Cofeina creste disponibilitatea receptorilor de dopamina striatala D2 / D3 in creierul uman (2015)

Referirea: Psihiatria translațională (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Publicat online la 14 aprilie 2015

ND Volkow¹, GJ Wang¹, J Logan², D Alexoff², JS Fowler², PK Thanos², C Wong¹, V Casado³, S Ferre⁴ si D Tomasi¹

1. ¹Programul de cercetare intramurală, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Bethesda, MD, SUA
2. ²Brookhaven National Laboratory, Upton, NY, SUA
3. ³Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea din Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spania
4. ⁴Programul de cercetare intramurală, Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, Baltimore, MD, SUA

Corespondență: Dr. ND Volkow, Programul de cercetare intramurală, Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, Bulevardul 6001 Executive, Sala 5274, Bethesda, MD 20892, SUA. E-mail: [e-mail protejat]

Primit la 29 decembrie 2014; Acceptat la 10 februarie 2015

Începutul paginii

Abstract

Cofeina, cea mai consumată substanță psihoactivă din lume, este utilizată pentru a promova trezirea și pentru a spori vigilența. Ca și alte medicamente care favorizează trezirea (stimulanți și modafinil), cofeina îmbunătățește semnalizarea dopaminei (DA) în creier, ceea ce o face în principal prin antagonizarea adenozinei A_2A receptori (A_2AR). Cu toate acestea, nu este clar dacă cofeina, la dozele consumate de oameni, crește eliberarea de DA sau dacă modulează funcțiile receptorilor DA postinaptici prin interacțiunea sa cu receptorii de adenozină, care îi modulează. Am folosit tomografie cu emisii de pozitroni și [¹¹C] racloprida (DA D₂/D₃ receptor radioligand sensibil la DA endogenă) pentru a evalua dacă cofeina a crescut eliberarea de DA în striatum în controalele sănătoase 20. Cofeina (300 mg po) a crescut semnificativ disponibilitatea D₂/D₃ receptorii în putamen și striat ventral, dar nu în caudat, în comparație cu placebo. În plus, creșterea D determinată de cofeină₂/D₃ disponibilitatea receptorilor în striatul ventral au fost asociate cu creșteri ale vigilenței induse de cafeină. Descoperirile noastre indică faptul că în creierul uman, cofeina, în doze consumate de obicei, crește disponibilitatea DA D₂/D₃ receptorii, ceea ce indică faptul că cofeina nu crește DA în striatum, deoarece acest lucru ar fi scăzut D₂/D₃ disponibilitatea receptorilor În schimb, interpretăm concluziile noastre pentru a reflecta o creștere a D₂/D₃ nivelurile de receptor în striatum cu cofeină (sau modificări de afinitate). Asocierea dintre creșteri în D₂/D₃ disponibilitatea receptorilor în striatul ventral și vigilența sugerează că cofeina ar putea spori excitația, parțial, prin reglarea D₂/D₃ receptori.

Începutul paginii

Introducere

Cofeina este cea mai consumată substanță psihoactivă.¹ Efectele sale farmacologice stârnitoare comportamentale sunt similare cu cele ale medicamentelor stimulante (amfetamină și metilfenidat) și modafinil, care sunt medicamente care cresc semnalizarea dopaminei (DA) prin blocarea transportorilor DA și / sau îmbunătățirea eliberării DA de la terminale.^{2, 3, 4} Efectele care îmbunătățesc DA ale acestor medicamente stau la baza apariției lor^{5, 6} și efecte de consolidare.^{7, 8, 9, 10} În schimb, studiile preclinice indică faptul că efectele farmacologice ale cofeinei sunt mediate de antagonismul receptorilor de adenozină (A₁ și A_2A subtipuri).¹¹ În special, antagonismul său de A_2A receptori (A_2AR) în striatum a fost implicat în efectele sale dopaminergice.¹² În mod similar, creșterea activității locomotorii indusă de cafeină¹³ și excitarea¹⁴ par a fi mediat de A_2AR deoarece sunt absenți în A_2AR șoareci knockout și tăcerea expresiei lui A_2AR cu ARN cu perie scurtă din nucleul accumbens interferează cu efectele cofeinei asupra trezirii.¹⁵

Striatul exprimă niveluri ridicate de A_2AR unde sunt co-exprimate cu D postsinaptic₂ receptori (D₂R) formând A_2ARD₂Heteromeri R.^{16, 17, 18} Prin interacțiuni alosterice și secundare, adenozina inhibă D₂Semnalizare R. Astfel, în neuronii striatali, A_2AR agoniștii scad D₂R legare agonistă.¹⁹ Cofeina, prin blocarea A_2AR, ar putea îmbunătăți semnalizarea DA prin D neopusă₂R.²⁰ Deși inițial s-a postulat că antagonismul de cofeină al adenozinei A₁ receptorii au dus la creșteri ale DA în nucleul accumbens,²¹ această constatare a fost obținută numai după doze foarte mari de cofeină și nu a fost coroborată de alții.^{22, 23} Mai mult, un studiu de imagistica pe creier cu [¹¹Racloprida C, care este un radioligand care concurează cu DA endogenă pentru legarea la D₂ și D₃ receptori (D₂/D₃R), a arătat că cofeina orală (200 mg) și-a crescut legarea în striatum,²⁴ ceea ce este în contradicție cu creșterea DA. Cu toate acestea, dimensiunea mică a eșantionului din studiu (n= 8) exclude generalizarea acesteia. Astfel, întrebarea dacă cofeina crește DA striatală și mecanismul (mecanismele) de acțiune pentru efectele de alertă ale cofeinei în creierul uman rămâne neclară.

Pentru a evalua dacă cofeina crește DA în creierul uman, am folosit tomografie cu emisie de pozitron (PET) și [¹¹C] racloprid²⁵ și a testat controale sănătoase 20 o dată cu placebo și odată cu cofeină orală. S-a selectat o doză de 300-mg de cafeină pentru a reflecta cantitatea medie de cofeină în căni de cafea 2-3. Am ipotezat că cofeina nu ar crește DA în striatum, ci în schimb ar îmbunătăți semnalizarea DA striatală prin creșterea D₂R.

Începutul paginii

materiale si metode

Subiecții

Acest studiu a inclus controale 20 pentru bărbați sănătoși (38 ± 8 ani de vârstă, indicele de masă corporală 26 ± 3; ani de educație 14 ± 2) recrutate prin reclame în ziarele locale. Criteriile de excludere includeau consumul a mai mult de două băuturi cu cofeină pe zi, boala psihiatrică actuală sau anterioară conform DSM IV, inclusiv orice tulburare de consum de substanțe (fumătorii au fost excluși); istoric trecut sau actual al bolilor neurologice, cardiovasculare sau endocrinologice; istoric de traumatisme la nivelul capului cu pierderea cunoștinței mai mare decât 30 min; și actuală boală medicală. Șaptesprezece dintre participanți au raportat că nu au consumat cafea (sau băuturi cofeinizate), una a raportat o cană pe zi și două au raportat două căni pe zi. Consimțământul scris în scris a fost obținut de la toți subiecții, iar studiile au fost revizuite și aprobate de Consiliul de revizuire instituțională de la Centrul Medical al Universității Stony Brook.

Auto-rapoarte și scale și măsuri cardiovasculare

Pentru a studia efectele comportamentale ale cofeinei, am evaluat auto-rapoartele pentru percepția subiectivă a „alertă”, „oboseală”, „somnolență” și „dispoziție” folosind cântare analogice (de la 1 la 10) obținute înainte și la 30 și 120 min după administrarea de placebo sau cofeină, după cum s-a descris anterior.²⁶ S-a dovedit că s-au dovedit că se utilizează scări analogice pentru a evalua auto-raportarea efectelor medicamentoase și pentru a prezice răspunsurile la medicamente.²⁷ Pentru analiza corelației, am utilizat măsurile obținute 120 min după administrarea cofeinei (la sfârșitul [¹¹Scanare cu raclopridă C), care este în timp pentru efectele maxime ale cofeinei (60 – 120 min).²⁸

Frecvența cardiacă și tensiunea arterială au fost înregistrate de trei ori la intervale de cinci minute înainte de administrarea de placebo sau cafeină și periodic după aceea până la 120 min post placebo sau post cafeină. Au fost mediate măsurile luate înainte de placebo sau cafeină (măsuri pre-medicamentoase), iar cele luate după administrarea de 60-120 min după administrare au fost mediate ca măsuri post-medicamentoase. Efectele medicamentului au fost evaluate în pereche t-comparații între măsurile pre- și post-drog.

Măsuri de cofeină în plasmă

Sângele venos a fost extras înainte și la 30, 60 și 120 min după administrarea cofeinei. Cofeina în plasmă a fost cuantificată folosind cromatografie lichidă de înaltă performanță.²⁹

Scanare PET

Am folosit o tomografie HR + (rezoluția 4.5 × 4.5 × 4.5 mm lățime completă la jumătate maximă, felii 63) cu [¹¹C] raclopridă 4 – 8 mCi (activitate specifică 0.5 – 1.5 Ci μM^-1 la sfârșitul bombardamentului). Procedurile pentru imagistică au fost descrise anterior.³⁰ Pe scurt, scanările de emisii dinamice 20 au fost obținute imediat după injecție pentru un total de 54 min. Participanții au fost examinați cu [¹¹C] raclopride de două ori, o dată cu placebo și o dată cu cofeină; scanările placebo au fost efectuate 2 h înainte de scanarea cofeinei. Cofeina (300 mg) și placebo (comprimat de zahăr) au fost administrate oral 60 min înainte de [¹¹C] injecție de raclopridă. Am ales 60 min, deoarece efectele maxime din cofeina orală apar la ~ 60 min când este administrat sub formă de tabletă.²⁸ Timpul de injumatatire al cofeinei in plasma este ~ 3 – 5 h,³¹ astfel că acest moment a asigurat niveluri ridicate de cafeină plasmatică în timpul măsurărilor PET (60 – 120 min post cafeină).

Analiza imaginilor PET

Am analizat potențialul de legare nesubstituibil (BP)_ND) imagini care utilizează Mapping Parametric Statistical (SPM8; Wellcome Trust Center pentru Neuroimaging, Londra, Marea Britanie), ceea ce ne-a permis să facem comparații pixel cu pixel.³² Mai exact, am estimat pentru fiecare voxel raportul volumului de distribuție, care corespunde măsurării echilibrului raportului dintre concentrația țesutului radiotracerului în striatum și cel din cerebel, care este utilizat ca regiune de referință.³³ Aceste imagini au fost apoi normalizate spațial în spațiul stereotactic al Institutului Neurologic de la Montreal folosind o transformare afină a parametrilor 12 și voxele izotrope 2-mm. Un șablon personalizat al Institutului Neurologic de la Montreal, care a fost dezvoltat anterior folosind imagini de la subiecți sănătoși 34 dobândiți cu [¹¹Raclopridă C și aceeași secvență de scanare PET,³⁴ a fost utilizat pentru normalizarea spațială a imaginilor raportului volum de distribuție. Voxelele imaginilor raportului volumului de distribuție corespund BP_ND + 1.

O analiză independentă a regiunii de interes (ROI) a fost realizată folosind ROI preselectate în caudat, putamen și striat ventral (VS), așa cum a fost descris anterior²⁵ pentru a confirma rezultatele SPM. Măsurile ROI au fost utilizate pentru analiza corelației cu măsurile comportamentale care au fost afectate în mod semnificativ de cofeină și pentru a evalua corelațiile cu nivelurile de cofeină din plasmă.

analize statistice

Hărțile creierului (BP)_ND) au fost netezite spațial în SPM8 folosind un nucleu gaussian izotropic 8-mm pentru a minimiza efectele asociate cu variabilitatea anatomiei creierului la subiecți. O mască striatală (dorsal striatum și VS) a fost creată folosind atlasele digitale ale creierului anatomic furnizate cu software-ul MRIcro (www.cabiatl.com/mricro/). Mai exact, voxelurile corespunzătoare striatumului (caudat, putamen și VS) au fost definite în spațiul stereotactic al Institutului Neurologic de la Montreal, utilizând atlasul automat de etichetare anatomică.³⁵ Analiza variației unidirecționale (în cadrul subiecților) a fost utilizată pentru a evalua efectele medicamentoase (placebo față de cofeină) asupra BP_ND cu SPM8. Semnificația statistică a fost stabilită de pragul strict P_FWE<0.05, corectat pentru comparații multiple la nivel de voxel (în cadrul unei măști striatale) folosind teoria câmpului aleatoriu cu o corecție de eroare în funcție de familie. În scopul vizualizării cu privire la localizarea RMN a regiunilor care diferă semnificativ între placebo și cofeină, am folosit un prag necorectat de P

Pentru analiza ROI independentă, semnificația statistică a fost stabilită la P<0.05, dacă a coroborat constatările SPM.

Pentru măsurile comportamentale și cardiovasculare, am comparat de fiecare dată punctele dintre scorurile placebo și cofeină folosind analiza repetată a varianței. Analizele de corelație au fost făcute pentru a evalua relația dintre regiunile în care cofeina a modificat BP_ND și măsurile comportamentale care au fost afectate în mod semnificativ de cofeină. Semnificația a fost stabilită la P

Începutul paginii

REZULTATE

Efectele cofeinei asupra autoreportărilor și asupra măsurilor cardiovasculare

Comparațiile dintre cofeina și placebo pentru măsurile de timp corespunzătoare au arătat auto-raportări semnificativ mai mari de „alertă” atât la 30 ”(P= 0.05) și la 120 '(P= 0.01) și scoruri mai mici în „somnolență” la 120 ”(P= 0.04) decât placebo. Diferențele dintre cofeină și placebo pentru scorurile legate de starea de spirit și oboseală au atins doar efectele de tendință (P> 0.06 <0.09; Figura 1).

Figura 1.

Efecte comportamentale ale placebo și cafeină înainte și 30 și 120 min după administrarea lor. Semnificația corespunde comparației între placebo (simboluri gri) și cafeină (simboluri negre), iar valorile corespund erorilor standard și mijloacelor.

Figura și legenda completă (54K)

Măsurile cardiovasculare medii nu au fost afectate în mod semnificativ de cofeină (pre vs post). Mai exact, pentru frecvența cardiacă, pre vs postbobo (70 ± 10 vs 64 ± 9) sau pre vs post cafeină (66 ± 9 vs 65 ± 11); pentru presiune sistolică, pre vs post placebo (124 ± 6 vs 122 ± 7) sau pre vs post cafeină (128 ± 11 vs 129 ± 9); sau pentru presiune diastolică, pre vs post placebo (67 ± 10 vs 65 ± 9) sau măsuri pre vs post cafeină (71 ± 12 vs 69 ± 11); niciuna dintre ele nu diferă semnificativ unele de altele.

Măsuri de cofeină în plasmă

Nu au existat niveluri detectabile de cofeină pe probele de plasmă prelevate înainte de administrarea cofeinei. Măsurile concentrației de cofeină în plasmă au fost 4.7 ± 2 μg ml^-1 la 30 min, 5.2 ± 1 μg ml^-1 la 60 min și 4.8 ± 0.6 μg ml^-1 la 120 min. Acest lucru a coroborat faptul că am avut niveluri maxime de cofeină în plasmă la momentul [¹¹C] injecție de raclopridă (60 min post cafeină) și niveluri ridicate la momentul măsurilor comportamentale (30 și 120 min post cafeină).

Efectele cofeinei asupra D₂/D₃Disponibilitate R

SPM a dezvăluit că cofeina a crescut D₂/D₃Disponibilitate R (observată ca creșteri ale BP_ND) în striatul drept și stâng (inclusiv putamenul dorsal și VS), așa cum este arătat atât de hărțile statistice medii, cât și de valorile individuale extrase din centrul grupurilor semnificative (Figura 2, Tabelul 1).

Figura 2.

(a) Hărți ale creierului obținute cu Mapping Parametric Statistical (SPM) care prezintă diferențe semnificative în D₂/D₃Disponibilitatea R, care a fost cuantificată ca potențial de legare nesubstituibil (BP)_ND), între placebo și cofeină pentru contrast cofeina> placebo. Pragul pentru semnificație corespunde P_u<0.01, grupuri> 100 voxeli. (b) Valori individuale pentru BP_ND din măsurile extrase în putamenul dorsal și în striatul ventral după placebo și după cofeină.

Figura și legenda completă (133K)

Tabelul 1 - Semnificația statistică pentru modificările TA_ND pentru cafeina de contrast mai mare decât placebo.

Masă completă

Analizele ROI independente au coroborat acea cofeină în comparație cu placebo induse creșteri mici, dar semnificative ale BP_ND, în putamen (placebo: 2.84 ± 0.37 vs cofeină: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) și în VS (placebo: 2.69 ± 0.31 vs. cafeină: 2.84 ± 0.39, P= 0.05), dar nu în caudat.

Corelații între modificările induse de cafeină în D₂/D₃Disponibilitate R și comportament și niveluri plasmatice

Analiza corelației cu ROI striatal și măsurile comportamentale au arătat o corelație pozitivă semnificativă între VS și alertă (r= 0.56, P= 0.01) astfel încât crește în D₂/D₃Disponibilitatea R cu cofeină a fost asociată cu creșterea vigilenței.

Analiza corelației dintre modificările induse de cafeină în D₂/D₃Disponibilitatea R în striatum și nivelurile de cofeină în plasmă nu au fost semnificative.

Începutul paginii

Discuție

Aici arătăm că cofeina crește D₂/D₃Disponibilitatea R în striatum (evidențiată ca creșteri ale BP_ND în putamen dorsal și VS) într-un grup de controale sănătoase cu niveluri scăzute de aport de cofeină zilnic. Aceste constatări sunt în concordanță cu constatările unui PET anterior [¹¹Studiul de raclopridă C] realizat într-un grup mic de subiecți (opt băutori de cafea obișnuiți), care a raportat, de asemenea, creșteri ale D₂/D₃Disponibilitate R în striatum cu cofeină (200 mg).²⁴ Rezultatele acestor două studii sugerează astfel că cofeina în doze consumate în mod obișnuit de către oameni ar putea îmbunătăți semnalizarea DA prin creșterea D₂/D₃Nivelurile R sau afinitatea lor, mai degrabă decât prin creșterea eliberării de DA în striatum.

Aici interpretăm rezultatele creșterilor de BP_ND (în BP_ND disponibilitate) cu cofeină pentru a sugera că acestea reflectă creșteri ale D₂/D₃Nivelurile R în loc să reflecte scade în DA endogenă, care este modul în care crește de obicei în BP_ND sunt interpretate (concurența redusă de la DA la legarea la D₂/D₃R). Motivele acestei interpretări urmează. În primul rând, este recunoscut faptul că medicamentele de alertă (amfetamină, metilfenidat și modafinil) cresc eliberarea de DA în striatum.^{3, 25, 36} În al doilea rând, studiile clinice au arătat că creșterea DA în striatum indusă de medicamente stimulante sunt asociate cu creșterea vigilenței.⁵ În cele din urmă, studii preclinice au arătat că creșterile DA striatale induse de stimulanți și modafinil sunt necesare pentru acțiunile lor de promovare a trezirii.⁶ Astfel, dacă cofeina ar fi redus DA în striatum, aceasta ar fi dus la o creștere a oboselii și a somnolenței în loc de creșterea vigilenței observate după administrarea cofeinei. Interpretarea noastră conform căreia creșterile D striatale₂/D₃Disponibilitatea R în VS cu cofeină reflectă o creștere a D₂/D₃Nivelurile R sunt, de asemenea, în concordanță cu concluziile noastre conform cărora reglarea D2 / D3R în VS după privarea de somn este asociată cu alertă redusă.⁵

Neuronii striato-palidieni își reglează excitabilitatea schimbând D₂Niveluri R în membrană.³⁷ Astfel, D₂Rregulați cu stimularea DA³⁸ și reglați cu semnalizare DA redusă.^{39, 40} Stimularea DA a D₂R declanșează interiorizarea lor,³⁸ care pot fi apoi reciclate sau degradate.^{38, 41} Interiorizarea D2R este reglementată de A_2AR,⁴² agoniștii facilitează interiorizarea ei prin legarea β-arrestinei 2 la A_2ARD₂Heteromeri ai receptorilor R⁴³ în timp ce A_2AAntagoniștii R interferează cu D₂R internalizarea neuronilor striatali.⁴⁴ Astfel, cofeina poate interfera cu un tonic A_2AInternalizarea R dependentă de D₂R mediat de adenozina endogenă, care ar putea contribui la efectele sale psiostimulante.^{14, 19, 45, 46} Într-adevăr, constatările noastre împreună cu cele raportate anterior arată că cofeina a crescut D₂Disponibilitate R în striatum,²⁴ susține această interpretare. Deoarece cofeina modulează semnalizarea DA, în parte, prin antagonismul său de A_2AR,⁴⁷ D indusă de cofeină₂Creșterile R ale striatului ar fi în concordanță cu antagonismul cefeinic al A_2A-mediat D₂R internalizare. Într-adevăr, A_2A șoareci knockout receptori arată D crescut₂Niveluri R în striat;⁴⁸ deși nu putem neapărat să egalăm starea cronică a unei eliminări cu efectele expunerii acute la cofeină.

Cu toate acestea, indiferent de mecanismul responsabil pentru creșterile D striatale₂/D₃Disponibilitatea R, rezultatele noastre indică faptul că la om, cofeina în doze consumate în mod obișnuit, nu crește DA în striatum. Aceasta este în concordanță cu concluziile obținute din studiile de microdializă la rozătoare care arată că cofeina (0.25 – 5 mg kg^-1 intravenos sau 1.5 până la 30 mg kg^-1 intraperitoneal) nu a crescut DA în nucleul accumbens,^{22, 23} deși un studiu a raportat crește cu o cantitate mare (10 mg kg^-1 intraperitoneal), dar nu o doză mai mică de cofeină (3 mg kg^-1 intraperitoneal).²¹ Astfel, pe baza constatărilor actuale și anterioare²⁴ iar rezultatele preclinice, cofeina în doze relevante pentru consumul uman nu pare să crească DA în nucleul accumbens. Întrucât capacitatea medicamentelor de abuz de a crește DA este necesară pentru efectele lor răsplătitoare și pentru neuroadaptările asociate fenotipului pentru dependență,⁴⁹ acest lucru ar putea explica de ce cofeina nu produce administrarea compulsivă și pierderea controlului care caracterizează dependența.⁵⁰

Creșterea D determinată de cofeină₂/D₃R în VS au fost asociate cu creșteri ale vigilenței. Această asociere între alertă și D₂/D₃R reproduce descoperirile noastre anterioare cu privarea de somn, dar în sens invers, în care am arătat că scăderea D₂/D₃Disponibilitatea R în VS cu privare de somn a fost asociată cu reducerea vigilenței.⁵ În studiul PET anterior, creșterea D striatică indusă de cofeină₂/D₃Disponibilitatea R a fost asociată cu oboseala redusă.²⁴ Astfel, aceasta oferă dovezi că semnalizarea sporită prin D₂/D₃R în regiunile striatice ar putea spori vigilența sau scade oboseala, în timp ce semnalizarea redusă ar putea scădea vigilența sau crește oboseala.

Limitări ale studiului

În mod tradițional, crește D₂/D₃Disponibilitate R cu [¹¹Rcloprida, după cum s-a observat aici, au fost interpretate pentru a reflecta scăderi ale eliberării DA. În schimb, modelul nostru ne conduce să le interpretăm ca creșteri ale D₂/D₃Nivelurile R și / sau creșterea afinității. Cu toate acestea, modelul nostru nu poate exclude potențialul confuz că mai mult de un factor ar putea afecta legarea [¹¹C] racloprid. În acest sens, ar trebui efectuate experimente preclinice care folosesc compuși mai selectivi pentru a investiga dacă efectele cofeinei asupra [¹¹C] legarea raclopridei reflectă modificările expresiei sau în afinitatea lui D₂/D₃R și dacă aceste efecte reflectă antagonismul cofeinei la A_2AR. Tot pentru că [¹¹C] racloprida se leagă de ambele D₂R și D₃R,⁵¹ nu putem distinge dacă creșterea indusă de cafeină în BP striatală_ND reflectă doar creșteri ale D₂R sau, de asemenea, în D₃R. Cu toate acestea, în putamen unde densitatea relativă a D₃R este mult mai mic decât cel al lui D₂R,⁵² efectele cafeinei pot reflecta D₂R. Un alt potențial confuz în studiul nostru este că cofeina reduce semnificativ fluxul de sânge cerebral,⁵³ care ar putea interfera cu BP_ND măsurile ca efectele fluxului sanguin cerebral diferă între cerebel și striat.⁵⁴ Cu toate acestea, deoarece cofeina scade fluxul sanguin cerebral în striatum într-o măsură mai mare decât în ​​cerebel,⁵⁴ acest lucru ar duce la scăderi ale BP striatale_ND, întrucât am arătat contrariul; adică creșteri ale BP striatale_ND cu cofeină, ceea ce indică faptul că descoperirile noastre nu se datorează modificărilor induse de cafeină în fluxul sanguin cerebral. Deși metoda PET raclopridă nu poate face distincția între presinaptic și postsinaptic D2 / D3R, faptul că cofeina este un antagonist la receptorii A2A, care sunt exprimați în neuroni spinoși medii care exprimă D2R, dar nu în neuronii DA ne determină să presupunem că efectele sunt postsinaptice. O altă confuzie în studiile noastre este efectul de ordine, deoarece placebo a fost întotdeauna administrat 2 h înainte de cofeină. Cu toate acestea, studiile care au evaluat reproductibilitatea test-retest pentru legarea la raclopride (inclusiv a noastră)^{55, 56} nu au raportat diferențe semnificative între măsuri chiar și atunci când măsurile repetate au fost efectuate în aceeași zi⁵⁷ conform studiului curent, indicând faptul că efectul comenzii este puțin probabil să țină cont de constatările noastre. Nu suntem în măsură să evaluăm dacă participanții au fost capabili să stabilească dacă au primit cofeină sau placebo, deoarece nu le-am întrebat la sfârșitul studiului. În cele din urmă, nu am colectat probe de sânge pentru epinefrină și norepinefrină, care sunt crescute de cofeină.⁵⁸ Astfel, nu putem exclude contribuția efectelor cofeinei în sistemul autonom asupra efectelor comportamentale ale cofeinei. Cu toate acestea, asocierea semnificativă între creșterea disponibilității D2R în VS și alertă indică faptul că efectele cofeinei asupra semnalizării D2R contribuie la efectele sale de alertă.

Începutul paginii

Concluzie

Prezentăm o creștere semnificativă a D₂/D₃Disponibilitatea R în striatum cu administrare de cofeină, ceea ce indică faptul că cofeina în doze consumate de oameni nu crește DA în striatum. În schimb, interpretăm concluziile noastre pentru a indica faptul că efectele de creștere a DA a cofeinei în creierul uman sunt indirecte și mediate de o creștere a D₂/D₃Niveluri R și / sau modificări în D₂/D₃R afinitate.

Începutul paginii

Conflictul de interese

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Începutul paginii

Referinte

1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Consumuri de cofeină pentru băuturi în SUA Food Chem Toxicol 2014; 63: 136–142. | Articol | PubMed | ISI |
2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. D-amfetamina orală determină deplasarea prelungită a raclopridului [11C] măsurat prin PET. Synapse 2004; 51: 27–31. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al. Efectele modafinilului asupra dopaminei și transportatorilor de dopamină din creierul uman masculin: implicații clinice. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al. Dozele terapeutice de metilfenidat oral cresc semnificativ dopamina extracelulară în creierul uman. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al. Dovezi că privarea de somn reglează în jos dopamina D2R în striatul ventral din creierul uman. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Articol | PubMed | ISI |
6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Rolul dopaminergic în starea de veghe indusă de stimulent. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Medierea dopaminică a efectelor pozitive de întărire a amfetaminei la voluntari sănătoși naivi stimulanți: rezultatele unei cohorte mari. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Articol | PubMed | ISI |
8. Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Preferință de loc condiționată indusă de modafinil prin intermediul sistemului dopaminergic la șoareci. Synapse 2011; 65: 733-741. | Articol | PubMed | ISI |
9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al. Efectele de întărire ale psihostimulanților la om sunt asociate cu creșteri ale dopaminei cerebrale și cu ocuparea receptorilor D (2). J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al. Potențialul de dependență al modafinilului și sensibilizarea încrucișată cu cocaina: un studiu preclinic. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Articol | PubMed | ISI |
11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmacoterapie pentru somnolență excesivă în timpul zilei. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | Articol | PubMed | ISI |
12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M et al. Neuroprotecția prin cofeină și inactivarea receptorilor de adenozină A (2 A) într-un model al bolii Parkinson. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Efectele stimulante ale cofeinei asupra comportamentului locomotor la șoareci sunt mediate prin blocarea receptorilor adenozinei A (2A). Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al. Receptorii de adenozină A2A, dar nu A1, mediază efectul de excitare al cofeinei. Nat Neurosci 2005; 8: 858-859. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al. Efectul excitării cofeinei depinde de receptorii adenozinei A2A din coaja nucleului accumbens. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Relevanța funcțională a heteromerilor receptorilor neurotransmițătorilor în sistemul nervos central. Trends Neurosci 2007; 30: 440–446. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Receptorii dopaminei D2 și adenozinei A2A reglează excitația mediată de NMDA în neuronii accumbens prin heteromerizarea receptorilor A2A-D2. Neuropsihofarmacologie 2009; 34: 972–986. | Articol | PubMed | ISI |
18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al. Detectarea interacțiunilor antigenului ex vivo prin testul ligaturii de proximitate: complexe de receptori endogeni de dopamină D2-adenozină A2A în striat. Biotehnici 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
19. Ferre S. Rolul sistemelor neurotransmițătoare ascendente centrale în efectele psiho-stimulante ale cofeinei. J Alzheimers Dis 2010; 20 (Supliment 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Acțiuni ale cofeinei în creier cu referire specială la factorii care contribuie la utilizarea pe scară largă a acesteia. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Cofeina induce eliberarea de dopamină și glutamat în coaja nucleului accumbens. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Efectele diferențiale ale cofeinei asupra transmiterii dopaminei și acetilcolinei în zonele cerebrale ale șobolanilor naivi pentru medicamente și pre-tratați cu cofeină. Neuropsihofarmacologie 2002; 27: 182–193. | Articol | PubMed | ISI |
23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Cofeina și dopamina cu coajă accumbens. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
24. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Efectele dopaminergice ale cofeinei în striatul uman și talamus. Neuroreport 2004; 15: 281-285. | Articol | PubMed | ISI |
25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al. Imaginând concurența endogenă a dopaminei cu [11C] raclopridă în creierul uman. Synapse 1994; 16: 255–262. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al. Efecte comportamentale și cardiovasculare ale metilfenidatului intravenos la subiecții normali și consumatorii de cocaină. Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | Articol |
27. Fischman MW, Foltin RW. Utilitatea măsurătorilor efectelor subiective în evaluarea răspunderii abuzive a drogurilor la om. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Articol | PubMed |
28. Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Absorbția și efectele subiective ale cofeinei din cafea, cola și capsule. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721-726. | Articol | PubMed | ISI |
29. Tanaka E. Determinarea simultană a cofeinei și a metaboliților săi demetilați primari în plasma umană prin cromatografie lichidă de înaltă performanță. J Chromatogr 1992; 575: 311-314. | Articol | PubMed |
30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu metabolismul frontal redus la consumatorii de cocaină. Sinapsa 1993; 14: 169–177. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
31. Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. Farmacocinetica comparativă a cofeinei și a metaboliților săi demetilați primari paraxantină, teobromină și teofilină la om. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
32. Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al. Analiza seriilor de timp fMRI revizuite. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
33. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Rapoarte de volum de distribuție fără prelevare de sânge din analiza grafică a datelor PET. J Cereb Flux de sânge Metab 1996; 16: 834–840. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Dependență: dincolo de circuitele de recompensare a dopaminei. Proc Natl Acad Sci SUA 2011; 108: 15037–15042. | Articol | PubMed |
35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al. Etichetarea anatomică automată a activărilor în SPM utilizând o parcelare anatomică macroscopică a creierului cu un singur subiect RMN RMN. Neuroimage 2002; 15: 273-289. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al. Imagistica transmiterii dopaminei mezolimbice umane cu tomografie cu emisie de pozitroni. Partea II: eliberarea de dopamină indusă de amfetamină în subdiviziunile funcționale ale striatului. J Cereb Flux de sânge Metab 2003; 23: 285–300. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Dovezi că proteina BLOC-1 disbindină modulează internalizarea și semnalizarea receptorilor dopaminergici D2, dar nu și internalizarea D1. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V et al. Răspunsul la dopamină este reglementat prin sortarea țintită a receptorilor D2. Proc Natl Acad Sci SUA 2005; 102: 11521–11526. | Articol | PubMed | CAS |
39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. Reglarea în sus a receptorilor D2 este dependentă de evoluția temporală a ocupării D2: un studiu longitudinal [11C] -raclopridă PET la pisici. Neuropsihofarmacologie 2009; 34: 662-671. | Articol | PubMed | ISI |
40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Modificări asimetrice ale receptorilor dopaminei în striat după epuizarea unilaterală a dopaminei. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Articol | PubMed | ISI |
41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al. Identificarea a două căi de reciclare endosomală funcțional distincte pentru receptorul dopaminei D (2). J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Articol | PubMed | ISI |
42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al. Coagregarea, cointernalizarea și codificarea sensibilizării receptorilor adenozinei A2A și receptorilor dopaminergici D2. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Despre existența unui posibil complex A2A-D2-beta-Arrestin2: modularea agonistă A2A a recrutării beta-arrestin2 induse de agonistul D2. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Modularea A (2) un antagonist al receptorului pe interiorizarea receptorului D (2) și fosforilarea ERK. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Articol | PubMed | ISI |
45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Cofeina și teofilina ca antagoniști ai receptorilor de adenozină la om. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588-593. | PubMed | ISI | CAS |
46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Efectele N6-ciclopentiladenozinei și cofeinei asupra reglării somnului la șobolan. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al. Heteromerii receptorilor adenozinei A1-A2A: noi ținte pentru cofeina din creier. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Articol | PubMed | ISI |
48. Dasesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L et al. Activitate hipodopaminergică striatală funcțională la șoareci lipsiți de receptori de adenozină A (2A). J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Circuite de dependență în creierul uman. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Articol | PubMed | ISI |
50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Cofeina: efectele comportamentale ale sevrajului și problemele conexe. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Articol | PubMed | ISI |
51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Afinități relative ale medicamentelor dopaminergice la receptorii dopaminei D2 și D3. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Articol | PubMed | ISI |
52. Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M et al. Imaginarea receptorilor de dopamină D3 din creierul uman cu tomografie cu emisie de pozitroni, [11C] PHNO și un antagonist selectiv al receptorilor D3. Biol Psychiatry 2010; 68: 392-399. | Articol | PubMed | ISI |
53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Cofeina și fluxul sanguin cerebral uman: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Articol | PubMed | ISI | CAS |
54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Efectul ceaiului negru și al cofeinei asupra fluxului de sânge cerebral regional măsurat cu etichetarea spinului arterial. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | Articol | PubMed | ISI |
55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al. Reproductibilitatea test-retest a legării receptorului de dopamină D2 / 3 în creierul uman măsurată prin PET cu [11C] MNPA și [11C] raclopridă. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Articol | PubMed | ISI |
56. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R et al. Reproductibilitatea măsurilor repetate de legare a carbonului-11-raclopridă în creierul uman. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V et al. Reproductibilitatea legării receptorului D2 al straminei și talamicului dopaminei folosind raclopridă [11C] cu tomografie cu emisie de pozitroni de înaltă rezoluție. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Articol | PubMed | ISI |
58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Efectele cardiovasculare acute și pe termen lung ale cafelei: implicații pentru bolile coronariene. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Articol | PubMed | ISI | CAS |

Începutul paginii

Mulţumiri

Mulțumim lui Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog și Ruben Baler pentru contribuțiile lor. Această cercetare a fost susținută de Programul de cercetare intramurală NIH (NIAAA)