristicile fundamentale ale stimulilor de întărire au ajuns la concluzia că stimulii care acționează ca întăritori pozitivi tind să fie relativ preferați sau să susțină o abordare, un comportament orientat spre obiective sau consumator sau să genereze un grad ridicat de cerere și că aceste efecte sunt un aspect fundamental al întăririi pozitive (Dickinson și Balleine, 1994; Salamone și Correa, 2002; Salamone și colab., 2012). După cum sa menționat în analiza economică comportamentală oferită de Hursh, 1993: „răspunsul este considerat ca o variabilă secundară dependentă, care este importantă, deoarece este esențială în controlul consumului”. Astfel, rezultatele descrise mai sus demonstrează că dozele mici de antagoniști ai DA și epuizările DA accumbens nu afectează aspectele fundamentale ale motivației și întăririi alimentelor primare sau necondiționate, dar fac animalele sensibile la unele caracteristici ale cerinței de răspuns instrumental, reacție directă la indicii condiționate, și reduce tendința animalelor de a lucra pentru întărirea alimentelor.

Una dintre manifestările naturii disociative a efectelor comportamentale ale dozelor sistemice mici de antagoniști ai DA și ale epuizării sau antagonismului DA accumbens, este că aceste condiții afectează alocarea relativă a comportamentului la animalele care răspund la sarcini care evaluează luarea deciziilor bazate pe efort. (Salamone și colab., 2007; Floresco și colab., 2008; Mai și colab., 2012). O sarcină care a fost utilizată pentru a evalua efectele manipulărilor dopaminergice asupra alocării răspunsului oferă șobolanilor o alegere între apăsarea pârghiei consolidată prin livrarea unui aliment relativ preferat, comparativ cu abordarea și consumarea unui aliment disponibil simultan, dar mai puțin preferat (Salamone și colab., 1991 , Salamone și colab., 2007). În condiții de bază sau de control, șobolanii instruiți își obțin cea mai mare parte a alimentelor prin apăsarea pârghiei și consumă cantități mici de chow. Doze mici până la moderate de antagoniști ai DA care blochează fie D1 sau D2 subtipurile de receptori familiali produc o modificare substanțială a alocării răspunsului la șobolanii care îndeplinesc această sarcină, scăzând presarea pârghiilor întărite cu alimente, dar crescând substanțial aportul de chow (Salamone și colab., 1991; Koch și colab., 2000; Sink și colab., 2008) . Această sarcină a fost validată în mai multe experimente. Dozele antagoniștilor DA care produc trecerea de la apăsarea pârghiei la aportul de chow nu afectează aportul total de alimente sau modifică preferința dintre aceste două alimente specifice în testele de alegere cu hrană liberă (Salamone și colab., 1991; Koch și colab., 2000). În schimb, inhibitorii apetitului din diferite clase, inclusiv fenfluramina și antagoniștii canabinoizi CB1 (Salamone și colab., 2007; Sink și colab., 2008), nu au reușit să mărească consumul de chow la doze care au suprimat apăsarea pârghiei. Spre deosebire de efectele antagonismului DA, pre-hrănirea, care este un tip de devalorizare a întăritorului, a redus atât apăsarea pârghiei, cât și aportul de chow (Salamone și colab., 1991). Aceste rezultate indică faptul că interferența cu transmisia DA nu reduce pur și simplu motivația sau aportul alimentar primar, ci schimbă alocarea răspunsului între sursele alternative de hrană care sunt obținute prin răspunsuri diferite. Aceste efecte comportamentale sunt dependente de DA accumbens și sunt produse de epuizările DA accumbens și de infuziile locale de D1 sau D2 antagoniști ai familiei în nucleul sau coaja accumbens (Salamone și colab., 1991; Koch și colab., 2000; Nowend și colab., 2001; Farrar și colab., 2010; Mai și colab., 2012).

De asemenea, a fost dezvoltată o procedură de labirint T pentru a studia alegerea legată de efort. Pentru această sarcină, cele două brațe ale labirintului conduc la densități diferite de armare (de exemplu, 4 față de 2 pelete alimentare sau 4 față de 0) și, în anumite condiții, o barieră este plasată în braț cu densitatea mai mare de armare alimentară să impună o provocare legată de efort (Salamone și colab., 1994). Când brațul cu densitate ridicată are bariera la locul său, iar brațul fără barieră conține mai puține întăritoare, epuizările DA accumbens sau antagonismul scad alegerea brațului cu cost ridicat / recompensă mare și cresc selecția brațului cu cost scăzut / recompensă scăzută (Salamone și colab., 1994; Denk și colab., 2005; Pardo și colab., 2012; Mai și colab., 2012). Când nu exista nicio barieră în labirint, rozătoarele au preferat brațul cu densitate mare de armare și nici antagonismul receptorului DA, nici epuizarea DA accumbens nu și-au modificat alegerea (Salamone și colab., 1994). Când brațul cu barieră conținea 4 peleți, dar celălalt braț nu conținea peleți, șobolanii cu epuizare DA accumbens au ales în continuare brațul cu densitate mare, au urcat bariera și au consumat peletele. Într-un studiu recent pe labirint T cu șoareci, în timp ce haloperidolul a redus alegerea brațului cu bariera, acest medicament nu a avut niciun efect asupra alegerii atunci când ambele brațe aveau o barieră la locul lor (Pardo și colab., 2012). Astfel, manipulările dopaminergice nu au modificat preferința bazată pe amploarea întăririi și nu au afectat discriminarea, memoria sau procesele instrumentale de învățare legate de preferința brațului. Bardgett și colab., 2009 au dezvoltat o sarcină de reducere a efortului T-labirint, în care cantitatea de alimente din brațul cu densitate ridicată a labirintului a fost diminuată la fiecare test pe care șobolanii au selectat acel braț. Reducerea efortului a fost modificată prin administrarea lui D1 și D2 antagoniști ai familiei, ceea ce a făcut mai probabil ca șobolanii să aleagă armătura redusă / brațul cu cost redus. Creșterea transmisiei DA prin administrarea de amfetamină a blocat efectele SCH23390 și haloperidolului și, de asemenea, șobolanii părtinitori spre alegerea brațului de armare mare / cost ridicat, ceea ce este în concordanță cu studiile de alegere operantă folosind șoareci knockdown de transport DA (Cagniard și colab., 2006).

Una dintre problemele importante în acest domeniu este măsura în care animalele cu transmitere DA afectată sunt sensibile la cerințele de lucru în sarcinile legate de efort sau la alți factori, cum ar fi întârzierile de timp (de exemplu, Denk și colab., 2005; Wanat și colab. al., 2010). În general, efectele antagonismului DA asupra reducerii întârzierii s-au dovedit a fi destul de mixte (Wade și colab., 2000; Koffarnus și colab., 2011) și Winstanley și colab., 2005 au raportat că epuizările DA accumbens nu au afectat reducerea cu întârziere. Floresco și colab., 2008 au demonstrat că antagonistul DA haloperidol a modificat efortul reducând chiar și atunci când au controlat efectele medicamentului asupra răspunsului la întârzieri. Wakabayashi și colab., 2004 au descoperit că blocada nucleului accumbens D1 sau D2 receptorii nu au afectat performanța pe un program de intervale progresive, ceea ce implică așteptarea unor intervale de timp din ce în ce mai lungi pentru a primi întăriri. Mai mult, studiile cu planuri de armare în tandem care au cerințe de raport atașate la cerințele de interval de timp indică faptul că epuizările DA accumbens fac animalele mai sensibile la cerințele de raport adăugate, dar nu fac animalele sensibile la cerințele de interval de timp de la 30-120 s (Correa și colab. , 2002; Mingote și colab., 2005).

Pe scurt, rezultatele labirintului T și ale studiilor de alegere a operatorilor la rozătoare susțin ideea că dozele mici de antagoniști DA și epuizările DA accumbens lasă intacte aspectele fundamentale ale motivației și întăririi primare, dar reduc totuși activarea comportamentală și determină animalele să-și realoceze instrumental selectarea răspunsului pe baza cerințelor de răspuns ale sarcinii și selectarea alternativelor cu costuri mai mici pentru obținerea întăritoarelor (Salamone și colab., 2007; Salamone și colab., 2012). Dovezi considerabile indică faptul că DA mezolimbică face parte dintr-un circuit mai larg care reglementează activarea comportamentală și funcțiile legate de efort, care include alți emițători (adenozină, GABA; Mingote și colab., 2008; Farrar și colab., 2008, Farrar și colab., 2010 ; Nunes și colab., 2010; Salamone și colab., 2012) și ariile cerebrale (amigdala basolaterală, cortexul cingulat anterior, palidul ventral; Walton și colab., 2003; Floresco și Ghods-Sharifi, 2007; Mingote și colab., 2008 ; Farrar și colab., 2008; Hauber și Sommer, 2009).

Implicarea DA Mesolimbic în motivația apetitului: Activitatea dinamică a sistemelor DA

Deși se spune uneori că nucleul accumbens eliberarea DA sau activitatea neuronilor ventral tegmentali DA este instigată prin prezentarea unor întăritori pozitivi, cum ar fi alimentele, literatura care descrie răspunsul DA mezolimbic la stimulii apetisivi este de fapt destul de complicată (Hauber, 2010). Într-un sens general, prezentarea alimentelor crește activitatea neuronului DA sau accumbens eliberarea DA? Într-o gamă largă de condiții și prin diferite faze ale comportamentului motivat, care faze sau aspecte ale motivației sunt strâns legate de instigarea activității dopaminergice? Răspunsul la aceste întrebări depinde de perioada de măsurare și de condițiile specifice de comportament studiate. Fluctuațiile activității DA pot avea loc pe mai multe perioade de timp și se face adesea o distincție între activitatea „fazică” și „tonică” (Grace, 2000; Floresco și colab., 2003; Goto și Grace, 2005). Tehnicile de înregistrare electrofiziologică sunt capabile să măsoare activitatea fazică rapidă a neuronilor DA supuși (de exemplu, Schultz, 2010), iar metodele de voltametrie (de exemplu, voltametria ciclică rapidă) înregistrează „tranzitorii” DA care sunt schimbări fazice rapide în DA extracelulară, despre care se crede că reprezintă eliberarea din explozii a activității neuronilor DA (de exemplu, Roitman și colab., 2004; Sombers și colab., 2009; Brown și colab., 2011). De asemenea, s-a sugerat că modificările fazice rapide în eliberarea DA pot fi relativ independente de tragerea neuronilor DA și pot reflecta în schimb declanșarea sincronizată a interneuronilor colinergici striatali care promovează eliberarea DA printr-un mecanism presinaptic al receptorului nicotinic (Rice și colab., 2011; Threlfell și colab., 2012; Surmeier și Graybiel, 2012). Metodele de microdializă, pe de altă parte, măsoară DA extracelulară într-un mod care reprezintă efectul net al mecanismelor de eliberare și absorbție integrate pe unități mai mari de timp și spațiu în raport cu electrofiziologia sau voltametria (de exemplu, Hauber, 2010). Astfel, se sugerează adesea că metodele de microdializă măsoară nivelurile de DA „tonice”. Cu toate acestea, având în vedere faptul că microdializa poate măsura fluctuațiile legate de comportament sau medicamente (de exemplu, creșteri urmate de scăderi) în DA extracelulară care au loc în câteva minute, este probabil cel mai util să folosești termenul „fazic rapid” pentru a vorbi despre schimbările rapide ale activității legate de DA care pot fi măsurate cu electrofiziologie sau voltametrie și „fazică lentă” în raport cu schimbările care au loc pe scara de timp mai lentă măsurată cu metode de microdializă (de exemplu, Hauber, 2010; Segovia și colab. ., 2011).

Studiile de electrofiziologie au arătat că prezentarea unor întăritori alimentari noi sau neașteptate este însoțită de creșteri tranzitorii în activitatea neuronilor DA tegmentali ventrali putativi, dar că acest efect dispare odată cu prezentarea regulată sau expunerea repetată prin antrenament (Schultz și colab., 1993; Schultz, 2010). Folosind metode de voltametrie pentru a măsura modificările fazice rapide în eliberarea DA, Roitman și colab., 2004 au arătat că, la animalele antrenate, expunerea la un stimul condiționat care semnalează că apăsarea pârghiei ar duce la livrarea zaharozei a fost însoțită de o creștere a tranzitorilor DA, totuși, prezentarea efectivă a întăritorului zaharoză nu a fost. O descoperire similară a fost raportată cu ani în urmă de Nishino și colab., 1987, care au studiat apăsarea pârghiei cu raport fix fix la maimuțe și a observat că activitatea neuronilor DA tegmentali ventrali putativi a fost crescută în timpul apăsării pârghiilor la animalele antrenate, dar de fapt a scăzut în timpul prezentării întăritorului. . Livrarea neprevăzută a alimentelor, precum și prezentarea indicilor care prevedeau livrarea alimentelor, au crescut semnalizarea fazică rapidă măsurată prin voltametrie în nucleul nucleului accumbens (Brown și colab., 2011). DiChiara și colegii săi au arătat că expunerea la alimente gustoase noi a crescut tranzitor DA extracelular în coaja nucleului accumbens, măsurată prin microdializă, dar că acest răspuns s-a obișnuit rapid (de exemplu, Bassareo și colab., 2002). O lucrare recentă de microdializă a demonstrat că prezentarea întăritorilor alimentari cu conținut ridicat de carbohidrați la șobolanii expuși anterior nu a produs nicio modificare a DA extracelulară în nucleul sau coaja accumbens (Segovia și colab., 2011). În schimb, atât achiziția, cât și menținerea apăsării pârghiei cu raport fix au fost asociate cu creșteri ale eliberării DA (Segovia și colab., 2011). Un model similar a fost arătat atunci când au fost măsurați markerii transducției semnalului legat de DA (c-Fos și DARPP-32) (Segovia și colab., 2012). Luate împreună, aceste studii nu susțin ideea că prezentarea alimentelor în sine, inclusiv cea a alimentelor gustoase, mărește în mod uniform eliberarea DA accumbens într-o gamă largă de condiții.

Cu toate acestea, dovezi considerabile indică faptul că creșterile în transmiterea DA sunt asociate cu prezentarea stimulilor asociați cu întăritori naturali, cum ar fi alimentele sau performanța comportamentului instrumental; acest lucru a fost văzut în studii care implică microdializă (Sokolowski și Salamone, 1998; Ostlund și colab., 2011; Hauber, 2010; Segovia și colab., 2011), voltametrie (Roitman și colab., 2004; Brown și colab., 2011; Cacciapaglia și colab., 2011) și înregistrări electrofiziologice în timpul răspunsului liber al operatorilor (Nishino și colab., 1987; Kosobud și colab., 1994). Cacciapaglia și colab., 2011 au raportat că eliberarea fazică rapidă a DA în nucleul accumbens, măsurată prin voltametrie, a avut loc în timpul apariției unui indiciu care semnalează disponibilitatea armatorului, precum și răspunsul apăsării pârghiei și că efectele excitatorii ale acestei eliberări fazice asupra neuronilor accumbens au fost tocit de inactivarea focului de explozie în neuronii DA ventral tegmental. În plus, un corp substanțial de cercetări electrofiziologice a identificat unele dintre condițiile care activează focul de explozie în neuronii DA tegmentali ventrali putativi, inclusiv prezentarea stimulilor care sunt asociați cu întăritorul primar, precum și condiții care au o valoare de întărire mai mare în raport cu așteptarea generată de experiența anterioară (Schultz și colab., 1997). Observația ulterioară a condus la ipoteza că activitatea neuronului DA ar putea reprezenta tipul de semnal de eroare de predicție descris de unele modele de învățare (de exemplu, Rescorla și Wagner, 1972). Acest model de activitate în neuronii DA supuși a oferit o bază teoretică formală pentru implicarea semnalizării DA fazice rapide în modelele de învățare de întărire (Schultz și colab., 1997; Bayer și Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).

Deși accentul principal al prezentei lucrări este asupra efectelor manipulărilor dopaminergice asupra aspectelor distincte ale motivației, este util să se ia în considerare importanța semnalizării fazice rapide și fazice lente (adică „tonice”) pentru interpretarea efectelor condițiilor care interferează cu transmisie DA. Diferitele perioade de timp ale activității dopaminergice ar putea îndeplini funcții foarte diferite și, prin urmare, efectele unei anumite manipulări ar putea depinde foarte mult de faptul dacă aceasta modifică activitatea fazică rapidă sau lentă sau nivelurile de bază ale DA. Cercetătorii au folosit diverse manipulări farmacologice sau genetice pentru a afecta diferențial activitatea DA fazică rapidă versus eliberarea DA pe scări de timp mai lente (Zweifel și colab., 2009; Parker și colab., 2010; Grieder și colab., 2012) și au raportat că aceste manipulări poate exercita efecte comportamentale distincte. De exemplu, Grieder și colab., 2012 au arătat că interferența selectivă cu activitatea DA fazică a împiedicat exprimarea aversiunilor condiționate la retragerea dintr-o singură doză acută de nicotină, dar nu la retragerea din nicotina cronică. În schimb, blocarea receptorilor D2 a afectat expresia aversiunii condiționate în timpul retragerii cronice, dar nu acute. Zweifel și colab., 2009 au raportat că inactivarea genetică selectivă a receptorilor NMDA, care a atenuat focul de ardere în neuronii VTA DA, a afectat achiziționarea învățării apetitive dependente de tac, dar nu a perturbat comportamentul de a lucra pentru întărirea alimentelor pe un program de raport progresiv. De fapt, o serie de funcții comportamentale legate de DA sunt păstrate la animalele cu activitate DA fazică rapidă afectată (Zweifel și colab., 2009; Wall și colab., 2011; Parker și colab., 2010). Aceste observații au implicații pentru integrarea informațiilor din studiile activității fazice rapide cu cele care se concentrează pe efectele antagonismului sau epuizării DA. În primul rând, ei sugerează că trebuie să fii prudent în generalizarea de la conceptele generate în studiile de electrofiziologie sau voltametrie (de exemplu, că eliberarea DA acționează ca un „semnal de predare”) la funcțiile comportamentale care sunt afectate atunci când sunt utilizate droguri sau epuizări DA. pentru a întrerupe transmisia DA. Mai mult, acestea indică faptul că studiile privind activitatea fazică rapidă a neuronilor DA mesolimbici pot explica condițiile care cresc sau scad rapid activitatea DA sau oferă un semnal DA discret, dar nu ne informează strict cu privire la gama largă de funcții efectuate de transmisia DA pe mai multe intervalele de timp sau cele afectate de întreruperea transmisiei DA.

Implicarea mecanismelor mezolimbice și neostriatale în învățarea instrumentală a apetitului

Deși se poate defini motivația în termeni care o fac distinctă de alte constructe, ar trebui să se recunoască faptul că, discutând pe deplin caracteristicile comportamentale sau baza neuronală a motivației, ar trebui să se ia în considerare și funcțiile conexe. Creierul nu are diagrame de tip cutie și săgeată care să separe cu grijă funcțiile psihologice de bază în sisteme neuronale discrete, care nu se suprapun. Astfel, este important să înțelegem relația dintre procesele motivaționale și alte funcții precum homeostazia, alostaza, emoția, cunoașterea, învățarea, întărirea, senzația și funcția motorie (Salamone, 2010). De exemplu, Panksepp, 2011 a subliniat modul în care rețelele emoționale din creier sunt împletite în mod complex cu sistemele motivaționale implicate în procese precum căutarea, furia sau panica. În plus, căutarea / comportamentul instrumental nu este influențată doar de proprietățile emoționale sau motivaționale ale stimulilor, ci și, desigur, de procesele de învățare. Animalele învață să se angajeze în răspunsuri instrumentale specifice care sunt asociate cu rezultate speciale de consolidare. Ca o parte critică a structurii asociative a condiționării instrumentale, organismele trebuie să învețe care acțiuni duc la care stimuli (adică, asociații acțiune-rezultat). Astfel, funcțiile motivaționale sunt împletite cu funcțiile motorii, cognitive, emoționale și alte funcții (Mogenson și colab., 1980). Deși prezenta revizuire se concentrează pe implicarea DA mezolimbică în motivația pentru întăritorii naturali, este de asemenea util să avem o scurtă discuție despre implicarea presupusă a DA mesolimbică în învățarea instrumentală.

S-ar putea crede că ar fi relativ simplu să se demonstreze că nucleul obișnuit DA mediază învățarea prin consolidare sau este implicat în mod critic în procesele de plasticitate sinaptică care stau la baza asocierii unui răspuns operant cu livrarea unui armator (adică asociații acțiune-rezultat). Dar acest domeniu de cercetare este la fel de dificil și de complicat de interpretat ca și cercetarea motivațională revizuită mai sus. De exemplu, Smith-Roe și Kelley, 2000 au arătat că blocarea simultană a DA D1 și receptorii NMDA din nucleul accumbens nucleu au întârziat achiziția presiunii instrumentale a pârghiei. În plus, manipulările post-sesiune care afectează consolidarea memoriei au afectat, de asemenea, achiziționarea apăsării pârghiei instrumentale (Hernandez și colab., 2002). Cu toate acestea, în revizuirea literaturii despre nucleul accumbens și învățarea instrumentală, Yin și colab., 2008 au concluzionat că „accumbensul nu este nici necesar, nici suficient pentru învățarea instrumentală”. În mod similar, Belin și colab., 2009 au remarcat că manipularea leziunilor și a medicamentelor nucleului nucleului accumbens poate afecta achiziția unui comportament instrumental întărit de stimuli naturali, dar a afirmat că „contribuțiile psihologice precise” ale accumbensului și ale altor structuri ale creierului rămân neclare. Deși există multe studii care arată că leziunile corpului celular, antagoniștii DA sau epuizările DA pot afecta rezultatele legate de învățare în proceduri precum preferința locului, achiziționarea apăsării pârghiei sau alte proceduri, acest lucru nu demonstrează în sine că nucleul accumbens neuroni sau transmiterea DA mezolimbică este esențială pentru asociațiile specifice care stau la baza învățării instrumentale (Yin și colab., 2008). Efectele specifice legate de învățarea instrumentală pot fi demonstrate prin evaluări ale efectelor devalorizării armelor sau degradării contingenței, care adesea nu sunt efectuate în studiile de farmacologie sau leziune. Având în vedere acest lucru, este important să rețineți că leziunile corpului celular fie în miezul, fie în învelișul accumbens nu au modificat sensibilitatea la degradarea de urgență (Corbit și colab., 2001). Lex și Hauber, 2010 au descoperit că șobolanii cu nucleul accumbens epuizări DA sunt încă sensibili la devalorizarea armatorilor și au sugerat că accumbens nucleul DA ar putea să nu fie crucial pentru codificarea asociațiilor acțiune-rezultat. Deși nu este clar dacă DA accumbens este esențială pentru asocierile dintre răspuns și întăritor, dovezi considerabile indică faptul că nucleul accumbens DA este important pentru abordarea pavloviană și Pavlovian pentru transferul instrumental (Parkinson și colab., 2002; Wyvell și Berridge, 2000; Dalley și colab., 2005; Lex și Hauber, 2008, Lex și Hauber, 2010; Yin și colab., 2008). Astfel de efecte ar putea oferi un mecanism prin care stimulii condiționați pot exercita efecte de activare asupra răspunsului instrumental (Robbins și Everitt, 2007; Salamone și colab., 2007), după cum sa discutat mai sus. Efectele de activare sau trezire ale stimulilor condiționați pot fi un factor în amplificarea unui răspuns instrumental deja dobândit, dar ar putea acționa și pentru a promova achiziția prin creșterea producției de răspuns și a variabilității comportamentului, setând astfel ocazia mai multor oportunități de asociere a unui răspuns cu întărire.

Interesant, chiar dacă knockout-ul DA D1 receptorii au atenuat achiziția comportamentului de abordare pavlovian, eliminarea receptorilor NMDA, care a dus la o scădere de 3 ori a eliberării DA fazice rapide instigată de prezentarea indicilor asociați alimentelor, nu a întârziat achiziția comportamentului de abordare pavlovian (Parker și colab. ., 2010). Acest lucru indică faptul că relația dintre eliberarea DA fazică rapidă și învățare rămâne incertă. Studiile viitoare ar trebui să examineze efectele manipulărilor care afectează semnalizarea DA fazică rapidă utilizând proceduri care evaluează în mod direct învățarea prin întărire (adică devalorizarea întăritorului și degradări de contingență). Mai mult, metodele genetice și farmacologice care conduc la suprimarea activității DA fazice rapide ar trebui evaluate în continuare pentru acțiunile lor privind activarea comportamentală și aspectele legate de efort legate de motivație.

Implicarea DA Mesolimbic în motivația și învățarea aversivă: Activitatea dinamică a sistemelor DA

O trecere în revistă a unor articole din literatura DA ar putea lăsa impresia că DA mesolimbică este implicată selectiv în procesele hedonice, motivația apetitivă și învățarea legată de întărire, cu excluderea aspectelor aversive ale învățării și motivației. Cu toate acestea, o astfel de viziune ar fi în contradicție cu literatura. Așa cum s-a descris mai sus, dovezi considerabile indică faptul că transmisia DA accumbens nu mediază direct reacțiile hedonice la stimuli. Mai mult, există o literatură foarte mare care indică faptul că DA mesolimbică este implicată în motivația aversivă și poate afecta comportamentul în procedurile de învățare aversive. O serie de condiții aversive diferite (de exemplu, șoc, ciupire coadă, stres de reținere, stimuli condiționati aversivi, medicamente aversive, înfrângere socială) pot crește eliberarea DA, măsurată prin metode de microdializă (McCullough și colab., 1993; Salamone și colab., 1994 ; Tidey și Miczek, 1996; Young, 2004). Timp de mulți ani, s-a crezut că activitatea neuronului ventral tegmental DA nu a fost crescută de stimuli aversivi; cu toate acestea, studii recente au demonstrat că activitatea electrofiziologică a neuronilor DA putativi sau identificați este crescută de condiții aversive sau stresante (Anstrom și Woodward, 2005; Brischoux și colab., 2009; Matsumoto și Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin și colab., 2010; Schultz, 2010; Lammel și colab., 2011). Deși Roitman și colab., 2008 au raportat că un stimul gustativ aversiv (chinina) a scăzut tranzitorii DA în nucleul accumbens, Anstrom și colab., 2009 au observat că stresul înfrângerii sociale a fost însoțit de creșteri ale activității DA fazice rapide, măsurată atât de electrofiziologie, cât și de voltametrie . Rămâne incertitudinea cu privire la existența neuronilor DA separați care răspund diferențiat la stimulii apetisivi și aversivi și la ce proporție de neuroni răspund la fiecare, dar se pare că există puține îndoială că activitatea DA mezolimbică poate fi îmbunătățită de cel puțin unele condiții aversive și, prin urmare, nu este legat în mod specific de hedonie sau întărire pozitivă.

Un corp substanțial de dovezi care datează de câteva decenii (Salamone și colab., 1994) și continuă cu literatura recentă (Faure și colab., 2008; Zweifel și colab., 2011) demonstrează că interferența cu transmisia DA poate afecta achiziția sau performanța a comportamentului aversiv motivat. De fapt, timp de mulți ani, antagoniștii DA au fost supuși screeningului preclinic al activității antipsihotice bazat parțial pe capacitatea lor de a reduce comportamentul de evitare (Salamone și colab., 1994). Deplețiile Accumbens DA afectează apăsarea pârghiei de evitare a șocurilor (McCullough și colab., 1993). Injecțiile sistemice sau intra-accumbens de antagoniști ai DA perturbă, de asemenea, achiziționarea aversiunii locului și a aversiunii gustative (Acquas și Di Chiara, 1994; Fenu și colab., 2001), precum și condiționarea fricii (Inoue și colab., 2000; Pezze și Feldon, 2004). Zweifel și colab., 2011 au raportat că eliminarea receptorilor NMDA, care acționează pentru a reduce eliberarea fazică rapidă a DA, a afectat achiziționarea condiționării fricii dependente de tac.

Studiile la om au demonstrat, de asemenea, un rol pentru striatul ventral în aspecte ale motivației și învățării aversive. Veteranii de război cu tulburare de stres posttraumatic au arătat un flux sanguin crescut în striatul ventral / nucleul accumbens ca răspuns la prezentarea stimulilor aversivi (de exemplu, sunete de luptă; Liberzon și colab., 1999). Studiile de imagistică umană indică faptul că răspunsurile BOLD striatale ventrale, măsurate prin IRMF, sunt crescute ca răspuns la erori de predicție, indiferent dacă stimulul a prezis evenimente recompensatoare sau aversive (Jensen și colab., 2007) și că erorile de predicție aversive au fost blocate de Haloperidol antagonist DA (Menon și colab., 2007). Baliki și colab., 2010 au raportat că la subiecții normali, răspunsurile BOLD fazice au apărut atât la debutul, cât și la compensarea unui stimul termic dureros. Delgado și colab., 2011 au demonstrat că răspunsurile BOLD striatale ventrale au fost crescute în timpul condiționării aversive la un stimul aversiv primar (șoc), precum și la pierderea monetară. Un studiu PET care a obținut măsurători ale deplasării in vivo a raclopridului pentru a evalua eliberarea DA la oameni a raportat că expunerea la stres psihosocial a crescut markerii de DA extracelulară în striatul ventral într-un mod care a fost corelat cu eliberarea crescută de cortizol (Pruessner și colab., 2004) . Astfel, studiile de imagistică umană arată, de asemenea, că striatul ventral și inervația sa mezolimbică DA răspund la stimulii aversivi, precum și la cei apetitivi.

Rezumat și concluzii

În rezumat, ideile tradiționale despre DA ca mediator al „hedoniei” și tendința de a echivala transmiterea DA cu „recompensă” (și „recompensă” cu „hedonia”) dau loc unui accent pe implicarea dopaminergică în aspecte specifice ale motivației și procesele legate de învățare (Figura 2), incluzând activarea comportamentală, efortul efortului, abordarea instigată de indicii, predicția evenimentelor și procesele pavloviene. Transmiterea DA în nucleul accumbens nu exercită o influență puternică asupra reactivității hedonice la gusturi și nici nu pare să medieze motivația alimentară primară sau apetitul (Berridge și Robinson, 1998; Salamone și Correa, 2002; Kelley și colab., 2005; Barbano și colab., 2009). Mai mult, deși manipulările dopaminergice pot afecta rezultatele comportamentale la animalele antrenate cu sarcini de învățare, nu există dovezi puternice că DA accumbens este esențială pentru aspectul specific al învățării instrumentale care implică asocierea dintre acțiunea instrumentală și rezultatul de întărire (Yin și colab. , 2008). Cu toate acestea, accumbens DA este în mod clar important pentru aspecte ale motivației apetitive și aversive (Salamone și colab., 2007; Cabib și Puglisi-Allegra, 2012) și participă la procesele de învățare, cel puțin parțial prin procese care implică abordarea pavloviană și pavloviană. la transfer instrumental (Yin și colab., 2008; Belin și colab., 2009). Interferența cu transmisia DA accumbens estompează achiziția răspunsurilor de abordare pavloviene care sunt instigate de indicii care prezic livrarea de alimente și afectează răspunsurile de evitare provocate de indicii care prezic stimuli aversivi. Epuizarea sau antagonismul DA Accumbens reduce efectele de activare ale stimulilor condiționați și fac animalele foarte sensibile la costurile de răspuns instrumental legate de muncă (de exemplu, ieșirea din programe de raport cu cerințe de raport mare, urcare de barieră; Salamone și colab., 2007, Salamone și colab. , 2012; Barbano și colab., 2009). Astfel, nucleul accumbens DA este în mod clar implicat în aspectele motivației și în reglarea acțiunilor orientate spre obiective, dar într-un mod destul de specific și complex care nu este transmis de cuvântul simplu „recompensă”. Unele sarcini instrumentale ating funcțiile subordonate de DA mesolimbică (de exemplu, aspecte de activare ale motivației, efortul efortului) și, astfel, afectarea DA mesolimbică afectează cu ușurință performanța acestor sarcini, în timp ce răspunde la alte sarcini consolidate pozitiv sau măsuri de hrană primară motivație, sunt lăsate intacte.

În ultimii ani, imaginea care a apărut este că neostriatul (adică striatul dorsal) și inervația sa DA par să aibă o legătură mai clară cu procesarea asociațiilor instrumentale decât nucleul accumbens (Yin și colab., 2008). Leziunile neostriatului dorsomedial au făcut animalele insensibile atât la devalorizarea întăritorului, cât și la degradarea contingenței (Yin și colab., 2005). S-a demonstrat că atât leziunile corpului celular, cât și epuizarea DA în striatul dorsolateral afectează formarea obiceiurilor (Yin și colab., 2004; Faure și colab., 2005). Implicarea neostriatului în formarea obișnuinței ar putea fi legată de rolul ipotezat al ganglionilor bazali în promovarea dezvoltării secvențelor de acțiune sau „fragmentarea” componentelor comportamentului instrumental (Graybiel, 1998; Matsumoto și colab., 1999). Ideea că există o tranziție de la reglarea ventrală striatală a răspunsului instrumental la mecanismele neostriatale care reglează formarea obiceiurilor a fost folosită pe scară largă pentru a oferi o explicație a mai multor caracteristici ale dependenței de droguri (a se vedea revizuirea de Belin și colab., 2009) și, de asemenea, este relevante pentru înțelegerea efectelor întăritorilor naturali (Segovia și colab., 2012). Cu toate acestea, în acest context, este util să subliniem că implicarea nucleului accumbens DA în aspecte ale învățării instrumentale sau a performanței sau implicarea DA neostriatală în reglementarea codificării asocierilor acțiune-rezultat sau formării de obiceiuri, nu înseamnă că aceste efectele sunt mediate de acțiuni asupra motivației primare sau apetitului pentru întăritori naturali, cum ar fi alimentele. De exemplu, Smith-Roe și Kelley, 2000 au arătat că injectarea combinată a unui D1 antagonist și un antagonist NMDA la doze care afectează achiziționarea apăsării pârghiei întărite cu alimente nu au afectat aportul de alimente și au interpretat acest rezultat ca demonstrând lipsa unui efect motivațional general al acestei manipulări. Mai mult, s-a demonstrat că interferența cu transmiterea DA în neostriatul dorsolateral afectează formarea de obiceiuri, dar lăsând intact răspunsul îndreptat către scop (adică motivat de motivație) (Faure și colab., 2005). Astfel, implicarea DA neostriatală în formarea obiceiurilor nu oferă dovezi pentru medierea dopaminergică a motivației sau apetitului alimentar primar. De fapt, consumul de alimente este cel mai mult afectat de epuizarea DA în neostriatul ventrolateral, iar aceste afectări sunt legate de disfuncțiile motorii care afectează rata de hrănire și utilizarea picioarelor anterioare în timpul hrănirii și apar în paralel cu inducerea tremurului oral care are caracteristicile de odihnă parkinsoniană. tremor (Jicha și Salamone, 1991; Salamone și colab., 1993; Collins-Praino și colab., 2011).

Deși nu este un simplu marker al hedoniei sau al motivației și apetitului alimentar primar, DA din nucleul accumbens pare să regleze mai multe canale de informații care trec prin acest nucleu și astfel participă la o varietate de procese comportamentale legate de aspecte ale motivației. De zeci de ani, cercetătorii au sugerat că structurile ganglionilor bazali acționează ca regulatori ai funcției senzorimotorii, ceea ce nu înseamnă că interferența cu ganglionii bazali produce o simplă paralizie sau incapacitate motorie, ci se referă în schimb la ideea că aceste structuri, inclusiv accumbens, participă în limitarea (adică pragul) impactului intrării senzoriale asupra ieșirii comportamentale. În mod similar, Mogenson și colab., 1980 și colegii săi au sugerat cu ani în urmă că nucleul accumbens acționează ca o interfață „limbic-motorie”, oferind o legătură între zonele limbice implicate în emoție și cunoaștere și circuitele neuronale care reglementează producția comportamentală. Dovezi considerabile din mai multe surse indică faptul că nucleul accumbens acționează ca o poartă, un filtru sau un amplificator al informațiilor care trec prin diferite zone corticale sau limbice în drumul său către diferite zone motorii ale creierului (de exemplu, Roesch și colab., 2009 ). Studiile electrofiziologice și voltametrice indică faptul că nucleul accumbens este organizat în ansambluri și microcircuite de neuroni specifici sarcinii care sunt modulate de DA (O'Donnell, 2003; Carelli și Wondolowski, 2003; Cacciapaglia și colab., 2011). Roesch și colab., 2009 au raportat că neuronii nucleu accumbens integrează informații despre valoarea unei recompense așteptate cu caracteristici ale puterii motorului (adică viteza de răspuns sau alegerea) care apar în timpul luării deciziilor. Eliberarea DA poate stabili un prag pentru cheltuielile cu costuri valoroase și, în anumite circumstanțe, poate oferi un impuls oportunist pentru exploatarea resurselor (Fields și colab., 2007; Gan și colab., 2010; Beeler și colab., 2012). Această sugestie este în concordanță cu implicarea propusă a DA accumbens în economia comportamentală a comportamentului instrumental, în special în ceea ce privește luarea deciziilor cost / beneficiu (Salamone și colab., 2007; Salamone și colab., 2009).

După cum sa menționat mai sus, organismele sunt de obicei separate de stimulii motivaționali primari sau de obiective prin obstacole sau constrângeri. Un alt mod de a spune acest lucru este că procesul de angajare într-un comportament motivat necesită ca organismele să depășească „distanța psihologică” dintre ei și stimulii relevanți motivațional. Conceptul de distanță psihologică este o idee veche în psihologie (de exemplu, Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman și Forster, 2008) și a luat multe conotații teoretice diferite în diferite domenii ale psihologiei (de exemplu, experimentale, sociale, de personalitate, etc.). În contextul actual, este pur și simplu folosit ca o referință generală la ideea că obiectele sau evenimentele nu sunt adesea prezente sau experimentate direct și, prin urmare, organismele sunt separate de-a lungul mai multor dimensiuni (de exemplu, distanța fizică, timpul, probabilitatea, cerințele instrumentale) de aceste obiecte sau evenimente. În diferite moduri, DA mezolimbic servește ca o punte care permite animalelor să traverseze distanța psihologică care le separă de obiecte sau evenimente de țintă. Anchetatori multipli au formulat acest lucru în moduri diferite sau au accentuat diferite aspecte ale procesului (Everitt și Robbins, 2005; Kelley și colab., 2005; Salamone și colab., 2005; Salamone și colab., 2007; Salamone și colab., 2009; Phillips și colab., 2007; Nicola, 2010; Lex și Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler și colab., 2012; vezi Figura 2), dar multe dintre funcțiile în care accumbens DA a fost implicat, inclusiv activarea comportamentală, efortul efortului în timpul comportamentului instrumental, transferul pavlovian la instrumental, capacitatea de reacție la stimulii condiționați, predicția evenimentelor, comportamentul flexibil de abordare, căutarea și cheltuirea și reglarea energiei, sunt toate importante pentru facilitarea capacității animalelor de a depăși obstacolele și, într-un anumit sens, transcende distanța psihologică. În general, nucleul accumbens DA este important pentru efectuarea răspunsurilor instrumentale active care sunt provocate sau menținute de stimuli condiționați (Salamone, 1992), pentru menținerea efortului în răspunsul instrumental în timp, în absența întăririi primare (Salamone și colab., 2001; Salamone și Correa, 2002) și pentru reglementarea alocării resurselor comportamentale prin stabilirea constrângerilor asupra răspunsurilor instrumentale care sunt selectate pentru obținerea întăririi pe baza analizelor cost / beneficiu (Salamone și colab., 2007; Salamone și colab., 2012; Hernandez și colab. ., 2010).

Implicații translaționale și clinice

În paralel cu cercetările pe animale analizate mai sus, studiile experimentale și clinice efectuate cu oameni au început, de asemenea, să elucideze unele dintre funcțiile motivaționale ale DA striatale ventrale și dorsale și să indice însemnătatea lor clinică potențială. Această cercetare emergentă asupra oamenilor, folosind imagistica, precum și metode farmacologice, a generat rezultate în concordanță cu ideea că sistemele striatice în general, și în special DA, sunt implicate în aspecte ale comportamentului instrumental, anticipare la întărire, activare comportamentală și efort. procese conexe. Knutson și colab., 2001 au raportat că activarea fumbri accumbens a fost evidentă la persoanele care îndeplineau o sarcină de jocuri de noroc, dar că activitatea crescută a fost asociată cu predicția sau anticiparea recompensei, mai degrabă decât cu prezentarea efectivă a recompensei monetare. O'Doherty și colab., 2002 au observat că anticiparea livrării glucozei a fost asociată cu o activare crescută a RMN în zonele DA cerebrale medii și striatale, dar că aceste zone nu au răspuns la administrarea glucozei. Studii recente de imagistică au implicat striatul ventral în luarea deciziilor cost / beneficiu (Croxson și colab., 2009; Botvinick și colab., 2009; Kurniawan și colab., 2011). Treadway și colab., 2012 au constatat că diferențele individuale în efortul de efort la oameni au fost asociate cu un marker imagistic al transmiterii DA striatale. În plus, Wardle și colab., 2011 au arătat că amfetamina a îmbunătățit dorința oamenilor de a depune eforturi pentru a obține recompensă, în special atunci când probabilitatea recompensei a fost scăzută, dar nu a modificat efectele magnitudinii recompensei asupra disponibilității de a depune efort. O lucrare de imagistică recentă a arătat că dozele de L-DOPA care au îmbunătățit reprezentarea striatală a acțiunilor motivate apetitiv nu au afectat reprezentarea neuronală a valorii de întărire (Guitart-Masip și colab., 2012). Un alt raport recent a descris capacitatea manipulărilor de catecolamină de a se disocia între diferitele aspecte ale motivației și emoției la oameni (Venugopalan și colab., 2011). În acest studiu, accesul la fumatul de țigară a fost utilizat ca întăritor, iar anchetatorii au manipulat transmisia de DA prin inhibarea trecătoare a sintezei catecolaminelor cu depletarea fenilalaninei / tirozinei. Inhibarea sintezei catecolaminei nu a înfruntat pofta auto-raportată de țigări sau răspunsurile hedonice induse de fumat. Cu toate acestea, a scăzut punctele de rupere progresivă a raportului pentru întărirea țigaretei, indicând că persoanele cu sinteză redusă de DA au arătat o disponibilitate redusă de a lucra pentru țigări. Mai mult, cercetarea imagistică a demonstrat că nucleul uman accumbens / ventral striatum nu răspunde doar la stimulii apetisivi, ci răspunde și la stres, aversiune și hiperarousal / iritabilitate (Liberzon și colab., 1999; Pavic și colab., 2003; Phan și colab., 2004; Pruessner și colab., 2004; Levita și colab., 2009; Delgado și colab., 2011).

Pe măsură ce conceptele despre DA continuă să evolueze, cercetările privind funcțiile comportamentale ale DA vor avea implicații profunde pentru investigațiile clinice ale disfuncțiilor motivaționale observate la persoanele cu depresie, schizofrenie, abuz de substanțe și alte tulburări. La om, aspectele patologice ale proceselor de activare comportamentală au o semnificație clinică considerabilă. Oboseala, apatia, anergia (adică lipsa auto-raportată de energie) și întârzierea psihomotorie sunt simptome frecvente ale depresiei (Marin și colab., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere și colab., 2005; Salamone și colab., 2006) , și simptome motivaționale similare pot fi prezente și în alte tulburări psihiatrice sau neurologice, cum ar fi schizofrenia (adică „avoliția”), retragerea stimulantului (Volkow și colab., 2001), Parkinsonismul (Friedman și colab., 2007; Shore și colab. , 2011), scleroza multiplă (Lapierre și Hum, 2007) și boala infecțioasă sau inflamatorie (Dantzer și colab., 2008; Miller, 2009). Dovezi considerabile din studiile efectuate atât pe animale, cât și pe oameni indică faptul că DA mezolimbică și striatală este implicată în aceste aspecte patologice ale motivației (Schmidt și colab., 2001; Volkow și colab., 2001; Salamone și colab., 2006; Salamone și colab., 2007 , Salamone și colab., 2012; Miller, 2009; Treadway și Zald, 2011). O tendință recentă în cercetarea sănătății mintale a fost aceea de a reduce accentul pe categoriile tradiționale de diagnostic și, în schimb, să se concentreze asupra circuitelor neuronale care mediază simptome patologice specifice (adică abordarea criteriilor domeniului de cercetare; Morris și Cuthbert, 2012). Este posibil ca cercetarea continuă cu privire la funcțiile motivaționale ale DA să facă lumină asupra circuitelor neuronale care stau la baza unora dintre simptomele motivaționale din psihopatologie și să promoveze dezvoltarea unor tratamente noi pentru aceste simptome care sunt utile în mai multe tulburări.

PDF