Dianica diferențială de eliberare a dopaminei în nucleul Accumbens Core și Shell dezvăluie semnale complementare pentru predicția erorilor și motivația stimulentelor (2015)

  1. Regina M. Carelli 2

+Afișați afilieri

Contribuții ale autorului: cercetare proiectată de MPS și FC; MPS și FC au efectuat cercetări; MPS și FC au analizat datele; MPS, RMW și RMC au scris lucrarea.

Abstract

Dopamina mezolimbică (DA) este eliberată treptat în timpul comportamentelor apetitive, deși există un dezacord substanțial cu privire la scopul specific al acestor semnale DA. De exemplu, modelele de eroare de predicție (PE) sugerează un rol de învățare, în timp ce modelele de saliență stimulentă (IS) susțin că semnalul DA îmbracă stimuli cu valoare și, prin urmare, stimulează comportamentul motivat. Cu toate acestea, în cadrul nucleului accumbens (NAc), tiparele de eliberare a DA pot fi în mod izbitor de diferite între subregiuni și, ca atare, este posibil ca aceste tipare să contribuie în mod diferit la aspecte ale PE și IS. Pentru a evalua acest lucru, am măsurat eliberarea de DA în subregiuni ale NAc în timpul unei sarcini comportamentale care s-a separat spatiotemporal de secvențial direcționat cu obiective stimulate. Metodele electrochimice au fost utilizate pentru a măsura eliberarea de dopamină NAc subsecundă în miez și cochilie în timpul unui program instrumental de lanț instrumental bine învățat în care șobolanii au fost antrenați să apese o pârghie (care caută; SL) pentru a avea acces la o a doua pârghie (luare; TL) legată cu livrare de alimente și din nou în timpul stinsului. În esență, lansarea DA fazică a fost cea mai mare după prezentarea inițială a SL, dar minimă pentru evenimentele TL și recompense ulterioare. În schimb, coaja fazică DA a arătat o eliberare robustă la toate evenimentele sarcinii. Semnalizarea a scăzut între începutul și sfârșitul sesiunilor în coajă, dar nu și miez. În timpul extincției, eliberarea maximă de DA în miez a arătat o scădere gradată a SL și o pauză în eliberare în timpul recompenselor preconizate omise, în timp ce eliberarea de coajă DA a scăzut predominant în timpul TL. Aceste dinamici de eliberare sugerează semnale DA paralele, capabile să susțină teorii distincte ale comportamentului apetitiv.

SITUAȚIA DE SEMNIFICAȚIE Semnalizarea dopaminei în creier este importantă pentru o varietate de funcții cognitive, precum învățarea și motivația. De obicei, se presupune că un singur semnal de dopamină este suficient pentru a susține aceste funcții cognitive, deși teoriile concurente nu sunt de acord cu privire la modul în care dopamina contribuie la comportamentele bazate pe recompense. Aici, am descoperit că eliberarea de dopamină în timp real în nucleul accumbens (o țintă principală a neuronilor dopaminei cerebrale) variază în mod izbitor între subregiunile de bază și de coajă. În esență, dinamica dopaminei este în concordanță cu teoriile bazate pe învățare (cum ar fi eroarea de predicție a recompenselor), în timp ce în coajă, dopamina este în concordanță cu teoriile bazate pe motivație (de exemplu, scăderea stimulentelor). Aceste descoperiri demonstrează că dopamina joacă roluri multiple și complementare bazate pe circuite discrete care ajută animalele să optimizeze comportamentele răsplătitoare.

Introducere

Înțelegerea rolului semnalizării dopaminei (DA) în raport cu învățarea, comportamentul și dependența este o problemă centrală în neuroștiința comportamentală. Teoriile contemporane sunt în concordanță cu organizarea anatomică a sistemului DA mezolimbic, în care o populație relativ mică de neuroni DAergici din zona tegmentală ventrală (VTA) trimite colaterale în întregul creier pentru a modula în general circuite pentru învățare și acțiune. Cu toate acestea, dovezi recente sugerează că semnalizarea DA poate fi mai eterogenă decât sa considerat anterior. De exemplu, eliberarea fazică de DA în urma scărilor cu premii predictive cu valoarea de recompensare subiectivă anticipată în nucleul accumbens (NAc), dar nu și shell (Day și colab., 2010; Sugam și colab., 2012). În schimb, schimbările motivaționale în procesarea hedonică a gustanților predicționari de droguri sunt localizate la modificări fazice în eliberarea de DA în coaja NAc, dar nu de bază (Wheeler și colab., 2011). Mai mult, noi și alții am arătat că eliberarea de DA în timpul sarcinilor învățate codifica stimuli diferit între miez și coajă (Aragona și colab., 2009; Owesson-White și colab., 2009; Badrinarayan și colab., 2012; Cacciapaglia și colab., 2012). În loc de semnal DA global, aceste descoperiri sugerează că DA poate fi reglat în mod diferențiat și discret la anumite regiuni țintă pentru a sprijini plasticitatea în circuite definite legate de învățare, motivație și acțiune.

Cu toate acestea, funcțiile precise ale acestor semnale DA eterogene nu sunt bine înțelese. Un model influent a susținut că DA oferă un semnal didactic pentru a genera expectanțe asociative ale rezultatelor viitoare și dacă aceste predicții sunt corecte [eroare de predicție (PE)]. Neuronii DA afișează acest tip de codificare (Schultz și colab., 1997; Schultz și Dickinson, 2000; Waelti și colab., 2001; Tobler și colab., 2003), deși descoperirile recente confirmă că, în esență, toți neuronii DA identificați optogenetic în VTA prezintă semnalizare de tip PE (Cohen și colab., 2012). Dimpotrivă, modelele de stimulare a salienței (IS) sugerează că DA acționează pentru a înzestra stimuli cu armatoare valorizate, creând un motiv motivațional pentru aceste rezultate (Berridge și Robinson, 1998; Robinson și Berridge, 2008; Zhang și colab., 2009; Berridge, 2012). Deși similare, modelele PE și IS fac predicții puternic divergente pentru funcția DA în ceea ce privește necesitatea acesteia în învățare, motivație și dependență de droguri (Redish, 2004; Tindell și colab., 2009; Bromberg-Martin și colab., 2010; Berridge, 2012).

În sarcinile simple de condiționare, este dificil să știm ce codificare a fazei DA este fazată (adică, se prevede recompensa sau o atenție mai bună?). Cu toate acestea, izolând spațiotemporal stimulii predictivi și salienti în cadrul aceleiași sarcini, este posibil să analizeze caracteristici specifice ale învățării și acțiunii pentru a izola componente, cum ar fi predicția inițială, comportamentele consumatoare, motivația și chiar dispariția. Pentru a rezolva acest lucru, am folosit o sarcină de programare a lanțului instrumental în care presele pe o pârghie [căutând pârghia (SL)] au acordat acces la prese pe o a doua manetă de preluare (TL), iar apăsările pe TL au dus la livrarea de alimente. Mai mult, folosind voltammetria ciclică cu scanare rapidă (FSCV) pentru a măsura tiparele de eliberare de DA în timp real fie în miezul NAc, fie în cochilie la șobolani bine pregătiți, am diferențiat modul în care caracteristicile selective pentru sarcini ale codării DA diferă în subregiunile NAc. În cele din urmă, am examinat modul în care aceste semnale s-au schimbat dinamic atunci când aspectele motivației (nivelul foamei) și predicția (stingerea) au fost modificate. Am observat modele diferențiale de eliberare de DA în miez și coajă, care au fost extrem de consecvente cu modelele PE și respectiv IS și, în general, susțin ideea de mai multe semnale mesolimbice DA care pot susține aspecte complementare, dar distincte ale comportamentului direcționat pe obiectiv.

Materiale și metode

Animale.

Ca subiecți au fost utilizați doisprezece șobolani masculi Sprague-Dawley, care cântăreau 280 – 330 g. Șobolanii au fost adăpostiți individual cu un ciclu 12 h lumină / întuneric și alimente ușor restricționate la nu mai puțin de 90% greutate fără furaje (10-15 g de chow de laborator Purina în fiecare zi, pe lângă ∼2.7 g de zaharoză consumată în timpul sesiunilor zilnice ). Restricția alimentară a fost în vigoare pe toată durata testării comportamentale, cu excepția perioadei de recuperare post-chirurgicală, când alimentul a fost administrat ad libitum. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu Universitatea din Carolina de Nord de la Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor din Chapel Hill.

Pregătirea comportamentală: programul lanțului.

Camerele de testare conțineau două pârghii retractabile cu o lumină de sus deasupra fiecărei pârghii și un receptaclu alimentar poziționat la distanță egală între pârghiile descrise anterior (Cacciapaglia și colab., 2012). Pentru fiecare subiect, o pârghie (de exemplu, stânga) a fost desemnată TL și cealaltă pârghie (de exemplu, dreapta) ca SL pe durata tuturor sesiunilor de testare. Partea TL și SL a fost contrabalansată între subiecți.

Șobolanii au fost antrenați pentru a obține pelete de zaharoză (45 mg, Purina) din recipientul cupei alimentare. În timpul unei singure sesiuni de pretratare, peletele 50 au fost livrate aleatoriu aproximativ o dată la fiecare 30 s. Șobolanii au fost apoi antrenați să auto-administreze pelete de zaharoză în timpul ședințelor unice zilnice. Pentru a configura răspunsul instrumental, animalele au fost primele instruite să apese TL. Fiecare încercare în timpul modelării a început cu iluminarea unei semne de lumină direct deasupra TL, cuplată cu extensia TL în camera de testare [scoaterea pârghiei (TLO)]. Apăsați butonul de apăsare [TLP; raportul fix 1 (FR1)] în 15 s de extensie a dus la livrarea unei singure pelete de zaharoză (45 mg) în receptacul, retragerea TL și terminarea luminii cue. Dacă animalele nu au apăsat TL în 15 s, pârghia a fost retrasă, lumina stinsă s-a stins și procesul a fost considerat ca o omisiune. Încercările au fost separate printr-un interval intertrial variabil cu o medie de 15 s (interval: 5 – 25 s; zile de modelare 1 și 2) și apoi au crescut la o medie de 45 s în zilele de modelare 3 – 4 (interval: 30 – 60 s).

După stabilirea unui răspuns stabil pe TL (adică nu mai mult de erori de omisiune 2 într-o sesiune), s-a introdus programul lanțului (Fig. 1 A), luat din Olmstead și colab. (2000). Încercările în timpul sesiunilor de program a lanțului au început cu extinderea SL-ului și iluminarea simultană a luminii indicatoare direct deasupra acesteia (SLO). Fiecare SLP (FR1) a dus la retragerea SL și la stingerea tacului, urmată de prezentarea TLO (extensie a pârghiei, lumină indicatoare). Așa cum s-a arătat mai sus, presele TL au dus la retragerea TL, la stingerea luminii cue și la livrarea unei pelete de zaharoză la cana alimentară. Încercările au fost separate printr-un interval intertrial variabil 45 (interval: 30 – 60) și fiecare sesiune a constat în studii 30. Pentru ziua 1 a programului lanțului, nu a existat nicio întârziere între retragerea SL și extinderea TL. În zilele următoare, a fost introdus un interval variabil (VI) de 3 – 5 s între retragerea presei SL și extensia TL. În plus, a fost introdusă o VI 1-3 s între presa TL și livrarea armăturii de zaharoză. Au fost utilizate întârzieri variabile în timpul antrenamentului (adică, toate sesiunile înainte de înregistrările FSCV) pentru a elimina capacitatea șobolanilor de a preveni timpul predării evenimentelor. Șobolanii au fost antrenați pentru 5 d pe acest program de lanț sau până când au arătat performanță stabilă a două sesiuni consecutive, fără omisiune pe SL sau TL, după care au fost pregătiți chirurgical pentru înregistrarea voltammetrică.

Pregătirea comportamentală: dispariția.

După ultima sesiune de înregistrare, o mulțime de animale au suferit stingerea (înregistrările de bază: n = 3; înregistrări de coajă: n = 7). În timpul stingerii, SLO prezentările au indicat începutul unui nou proces. Încercările au fost identice cu cele din sesiunea de testare, în care presele SL au dus la prezentări ale TLO 4 s mai târziu, dar presele de pe TL nu au fost întărite. Ședințele de extincție au continuat până când șobolanii au încetat să mai răspundă pe SL pentru studiile consecutive 10 (Fig. 1 B).

Studii anterioare (Schoenbaum și colab., 2003; Saddoris și colab., 2005) au arătat că corelațiile neuronale ale activității limbice sunt extrem de sensibile la schimbările în învățare și la starea motivațională și, prin urmare, aici am folosit markeri de latență de răspuns pentru a defini blocurile pentru fiecare subiect (Fig. 1 B). Primul bloc a fost extincția timpurie, în care latența de răspuns pentru un SLP răspunsul a fost similar cu sesiunea recompensată. În continuare, primul SLP latența de răspuns care a fost cel puțin 2 SD mai lungă decât în ​​timpul ședinței de lanț recompensate anterior a marcat începutul Extinției de întârziere. În cele din urmă, toate studiile care au urmat primului răspuns omis au fost în blocul de extincție târzie și au fost grupate după cum șobolanul a omis un SLP răspuns (întârziere fără presă) sau reluare (răspuns târziu). Tot comportamentul de extincție a fost comparat cu schema de lanț consolidat imediat precedent.

Proceduri chirurgicale.

După antrenamentul comportamental, animalele au fost pregătite chirurgical pentru înregistrări voltammetrice, așa cum s-a descris anterior (Cacciapaglia și colab., 2012). Pe scurt, șobolanii au fost anesteziați cu o injecție intramusculară de clorhidrat de ketamină (100 mg / kg, im) și amestec de clorhidrat de xilazină (20 mg / kg). O canulă de ghidare (Sisteme bioanalitice) a fost implantată deasupra cochiliei NAc (+ 1.7 mm AP, + 0.8 mm ML) sau miez (+ 1.3 mm AP, + 1.3 mm ML) și a fost plasat un electrod bipolar stimulator (Plastics One) în VTA (−5.2 mm AP, + 1.0 mm ML și −7.8 DV). O altă canulă de ghidare pentru electrodul Ag / AgCl de referință a fost plasată în emisfera contralaterală. Componentele au fost fixate la craniu cu șuruburi și ciment cranioplastic.

Înregistrare volumetrică.

Tehnicile de înregistrare FSCV utilizate aici au fost descrise în detaliu anterior (Cacciapaglia și colab., 2012; Sugam și colab., 2012). Pe scurt, după operație, șobolanii au fost lăsați să recupereze la greutatea lor corporală de chirurgie (cel puțin 5 d de recuperare). În ziua experimentului, un microelectrod din fibră de carbon a fost coborât în ​​coaja sau miezul NAc cu un microdrive construit local (Departamentul de Chimie, Facilitatea Electronică a Universității din Carolina de Nord, Chapel Hill, NC), după ce a introdus un electrod de referință Ag / AgCl în emisfera contralaterală. Microelectrodul din fibră de carbon a fost ținut la -0.4 V față de electrodul de referință Ag / AgCl. Periodic a fost achiziționată o voltammogramă ciclică (intervale 100 ms) prin aplicarea unei forme de undă triunghiulare care a condus potențialul la 1.3 V și înapoi la −0.4 V. Înainte de începerea fiecărei sesiuni de înregistrare, am obținut evenimente de eliberare a DA evocate electric, conducând stimularea bipolară electrod în VTA și a înregistrat eliberarea DA rezultată în NAc. Dacă o stimulare nu a reușit la eliberarea DA, electrodul a fost coborât într-o nouă locație și procesul a fost repetat. Odată ce stimularea electrică a evocat eliberarea de DA în NAc, a fost creat un set de antrenare a eliberării de DA evocate folosind o combinație de frecvențe de stimulare (între 10 și 60 Hz) și numărul de impulsuri bifazice (de la 4 la 25) de la electrodul bipolar VTA. Într-un subset de înregistrări, un set de antrenament suplimentar a fost creat după încheierea sesiunii comportamentale, pentru a asigura stabilitatea electrodului în timpul sesiunii. Într-un subset de șobolani (n = 9), după înregistrarea unei sesiuni complete de 30 de încercări, electrodul a fost coborât cu încă ~ 300 μm până când a fost găsit un alt loc de eliberare, moment în care a fost luată o altă înregistrare pentru o altă sesiune de 30 de încercări. Analiza datelor FSCV (Analiza HDCV) a folosit analiza chimiometrică a componentelor principale pentru a extrage modificările de curent datorate DA folosind setul de antrenament stimulat electric al fiecărui subiect din sesiunea de înregistrare aferentă colectată înainte de testare, după cum s-a descris anterior (Heien și colab., 2005; Keithley și colab., 2010). Pentru fiecare regiune (miez și coajă), o urmă de concentrație medie de DA a fost aliniată la fiecare eveniment comportamental și comparată cu concentrația medie de DA peste o linie de referință a lui 5 imediat înainte de SLO debutul folosind un model mixt ANOVA cu două sensuri (factori: eveniment, regiune) pe mediile subiectului.

Pentru sesiunile de extincție, urmele de DA au fost, de asemenea, aliniate la evenimentele comportamentale. Cu toate acestea, pentru că mulți SLO prezentările nu au fost urmate de nicio presă în extincție, au fost folosite două analize diferite. Pentru primul, urmele DA au fost aliniate la SLO și grupate după faza de extincție (vezi Fig. 6) și analizat folosind măsuri repetate în două sensuri, folosind faza de dispariție și evenimentul de stimulare ca factori. Pentru a doua analiză, au fost efectuate numai încercări în care șobolanul a apăsat TLP au fost utilizate și concentrațiile de vârf de DA (adică, eliberarea maximă de DA în 300 ms în urma evenimentului) au fost obținute pentru ambele TLP și recompense, și, de asemenea, analizate cu un ANOVA cu două căi repetate, folosind faza de dispariție și stimulul sarcinii ca factori. Toate post hoc comparații în perechi au fost făcute folosind HSD-ul lui Tukey, corectat pentru inegal N atunci când este cazul. Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând Prism 4.0 pentru Windows (Software GraphPad) sau Statistica pentru Windows (StatSoft).

Histologie.

După fiecare experiment, șobolanii au fost anesteziați profund cu un amestec de ketamină (100 mg / kg) / xilazină (20 mg / kg) (im). Un electrod de wolfram găzduit în același micromanipulator utilizat în timpul experimentului a fost coborât la locul de înregistrare experimentală și a fost făcută o mică leziune electrolitică (50-500 μA, 5) pentru a marca poziția vârfului electrodului. Leziuni multiple, făcute atunci când au fost făcute mai multe înregistrări. Fiecare creier a fost îndepărtat, fixat în 4% formaldehidă, apoi congelat la -80C înainte de a fi tăiat în secțiuni coronale 40 μm cu un criostat. Secțiunile au fost montate pe diapozitive, vizualizate cu microscopie pe câmp luminos și imagini digitale (Fig. 1 C).

Comparație de eliberare de DA stimulată și evocată de eveniment în miez și coajă.

A fost posibil ca diferențele observate între eliberarea DA nucleu și shell pentru evenimente comportamentale s-au datorat nu diferențelor în dinamica de eliberare, ci mai degrabă diferențelor în cinetica clearance-ului DA între regiuni. De exemplu, dinamica de eliberare și absorbție a DA striatală este mai lentă în coajă decât miezul, datorită unei densități mai mici a transportorului de dopamină în cochilie (Jones și colab., 1996; Budygin și colab., 2002). Ca atare, diferențele dintre miez și coajă la evenimentele ulterioare (de exemplu, TLO, recompensă) ar putea fi explicată prin persistența DA reziduală în regiunea sinaptică din coajă.

Pentru a rezolva această preocupare, am comparat modelele de eliberare de DA și de absorbție declanșate de evenimentele comportamentale (adică SLO) în timpul sarcinii de programare a lanțului către DA provocată de o scurtă explozie de stimulare electrică a aferențelor VTA. Inițial, stimularea electrică (impulsuri bifazice de 2 ms) a fibrelor VTA a fost efectuată pe o gamă largă de frecvențe de stimulare (10-60 Hz) și numere de impulsuri (4-25 impulsuri) pentru a obține un spectru complet de dinamică de eliberare în scopul construirii unui set de antrenament chimiometric. Ca atare, un număr mare de stimulări electrice au fost substanțial mai mari (de exemplu, 2000 nm) decât se observă la tranzitorii naturali (de obicei 40-150 nm). La concentrații extrem de mari de eliberare de DA, este posibil ca transportorul DA să devină saturat, ducând la o cinetică a clearance-ului mai lentă decât s-ar vedea în intervalul normal. Pentru a aborda acest lucru în mod direct, am selectat doar „încercări” de stimulare electrică în care eliberarea maximă a DA a fost <200 nm. La fel, am selectat doar studii comportamentale în care eliberarea de vârf a DA aliniată la SLO a fost cel puțin 100 nm. Pentru fiecare subiect, toate studiile eligibile au fost mediate pentru analiză. Folosind această metrică, am obținut stimulări electrice 23 și sesiuni evocate cu 15 în miez, și stimulări electrice 14 și sesiuni evocate cu 11 în coajă.

Comparațiile de eliberare de DA evocate cue versus electric au fost efectuate utilizând mai multe valori. În primul rând, DA-ul de vârf a fost derivat din evenimentele comportamentale la SLO (adică cea mai mare concentrație de DA din cadrul 1.5 s SLO debut), TLO (cea mai mare concentrație de DA între 4 și 5.5 s urmează SLO debut) și recompensă (cea mai mare concentrație de DA între 6.5 – 8 s în urma SLO debut) pentru evenimente cue, și la punctele de timp corespunzătoare pentru evenimentele stimulate electric (adică, aceleași puncte de timp, dar după debutul stimulării, mai degrabă decât SLO debut). În continuare, dinamica clearance-ului a fost examinată folosind metrici publicate anterior (Yorgason și colab., 2011). Mai exact, am analizat latența până la timpul de înjumătățire (concentrația jumătate din concentrația de vârf) după vârf, T 20 (timpul de decădere 20% de la vârf) și T 80 (timpul pentru decăderea 80% de la vârf). Aceste valori au fost comparate folosind un model mixt ANOVA folosind regiune (miez, coajă), tip de stimulare (SL)O aliniat, stimulat electric) ca factori între subiecți și fie concentrație de DA la fiecare tip de eveniment (linie de bază, SLO, TLOși recompensă) sau măsura de descompunere (latențe până la maxim, T 20, timpul de înjumătățire și T 80, respectiv) ca măsuri repetate. Post hoc comparațiile s-au făcut folosind HSD-ul lui Tukey pentru inegal N.

REZULTATE

Comportamentul programului de lanț consolidat

Șobolanii au aflat rapid sarcina programului lanțului. La ședința de presurgie finală, șobolanii au finalizat în medie 99.8% din teste cu exactitate. În timpul sesiunilor, șobolanii au luat în medie 783 ± 253 ms pentru a apăsa în urma SLO, și 588 ± 298 ms pentru a apăsa după TLO, o diferență aproape semnificativă, t (17) = 1.77, p = 0.085 Cu toate acestea, în zilele de înregistrare post-chirurgicală, șobolanii au făcut din nou aproape nicio omisiune (99.5%), dar au afișat latențe de răspuns semnificativ mai rapide pentru TLP (999 ± 64 ms) decât SLP (444 ± 39 ms), t (29) = 7.48, p <0.0001. Important, în zilele de înregistrare, nu au existat diferențe în latența răspunsului pentru animalele înregistrate în coajă față de nucleu, t (29) = 0.78, p = 0.48. Astfel, șobolanii din ambele grupuri (miez și coajă) erau la fel de competenți să completeze programul lanțului atunci când sarcina a fost consolidată.

Eliberare diferențială de DA în miezul și cochilii NAc în timpul programului de lanț consolidat

În continuare, am folosit FSCV pentru a obține înregistrări DA în timp real fie din nucleul NAc (n = 13) sau shell (n = 12) în timpul performanței în programul lanțului bine învățat (Fig. 1 C). La șobolanii în care s-au efectuat mai multe înregistrări, vârful electrodului a fost coborât cel puțin 300 μm între ședințe pentru a se asigura că vârful electrodului din fibră de carbon 100 μm se află în întregime în țesut proaspăt pentru fiecare înregistrare. În concordanță cu ambele PE și IS modele, am găsit o lansare robustă DA fazică, care a început odată cu apariția luminii SL și cue (SL)O) atât în ​​miez, cât și în cochilie. Exemple de semnalizare de la sesiunile de înregistrare reprezentative (în medie în studiile 30) sunt prezentate pentru nucleu (Fig. 2 A) și coajă (Fig. 2 B), cu parcele de culoare de la un animal individual. Semnalizarea DA diferă izbitor între subregiuni. Pe toți șobolanii, în miez (Fig. 2 C-E, urme negre), DA a atins viteza la debutul celei mai predictive indicii (SL)O debut) și apoi au refuzat rapid la linia de bază până la momentul TLP. În schimb, în ​​coajă (Fig. 2 C-E, urme gri), creșteri rapide ale concentrației de DA au fost coincidente cu SLO prezentare și a rămas ridicat pentru alți stimuli motivați, cu vârfuri discrete la TLO și răsplătiți livrarea înainte de a reveni la valoarea de bază la sfârșitul procesului.

Figura 1. 

A , Schema de proiectare a sarcinilor. În timpul programului lanțului, o pârghie (SL) a fost extinsă în camera de testare, în același timp cu o lumină de lumină deasupra manetei (SL)O). SLP a stins lumina și a retras pârghia. După o întârziere, cealaltă pârghie din cameră (TL) a fost extinsă și lumina asociată a iluminat (TL)O). În urma apăsării pe TL (TLP) șobolanii au primit întărire alimentară după o întârziere (R). B , Comportamentul de extincție la animale cu înregistrări FSCV în miez sau în coajă. Comportamentul și analiza în dispariție au fost grupate pe blocuri pe baza comportamentului șobolanului. Încercările din cadrul lanțului imediat precedent au fost folosite pentru a compara evenimentele în dispariție. Extincția timpurie a fost toate studiile până la primul răspuns de întârziere semnificativă pe SL, în timp ce extincția întârziată a fost toate studiile între primul SL întârziatP și prima presă omisă în urma SLO prezentare. În cadrul blocului de extincție târzie, s-au făcut distincții între dacă subiectul a făcut presă sau a omis un răspuns. C , Histologia plasărilor electrodului din miez (cercuri negre) și coajă medială (cercuri gri).

Figura 2. 

Performanța programului în lanț a produs diferite dinamici de eliberare a DA în cadrul NAc. Dinamica de eliberare a dopaminei în miez ( A ) și coajă ( B ) din NAc aliniat timp extinderii SL în cameră (SLO). Graficele de culori fiecare arată medii de la un subiect reprezentativ în miez și respectiv coajă. Timpul mediu (▴) al extensiei TL (TL)O) și recompensă (R) și interval (± 2 SD) în raport cu SLO sunt afișate în partea de jos. C - E , Diferenta subiectului înseamnă eliberare de DA în toate înregistrările în core (negru) și coajă (gri) în raport cu ( C ) SLO, ( D ) SLP, și extensia TLO 4 s mai târziu și ( E ) TLP, iar recompensa de alimente (R) a livrat 2.5 s după presare. Linia punctată arată SEM-ul mediu pentru fiecare regiune. Randul de jos ( F - H ) prezintă o medie de degajare maximă a DA pentru fiecare eveniment comportamental. *p <0.05 față de valoarea inițială; †p <0.05 nucleu versus coajă.

Am cuantificat aceste observații prin medierea tuturor înregistrărilor efectuate fie în miez, fie în coajă, aliniate la fiecare eveniment comportamental în programul lanțului (Fig. 2 C-H). În sesiunile de înregistrare FSCV, timpul dintre SLP și TLO a fost fixat (4 s) la fel ca timpul dintre TLP și livrarea de recompense (2.5) pentru a permite o mai bună aliniere a stimulilor de sarcină pentru analiza DA. Astfel, alinierea la SLO, SLP/ TLO, și TLP/ recompensa a permis alinierea tuturor markerilor comportamentali și analiza permisă a degajării de vârf DA în raport cu aceste evenimente.

Vârf de comparare ANOVA în două sensuri (concentrație maximă de DA în 300 ms în urma evenimentului) Concentrații DA în regiune (miez, coajă) și eveniment (linie de bază, SLO, SLP, TLO, TLP, recompensa) a indicat faptul că shell-ul a eliberat mai mult DA în general decât miezul, F (1,24) = 13.63, p <0.002. Important, o interacțiune semnificativă a regiunii × eveniment, F (5,120) = 9.88, p <0.0001, a dezvăluit că semnalizarea DA în nucleu și coajă a răspuns diferit la evenimentele comportamentale (Fig. 2 F-H). Mai exact, versiunea de bază a DA a crescut semnificativ la SLO, în raport cu valoarea de bază (p <0.0001) și a rămas deasupra valorii inițiale la momentul SLP (p <0.0001), deși semnificativ sub cea la SLO (p <0.05). Cu toate acestea, nu au existat diferențe în DA de vârf în nucleu în comparație cu linia de bază pentru oricare dintre evenimentele TL (TLO față de referință, p = 0.59; TLP față de referință, p = 1.0) și nu există nicio diferență față de valoarea de bază la momentul primirii recompensei (p = 1.0).

În schimb, concentrațiile maxime de DA în coajă au arătat o eliberare semnificativă de DA pentru toate evenimentele. Toate evenimentele au fost asociate cu o versiune mai mare de DA decât valoarea de bază (toate comparațiile față de BL, p <0.0002), în timp ce niciunul dintre evenimente nu a fost semnificativ diferit unul de celălalt (toate SL perechiO, SLP, TLO, TLPși compararea recompenselor, p > 0.96).

Comparând direct miezul și carcasa, am constatat diferențe importante în semnalizarea DA între regiuni. Deși nu a existat nici o diferență în eliberarea de DA în timpul oricărei linii de bazăp = 1.0) sau evenimentele SL (SLO, p = 1.0; SLP, p = 0.22), coaja DA a fost semnificativ crescută comparativ cu nucleul pentru ambele evenimente TL (TL)O, p <0.01; TLP, p <0.001) și recompensă (p <0.0005; Fig. 3 D-F).

Figura 3. 

Modificări în semnalizarea DA între începutul sesiunii (timpurii; primele încercări 5 ale programului lanțului) versus sfârșitul sesiunii (târziu; ultimele încercări 5). A , Concentrațiile medii de DA în nucleul NAc din mediile primelor cinci studii ale fiecărui subiect (albastru deschis) și ale ultimelor cinci studii (violet). B , În principal, semnalizarea DA maximă a subiecților a fost neschimbată între începutul sesiunii și sfârșit. C , Concentrațiile medii de DA în coaja NAc din mediile primelor cinci studii ale fiecărui subiect (roșu) și ale ultimelor cinci studii (portocaliu). D , Shell DA a arătat o scădere semnificativă în cadrul subiecților atât la SLP și TLP indicii și recompense (**p <0.01), în timp ce scăderea la SLO indicativul a fost aproape semnificativ (#p = 0.073). Barele de eroare arată SE a diferenței (devreme sau târziu).

Modificări specifice regiunii în eliberarea DA între începutul și sfârșitul sesiunii

În continuare, am comparat eliberarea de DA în miez și coajă în timpul sarcinii programului de lanț consolidat la începutul sesiunii (primele încercări 5) față de sfârșitul sesiunii (ultimele încercări 5; Fig. 3). Acest lucru a fost important de testat pentru a vă asigura că electrodul a fost stabil pe parcursul ședinței (adică, electrodul nu a pierdut sensibilitatea în timp) și, de asemenea, pentru a evalua dacă DA urmărește modificări subtile ale stării motivaționale (de exemplu, din cauza oricăror efecte a scăderii foamei după consumarea alimentelor) în urma prezentării diferiților stimuli.

În miez (Fig. 3 A), un ANOVA cu două sensuri a indicat un efect principal semnificativ al evenimentului (BL, SLO, SLP, TLO, TLP, Recompense; F (5,65) = 35.03, p <0.0001), dar niciun efect al fazei sesiunii (devreme vs târziu; F (1,13) = 3.55, p = 0.08) sau interacțiunea dintre evenimentul × faza sesiunii (F (5,65) = 0.82, p = 0.54). Post hoc comparațiile dintre blocurile timpurii și cele târzii au indicat că eliberarea maximă de DA în raport cu evenimentele comportamentale din miez a rămas aceeași între începutul și sfârșitul sesiunii (Tukey: toate comparațiile timpurii și târzii în perechi pentru BL, SLO, SLP, TLO, TLPși răsplătiți, p > 0.50; Fig. 3 B).

Cu toate acestea, eliberarea de fazic de DA la stimulii de sarcină, în general, a scăzut în timpul sesiunii în coajă (Fig. 3 C,D), cu efecte principale importante ale evenimentului (F (5,55) = 13.52, p <0.0001), faza sesiunii (F (1,11) = 6.95, p = 0.02) și o interacțiune între eveniment și faza sesiunii (F (5,55) = 3.74, p = 0.006). Ca în miez, post hoc testele nu au indicat nicio diferență la BL, dar scăderi semnificative ale eliberării de vârf de DA în SLP, TLP, și recompensă (Tukey: tot p <0.0005), o tendință spre semnificație la SLO acuzatie (p = 0.060), dar nici o diferență la TLO acuzatie (p = 0.36). Astfel, schimbările în shell (dar nu în nucleu) s-au limitat în primul rând la acțiuni motivate și recompensează consumul cu efecte diferențiale (deși modeste) de declanșare a semnelor. Aceste schimbări de-a lungul sesiunii în eliberarea DA nu s-au datorat modificărilor generalizate ale sensibilității electrodului, ci sugerează că modificările specifice stimulului și ale cochiliei în modelele de eliberare DA indică informații despre semnificația modificată a stimulilor sarcinii în cadrul studiilor repetate. Având în vedere că animalele au consumat cel puțin 25 de pelete în medie până la sfârșitul fiecărei sesiuni de înregistrare (adică 1144 mg sau 7.6% din greutatea regimului zilnic restricționat de hrană al șobolanilor), aceste constatări sugerează că ingestia crescută a alimentelor a redus cu succes starea de foame motivată la animal, care s-a manifestat în modificări ale cochiliei, dar nu în nucleul de-a lungul sesiunii.

Dinamică de DA evocată versus versus stimulată electric în miez și înveliș

Unele dintre aceste concluzii pot fi faptul că miezul și cochilia au dinamici diferite de degajare a DA datorită densității mai mici a transportorului DA în carcasă în comparație cu miezul (Jones și colab., 1996; Budygin și colab., 2002). Astfel, este posibil ca DA-ul de coajă văzut la TL și evenimentele de recompensă să se datoreze eliberării reziduale de DA la momentul SLO, dar nu este în măsură să fie eliminate de la revărsarea sinaptică la fel de eficient ca în miez. Pentru a rezolva acest aspect, am comparat eliberarea de DA stimulată electric la aceeași locație a electrodului în timpul înregistrărilor de program de lanț pentru a vedea dacă dinamica stimulată electric se potrivește cu dinamica evocată cue în miez și coajă (Fig. 4 A). Am prezis că în cazul în care cinetica de clearance mai lent în coajă a fost responsabilă pentru diferențele de semnalizare a evenimentelor ulterioare (de exemplu, TLO) între miez și înveliș, apoi eliberarea stimulată electric și evocată în interior în subregiunile lor respective trebuie să urmeze modele de eliberare și eliberare aproape identice. În schimb, abateri semnificative de la stimulările electrice ar sugera că eliberarea de DA în acea zonă urmărește evenimentele legate de sarcini într-o manieră care nu poate fi explicată doar prin dinamica de clearance sinaptic.

Figura 4. 

Comparație de semnalizare DA stimulată electric sau de evocată cue în miezul și coaja NAc. A , Concentrația medie de DA aliniată fie SLO indiciu sau stimularea electrică a debutului fibrei VTA. Momentul debutului TLO indiciu și recompensă au fost estimate pe o perioadă de timp de răspuns pentru rezultatele respective în urma SLO (timpul mediu de răspuns indicat de triunghi; lățimea indică ± 95% interval de încredere). B , Comparația concentrațiilor medii DA de bază (BL) la concentrația maximă de DA în 1 s din SLO sau stimulare electrică (Stim / SLO), și în intervalul de încredere 95% pentru intervalele de timp corespunzătoare TLO sau epoci de recompensă. C , Latency la concentrație maximă în urma SLO sau stimulare electrică (Peak Lat) și descompunere (degajare) ulterioară în urma eliberării în miez și înveliș. T20 Si t80 sunt perioadele în care semnalul a scăzut 20% și, respectiv, 80% distanță de vârf, în timp ce timpul de înjumătățire este latența după vârful până la concentrația de jumătate de vârf. *p <0.0001, stimulare electrică / SLO față de linia de bază; †p <0.0001, Shell: Cue mai mare [DA] decât toate celelalte tipuri de stimulare; ‡ p <0.0001, Shell: Indicează o latență mai mare pentru a se descompune de la vârf decât toate celelalte tipuri de stimulare. Barele de eroare arată SE a diferenței (tac vs electric).

În general, am constatat că miezul și cochilia diferă brusc în relația lor între eliberarea de DA evocată cu tac și cea evocată electric (Fig. 4 B). Analizând concentrațiile de vârf la evenimentele sarcinii, au existat diferențe semnificative în concentrațiile de DA ca interacțiune a regiunii (miez / coajă) × tip de stimulare (electric versus cue) × eveniment (BL, SLO, TLO, Recompense; F (3,174) = 12.31, p <0.0001). În miez, concentrațiile maxime de DA pentru urmele evocate de indicii și stimulate electric au fost aproape identice; nu au existat diferențe statistice între aceste tipuri de stimulare la momentul inițial, SLO, TLOsau epocile de recompensă (Tukey: toate p > 0.80). În contrast, shell-ul a arătat un model diferit de dinamică între modelele de eliberare DA evocate electric și cue. Deși nu a existat nicio diferență în concentrație la momentul inițial sau SLO (Tukey: amândoi p > 0.98), DA a fost semnificativ mai mare pentru TLO și recompensa epocile în încercările îngrijite în comparație cu stimulările electrice (ambele p <0.0001).

De asemenea, rata de eliberare și eliberarea ulterioară din sinapsă au arătat un model similar (Fig. 4 C). Privind ratele de clearance ca funcție de degradare de la vârf, a existat o interacțiune semnificativă între regiune × tip de stimulare × parametru de descompunere (timpul de vârf, T20, timpul de înjumătățire, T80; F (3,174) = 80.23, p <0.00001). Așa cum s-a menționat mai sus, clearance-ul miezului și dinamica de descompunere nu au diferit între tipurile de stimulare evocate de indicii și cele evocate electric. Latența la vârf, T 20, timpul de înjumătățire și T 80 toate erau similare statistic indiferent de tipul de stimulare (electric vs cue; toate p > 0.95). În schimb, nivelurile de DA în coajă au arătat o decădere semnificativ întârziată până la momentul inițial după SLO prezentări relative la încercări stimulate electric. În timp ce latența până la vârf și T 20 au fost similare între stimulările evocate cu tac și cele evocate electric (p > 0.98), latență până la timpul de înjumătățire (p <0.0001) și T 80 (p <0.0001) au fost semnificativ întârziate în studiile cued comparativ cu stimularea electrică. În mod colectiv, aceste descoperiri demonstrează că diferențele intrinseci în cinetica clearance-ului în carcasă și nucleu sunt insuficiente pentru a explica diferențele în semnalizarea DA în timpul performanței comportamentale.

Comportament de extincție

Șobolanii au prezentat comportament de extincție în timpul sesiunilor când recompensa alimentară a fost omisă prin creșterea progresivă a latenței pentru a apăsa diferitele pârghii pe parcursul sesiunii de extincție. Am generat faze definite comportamental pe baza acestor schimbări de latență în raport cu latența de presare pe SL și TL în timpul sesiunii de lanț întărite imediat precedente. Faza timpurie a fost definită ca încercările în care latențele au fost aceleași ca și în timpul sesiunii consolidate. Când șobolanii au apăsat maneta în mod semnificativ mai lent (adică> 2 SD) decât în ​​mod normal, aceasta a fost denumită faza de întârziere care a durat de la primul răspuns întârziat până când subiectul a omis un răspuns. Toate studiile după această primă omisiune au fost denumite fază târzie în funcție de faptul dacă șobolanul a apăsat (apăsare târzie) sau a omis un răspuns (târziu fără apăsare).

În primul rând, am evaluat numărul de studii efectuate înainte ca șobolanii să prezinte o schimbare de latență de la faza timpurie la cea întârziată, precum și numărul de studii la primul studiu omis (adică trecerea la faza târzie) pentru SL și respectiv TL (Fig. 5 A). Șobolanii au încetinit răspunsul pe TL în mod semnificativ înainte de a face acest lucru pentru SL, în pereche t Test: t (7) = 2.49, p = 0.04, care sugerează că TL (poate în virtutea relației sale imediate cu recompensa) a fost mai sensibil la omisiunea recompenselor decât SL. În schimb, numărul de încercări înainte de a face prima omisiune a fost aproape identic atât pentru pârghiile SL cât și pentru TL (p > 0.9), indicând probabil că răspunsurile omise au fost emise numai atunci când predicția recompensei s-a actualizat cu exactitate la zero la începutul procesului. În concordanță cu aceasta, am găsit rareori studii în care animalele au efectuat un SLP dar a omis un TL ulteriorP răspuns (doar 4 / 140 total de studii în fază tardivă; 2.9%), ceea ce sugerează că șobolanii au efectuat aproape exclusiv fie întreaga secvență de lanț, fie deloc. Ca atare, omisiunile au fost probabil mai mult legate de informațiile disponibile la SL decât TL.

Figura 5. 

Comportamentul de extincție la animale cu înregistrări FSCV în miez sau coajă. A , Numărul de studii înainte de șobolani a arătat pentru prima dată o creștere semnificativă a latenței de răspuns pentru a trece de la faza timpurie la întârzierea extincției (stânga) și omisiune de răspuns (dreapta) pentru SL (gri deschis) și TL (gri închis). Șobolanii au arătat o schimbare de latență pentru TL în procese semnificativ mai puține decât SL, deși numărul de încercări înainte de a fi omis un proces a fost același între a căuta și a lua răspunsuri. *p <0.05 SL versus TL. B , Latența de răspuns pentru a răspunde pe SL (stânga) și TL (dreapta) în fazele de dispariție. Latența de răspuns a crescut de-a lungul blocurilor și a fost semnificativ mai mare în blocurile de întârziere și de extincție tardivă pentru presele SL. Presele de pe TL erau în mod fiabil mai rapide decât cele de pe SL din fiecare bloc. *p <0.05, **p <0.01 vs Ext.

În continuare, am examinat latențele medii pentru SLP și TLP în fiecare fază pe baza criteriilor de mai sus. O ANOVA cu două căi de măsuri repetate care compară latența de răspuns pe diferitele pârghii (SL, TL) în diferite faze ale sarcinii (lanț, extincție timpurie, stingere cu întârziere, presă târzie) a arătat un efect principal semnificativ al pârghiei (F (1,4) = 45.7, p = 0.003), care sa datorat răspunsurilor semnificativ mai rapide pe TL decât SL (Fig. 5 B), în concordanță cu performanțele în timpul ședințelor tipice consolidate și cu un efect principal semnificativ al fazei de extincție (F (3,12) = 14.5, p <0.001). Pentru SL, SLP răspunsurile în timpul extincției precoce au fost similare cu cele din timpul ședinței de lanț consolidat (Tukey: p = 1.0), dar încetinit în mod semnificativ de întârziere (p = 0.02 vs devreme) și presă târzie (p = Fazele 0.003 vs devreme). Cu toate acestea, latențele de presă pe SL au fost similare între întârzierea și faza tardivă (p = 0.89). Pentru presele TL, schimburile de latență de răspuns au fost mai subtile, faza târzie fiind semnificativ mai lentă decât faza timpurie (p = 0.04). Cu toate acestea, un contrast liniar a reprezentat cea mai mare proporție de varianță în schimbarea latenței TL (F (1,4) = 11.08, p = 0.03; 86% din variația efectului principal), în timp ce pentru SL, un contrast în comparație între lanț și timpuriu versus întârzierea și fazele tardive au reprezentat cea mai mare proporție a variației efectului (F (1,4) = 15.42, p = 0.02; 97% din variația efectului principal).

Stingerea: rezultatul omis duce la creșterea diferită a semnalizării DA și a miezului

Semnalizarea DA legată de evenimente în NAc s-a schimbat pe măsură ce șobolanul a progresat prin fazele de extincție definite comportamental. Modul în care codificarea DA a fost afectată de dispariție a variat în mod izbitor între miez și coajă (Fig. 6).

Figura 6. 

Eliberarea DA în miez ( A - C ) și coajă ( D - F ) în timpul stingerii. A , Aliniere la SLO în nucleu a evidențiat o scădere continuă a eliberării de bază a DA în indiciu asupra testelor de extincție iterativă (linii albastre) în raport cu sesiunile de lanț recompensate (linia neagră). Eliberarea de BvCore DA către răspunsurile operante și recompensarea în timpul programului de lanț consolidat (negru) și stingerea timpurie (albastru) aliniat la TLP eveniment. Bara gri prezintă o gamă de concentrații maxime și minime de DA în perioada de bază. C , Vârful DA în raport cu SLP, TLPși recompensează în programul consolidat și stingerea timpurie. D , Aliniere la SLO în cochilie (liniile roșii) s-au evidențiat scăderi mai discrete ale eliberării de fazic a DA la indiciu asupra studiilor de extincție iterativă în raport cu sesiunile de lanț recompensate (linia neagră). E , Semnalizare DA aliniată la TLP în cochilie în extincție timpurie (roșu) și schema de lanț consolidat (negru). F , Vârful DA în coajă a fost neschimbat la SLP, dar au prezentat scăderi semnificative la TLP si recompensa. *p <0.05, **p <0.01, lanț versus dispariție timpurie; †p <0.05, omisiune mai mică decât valoarea inițială.

Mai întâi am examinat semnalizarea DA în miez în timpul extincției. În raport cu SLO, DA a scăzut în mod semnificativ și liniar în diferitele faze de extincție în raport cu sesiunea de lanț recompensată, (interacțiune: faza × cue; SLO față de referință; F (4,157) = 33.19, p <0.0001; Fig. 6 A. Post hoc Comparațiile în perechi au arătat că DA-ul maxim la SLO a scăzut rapid între fazele de lanț și de extincție timpurie (Tukey: p <0.0001) și din nou între dispariția timpurie și dispariția târzie (p <0.0001). Cu toate acestea, DA în timpul extingerii întârzierii nu a fost diferit de în blocul de presă târziu (p = 0.64) și vârful DA nu s-au diferențiat în faza târzie, în funcție de dacă șobolanul a dat un răspuns sau nu (presă tardivă față de întârziere fără presă, p = 0.99). Mai departe, lansarea DA în timpul SLO a fost semnificativ mai mare decât valoarea de bază din lanț (p <0.0001), dispariția timpurie (p <0.0001) și întârzierea dispariției (p <0.001) faze, dar nu în apăsarea târzie sau în fazele târzii fără apăsare (ambele p > 0.5). Aceste descoperiri perechi au susținut o tendință liniară negativă semnificativă (F (1,157) = 94.77, p <0.0001), care a reprezentat majoritatea (71%) din varianța efectului.

În continuare, un semn distinctiv al semnalelor PE în creier este prezența erorilor de predicție negative la momentul unei recompense omise așteptate (Schultz și colab., 1997). Am anticipat că aceste semnale vor fi cele mai puternice la începutul stingerii, atunci când subiectul va avea toată așteptarea ca recompensa să fie livrată. În miez (Fig. 6 B), un ANOVA cu două sensuri a indicat o interacțiune semnificativă de eveniment × fază (lanț vs extincție timpurie; F (3,57) = 3.24, p = 0.029). Mai exact, deși versiunea maximă DA în raport cu SL-ul precedentP a fost redus semnificativ la dispariția timpurie în raport cu ședința de lanț consolidat (Tukey: p = 0.019), versiune DA la TLP nu a fost afectat (p = 0.41). În mod critic, DA centrală a arătat dovezi ale unei erori de predicție negativă în timpul stinsului (Fig. 6 B) astfel încât eliberarea de DA în timpul recompensei preconizate, dar omise a fost semnificativ mai mică decât în ​​timpul sesiunii consolidate (p = 0.003). Într-adevăr, în timp ce eliberarea maximă a DA la recompensă nu a fost diferită de valoarea de bază în timpul sesiunii consolidate a lanțului (p = 0.99), a trecut la o valoare semnificativ mai mică decât valoarea de bază în timpul omisiunilor de recompensă (p = 0.03). Astfel, semnalele DA din nucleu în timpul extincției timpurii au afișat atât schimbări dinamice de eliberare la stimuli și acțiuni predictive SL, nici o modificare în raport cu un indiciu de TL și o eroare de predicție negativă pentru a răsplăti omisiunea.

Învelișul a arătat un model diferit de eliberare de DA față de SLO acuzatie (Fig. 6 D). Aici, DA-evocat cu medii de la subiect la SLO modificat dinamic pe faze, (interacțiune: faza × cue; F (2,24) = 7.95, p <0.0005), dar spre deosebire de nucleu, shell-ul DA nu s-a schimbat între faza lanțului și dispariția timpurie, (p = 0.74), dar semnalizare DA către SLO a fost redus semnificativ în timpul fazei de extincție cu întârziere față de faza de lanț consolidat (p = 0.041) și faza de extincție timpurie (p = 0.02), coincident cu schimbarea motivațională a comportamentului șobolanilor (Fig. 5). Semnalizarea DA a scăzut din nou semnificativ între faza de întârziere și fazele tardive (presă târzie, p = 0.03; târziu fără presă, p = 0.004), dar nu a existat nicio diferență în nivelurile DA între fazele târzii (apăsare versus presă, p = 0.43). Ca și în miez, lansarea DA în timpul SLO a fost semnificativ peste linia de bază în timpul fazei, extincția timpurie și întârzierea extincției (Tukey: toate p <0.001), dar nici una dintre fazele tardive nu a fost semnificativ diferită de valoarea inițială. Astfel, eliberarea DA de bază a urmărit rapid și continuu schimbările de predicție pentru cea mai predictivă indicație, în timp ce modelele de eliberare DA pentru aceeași repere în coajă au urmărit schimbările în starea motivațională între fazele de dispariție.

În ceea ce privește semnalizarea de presare și de recompensare, lansarea DA-ului diferă de modelul din miez (Fig. 6 E,F). Un ANOVA cu două sensuri care examinează DA pe studii individuale prin tip de stimul (BL, SLP, TLP, recompensă) și faza de extincție (lanț, extincție timpurie) au constatat o interacțiune semnificativă între stimul ×F (3,108) = 11.5, p <0.0001; Fig. 6 D). Spre deosebire de miez, nu a existat nicio diferență în eliberarea de vârf DA a cochiliei în SLP devreme la stingere (p = 0.44). În schimb, extincția a provocat o scădere semnificativă a eliberarii de DA atât pentru TLP (p = 0.01) și în momentul omiterii recompensei în raport cu primirea recompensei (p <0.0001) relativ la timpul potrivit în timpul programului de lanț întărit. În timpul sesiunii de recompensare a lanțului, DA a fost semnificativ crescută peste linia de bază (p <0.0001), dar în timpul omiterii recompensei, DA a fost numeric mai mare decât, dar nu a fost statistic diferită de valoarea inițială (p = 0.07). Astfel, spre deosebire de nucleu, am găsit dovezi limitate pentru erori de predicție de extincție timpurie și, în schimb, o scădere a lansării DA în raport cu presa TL (dar nu SL), precum și eliminarea lansării DA la recompensa observată în programul consolidat.

Discuție

Modelele de eliberare fazică de DA au urmărit stimulii care diferă izbitor între subregiunile NAc într-o manieră în concordanță cu teoriile contrastante ale funcției DA. Într-o sarcină de program de lanț bine învățat, DA în nucleul NAc a atins în mod selectiv cel mai predictiv indiciu și a urmărit liniar modificările valorii și erorilor de predicție în timpul stinsului. În schimb, eliberarea de fazic de DA în coaja NAc a urmărit toți stimulii importanți atunci când sarcina a fost recompensată, și atât în ​​cadrul sesiunii, cât și în timpul stinsului, au apărut schimbări în semnalizarea în concordanță cu schimbările de motivație. Ca atare, propunem ca aceste semnale DA să fie simultan disponibile animalului în timpul comportamentului, permițând atât informații predictive, cât și informaționale motivaționale pentru a ghida învățarea și acțiunea.

Versiunea core DA urmărește eroarea de predicție

În esență, DA a crescut treptat în momentul prezentării SL cue și a refuzat să se înregistreze la nivel de referință pentru evenimentele ulterioare preconizate (de exemplu, TL, recompensă), similar cu constatările anterioare (Roitman și colab., 2004; Cacciapaglia și colab., 2012). Acest tipar de activitate este în concordanță cu modelele de predicție a erorilor, care afirmă că indicii maxim predictive ar trebui să producă cea mai mare eliberare de DA (adică, predicție), în timp ce evenimentele prezente cu acuratețe care urmează ar trebui să producă o eliberare minimă de DA (adică eroare de predicție). Astfel, întrucât TL și recompensă au fost prezise cu exactitate de către SL, acestea au generat puține erori la livrarea lor și au evocat puțină versiune DA legată de erori (Schultz și colab., 1997; Schultz și Dickinson, 2000).

Laboratorul nostru și alții au arătat că semnalele DA din nucleu sunt sensibile la diferențele de valoare previzionate și sunt modulate de factori subiectivi precum preferința de risc și întârzierile la întărire (Day și colab., 2010; Gan și colab., 2010; Sugam și colab., 2012; Saddoris și colab., 2013, 2015). De exemplu, la șobolanii care efectuează o sarcină riscantă de luare a deciziilor, DA de bază a redus cu indicii care preziceau opțiunea preferată a șobolanului și a scăzut rapid sub valoarea inițială atunci când recompensele așteptate au fost omise, indicând o eroare de predicție negativă (Sugam și colab., 2012). De asemenea, aici, DA-ul de bază a urmărit atât valoarea rezultatelor preconizate, cât și dinamic pe baza valorii actualizate anticipate în timpul extincției. Într-adevăr, lansarea DA către SLO nu a fost diferită de valoarea inițială în momentul în care șobolanul a început să omită răspunsurile în timpul stinsului, indiferent dacă s-a făcut sau nu un răspuns, sugerând DA semnalat valoarea anticipată a răspunsului, mai degrabă decât motivația de a apăsa. Mai mult, omisiunile de recompensă devreme la extincție au provocat pauze puternice în eliberarea DA, în concordanță cu semnalizarea erorilor de predicție negativă.

Shell DA urmărește stimulii motivați

Eliberarea de DA în coajă a urmărit discret toate stimulii salienti (SL)O, TLO, R). Aceste tipare nu pot fi explicate prin cinetica mai lentă a recapitulării și par a reflecta codificarea în timp real a evenimentelor contingente (Pan și colab., 2005) și a dobândit un grad de încurajare primitor (Berridge și Robinson, 1998; Berridge, 2012; Wassum și colab., 2012). Astfel, evenimentele de lansare a DA codifică atât indicii predictive cât și recompense în shell, dar numai indicii predictive în nucleu (Cacciapaglia și colab., 2012).

Am găsit dovezi pentru această componentă motivațională a semnalizării DA shell. În primul rând, semnalizarea DA în coajă la stimuli a fost scăzută între începutul și sfârșitul sesiunilor, ceea ce nu a fost observat în miez. O explicație este că șobolanii din finalul ședinței erau pur și simplu mai mult sălați (prin definiție, ei mâncaseră mai multe alimente decât la debutul sesiunii) și, ca atare, indicii predictivi ai alimentelor reflectau starea motivațională diminuată a animalului . În schimb, indicii au prezis cu exactitate eliberarea peletei de zaharoză, astfel încât codarea tip PE în miez a fost relativ puțin afectată de această schimbare motivațională.

În al doilea rând, în timpul extincției, eliberarea de DA în cochilie către SLO a rămas stabil în timp ce șobolanul îndeplinea sarcina la același nivel motivațional (așa cum se indică prin latența și precizia răspunsului), dar a scăzut semnificativ după ce motivația șobolanilor a scăzut (adică, latența răspunsului) pe parcursul dispariției. În schimb, am văzut scăderi rapide ale eliberării fazice a DA în timpul stimulilor TL. Modelele IS prezic că indicii care reduc incertitudinea ar trebui să creeze o motivație și o stimulare mai mare (Zhang și colab., 2009; Smith și colab., 2011), care aici este părtinitor către TL, deoarece este predictiv maxim de livrare de recompensă iminentă. Într-adevăr, infuziile de coajă de amfetamină intra-NAc potențează în mod selectiv codificarea semnalelor cele mai proximale pentru livrarea de recompense într-o sarcină pavloviană înlănțuită, dar au un efect mai mic asupra primului indiciu din secvență (Smith și colab., 2011). Astfel, codificarea DA a TL a fost deosebit de sensibilă la pierderea prognozată a livrării de recompense la dispariție. În mod surprinzător, omisiile de recompensă nu au avut ca rezultat eliberarea de DA sub linia de bază, ceea ce sugerează că DA-ul shell-ului a fost mai puțin probabil să codifice o eroare de predicție negativă decât nucleul. Colectiv, acest model de semnalizare în cadrul shell-ului NAc este distinct diferit de miez și este sugestiv pentru codificarea de tip IS.

În sprijin, shell-ul NAc a fost implicat într-o varietate de comportamente motivaționale. De exemplu, pofta de sare, unde o soluție sărată este în mod normal aversivă, poate fi plină de satisfacții dacă animalul este lipsit de sare. În ambele cazuri, rezultatul prevăzut (sarea) este același, dar motivația obținerii acestui rezultat diferă între animalele normale și cele sărace (Tindell și colab., 2009). Codificarea neurală a NAc pentru soluția sărată este modulată în coajă pe baza gradului de motivație a sării, în timp ce neuronii de bază nu au reușit să afișeze diferențe bazate pe stare (Loriaux și colab., 2011). În mod similar, microinfuziile de coajă de amfetamină intra-NAc potențează puternic vigoarea motivațională a presării pârghiei în prezența unui tac în timpul transferului pavlovian-instrumental (PIT), la fel ca experiența pre-transferică cronică cu cocaina (Wyvell și Berridge, 2000; Saddoris și colab., 2011; LeBlanc și colab., 2013). Într-adevăr, experiența cu cocaină autoadministrată care potențează comportamentul PIT crește de asemenea în mod preferențial codarea neurală a cochiliei NAc în raport cu miezul (Saddoris și colab., 2011).

Acest model de IS și PE în coajă și miez pare să urmărească atât condițiile apetitive, cât și aversive. În condiționarea pavloviană de frică, DA fazică crește în coaja NAc pentru indicii aversive relevante, în timp ce eliberarea de bază a DA scade și se întrerupe în eliberarea indicativă a prezicerii de tip PE a unui rezultat negativ (Badrinarayan și colab., 2012). Astfel, chiar și evenimentele negative (dar saliente) pot fi contabilizate cu un model de tip IS în shell, în timp ce eliberarea de bază a DA rămâne puternic cuplată cu predicțiile valorii rezultatului.

Complexitatea semnalizării PE și IS în condiționare

Un element important este faptul că, în condiționarea pavloviană, animalele care interacționează în mod preferențial cu indicii predictive („trackerele de semn”) prezintă o eliberare mai mare de DA în miezul NAc în comparație cu cele care merg imediat la cana alimentară („trackers goal”; Flagel și colab., 2011). Această urmărire semnificativă a semnelor este descrisă ca IS de susținere, deoarece indicatorul a devenit un stimulent capabil capabil să acționeze ca un „magnet” motivațional și conforme cu constatări similare în nucleu (Aragona și colab., 2009; Peciña și Berridge, 2013; Wassum și colab., 2013; Ostlund și colab., 2014). Acest lucru pare a fi în contradicție cu atribuirea noastră de PE părtinită pe miez și IS pe coajă.

Este important de menționat că rolurile respective ale semnalului DA în miez și coajă sunt probabil complexe. De exemplu, câteva dintre studiile de mai sus au investigat în mod independent rolul cochiliei și miezului în aceste sarcini, astfel încât DA crescută în miez la animalele de urmărire a semnelor poate reflecta pur și simplu o creștere generalizată a semnalelor DA stimulative pe calea mezolimbică. În plus, nu pledăm pentru o diviziune absolută; am găsit unele versiuni DA către TLO în miez, deși DA către SLO în coajă a persistat în ciuda schimbărilor de motivație în timpul dispariției, ceea ce sugerează că caracteristicile IS pot fi prezente în miez și PE în coajă (deși la niveluri inferioare și / sau mai puțin receptive la dinamica sarcinii). Mai degrabă, sugerăm că miezul și cochilia reprezintă o părtinire critică față de modelele de codificare de tip PE și IS, care este în concordanță cu compoziția mai gradată a anatomiei striatale (Haber, 2014).

Implicații pentru dependență

Diferențele bazate pe model în semnalizarea DA nucleu și shell au implicații importante dincolo de învățarea cu recompense naturale. De exemplu, deși drogurile de abuz sunt inițial satisfăcătoare, în timp, stimulii asociați cu drogurile pot induce sentimente de dorință aversivă intensă, impunând o stare afectivă negativă care determină căutarea drogurilor (Koob și Le Moal, 1997). Abținerea prelungită de la medicamente crește impactul stimulilor asociați medicamentului, deși un proces cunoscut sub denumirea de incubare a poftei (Grimm și colab., 2001; Hollander și Carelli, 2005; Pickens și colab., 2011). Rezultatul prezis (medicament) este neschimbat atât în ​​starea imediată, cât și în cea abstinentă, dar există o creștere profundă a motivației de a relua administrarea de droguri la subiecții abstinenți. Acest lucru sugerează o schimbare semnificativă în evidența stimulentelor acelor stimuli și ar prezice că modificările legate de abstinență ar trebui să fie văzute preferențial în coajă. În mod asemănător, atunci când șobolanii auto-administrați de droguri sunt prezentați cu indicii predictive pentru cocaină care induc o stare motivațională aversivă, schimbările în semnalizarea DA urmăresc starea aversivă a animalului din coajă, dar nu și miezul (Wheeler și colab., 2011). Colectiv, aceste concluzii susțin că contribuțiile de bază ale DA și de învățare la învățare și motivație sunt consecvente atât pentru recompensele naturale cât și pentru droguri.

Note de subsol

  • Primite 18, 2015 iunie.
  • Revizuirea a primit iulie 8, 2015.
  • A acceptat iulie 15, 2015.
  • Această lucrare a fost susținută de Institutele Naționale privind Subvențiile privind Abuzul de Droguri DA028156 și DA035322 către MPS și DA017318 și DA034021 către RMC și DA010900 către RMW Mulțumim dr. Elizabeth West pentru comentarii la un proiect anterior al acestei lucrări.

  • Autorii nu declară interese financiare concurente.

  • Corespondența trebuie adresată Dr. Michael Saddoris, Departamentul de Psihologie și Neuroștiință, Universitatea din Colorado Boulder, Muenzinger, UCB 345, Boulder, CO 80309-0345. [e-mail protejat]

Referinte

    1. Aragona BJ,
    2. Ziua JJ,
    3. Roitman MF,
    4. Cleaveland NA,
    5. Wightman RM,
    6. Carelli RM

    (2009) Specificitate regională în dezvoltarea în timp real a modelelor de transmitere fazică a dopaminei în timpul achiziției unei asocieri cu cocaina la șobolani. Eur J Neurosci 30: 1889 – 1899.

    1. Badrinarayan A,
    2. Wescott SA,
    3. Vander Weele CM,
    4. Saunders BT,
    5. Couturier BE,
    6. Maren S,
    7. Aragona BJ

    (2012) Stimulii avversivi modulează în mod diferit dinamica de transmitere a dopaminei în timp real în nucleul accumbens nucleu și cochilie. J Neurosci 32: 15779 – 15790.

    1. Berridge KC

    (2012) De la eroarea de predicție la stimularea scăderii: calcul mesolimbic al motivației recompenselor. Eur J Neurosci 35: 1124 – 1143.

    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Care este rolul dopaminei în recompensă: impactul hedonic, învățarea recompensă sau caracterul stimulativ? Brain Res Rev 28: 309 – 369.

    1. Bromberg-Martin ES,
    2. Matsumoto M,
    3. Hikosaka O

    (2010) Dopamina în controlul motivațional: recompensare, aversivă și alertă. Neuron 68: 815 – 834.

    1. Budygin EA,
    2. Ioan CE,
    3. Mateo Y,
    4. Jones SR

    (2002) Lipsa efectului de cocaină asupra clearance-ului dopaminei din miezul și învelișul nucleului obișnuit al șoarecilor eliminatori ai transportorului de dopamină. J Neurosci 22: RC222.

    1. Cacciapaglia F,
    2. MP Saddoris,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Dinamica diferențială de eliberare a dopaminei în nucleu accumbens nucleul și coaja urmărește aspecte distincte ale comportamentului direcționat țintă pentru zaharoză. Neuropharmacology 62: 2050 – 2056.

    1. Cohen JY,
    2. Haesler S,
    3. Vong L,
    4. Lowell BB,
    5. Uchida N

    (2012) Semnale specifice tipului neuron pentru recompensare și pedeapsă în zona tegmentală ventrală. Natură 482: 85 – 88.

    1. Ziua JJ,
    2. Jones JL,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2010) Nucleul fazic accumbens eliberarea dopaminei codifică costurile legate de efort și de întârziere. Biol Psihiatrie 68: 306 – 309.

    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Un rol selectiv pentru dopamină în învățarea-recompensă stimul. Natură 469: 53 – 57.

    1. Gan JO,
    2. Walton ME,
    3. Phillips PE

    (2010) Costuri și beneficii disociabile pentru codificarea beneficiilor viitoare prin dopamină mezolimbică. Nat Neurosci 13: 25 – 27.

    1. Grimm JW,
    2. Hope BT,
    3. Înțelept RA,
    4. Shaham Y

    (2001) Neuroadaptare: incubarea poftei de cocaină după retragere. Natură 412: 141 – 142.

    1. Haber SN

    (2014) Locul dopaminei în circuitul ganglionilor cortico-bazali. Neuroştiinţe 282C: 248 – 257.

    1. Heien ML,
    2. Khan AS,
    3. Ariansen JL,
    4. Cheer JF,
    5. Phillips PE,
    6. Wassum KM,
    7. Wightman RM

    (2005) Măsurarea în timp real a fluctuațiilor de dopamină după cocaină în creierul șobolanilor care se comportă. Proc Natl Acad Sci SUA 102: 10023 – 10028.

    1. Hollander JA,
    2. Carelli RM

    (2005) Abinerea de la administrarea de auto-cocaină sporește codificarea neuronală a comportamentelor direcționate în scopurile obișnuite. Neuropsychopharmacology 30: 1464 – 1474.

    1. Keithley RB,
    2. Carelli RM,
    3. Wightman RM

    (2010) Estimarea rangului și analiza multivariată a in vivo scanarea rapidă a datelor voltammetrice ciclice. Anal Chem 82: 5541 – 5551.

    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (1997) Abuzul de droguri: disregulare homeostatică hedonică. Ştiinţă 278: 52 – 58.

    1. LeBlanc KH,
    2. NT Maidment,
    3. Ostlund SB

    (2013) Expunerea repetată la cocaină facilitează exprimarea motivației de stimulare și induce controlul obișnuit la șobolani. Plus unu 8: e61355.

    1. Loriaux AL,
    2. Roitman JD,
    3. Roitman MF

    (2011) Nucleus accumbens shell, dar nu nucleu, urmărește valoarea motivațională a sării. J Neurophysiol 106: 1537 – 1544.

    1. Olmstead MC,
    2. Parkinson JA,
    3. Miles FJ,
    4. Everitt BJ,
    5. Dickinson A

    (2000) Căutarea cocainei de către șobolani: reglare, întărire și activare. Psychopharmacology 152: 123 – 131.

    1. Ostlund SB,
    2. LeBlanc KH,
    3. Kosheleff AR,
    4. Wassum KM,
    5. Maidment NT

    (2014) Semnalizarea fazică a dopaminei mesolimbice codifică facilitarea motivației stimulente produse de expunerea repetată la cocaină. Neuropsychopharmacology 39: 2441 – 2449.

    1. Owesson-White CA,
    2. Ariansen J,
    3. Stuber GD,
    4. Cleaveland NA,
    5. Cheer JF,
    6. Wightman RM,
    7. Carelli RM

    (2009) Codificarea neuronală a comportamentului căutător de cocaină este coincidentă cu eliberarea de dopamină fazică în miezul și învelișul accumbens. Eur J Neurosci 30: 1117 – 1127.

    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    (2005) Celulele Dopamine răspund la evenimentele prezise în timpul condiționării clasice: dovezi pentru urmele de eligibilitate în rețeaua de învățare a recompenselor. J Neurosci 25: 6235 – 6242.

    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2013) Stimularea dopamină sau opioidă a nucleului accumbens amplifică în mod similar „dorirea” declanșată de cete pentru recompensă: întregul nucleu și coaja medială mapate ca substraturi pentru îmbunătățirea PIT. Eur J Neurosci 37: 1529 – 1540.

    1. Pickens CL,
    2. Airavaara M,
    3. Theberge F,
    4. Fanous S,
    5. Hope BT,
    6. Shaham Y

    (2011) Neurobiologia incubării poftei de droguri. Tendințe Neurosci 34: 411 – 420.

    1. Redish AD

    (2004) Dependența ca un proces de calcul a dispărut. Ştiinţă 306: 1944 – 1947.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Revizuire: teoria sensibilizării stimulente a dependenței: unele probleme actuale. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci 363: 3137 – 3146.

    1. Roitman MF,
    2. Stuber GD,
    3. Phillips PE,
    4. Wightman RM,
    5. Carelli RM

    (2004) Dopamina funcționează ca un modulator subsecond al căutării alimentare. J Neurosci 24: 1265 – 1271.

    1. MP Saddoris,
    2. Gallagher M,
    3. Schoenbaum G

    (2005) Codificarea asociativă rapidă în amigdala bazolaterală depinde de conexiunile cu cortexul orbitofrontal. Neuron 46: 321 – 331.

    1. MP Saddoris,
    2. Stamatakis A,
    3. Carelli RM

    (2011) Corelațiile neuronale ale transferului Pavlovian-instrumental în coaja nucleului accumbens sunt potențate în mod selectiv în urma auto-administrării cocainei. Eur J Neurosci 33: 2274 – 2287.

    1. MP Saddoris,
    2. Sugam JA,
    3. Cacciapaglia F,
    4. Carelli RM

    (2013) Dinamica rapidă a dopaminei în miezul și cochilia accumbens: învățare și acțiune. Biosci frontale (Elite Ed) 5: 273 – 288.

    1. MP Saddoris,
    2. Sugam JA,
    3. Stuber GD,
    4. Witten IB,
    5. Deisseroth K,
    6. Carelli RM

    (2015) Dopamina mezolimbică urmărește în mod dinamic și este legată cauzal de aspecte discrete ale luării deciziilor bazate pe valoare. Biol Psihiatrie 77: 903 – 911.

    1. Schoenbaum G,
    2. Setlow B,
    3. MP Saddoris,
    4. Gallagher M

    (2003) Codificarea rezultatului prevăzut și a valorii dobândite în cortexul orbitofrontal în timpul eșantionării cue depinde de aportul de amigdala bazolaterală. Neuron 39: 855 – 867.

    1. Schultz W,
    2. Dickinson A

    (2000) Codarea neuronală a erorilor de predicție. Annu Rev Neurosci 23: 473 – 500.

    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Un substrat neural de predicție și recompensă. Ştiinţă 275: 1593 – 1599.

    1. Smith KS,
    2. Berridge KC,
    3. Aldridge JW

    (2011) Distragerea plăcerii de la stimularea sărăciei și a semnalelor de învățare în circuitele de recompensare a creierului. Proc Natl Acad Sci SUA 108: E255 – E264.

    1. Sugam JA,
    2. Ziua JJ,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Nucleul fazic accumbens dopamina codifică comportamentul decizional bazat pe risc. Biol Psihiatrie 71: 199 – 205.

    1. Tindell AJ,
    2. Smith KS,
    3. Berridge KC,
    4. Aldridge JW

    (2009) Calcularea dinamică a stimulenței de a saliva: „a dori” ceea ce nu a fost niciodată „plăcut”. J Neurosci 29: 12220 – 12228.

    1. Tobler PN,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W.

    (2003) Codificarea omisiunii de recompensă prevăzută de neuronii dopaminei într-o paradigmă de inhibare condiționată. J Neurosci 23: 10402 – 10410.

    1. Waelti P,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W.

    (2001) Răspunsurile Dopaminei sunt conforme cu ipotezele de bază ale teoriei formale a învățării. Natură 412: 43 – 48.

    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Maidment NT

    (2012) Semnalizarea faaminică a dopaminei mesolimbice precedă și prezice performanța unei activități de secvență de acțiune inițiată de sine. Biol Psihiatrie 71: 846 – 854.

    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Loewinger GC,
    4. Maidment NT

    (2013) Faza de eliberare a dopaminei mesolimbice fazice recompensează căutarea în timpul exprimării transferului pavlovian-instrumental. Biol Psihiatrie 73: 747 – 755.

    1. Wheeler RA,
    2. Aragona BJ,
    3. Fuhrmann KA,
    4. Jones JL,
    5. Ziua JJ,
    6. Cacciapaglia F,
    7. Wightman RM,
    8. Carelli RM

    (2011) Cocaina determină schimbări opuse în funcție de context în procesarea recompenselor și a stării emoționale. Biol Psihiatrie 69: 1067 – 1074.

    1. Wyvell CL,
    2. Berridge KC

    (2000) Amfetamina intra-accumbens mărește gradul de stimulare a recompensei cu zaharoză: îmbunătățirea „dorinței” recompensei, fără „îmbunătățirea” sau consolidarea răspunsului. J Neurosci 20: 8122 – 8130.

    1. Yorgason JT,
    2. España RA,
    3. Jones SR

    (2011) Software de voltammetrie și analiză de demoni: analiza modificărilor induse de cocaină în semnalizarea dopaminei folosind măsuri cinetice multiple. Metode J Neurosci 202: 158 – 164.

    1. Zhang J,
    2. Berridge KC,
    3. Tindell AJ,
    4. Smith KS,
    5. Aldridge JW

    (2009) Un model de calcul neural al scăderii stimulente. PLoS Comput Biol 5: e1000437.

  •