Obținerea specializării: receptorii presynaptici și postsynaptici ai dopaminei D2 (2009)

STUDIU FULL

Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.

De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.

Sursă

Universitatea din California Irvine, Departamentul de Microbiologie și Genetică Moleculară, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 SUA.

Abstract

Semnalizarea Dopaminei (DA) controlează multe funcții fiziologice, de la locomoție la secreția de hormoni și joacă un rol critic în dependență. Creșterea DA, de exemplu ca răspuns la medicamente de abuz, activează simultan neuronii care exprimă diferiți receptori DA; modul în care reacțiile de la diferiți neuroni / receptori sunt orchestrate în generarea rezultatelor comportamentale și celulare, nu este încă complet definit. Semnalizarea de la receptorii D2 (D2Rs) este un bun exemplu pentru a ilustra această complexitate. D2R-urile au localizare și funcții presinaptice și postsinaptice, care sunt partajate de două izoforme in vivo. Rezultatele recente ale șoarecilor knockout clarifică rolul efectelor specifice izoformului site-ului și D2 crescând astfel înțelegerea modului în care modulează DA fiziologia neuronală.

Introducere

Răspunsurile la recompensele naturale (adică alimentele) și medicamentele dependente împărtășesc proprietăți hedonice și cresc nivelul dopaminei (DA) în sistemul mezolimbic, în zone precum NAcc, care s-a dovedit a fi un substrat anatomic preferențial pentru recompensă [1 – 3] . Drogurile de abuz exploatează sistemul dopaminergic pentru a provoca efectele lor comportamentale și celulare și prin îmbunătățirea răspunsurilor DA facilitează studiul sistemului.

Efectele DA sunt determinate prin interacțiunea cu receptorii membranei care aparțin familiei de receptori cuplați de proteina G [4]. Astfel, la semnalizarea DA de consum de medicamente, controlată de oricare dintre cei cinci receptori DA, este puternic activată ceea ce duce la stimularea sau inhibarea căilor reglementate de tipul D1 (D1 și D5) și al familiei de receptori asemănătoare D2 (D2, D3 și D4 ), care se traduce prin activarea / inhibarea neuronilor și circuitelor specifice. În acest articol ne vom concentra asupra semnalizării și funcțiilor in medie ale receptorului DA D2 pre și post sinaptic (D2R).

D2R, exprimate pe scară largă în creier, sunt localizate atât pe neuroni dopaminergici presinaptici, dar și pe neuroni vizați de afecțiuni dopaminergice (Fig.1). Pe lângă faptul că au o dublă localizare, receptorii D2 sunt o populație eterogenă formată din două izoforme moleculare distincte, numite D2S (S = scurtă) și D2L (L = lung) generate de splicarea alternativă a aceleiași gene [4]. Șoarecii inginerți genetic ștersi sau modificați [5 – 9] în expresia D2Rs au fost critici în identificarea funcțiilor D2R mediate in vivo [10]. Vom discuta despre contribuția relativă a mecanismelor pre-versus post-sinaptice mediate de D2R ca răspuns la creșterea DA generată de drogurile de abuz sau de agoniștii DA prin compararea rezultatelor de la șoareci de tip sălbatic (WT) și knock-out.

Figura 1

Semnalizare pre și post sinaptică mediază de D2L și D2S

Transductia semnalului de către D2L și D2S afectează în mod diferit răspunsurile post-versus postsinaptice

Cel mai bine caracterizat efect intracelular al DA este activarea căii cAMP [4]. Această cale este activată prin receptorii asemănătoare cu D1 și inhibată de receptorii asemănătoare cu D2. În neuronii spinoși mediali striatali (MSNs), creșterea nivelului cAMP duce la activarea proteinei Kinază A (PKA) [11] și, prin urmare, la fosforilarea unei serii mari de ținte celulare și, în mod important, a fosfoproteinei reglate cu DA și cAMP de 32 kDa (DARPP-32), [12] (Fig.1). Blocarea D2R stimulează fosforilarea dependentă de PKA a DARPP-32. Acest efect este cel mai probabil mediat prin suprimarea inhibiției exercitate de D2R asupra adenililciclazei. Fosforilarea catalizată de PKA pe Thr34 transformă DARPP-32 într-un puternic inhibitor al PP-1, amplificând astfel răspunsurile produse prin activarea căii cAMP / PKA. Important de important, blocarea semnalizării mediate de D2R produce un efect deprimant motor, care este atenuat la șoarecii null DARPP-32 [13]. Activarea D1R crește fosforilarea Thr34 prin stimularea mediată de Golf [14]. Dimpotrivă, activarea D2Rs scade fosforilarea DARPP-32 la Thr34 prin inhibarea mediată de Gi a producției de cAMP [11]. În plus, agoniștii D2R stimulează activitatea proteinei fosfatazei-2B, crescând astfel defosforilarea DARPP-32 la Thr34 [11].

Interesant este că SKF81297, un agonist D1R, produce o creștere de zece ori a stării de fosforilare a DARPP-32 la Thr34, la șoarecii WT, D2R - / - și D2L - / - șoareci [15]. Quinpirolul, un agonist specific D2, contracarează creșterea fosforilării DARPP-32 la Thr34 produs de agonistul dopaminic D1, în WT, dar nu și în țesuturile D2R - / - sau D2L - / - [15]. Acest lucru sugerează că izoformul D2L este responsabil pentru reglarea mediată de receptor D2 a fosforilării DARPP-32 în MSN, demonstrând astfel implicarea specifică a acestui izoform receptor în semnalizarea mediată de D2R postsinaptic.

În schimb, în ​​neuronii dopaminergici ai substanței nigra (SN) și ai zonei tegmentale ventrale (VTA), reducerea fosforilării hidroxilazei tirozinei (TH) pe Ser40, indusă de agoniștii specifici dopaminei D2, se pierde la șoarecii D2R - / -, dar se păstrează în D2L - / - ca în țesuturile WT [15]. Indicarea unui efect presinaptic major specific D2S.

Specificitatea funcțiilor presinaptice și postsinaptice mediate de izoform rezultă cel mai probabil din capacitatea D2L și D2S de a interacționa cu diferite proteine ​​G și căi de semnalizare [16,17] sau prin specificul izoformului și totuși de a descoperi interacțiunile proteină-proteină.

Mai recent, a fost raportată implicația serinei / treonin kinazei AKT în semnalizarea mediată de DA prin receptorii asemănători D2 [18]. Activarea acestei căi este independentă de cAMP și mediază prin formarea unui complex macromolecular care conține cel puțin trei proteine, proteina β-arrestină 2, AKT și fosfataza PP-2A [18]. Interesant este că activitatea psiostimulenților din striatum induce o reglare rapidă a activității și a fosforilării AKT, printr-o activitate a receptorilor asemănătoare D2 [18]. Important este că fosforilarea AKT nu este reglată în jos după tratamentul psiostimulantelor în D2R - / - și D2L - / - striata [19], ilustrând un efect mediat de D2R specific foarte probabil dependent de activarea D2L.

Analizele viitoare ar trebui să evalueze dacă efectele semnalate de semnalizarea mediată de D2R pe căile AKT și PKA sunt paralele și dacă sunt activate în aceiași neuroni.

Funcțiile pre-sinaptice mediate de D2R în neuronii postsinaptici

Afecțiunile nigrostriatale și mezolimbice, respectiv din SN și VTA, oferă informații senzoriale, motorii și de recompensă către striat. Ca răspuns la evenimente importante, semnalele de recompensă a glutamatului au provenit din cortexul orbitofrontal și amigdala bazolaterală ajung la striatul ventral, unde DA este un păstrător al acestor intrări. În mod similar, DA modulează intrările de glutamat în striatul dorsal din zonele corticale senzoriale și motorii [1], unde filtrează zgomotul care amplifică impactul stimulilor salienti printr-un mecanism mediat de D2R [20].

În plus față de MSN, D2Rs sunt, de asemenea, exprimate de interneuronii striatici [21] cu implicații fiziologice importante [22,23]. Aceste celule reprezintă doar 5% din neuronii striatali, cu toate acestea rolul lor este esențial în procesarea fiziologică a informațiilor transmise de afecțiunile corticale, talamice și mezencefalice. Participarea interneuronilor colinergice la modularea activității MSN, prin semnalizarea dependentă de D2R a fost arătată în mod clar [22,23]. Mecanismele presinaptice mediate de D2R au fost de asemenea implicate în eliberarea de GABA și glutamat [20,24,25] din neuronii striatali și corticali. Astfel, pe lângă funcția de modulare a eliberării DA pe neuronii dopaminergici, D2R-urile care acționează ca heteroreceptori, modulează eliberarea neurotransmițătorului din neuronii postsinaptici. Prin urmare, rolul modulator presynaptic de modulare a eliberarii D2Rs influențează nu numai răspunsul neuronilor dopaminergici, dar îl modifică profund și cel al celulelor țintă.

Funcția presinaptică D2R mediată pe neuronii dopaminergici

Studiile asupra șoarecilor D2R - / - au stabilit că receptorii D2 sunt autoreceptorii „bona fide” care reglementează sinteza și eliberarea DA [26-29]. Interesant este că, în timp ce concentrația medie de bază a DA în dializele striatale este similară în frații WT și D2R - / -, eliberarea de DA evocată prin injecție de cocaină este dramatic mai mare la mutanții D2R - / - în comparație cu animalele WT și cu mult peste limita de creștere a DA observată în mod normal la animalele WT [27]. Rezultate similare au fost obținute și ca răspuns la morfină [27].

Observația că auto-inhibarea mediată de D2R joacă un rol major în controlul eliberării de DA în condiții cu niveluri ridicate de DA extracelular ar putea explica influența mare a D2R asupra modificărilor induse de drogurile de abuz și, în special, de cocaină prin blocarea transportorului DA ( DAT). Astfel, în condiții normale, autoreceptorii D2R, care inhibă arderea și eliberarea de DA, sunt singurul factor rămas capabil să contracareze efectul de cocaină.

Important, ablația selectivă a izoformei D2L la șoarecii D2L - / -, care încă exprimă receptorii D2S, nu afectează funcțiile de autoreceptor mediate de D2R, în sprijinul unui rol presinaptic specific al isoformei D2S in vivo [8].

Prin urmare, o dereglare a funcției de autoreceptor D2R, mediată de D2S, ar putea juca un rol important în fiziopatologia abuzului de droguri, precum și în medierea vulnerabilității la medicamente. Această ipoteză este susținută indirect de observații la animale vulnerabile spontan la consumul de droguri. Aceste animale sunt caracterizate printr-o eliberare îmbunătățită de DA, ca răspuns la medicamentele dependente [30], precum și printr-un număr mai mic de site-uri de legare D2R [31] și o inhibare mai mică a activității de descărcare a DA rezultată din sensibilitatea redusă a autoreceptorului somatodendritic [32].

De asemenea, a fost raportată activarea D2R pentru a reglementa traficul de DAT către membrana plasmatică, prin activarea căii MAPK [33] și că D2Rs interacționează fizic cu DAT-ul care își modulează activitatea [34]. Astfel, D2Rs, și foarte probabil izoformul D2S, pe lângă reglarea sintezei DA, participă puternic la controlul eliberării sale prin diferite mecanisme dintre care interacțiunea cu DAT este cu siguranță foarte semnificativă.

Efectul stimulator motor al cocainei este afectat de absența D2S

Abuzată în mare măsură de oameni, cocaina își produce efectele psihomotorii și celulare prin blocarea activității DAT asupra neuronilor dopaminergici [35]. Glutamatul și antagoniștii dopaminergici abolesc activarea transcripțională a genelor imediate timpurii (IEG) induse de cocaină [36,37]. În acest sens, activarea D1Rs este o cerință absolută pentru inducerea răspunsului celular și comportamental la cocaină, așa cum au demonstrat studiile efectuate la șoarecii D1R - / - [38]. Studii recente, folosind șoareci transgenici în care celulele care conțin D1R și D2R sunt vizualizate prin expresia proteinelor fluorescente, au perfecționat și au susținut în continuare aceste descoperiri arătând că răspunsul celular acut la cocaină implică în cea mai mare parte neuronii D1R-, dar nu și D2R [ 39].

În acest scenariu, ar fi de așteptat ca ablația genetică a D2R să amplifice efectele cocainei in vivo datorită rolului inhibitor raportat dependent de D2R în semnalizarea DA. Totuși, acest lucru nu a fost observat.

Efectul cocainei asupra șoarecilor D2R - / - a fost acum evaluat după tratamentele acute și cronice, precum și în studiile de autoadministrare, cu rezultatele că D2R - / - șoarecii au răspunsuri afectate la medicament. Important este că acest lucru nu provine dintr-o semnalizare defectă mediată de D1R, deoarece răspunsurile celulare și comportamentale ale D2R - / - șoareci la stimularea directă a D1R sunt prezente [40,41]. În conformitate cu o semnalizare nepusă D1R mediată la șoareci D2R - / -, activarea IEG c-fos de către agoniști specifici D1R la concentrații de liganzi D1R care sunt ineficiente pentru a induce gena la șoarecii WT, a dus la activarea acestei gene în striatul șoarecilor D2R - / - [40].

Cu toate acestea, stimularea activității motorii de către cocaină este foarte atenuată la șoarecii D2R - / - în ceea ce privește controalele WT și nu crește în mod dependent de doză [40,42]. Surprinzător, administrarea de cocaină la șoareci D2R - / - nu provoacă c-fos (Fig.2). Acest lucru duce la ipoteza că în absența D2Rs, un circuit inhibitor, controlat în mod normal de D2R, este dezvăluit ceea ce duce la suprimarea raportată a inducției c-fos în MSN-uri. GABA și acetilcolina reprezintă candidați buni în acest context în care pierderea controlului eliberat de D2R, eliberat, ar putea duce la revărsări ale unuia sau ambelor neurotransmițători [25] pe MSN-uri care blochează inducția c-fos (Fig.2). În mod alternativ, pierderea D2R-urilor afectează formarea complexelor macromoleculare între D2R și alte proteine, care controlează în mod normal capacitatea de reacție celulară și comportamentală la cocaină [43].

Figura 2

Efectele celulare ale cocainei asupra neuronilor striatali.

Recompensarea și consolidarea proprietăților medicamentelor dependente în absența D2Rs

Proprietățile satisfăcătoare ale cocainei la șoarecii D2R - / -, evaluate după preferința locului condiționat (CPP), sunt atenuate [40]. Cu toate acestea, studiile de autoadministrare au arătat că D2R - / - șoarecii auto-administrează mai multă cocaină decât șoarecii WT [44]. Contribuția altor neuromodulatori (adică noradrenalin, serotonină) [45] în exprimarea CPP și autoadministrare la cocaină în D2R - / - nu poate fi exclusă și așteaptă analize suplimentare. Acest punct prezintă o relevanță deosebită, având în vedere numeroasele date care arată absența efectelor satisfăcătoare ale mai multor alte medicamente de abuz la șoareci D2R - / -. În mod specific, mutanții D2R - / - nu răspund la proprietățile răsplătitoare și de consolidare ale morfinei [46-48] și alcoolului [49,50]. Astfel, indicarea faptului că o semnalizare intactă D2R este necesară pentru a produce efectele răsplătitoare și de întărire ale majorității medicamentelor.

Important este că șoarecii D2L - / - care încă exprimă D2S și mențin funcțiile de autoreceptor mediate de D2R [8,9,27] au răspuns locomotor și plină de satisfacții la cocaină similară cu cea a animalelor WT [40]. Astfel implicând un rol predominant al D2S în răspunsul comportamental și celular la drogurile de abuz.

Acest lucru sugerează că efectele presinaptice mediate de D2R care acționează nu numai la eliberarea de DA, ci și asupra GABA [25,51,52], glutamatului [20] și acetilcolinei [22] ar putea juca un rol în răspunsul la drogurile de abuz.

În cele din urmă, implicarea specifică a D2S și, respectiv, a D2L în activitățile pre și post sinaptice, lasă deschisă întrebarea cu privire la rolul celeilalte izoforme în ambele locații, deoarece ambele izoforme sunt exprimate în neuroni care exprimă D2R. O ipoteză provocatoare este aceea că traficul ambelor izoforme cu membrana ar putea să nu fie reglementat în mod egal [53]. Dezvoltarea tehnologiei mouse-ului și generarea de noi modele și instrumente pentru animale ar trebui să contribuie la clarificarea acestui punct.

concluzii

Rezultatele obținute în urma analizei mutanților D2R au furnizat dovezi ale implicării diferite a D2L și D2S în semnalizarea mediată de D2R evocată de drogurile de abuz și agoniști direcți. Absența semnalizării mediate de D2L afectează reglarea căilor PKA și AKT de către D2R, dar nu afectează răspunsul motor și răsplătitor la cocaină. În schimb, semnalizarea mediată de D2S pare a fi o cerință absolută pentru efectele motorii și răsplătitoare ale cocainei și foarte probabil de alte medicamente. Analizele și modelele viitoare sunt necesare pentru a diseca în continuare care componentă presinaptică este implicată în aceste răspunsuri, indiferent dacă este prezent pe dopaminergici sau pe neuronii postsinaptici.

Mulţumiri

Lucrările în laboratorul E Borrelli legate de această revizuire au fost susținute de fonduri de la NIDA (DA024689) și Comunitatea Europeană (EC LSHM-CT-2004-005166).

Referinte

1. Intelept RA. Substratele anterioare ale recompensei și motivației. J Comp Neurol. 2005; 493: 115-121. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

2. Di Chiara G, Bassareo V. Sistem de recompensă și dependență: ce face și ce nu face dopamina. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69-76. [PubMed]

3. Koob GF. Neurobiologia dependenței: o vedere neuroadaptativă relevantă pentru diagnostic. Dependenta. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]

4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Mutanți de șoarece dopaminergici: investigarea rolurilor diferitelor subtipuri ale receptorului dopamină și ale transportorului dopaminei. Rev Rev Neurobiol. 2003; 54:. 145-197 [PubMed]

5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Deficiență locomotorie de tip parkinsonian la șoareci lipsiți de receptorii D2 de dopamină. Natură. 1995; 377:. 424-428 [PubMed]

6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hiperplazie lactotrofă hipofizară și hiperprolactinemie cronică la șoareci cu deficit de receptor D2 dopamină. Neuron. 1997; 19:. 103-113 [PubMed]

7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Potențializarea fenotipului motorului mutant D2 la șoarecii care nu au receptori D2 și D3 dopamină. Neuroscience. 1999; 91:. 911-924 [PubMed]

8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Funcții distincte ale celor două izoforme ale receptorilor D2 de dopamină. Natură. 2000; 408:. 199-203 [PubMed]

9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, parlamentar Kung, Sankoorikal EB. Șoarecii cu deficit de receptor lung Dopamina D2 prezintă modificări ale funcțiilor dependente de striatum. J Neurosci. 2000; 20:. 8305-8314 [PubMed]

10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamina în neurotoxicitate și neuroprotecție: ce legătură au receptorii D2? Tendințe Neurosci. 2006; 29:. 167-174 [PubMed]

11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Reglarea bidirecțională a fosforilării DARPP-32 prin dopamină. J Neurosci. 1997; 17:. 8147-8155 [PubMed]

12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Reglarea specifică a tipului de celule a fosforilării DARPP-32 de către medicamente psiostimulante și antipsihotice. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, și colab. DARPP-32: regulator al eficacității neurotransmisiei dopaminergice. Ştiinţă. 1998; 281: 838-842. [PubMed]

14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Nivelurile de Galpha (olf) sunt reglate prin utilizarea receptorilor și controlează acțiunea dopaminei și adenozinei în striatum. J Neurosci. 2001; 21:. 4390-4399 [PubMed]

15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Role distincte ale izoformelor receptorilor dopaminei D2L și D2S în reglarea fosforilării proteice la siturile presinaptice și post-sinaptice. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2003; 100: 4305 – 4309. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

16. Senogles SE. Izoformele receptorului dopaminic D2 semnalează prin proteine ​​Gi alfa distincte pentru a inhiba adenililciclasa. Un studiu cu proteine ​​Gi alfa mutante direcționate pe site. J Biol Chem. 1994; 269:. 23120-23127 [PubMed]

17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Splicingul alternativ al receptorului dopaminic D2 direcționează specificitatea cuplării la proteinele G. J Biol Chem. 1995; 270:. 7354-7358 [PubMed]

18. Complexul de semnalizare Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG An Akt / beta-arrestin 2 / PP2A mediază comportamentul și neurotransmisia dopaminergică. Cell. 2005; 122: 261 – 273. [PubMed] Acest articol identifică o nouă cale de transductie independentă a dopaminei proteinei G care reglementează activitatea AKT și mediază de receptorii asemănători D2. Semnalizarea către calea AKT este indusă de formarea unui complex macromolecular care conține AKT, β-arrestin2 și proteina fosfatază PP2A. Acesta este primul studiu care arată o legătură între dopamină și semnalizare mediată de AKT.

19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Reglarea Caron MG a semnalizării Akt de către receptorii dopaminei D2 și D3 in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881 – 885. [PubMed] Folosind mutanți ai receptorului dopamină, acești autori identifică D2R-urile ca actori majori în reglarea căii AKT.

20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Neurotransmisie de dopamină heterosinaptică selectează seturi de terminale corticostriatale. Neuron. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed] Utilizând abordări optice, electrochimice și electrofiziologice, acești autori demonstrează că dopamina printr-un mecanism presinaptic mediat de D2R reglează eliberarea de glutamat din terminalele corticostriatale. Acest mecanism se propune să acționeze ca un filtru pentru a reduce zgomotul cauzat de terminalele mai puțin active.

21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Localizarea imunocitochimică ultrastructurală a receptorului dopaminic D2 în neuronii GABAergici ai șobolanului striatum. Rez. Creier 1997; 746:. 239-255 [PubMed]

22. Wang Z, Kai L, Ziua M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Controlul dopaminergic al depresiei sinaptice pe termen lung a corticostriatului în neuronii spinoși mediali este mediat de interneuronii colinergici. Neuron. 2006; 50:. 443-452 [PubMed]

23. Surmeier DJ, Ding J, Ziua M, Wang Z, Shen W. D1 și D2 dopaminarea modulării receptorilor de semnalizare glutamatergică striatală în neuronii spinali mediali striatali. Tendințe Neurosci. 2007; 30:. 228-235 [PubMed]

24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, și colab. Contribuția diferențială a receptorilor D2S și D2L de dopamină în modularea transmiterii de glutamat și GABA în striat. Neuroscience. 2004; 129:. 157-166 [PubMed]

25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Cocaina și amfetamina deprimă transmisia sinaptică GABAergică striatică prin intermediul receptorilor de dopamină D2. Neuropsychopharmacology. 2002; 26:. 164-175 [PubMed]

26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Șoarecii cu deficit de receptor Dopamina D2 prezintă o scădere a funcției de transportor a dopaminei, dar nici o modificare a eliberării dopaminei în striatul dorsal. J Neurochem. 1999; 72:. 148-156 [PubMed]

27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Modificări ale dopaminei extracelulare induse de morfină și cocaină: control crucial al receptorilor D2. J Neurosci. 2002; 22:. 3293-3301 [PubMed]

28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Inhibarea eliberării dopaminei prin intermediul receptorilor presinaptici D2: cursul timpului și caracteristicile funcționale in vivo. J Neurosci. 2001; 21:. 9134-9141 [PubMed]

29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Modificări de eliberare de dopamină și cinetică de absorbție la șoarecii care nu au receptori D2. J Neurosci. 2002; 22:. 8002-8009 [PubMed]

30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Creșterea mai mare și mai lungă indusă de stres a concentrațiilor de dopamină în nucleul obișnuit al animalelor predispuse la autoadministrarea amfetaminei. Un studiu de microdializă. Rez. Creier 1993; 602:. 169-174 [PubMed]

31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Diferențe individuale în comportamentele induse de program și condiționate. Rezervarea creierului Behav. 1994; 60:. 199-209 [PubMed]

32. Marinelli M, FJ Alb. Vulnerabilitatea îmbunătățită la auto-administrarea de cocaină este asociată cu activitatea impulsului crescut al neuronilor dopamină din creierul mijlociu. J. Neurosci. 2000; 20:. 8876-8885 [PubMed]

33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, și colab. Receptorii D2 reglează funcția de transportator a dopaminei printr-un mecanism extracelular kinazele reglate 1 și 2-dependente de 3 și fosfoozozidă 2007-mecanism independent. Mol Farmacol. 71; 1222:. 1232-XNUMX [PubMed]

34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Localizarea suprafeței celulelor transportoare dopaminice facilitată de o interacțiune directă cu receptorul D2 de dopamină. Embo J. 2007; 26: 2127 – 2136. [PubMed] Acest articol raportează pentru prima dată o asociere între D2R și DAT, care modulează activitatea DAT și concentrația de dopamină la sinapsă.

35. Gainetdinov RR, Caron MG. Transportoare de monoamină: de la gene la comportament. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43:. 261-284 [PubMed]

36. Konradi C. Baza moleculară a interacțiunilor dopaminei și glutamatului în striat. Adv Pharmacol. 1998; 42:. 729-733 [PubMed]

37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, și colab. Reglarea unei cascade de fosfatază proteică permite semnale convergente de dopamină și glutamat pentru a activa ERK în striat. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2005; 102: 491 – 496. [Articol gratuit PMC] [PubMed]

38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Eliminarea hiperactivității induse de cocaină și a efectelor neurofiziologice mediate de dopamină la șoarecii mutanți ai receptorului D1 dopamină. Cell. 1994; 79:. 945-955 [PubMed]

39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Modele opuse de activare a semnalizării în neuronii D1 și receptorii D2 care exprimă receptorii D2008, ca răspuns la cocaină și haloperidol. J Neurosci. 28; 5671: 5685-1. [PubMed] Folosind șoareci nou-generați care exprimă proteine ​​fluorescente sub controlul promotorilor dopaminei D2R sau D1R, acești autori realizează o analiză elegantă a răspunsului molecular la cocaină și haloperidol in vivo. Rezultatele arată că cocaina acută activează în mare parte D2R care exprimă MSN-uri care scutesc celule care exprimă DXNUMXR.

40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Absența receptorilor dopaminei D2 demontează un control inhibitor asupra circuitelor cerebrale activate de cocaină. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840 – 6845. [PubMed] Folosind D2R - / - și D2L - / - șoareci, acești autori arată că răspunsurile motorii și celulare la cocaină sunt afectate grav în absența ambelor izoforme. din D2R. Aceste rezultate neașteptate sugerează că semnalizarea mediată de D2R exercită un efect inhibitor încă asupra determinării circuitelor cerebrale. Important de important, prezența doar a D2S, ca la șoarecii D2L - / -, este capabilă să restabilească un răspuns normal foarte probabil prin funcții presinaptice păstrate.

41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK și alții. Activitatea locomotorie la șoarecii cu deficit de receptor de dopamină D2 este determinată de dozarea genelor, de fondul genetic și de adaptările dezvoltării. J Neurosci. 1998; 18:. 3470-3479 [PubMed]

42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Activitatea locomotorie indusă de cocaină și discriminarea cocainei la șoarecii mutanți ai receptorului D2 dopamină. Psihofarmacologie (Berl) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]

43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, și colab. Modularea interacțiunilor D2R-NR2B ca răspuns la cocaină. Neuron. 2006; 52:. 897-909 [PubMed]

44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Rolul receptorilor dopamina D2 în auto-administrare de cocaină: studii cu șoareci mutanți ai receptorului D2 și nou receptor D2 antagoniști. J Neurosci. 2002; 22:. 2977-2988 [PubMed]

45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Auto-administrare de cocaină la șoareci eliminatori de dopamină. Nat Neurosci. 1998; 1:. 132-137 [PubMed]

46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Absența efectelor de recompensare a opiaceilor la șoarecii lipsiți de receptorii D2 de dopamină. Natură. 1997; 388:. 586-589 [PubMed]

47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Eșecul morfinei intravenoase pentru a servi drept un întăritor instrumental eficient la șoarecii eliminatori ai receptorului dopaminei D2. J Neurosci. 2002; 22: RC224 [PubMed].

48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Deficitul de stimulare a creierului și de recompensă a morfinei la șoarecii cu deficit de receptor D2NUMX dopamină Psihofarmacologie (Berl) 2; 2005: 182 – 33. [PubMed]

49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Preferința și sensibilitatea la alcool sunt reduse semnificativ la șoarecii lipsiți de receptorii Daminei D2. Nat Neurosci. 1998; 1:. 610-615 [PubMed]

50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Lipsa de auto-administrare a etanolului operant la șoareci de eliminare a receptorului dopaminei D2. Psihofarmacologie (Berl) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]

51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, și colab. Transmiterea glutamatergică facilitată în striatul șoarecilor cu deficit de receptor D2 dopamina. J Neurofiziol. 2001; 85:. 659-670 [PubMed]

52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Dezvoltarea interneuronilor GABAergic cu rotire rapidă striatală. Prog Brain Res. 2007; 160:. 261-272 [PubMed]

53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Semnalizarea prin dopamină reglează traficul receptorilor D2 la nivelul membranei. Ciclul celulei. 2008; 7:. 2241-2248 [PubMed]