Diferențele în disponibilitatea receptorului dopaminei D2 și reacția la noutate la maimuțele masculine adăpostite social în timpul abstinenței de la cocaină (2010)

OBSERVAȚII: Demonstrează faptul că animalele dominante au niveluri mai ridicate de receptori D2 și necesită mai mult timp înainte de a investiga un articol nou plasat în cușcă. La om, dominația înseamnă să te simți bine despre tine și despre viața ta. Mai puțin atras de noutate înseamnă mai puțin probabil să devii dependent și să te simți mulțumit de ceea ce ai.

Psihofarmacologie (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Abstract

Argumentare

Studiile efectuate la maimuțe adăpostite social au demonstrat o influență a poziției în ierarhia de dominare socială asupra receptorilor D2 ai dopaminei cerebrale și a efectelor de întărire ale cocainei care disipă după administrarea cocainei pe termen lung.

Obiectiv

Scopurile studiului au fost de a examina efectele abstinenței de la cocaină asupra receptorilor D2 în maimuțele adăpostite social și de a extinde caracterizările comportamentale la măsurile de reactivitate la un obiect nou.

materiale si metode

S-au utilizat doisprezece maimuțe masculine cynomolgus adăpostite social cu experiență extinsă de auto-administrare a cocainelor (doze medii de viață - 270 și 215 mg / kg pentru maimuțe dominante și subordonate). Abstinența a durat aproximativ 8 luni, după care disponibilitatea receptorului D2 a fost evaluată utilizând tomografie cu emisie de pozitroni și ligandul D2 [18F] fluoroclebopride. Reacția la noutate a fost, de asemenea, evaluată la acești subiecți, precum și la nouă maimuțe adăpostite individual.

REZULTATE

În timpul abstinenței, disponibilitatea receptorului D2 în nucleul caudat a fost semnificativ mai mare la maimuțele dominante față de cele subordonate. Latența medie la atingerea unui obiect nou a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la maimuțele dominante comparativ cu subordonații sau maimuțele adăpostite individual. La maimuțele cu experiență socială, sa observat o corelație pozitivă semnificativă între disponibilitatea receptorului nucleului caudat D2 și latențele pentru atingerea obiectului roman.

Concluzii

Deși cocaină cronică autoadministrează blând capacitatea de dominare socială de a modifica disponibilitatea receptorului D2 și sensibilitatea la efectele de întărire a cocainei, această influență reapare în timpul abstinenței. În plus, datele sugerează că experiența anterioară cu dominația socială poate duce la latențe mai lungi ca reacție la noutate - o trăsătură de personalitate asociată cu vulnerabilitate redusă la abuzul de cocaină.

Cuvinte cheie: Rangul social, reacția la noutate, imagistica PET, vulnerabilitatea, primatele non-umane

Lucrările anterioare efectuate la primatele neumane adăpostite social au constatat că disponibilitatea receptorilor de dopamină (DA) D2, evaluată cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET), a fost mai mare la maimuțele dominante comparativ cu animalele subordonate (Grant și colab. 1998; Morgan și colab. 2002). Într-unul dintre aceste studii, disponibilitatea receptorilor D2 a crescut cu aproximativ 20% la maimuțele care au obținut dominația, dar au rămas neschimbate la subordonații (Morgan și colab. 2002). Aceste schimbări în disponibilitatea receptorului D2 au avut consecințe comportamentale, astfel încât maimuțele dominante au administrat în mod substanțial mai puțin cocaină comparativ cu animalele subordonate. Astfel, se pare că nivelurile ridicate ale receptorilor D2 "au protejat" maimuțele dominante de efectele de întărire ale cocainei, care sunt în concordanță cu datele obținute la oameni și animale de laborator (Volkow și colab. 1999; Thanos și colab. 2001; Nader și colab. 2006; Dalley și colab. 2007).

Aceste studii au indicat că poziția din ierarhia socială ar putea influența vulnerabilitatea la efectele de întărire a cocainei în timpul expunerii precoce; cu toate acestea, se cunoaște mai puțin despre influența rangului social la maimuțe cu istorii extinse de autoadministrare a cocainei. La maimuțele cu adăpost de grup descrise mai sus, diferențele legate de clasa socială în disponibilitatea receptorului D2 și autoadministrarea cocainei nu au fost observate odată ce maimuțele au auto-administrat cocaina timp de mai mulți ani (Czoty și colab. 2004). Astfel, influența mediului social a disipat în timp, aparent datorită efectelor farmacologice indirecte ale cocainei asupra receptorilor D2. Scopul principal al studiului a fost de a examina dacă diferențele legate de rangul social în disponibilitatea receptorilor D2 ar reveni în timpul abstinenței la cocaină sau, alternativ, dacă expunerea pe termen lung a cocainei a schimbat permanent creierul astfel încât neuroplasticitatea legată de rangul social nu mai era posibil.

Un alt scop al acestui studiu a fost de a examina relația dintre disponibilitatea receptorului D2 și măsurile de trăsături de personalitate ale maimuțelor experimentate cu cocaină. Studiile preclinice au stabilit o legătură între aspectele personalității și vulnerabilitatea la abuzul de substanțe (Dawe și Loxton 2004; Verdejo-Garcia și colab. 2008). La animalele de laborator, măsurile de diferite aspecte ale impulsivității, cum ar fi reacția la noutate, pot prezice sensibilitatea la efectele comportamentale legate de abuz ale psihostimulantelor (de exemplu, Piazza și colab. 1989, 2000; Bardo și colab. 1996; Perry și colab. 2005; Dalley și colab. 2007). Căutarea intensă a noutății a fost, în general, asociată cu disponibilitatea scăzută a receptorilor subcorticali D2, cu niveluri extracelulari DA mai mari și cu o vulnerabilitate crescută la autoadministrarea medicamentului (Piazza și colab. 1991; Hooks și colab. 1991; Rouge-Pont și colab. 1993; Dalley și colab. 2007). În studiul de față, am evaluat relația de reacție cu noutatea și disponibilitatea receptorului D2 în nucleul caudat și în putamenul de maimuțe care au fost adăpostite cu cocaină socială; latența de atingere a unui obiect nou a fost comparată cu datele provenite de la maimuțele cu control cacaină naivă în mod individual. Pe baza relației dintre disponibilitatea receptorului D2 și măsurile de căutare a noutății la șobolani, am presupus că maimuțele dominante ar fi mai puțin reactive decât subordonații (adică, latențe mai lungi pentru a atinge un obiect nou) și că diferențele sociale legate de rang în reacție la noutate diferențe paralele în disponibilitatea receptorilor D2.

materiale si metode

Subiecții

Douăzeci și una de maimuțe masculine cynomolgus de sex masculin (Macaca fascicularis) au servit ca subiecți. Doisprezece dintre aceste maimuțe au avut o istorie de a fi adăpostite în grupuri de trei sau patru ani de peste 2 (Czoty și colab. 2004, 2005b). La începutul experimentelor actuale, șase maimuțe trăiau în două grupe sociale de câte trei maimuțe pe grup, iar șase maimuțe erau adăpostite între ele. Toată 12 a administrat cocaină de sine mai multe zile pe săptămână pentru mai mult de 2 ani, fie în cadrul unui program cu referință fixă ​​(FR) pentru prezentarea cocainei (Czoty și colab. 2004) sau un program FR concomitent de prezentare a alimentelor și a cocainei (Czoty și colab. 2005b). Nu au existat diferențe între consumul mediu de viață și consumul de cocaină din ultimul an între maimuțele dominante și cele subordonate, deși prima a fost oarecum mai mare la maimuțele dominante (Tabelul 1). Restul de nouă maimuțe au fost adăpostite individual și nu au avut expunere anterioară la cocaină. Aceste animale au fost incluse pentru a evalua mai bine impactul locuințelor sociale asupra obiectivului nostru principal de comportament (reactivitatea la un obiect nou). Fiecare maimuță a fost echipată cu un guler de nailon (Primate Products, Redwood City, CA, SUA) și a fost instruit să se așeze liniștit într-un scaun de reținere standard pentru primate (produse Primate) folosind un pol de construcții special conceput pentru prăjitură (Primate Products) . Maimuțele au fost cântărite săptămânal și au hrănit suficiente alimente zilnic (Purina Monkey Chow și fructe și legume proaspete) pentru a menține greutățile corporale la aproximativ 95% din nivelurile de hrană liberă. Greutățile corporale, care au în medie 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), nu s-au schimbat semnificativ în timpul abstinenței și nu au fost diferite între maimuțele dominante și cele subordonate. Apa era disponibilă ad libitum în cușcă.

Tabelul 1  

Descrierea istoricelor de cocaină ale maimuțelor (miligrame pe kilogram), durata abstinenței (zile) și comportamentul operatorilor în timpul abstinenței, în funcție de gradul social

Maimuțele au trăit în cuști din oțel inoxidabil (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, SUA) cu pereți detașabili care au separat maimuțele în cadrane (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Maimuțele adăpostite social au fost separate, zilnic, timp de mai multe ore, în timpul sesiunilor de comportament operant și al hrănirii; partițiile rămase în loc pentru maimuțele adăpostite individual. Statutul social a fost stabilit anterior pentru fiecare maimuță în funcție de rezultatele întâlnirilor agonistice utilizând proceduri similare cu cele descrise anterior (a se vedea Kaplan și colab. 1982; Czoty și colab. 2005b, 2009). Pe scurt, doi observatori au efectuat separat câteva sesiuni de observare 15-min per pix. Comportamentele agresive, supuse și afiliative au fost înregistrate conform unei etografii descrise anterior (vezi Tabelul 1 în Morgan și colab. 2000) utilizând software-ul Noldus Observer (Noldus Information Technology; Wageningen, Olanda). În aceste sesiuni de grup focal, au fost înregistrate atât inițiatorii, cât și destinatarii comportamentelor. Maimuța din fiecare stilou care agresează față de ceilalți și nu se supune niciunuia a fost clasat pe locul #1 (cel mai dominant). Maimuța desemnată ca cea mai subordonată a prezentat o frecvență scăzută a comportamentelor agresive și a fost supusă tuturor celorlalți maimuțe din stiloul injector (pen). În fiecare stilou din trei maimuțe, maimuța clasată pe # 2 a fost supusă celei mai dominante maimuțe și a agresat maimuța celei mai subordonate; astfel, ierarhiile din stilouri care au constat din trei maimute au fost liniare și tranzitive. Pentru studiile de față, # maimuțe clasate pe 1 au fost considerate dominante (n= 5), iar toate celelalte maimuțe au fost considerate subordonate (n= 7). Acoperirea și manipularea animalelor și toate procedurile experimentale au fost efectuate în conformitate cu 2003 National Research Council Orientări pentru îngrijirea și utilizarea mamiferelor în neuroștiințe și cercetări comportamentale și au fost aprobate de Comisia pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de la Universitatea Wake Forest. Îmbunătățirea mediului a fost asigurată așa cum sa subliniat în Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor din cadrul Planului de îmbogățire a mediului înconjurător din cadrul Universității Wake Forest University Non-Human Primate.

Imagistica MR și PET

O reprezentare anatomică a creierului a fost obținută pentru fiecare maimuță adăpostită social folosind imagistica prin rezonanță magnetică (RMN). Aproximativ 20 min înainte de scanare, subiecții au fost anesteziați cu ketamină (15 mg / kg, im) și transportați la facilitatea de IRM. Anestezia a fost menținută în timpul procedurii de scanare cu suplimente de ketamină, atunci când este necesar. 3D achiziționarea gradientului rămas în starea de echilibru a imaginilor creierului (timp de ecou 5, timp de repetiție 45, unghi de înclinare 45, lățime de bandă a receptorului 15.6 kHz, câmp vizual (FOV) 18 cm, matrice 256 × 192, grosime 2 mm, număr de excitații 3) cu un scanner 1.5-T GE Signa NR (GE Medical Systems). Imaginile din creierul întreg T1 au fost folosite pentru definirea anatomică a regiunilor sferice de interes (ROI), incluzând nucleul drept și stâng de caudate, putamen (0.5 mm radius) și cerebelul (0.8 mm radius), pentru administrarea concomitentă a imaginilor PET. Animalele adăpostite individual nu au fost studiate cu PET.

În timpul abstinenței, s-au efectuat scanări PET în fiecare maimuță pentru a măsura disponibilitatea receptorului D2 utilizând radioligand receptorului D2 [18F] fluorocleboprida (FCP), care nu diferențiază între subtipurile superfamiliei asemănătoare D2 (adică D2D3și D4 receptori; Mach și colab. 1996). Durata abstinenței la cocaină nu a fost semnificativ diferită între maimuțele dominante și subordonate (Tabelul 1). Înainte de fiecare studiu, maimuțele au fost anesteziate cu 10 mg / kg ketamină și transportate la Centrul PET. Detalii privind [18F] sinteza FCP, protocolul de obținere a datelor PET, procedura de prelevare a probelor de sânge și analiza metabolitului au fost descrise pe deplin (Mach și colab. 1993a, b, 1996, 1997; Nader și colab. 1999). Pe scurt, un cateter arterial și unul venos au fost inserați prin bastonul percutanat pentru prelevarea de probe de sânge și, respectiv, pentru injecția cu trasor. A fost administrat un agent paralitic (0.07 mg / kg de vecuroniu Br, iv) și ventilarea a fost menținută de un aparat respirator pe parcursul scanării PET 3-h. Dozele suplimentare de vecuroniu (0.1 mg / h) au fost administrate pe tot parcursul studiului. Temperatura corporală a fost menținută la 40 ° C, iar semnele vitale (ritmul cardiac, tensiunea arterială, rata de respirație și temperatura) au fost monitorizate pe parcursul procedurii de scanare.

Imaginile au fost obținute pe un scaner PET General Electric Advance NXi. Într-o singură scanare, Advance NXi a furnizat felii transversale 35 cu o distanță 4.25-mm de la centru la centru pe un câmp de vedere axial 15.2-cm. Rezoluția transaxială a scanerului variază de la 3.8 mm în centrul FOV la 7.3 mm radial și 5.0 mm tangențială la o rază de 20 cm când este reconstruită cu un filtru rampă. Rezoluția sa axială variază de la 4.0 mm la centru până la 6.6 mm la o rază de 20 cm când este reconstruită cu un filtru rampă. Pentru mai multe informații despre performanța acestui scanner, consultați DeGrado și colab. (1994). La începutul scanării, aproximativ 5 mCi de [18F] FCP a fost injectat, urmat de 3 ml de soluție salină heparinizată. S-au efectuat scanări și s-au înregistrat imagini la IRM ale fiecărui subiect (a se vedea Czoty și colab. 2005a). Timpul de activitate a curbelor de activitate a fost generat pentru concentrațiile radiotracerului în ROI definite pe RMN-ul co-înregistrat al fiecărui subiect. Ratele volumului de distribuție (DVR) pentru nucleul caudat și putamen au fost calculate utilizând cerebelul ca regiune de referință și metoda grafică a Logan și colab. (1996). Astfel, DVR a servit ca un indice de specific [18F] legare FCP în fiecare ROI.

Întreținerea alimentară a rămas

În timpul abstinenței de la cocaină, opt maimuțe nu au primit alte droguri. Trei maimuțe (C-6528, C-6628 și C-6629) au primit injecții cu agonistul receptorului serotoninei 1A 8-OH-DPAT (<0.4 mg / kg în total timp de câteva săptămâni) înainte de ședințele comportamentale în care au răspuns programul simultan al FR al disponibilității alimentelor și a soluției saline (Czoty și colab. 2005b). Pe parcursul mai multor luni, C-6526 a avut expunere la 4.7 mg / kg din midazolamul benzodiazepinei în conformitate cu programul concurent al disponibilității alimentelor și midazolamului (studii nepublicate). Cel puțin 4.5 luni au trecut după această expunere la medicament înainte de scanarea PET. În acel timp și pe durata abstinenței la toate animalele, maimuțele au participat la studii de comportament aproximativ o dată pe săptămână, în scopul menținerii comportamentului operant după întreruperea sesiunilor de autoadministrare. În fiecare zi, maimuțele au fost separate prin împărțirea cuștii în cadrane. Apoi, fiecare maimuță a fost așezată într-un scaun de reținere și plasată într-o cameră ventilată, cu atenuarea sunetului (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, SUA). În timpul sesiunii, răspunsurile 50 de pe maneta operatorului (FR50) au condus la livrarea unui pelet de alimente 1-g. Sesiunile au durat până când au fost obținute întăriri 30 sau 60 min au trecut, oricare ar fi fost primul.

Răspunsul la noutate

În timpul abstinenței de la cocaină la maimuțele adăpostite social și la toate animalele adăpostite individual, a fost determinată latența de a atinge un obiect nou. Mai întâi, maimuța din cușcă, adiacentă cu cușcă de casă a subiectului, a fost scoasă, partiția a fost îndepărtată dintre cuști, iar subiectul a fost mutat în cușca adiacentă. Apoi, partiția a fost înlocuită, iar obiectul roman, o cutie măsurată 30.5 × 20.3 × 20.3 cm din plexiglas negru, a fost plasată în cușca de casă goală a maimuței. În cele din urmă, partiția a fost din nou eliminată, iar latența maimuței pentru atingerea obiectului a fost înregistrată. Dacă maimuța nu a atins obiectul în interval de 15 min, a fost atribuit un scor de 900 s. Toate sesiunile au fost filmate și marcate de un observator orb la rangul social al maimuței. Deși oarecum arbitrară, durata maximă a lui 900 sa bazat pe date preliminare (A Bennett și P Pierre, nepublicate) și a fost stabilită înainte de începerea acestui experiment.

Analiza datelor

DVR-urile din nucleul caudat și putamen au fost comparate între maimuțe dominante și subordonate folosind t teste. În ceea ce privește reactivitatea obiectului nou, deoarece unele maimuțe dominante nu au atins obiectul din cadrul 900 s și au fost atribuite astfel un scor de 900, a fost folosită o analiză unică a varianței (ANOVA) (neparametrică) Kruskal-Wallis, urmată de Mann post hoc -Whitney U teste. În cele din urmă, în maimuțele adăpostite social, corelațiile dintre latențe pentru atingerea obiectului roman și [18F] DVR-urile FCP în nucleul caudat și putamen au fost calculate utilizând un coeficient de corelare a rangului Spearman (neparametric). În toate cazurile, diferențele au fost considerate semnificative statistic când p

REZULTATE

Imagistica PET în timpul abstinenței

DVR medie în nucleul caudat a fost semnificativ mai mare la maimuțele dominante comparativ cu maimuțele subordonate (t10= 2.96, p<0.05; Fig. 1). Maimuțele dominante au avut, de asemenea, un DVR mediu mai mare în putamen, dar această diferență nu a atins semnificația statistică (p= 0.121).

Fig. 1  

Disponibilitatea receptorului D2 ([18F] FCP DVR) în nucleul caudat și putamen în cinci domenii dominante (D) și șapte subordonate (S) maimute. Scrisori indicați maimuțele individuale (a se vedea Tabelul 1). Linie orizontală indică media [18F] DVR DVR. *p

Întreținerea alimentară răspunde în timpul abstinenței

Numărul mediu (± SEM) de întăriri și ratele de răspuns (± SEM) medii (răspunsuri pe secundă) în timpul ultimelor cinci sesiuni de comportament înainte de scanarea PET a maimuțelor sunt prezentate în Tabelul 1. Nici una dintre aceste variabile nu a fost diferită în rândul celor determinate t teste.

Răspunsul la noutate

Analiza Kruskal-Wallis a indicat un efect principal al grupului asupra latenței de a atinge noul obiect (K= 8.73, p<0.05). Așa cum se arată în Fig. 2, latențele maimuțelor dominante pentru atingerea obiectului roman au fost semnificativ mai mari decât cele ale subordonaților (Mann-Whitney U= 3.00, p<0.05) și maimuțe adăpostite individual (Mann – Whitney U= 2.00, p<0.01). Ultimele două grupuri nu au fost semnificativ diferite între ele. Mai mult, la maimuțele cu experiență socială, s-a observat o corelație pozitivă semnificativă între latența de a atinge obiectul nou și disponibilitatea receptorului D2 în nucleul caudat (Fig. 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05), dar nu în putamen (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Fig. 2  

Latența în câteva secunde pentru a atinge un obiect roman în cinci domenii dominante (HOTĂRÂREA), șapte subordonate (SUB) și nouă adăpostite individual (IND) maimute. Scrisori indicați maimuțele individuale (a se vedea Tabelul 1), *p
Fig. 3  

Relația dintre disponibilitatea receptorului D2 ([18F] FCP DVR) în nucleul caudat sau putamen și reacția la noutate (latența în câteva secunde pentru atingerea unui obiect nou) în maimuțele adăpostite social

Discuție

Studiile anterioare efectuate la maimuțe au demonstrat că atingerea poziției dominante sociale este asociată cu creșterea disponibilității receptorilor D2 în ganglionii bazali și cu o sensibilitate mai scăzută la efectele de întărire a cocainei comparativ cu maimuțele subordonate (Morgan și colab. 2002). Datele au demonstrat în continuare o relație inversă între disponibilitatea receptorului D2 și sensibilitatea la efectele de întărire ale cocainei, așa cum se observă în alte studii efectuate la animalele de laborator și la oameni (Volkow și colab. 1999; Thanos și colab. 2001; Nader și colab. 2006; Dalley și colab. 2007). După ce maimuțele au auto-administrat cocaina timp de câțiva ani, disponibilitatea receptorului D2 în nucleul caudat și putamen nu mai diferă între maimuțele dominante și subordonate, în ciuda locuințelor sociale continue (Czoty și colab. 2004). În studiul de față, diferențele legate de rang în disponibilitatea receptorilor D2 au fost reemergate, în timp ce maimuțele au rămas social în timpul abstinenței de la autoadministrarea cocainei. După aproximativ 8 luni de abstinență de la cocaină, disponibilitatea medie a receptorului D2 în nucleul caudat al maimuțelor dominante a fost cu 26% mai mare decât cea a subordonaților - un efect statistic semnificativ. Disponibilitatea D2 în putamen a fost cu 15% mai mare la maimuțele dominante comparativ cu subordonații, dar variabilitatea între indivizi a fost suficient de mare pentru a exclude semnificația statistică. Aceste date furnizează dovezi ale neuroplasticității, astfel încât, în ciuda câtorva ani de expunere la cocaina autoadministrată 5 zile / săptămână, receptorii D2 din creier au rămas receptivi la factorii de mediu atunci când expunerea la cocaină a fost întreruptă. În plus, maimuțele dominante au fost mai puțin reactive la noutate decât subordonații, iar această măsură a fost corelată pozitiv cu disponibilitatea receptorului D2 în nucleul caudat.

Studiul nostru original a indicat faptul că disponibilitatea receptorilor D2 a crescut la maimuțele care au devenit dominante, însă au rămas neschimbate la subordonați (Morgan și colab. 2002). Am conceptualizat ierarhia de dominare ca un continuum al experienței sociale, variind de la stresul neechivoc pe care îl au maimuțele subordonate față de îmbogățirea de mediu cu care se confruntă animalele dominante (Nader și Czoty 2005). Astfel, o interpretare a rezultatelor prezente este aceea că diferența relativă în funcție de disponibilitatea receptorilor D2 observată după luni de abstinență 8 a fost rezultatul expunerii la îmbogățirea mediului în maimuțele dominante. La începutul acestor experimente, am intenționat să evaluăm mai direct această ipoteză, determinând procentul de schimbare în maimuțele individuale [18F] DVR DVP-uri chiar înainte (adică, Czoty și colab. 2005b) și în timpul abstinenței. Din păcate, această comparație a fost complicată de schimbările în clasamentul social care au avut loc în timpul abstinenței pentru unele maimuțe. Este posibil ca rezultatele prezente să fie afectate de diferențele individuale ale ratelor sau de gradul de recuperare de la scăderea disponibilității receptorului D2 care a rezultat din autoadministrarea cocainei pe termen lung, fenomen pe care am demonstrat-o anterior în maimuțele rhesus adăpostite individualNader și colab. 2006). Este de remarcat, totuși, că media consumului de cocaină de maimuțe din ultimul an în Nader și colab. (2006) studiul a fost de aproape zece ori mai mare decât cel al maimuțelor din studiul prezent (787.8 ± 128.0 mg / kg față de 84.4 ± 29.7 mg / kg). Deși aceste aspecte complică o înțelegere a mecanismelor prin care maimuțele dominante și subordonate au ajuns să difere în ceea ce privește disponibilitatea receptorilor D2, după aproximativ 8 luni de abstinență, DVR-urile maimuțelor dominante au fost semnificativ mai mari decât cele ale subordonaților. Relevanța clinică a acestei constatări constă în demonstrarea plasticității sistemelor receptorilor DA creierului conduse de mediu, sugerând că creierul unui individ dependent de cocaină poate să rămână receptiv la schimbările pozitive din mediul înconjurător.

Un obiectiv suplimentar al acestor studii a fost de a examina relația dintre experiența socială, disponibilitatea receptorului D2 și reacția la noutate - o caracteristică care a fost asociată cu o vulnerabilitate crescută la efectele de întărire a medicamentelor abuzate (de exemplu, Piazza și colab. 1989, 2000; Bardo și colab. 1996). În studiul de față, latența medie a maimuțelor dominante de a atinge un obiect nou plasat în cușca de origine a fost semnificativ mai lungă decât cea a maimuțelor subordonate și individuale adăpostite, ceea ce sugerează că experiența de a fi dominantă (adică îmbogățirea mediului) reacția la noutate. Este important de reținut faptul că studiile anterioare au examinat experiențele inițiale ale subiecților cu privire la cocaină, în timp ce maimuțele din studiile de față au avut cocaină cu experiență îndelungată. Astfel, o implicare importantă a acestor rezultate este că influența dominației sociale asupra reacției la noutate nu a fost eliminată din cauza istoricului aportului de cocaină al maimuțelor. O explicație alternativă este că diferențele individuale pot fi precedate de locuințe sociale și au influențat stabilirea unui eventual rang. Adică, este posibil ca maimuțele care tind să afișeze reactivitate mai mare la noutate sunt mai susceptibile de a deveni subordonate. Susținând această posibilitate, latențele maimuțelor cynomolgus la atingerea unui obiect nou evaluat înainte de locuința socială au fost predictive pentru o eventuală clasare socială, iar direcția efectelor a fost similară cu cele observate în studiul de față (Riddick și colab. 2009). În studiul de față, totuși, latențele maimuțelor masculine adăpostite individual au fost scăzute, cu o variabilitate mică între subiecți, sugerând că ar putea prezice rangul social viitor. De fapt, atunci când aceste maimuțe au fost în cele din urmă plasate în grupuri sociale, rangul eventual nu a fost prezis de latențe pentru a atinge obiectul roman (nu este prezentat). Trebuie remarcat, totuși, că în studiul de față, o comparație directă a maimuțelor cu și fără experiență socială poate fi confundată de experiența cocainei care se administrează singură. Factorii care stau la baza diferenței dintre rezultatele la maimuțe masculi și femele rămân să fie explorate, dar pot fi datorate mărimii relativ mici a eșantionului din prezentul studiu.

Având în vedere faptul că maimuțele dominante aveau nucleul cu căldură semnificativ mai mare decât disponibilitatea receptorului D2 și latențele mai mari pentru atingerea obiectului roman, nu este surprinzător faptul că ultimele două măsuri au fost corelate pozitiv. Aceste date sunt în concordanță cu datele PET de la om care sugerează o relație inversă între căutarea de noutăți și disponibilitatea receptorilor D2 (Zald și colab. 2008) și susțin în continuare legătura dintre receptorii dopaminergici D2 și variabilele temperamentale reflectate în evaluările de laborator ale diferitelor dimensiuni ale impulsivității, inclusiv în căutarea de noutăți. Radiograful utilizat în studiul prezent, FCP, se leagă de D2D3și D4 subtipurile familiei de receptori D2; studiile genetice au implicat aceste subtipuri în medierea reacției la noutate și alte măsuri legate de impulsivitate (de exemplu, Retz și colab. 2003; Mufano și colab. 2008). În plus, Dalley și colegii săi (2007) a raportat o disponibilitate relativ scăzută a receptorului D2 în nucleul accumbens al șobolanilor care s-a dovedit a fi mai impulsiv și ulterior a administrat în mod automat cantități mai mari de cocaină. Deși procesele cognitive măsurate prin diverse teste de laborator de "impulsivitate" și suprapunerea dintre aceste aspecte ale temperamentului, evaluate la om și la animale, sunt neclare (Dellu și colab. 1996; Stoffel și Cunningham 2007), capacitatea predictivă a acestor măsuri sugerează că acestea reprezintă un fenotip fiabil de fiabilitate care reflectă o vulnerabilitate sporită față de efectele psihostimulante legate de abuz. Mai mult, studiile prezente și cele anterioare în maimuțele adăpostite social (Morgan și colab. 2002; Czoty și colab. 2004, 2005b) demonstrează că aceste trei caracteristici pot fi influențate de variabilele de mediu. În mod specific, ele susțin ipoteza intrigantă că dominarea socială este o formă de îmbogățire a mediului care poate duce la creșterea disponibilității receptorului D2, la scăderea reacției la noutate (adică latențe mai lungi de abordare și atingere a unui obiect nou) și scăderea sensibilității la efectele legate de abuz ale cocainei. Pentru clinician, aceste studii sugerează că schimbările pozitive într-un mediu care abuzor de droguri recuperate pot fi o componentă eficientă a tratamentului abuzului de substanțe.

recunoasteri

Această cercetare a fost susținută de Institutul Național pentru abuzul de droguri R37 DA10584. Autorii nu raportează nici un conflict de interese și ar dori să recunoască ajutorul acordat cu evaluările de reactivitate a obiectelor noi de către doctorii. Allyson Bennett și Peter Pierre și asistența tehnică a lui Kimberly Black, a lui Robert W. Gould și a lui Michelle Icenhower.

Referinte

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Psihobiologia căutării de noutăți și a comportamentului de căutare a drogurilor. Behav Brain Res. 1996; 77: 23-43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Caracterizarea funcției receptorilor de dopamină D1 și D2 în maimuțele cynomolgus adăpostite social, care administrează cocaină. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Imagistica PET a receptorilor de dopamină striatală D2 în primate neumane: creșterea disponibilității obținute prin tratamentul cronic cu raclopridă. Synapse. 2005a; 58: 215-219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Evaluarea puterii de întărire a cocainei în maimuțele adăpostite social utilizând o procedură de alegere. J. Pharmacol Exp Ther. 2005b; 312: 96-102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Relația dintre rangul social și concentrațiile de cortizol și testosteron la maimuțele de sex masculin cynomolgus (Macaca fascicularis) J Neuroendocrinol. 2009; 21: 68-76. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Șah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Receptorii Nucleus accumbens D2 / 3 prezic impulsivitatea trasului și armarea cocainei. Ştiinţă. 2007; 315: 1267-1270. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Rolul impulsivității în dezvoltarea abuzului de substanțe și a tulburărilor de alimentație. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 343-351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Caracteristicile de performanță ale unui scaner PET integral. J Nucl Med. 1994; 35: 1398-1406. [PubMed]
  9. Delu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Cercetarea de noutate la șobolani - caracteristici comportamentale și posibila relație cu trasatura de căutare a senzației la om. Neuropsychobiology. 1996; 34: 136-145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Linia SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Efectul stării sociale asupra caracteristicilor de legare a receptorilor dopaminei striate D2 la maimuțele cynomolgus evaluate cu tomografie cu emisie de pozitroni. Synapse. 1998; 29: 80-83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, JB JB, Jr Răspunsul la noutate prezice răspunsul locomotor și nucleul accumbens la cocaină. Synapse. 1991; 9: 121-128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Starea socială, mediul și ateroscleroza la maimuțele cynomolgus. Arterioscleroză. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Rata volumului de distribuție fără prelevarea de probe de sânge din analiza grafică a datelor PET. J Cereb Metab de flux sanguin. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
  14. Mach RH, Elder ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV, și colab. Utilizarea [18F] 4-fluorobenzil iodură (FBI) în sinteza radiotracerului PET: studii de alchilare model și aplicarea sa în proiectarea agenților dopaminergici D1 și receptori bazați pe receptori D2. Nucl Med Biol. 1993a; 20: 777-794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, Elder ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH, și colab. 18F-benzamidelor marcate pentru studierea receptorului dopaminic D2 cu tomografie cu emisie de pozitroni. J. Med. Chem. 1993b; 36: 3707-3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Linia SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Compararea a doi derivați de benzamidă marcați cu fluor-18 care se leagă în mod reversibil la receptorii dopaminergici D2: studii de legare in vitro și tomografie cu emisie de pozitroni. Synapse. 1996; 24: 322-333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Linia SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni pentru studierea dinamicii eliberării dopaminei indusă de psihostimulant. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 57: 477-486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Predictori ai stării sociale la maimuțele cynomolgus (Macaca fascicularis) după formarea grupului. Am J Primatol. 2000; 52: 115-131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Dominanța socială la maimuțe: receptorii dopaminei D2 și autoadministrarea cocainei. Nat Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Asociația genei receptorului dopamin D4 (DRD4) și trăsăturile de personalitate legate de abordare: meta-analiză și date noi. Biol Psihiatrie. 2008; 63: 197-206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. Studiile de imagistică PET ale receptorilor dopaminergici D2 în modelele de maimuță a abuzului de cocaină: predispoziția genetică față de modularea mediului. Am J Psihiatrie. 2005; 162: 1473-1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. Imagistica PET a receptorilor dopaminergici D2 cu [18F] fluorocleboprid la maimuțe: efecte ale anesteziei induse de izofluran și ketamină. Neuropsychopharmacology. 1999; 21: 589-596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Imagistica PET a receptorilor de dopamină D2 în timpul administrării cronice de cocaină la maimuțe. Nature Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, JP germană, Madden GJ, Carroll ME. Impulsivitatea (reducerea întârzierii) ca predictor al dobândirii administrării de cocaină IV la șobolani de sex feminin. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Factorii care prezic vulnerabilitatea individuală la administrarea de amfetamine. Ştiinţă. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
  26. Piața PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Activitatea dopaminei este redusă în cortexul prefrontal și a crescut în nucleul accumbens al șobolanilor predispuși să dezvolte auto-administrarea amfetaminei. Brain Res. 1991; 567: 169-174. [PubMed]
  27. Piața PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Schimbările verticale ale funcțiilor doză-răspuns de auto-administrare prezic un fenotip vulnerabil la droguri predispus la dependență. J Neurosci. 2000; 20: 4226-4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamina Polimorfismul genelor receptorului D3 și comportamentul violent: relația cu impulsivitatea și psihopatologia ADHD. J Neural Transm. 2003; 110: 561-572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Caracteristicile comportamentale și neurobiologice care influențează formarea ierarhiei sociale la maimuțele mamă cynomolgus. Neuroscience. 2009; 158: 1257-1265. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Creșterea și intensificarea indusă de stres la nivelul concentrațiilor de dopamină din nucleul accumbens al animalelor predispuse la auto-administrarea amfetaminei. Un studiu de microdializă Brain Res. 1993; 602: 169-174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. Relația dintre răspunsul locomotor la un mediu nou și dezinhibirea comportamentală la șobolani. Alcoolul de droguri depinde. 2007; 92: 69-78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Supraexpresia receptorilor de dopamină D2 reduce autoadministrarea alcoolului. J Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulsivitatea ca marker de vulnerabilitate pentru tulburările de utilizare a substanțelor: revizuirea constatărilor din cercetare de mare risc, gamblere problematice și studii de asociere genetică. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 777-810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Predicția răspunsurilor de întărire a psiștimulanților la oameni de către receptorii D2 de dopamină din creier. Amer J Psychiatry. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. Receptorul receptorului dopaminei midbrain este invers asociat cu trasaturile care cauta noutatea la om. J Neurosci. 2008; 28: 14372-14378. [Articol gratuit PMC] [PubMed]