Impulsivitate crescută amână tranziția la controlul doroslateral al dopaminei strică a cererii de cocaină (2014)

Biologice Psihiatrie Volumul 76, Numărul 1, Pagini 15-22, 1 iulie 2014

Primit: mai 21, 2013; Primite în formă revizuită: septembrie 18, 2013; Acceptat: septembrie 18, 2013; Publicat online: Octombrie 23, 2013
 
 

Context

Dezvoltarea obiceiurilor maladaptive de căutare a drogurilor apare în conjuncție cu o schimbare striatală ventral-dorsală în controlul dopaminergic asupra comportamentului. Deși aceste obiceiuri se dezvoltă cu ușurință pe măsură ce consumul de droguri continuă, impulsivitatea ridicată prevede pierderea controlului asupra căutării și consumului de droguri. Cu toate acestea, dacă impulsivitatea facilitează tranziția la obiceiurile de căutare a cocainei dependente de dopamină dorsolateral (DLS) sau dacă impulsivitatea și schimbările intrastriale induse de cocaină sunt procese aditive, nu este cunoscută.

Metode

Șobolanii cu șobolan înalt și scăzut identificați în sarcina de reacție în timp de cinci serii au fost pregătiți pentru a se autoadministra cocaina (.25 mg / infuzie) cu perfuzii care au loc în prezența unui stimulent condiționat de lumină. Transferul de dopamină a fost blocat în DLS după trei etape de antrenament: trecerea timpurie, trecerea și stadiul tardiv, prin perfuzii intracerebrale bilaterale de a-flupentixol (0, 5, 10 sau 15 μg / lateral) în timpul căutării de cocaină 15-min sesiuni de testare în care fiecare răspuns a fost întărit de o prezentare de stimulare condiționată asociată cocainei.

REZULTATE

În testele de început, nici un grup nu a fost afectat de blocarea receptorilor de dopamină DLS. În testele în stadiu de tranziție, șobolanii cu impulsivitate scăzută au prezentat o reducere semnificativă dependentă de doză în căutarea cocainei, în timp ce șobolanii cu impulsivitate ridicată nu au fost încă afectați de perfuzii α-flupentixol. În ultimul test de căutare în stadiu târziu, ambele grupuri au prezentat sensibilitate dependentă de doză la blocarea receptorilor dopaminergici.

concluzii

Rezultatele demonstrează că impulsivitatea ridicată este asociată cu o tranziție întârziată la controlul dependent de DLS-dopamină asupra căutării de cocaină. Acest lucru sugerează că, dacă impulsivitatea conferă o tendință crescută dependenței, nu este vorba doar de o dezvoltare mai rapidă a obiceiurilor, ci de procesele corticostriatale și striat-striatale interacționate, care rezultă în final în obiceiurile maladaptive de căutare a drogurilor.

Creșterea dovezilor sugerează că dependența rezultă din convergența diferitelor adaptări neurobiologice la subiecții vulnerabili, ceea ce duce în cele din urmă la pierderea controlului asupra căutării de droguri maladaptive (1, 2, 3). Expunerea la droguri dependente, cum ar fi cocaina, nu numai că afectează procesele executive, ducând la deficite de control al impulsurilor și inflexibilitate comportamentală (4), dar facilitează și dezvoltarea obiceiurilor de căutare a drogurilor (3, 5, 6), făcând astfel acțiuni instrumentale care sunt rezistente la consecințele imediate și la importanța motivațională (6, 7). Medicamentele dependente declanșează adaptări în cadrul circuitelor corticostriatale, incluzând reduceri ale activității metabolice și receptorilor dopaminergici D2, care sunt inițial limitate la zonele limbice ventrale ale striatumului și ale cortexului prefrontal, dar în cele din urmă cuprind teritoriile mai dorsolaterale, asociative și cognitive ale acestor structuri8, 9, 10). Această trecere progresivă de la rețelele limbice la cele corticostriatale cognitive care apare pe parcursul dependenței (11) are loc alături de o tranziție de la nucleul accumbens la striatrul dorsolateral (DLS) în locul controlului asupra căutării și consumului de droguri (12) și dezechilibrul asociat între cuplajul frontal-striatal și striat-striatal (13) afișate de indivizi dependenți și actuali.

Studiile efectuate pe animale au demonstrat în continuare că această evoluție ventrală la schimbarea DLS în controlul asupra depistării de droguri (14, 15) nu este asociat doar cu dezvoltarea răspunsului obișnuit al medicamentului, evaluat prin proceduri de devalorizare (3, 6), dar reflectă și apariția căutării cocainei compulsive (16). Acesta din urmă, o caracteristică distinctivă a dependenței (17), este prezis de trăsătura comportamentală a impulsivității ridicate (18), care este asociat cu disponibilitatea scăzută a D2 / 3 receptorilor de dopamină în striatum ventral (19). Acest lucru a condus la ipoteze care sugerează că impulsivitatea și obiceiurile, cu substraturile lor dopaminergice striate, interacționează în timpul dezvoltării dependenței de cocaină, însă baza neurobiologică a acestei interacțiuni nu este cunoscută. Teoria bazată pe teoria învățării neuro-computaționale, modele actor-critice ale funcției ganglionilor bazali (20) sugerează că impulsivitatea ridicată și disponibilitatea asociată a receptorului dopaminic scăzut cu D2 în striatumul ventral facilitează trecerea la controlul DLS asupra auto-administrării medicamentului. Cu toate acestea, noi și ceilalți am sugerat că deprimarea compulsivă de droguri în dependență ar putea rezulta, în schimb, dintr-un control inhibitor slab asupra unui obicei de stimulente influențat de droguri,4, 21).

Prin urmare, am investigat direct dacă impulsivitatea ridicată interacționează cu recrutarea controlului DLS dependent de dopamină asupra comportamentului care caută cocaina într-o perioadă extinsă de autoadministrare a cocainei. Pentru a face acest lucru, am investigat efectele infuziilor bilaterale ale antagonistului receptorului de dopamină α-flupentixol în DLS la șobolani identificați ca HI ​​și impulsivi scăzute (LI) în sarcina de reacție în timp 5-choice (5-CSRTT ), cu privire la comportamentul cocainei controlat de cue, la etapele timpurii, tranzitorii și târzii ale antrenamentului, în cadrul unui program de întărire a cocainei (22). În aceste condiții, am arătat anterior că depistarea cocainei devine dependentă de transmiterea dopaminei în DLS (14, 18, 23), iar recrutarea funcțională a acestui mecanism dopaminergic este un marker neurobiologic al apariției obiceiurilor de căutare a drogurilor (3, 6).

Metode și materiale

Subiecții

Șaizeci de șobolani masculi Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, Marea Britanie) cântărind aproximativ 300 g la sosire au fost găzduiți așa cum s-a descris anterior (23). Experimentele au fost efectuate în conformitate cu Actul britanic 1986 Animals (Proceduri științifice).

5-CSRTT

Aparate și proceduri. Aparatul 5-CSRTT a fost descris în detaliu în altă parte (24, 25) (Supliment 1). Procedura de antrenament a fost identică cu cea descrisă anterior (18). Fiecare sesiune de antrenament a început cu iluminarea camerei operante de către o lumină de casă și livrarea unei pelete alimentare în revista. Prin deschiderea panoului revistei și colectarea acestei pelete a inițiat primul proces. După un interval intercalat fix (ITI), o lumină din spatele unuia dintre orificiile de răspuns a fost luminată pentru scurt timp. Răspunsurile din această deschidere într-o perioadă limitată de așteptare (5 sec) au fost întărite prin livrarea unei pelete alimentare în revista (răspunsuri corecte). Răspunsurile dintr-o diafragmă neluminată au fost înregistrate ca răspunsuri incorecte și au fost pedepsite cu o perioadă de expirare 5-sec. Nerespectarea termenului de deținere limitată a fost considerată o omisiune și, de asemenea, a fost pedepsită. Răspunsurile suplimentare în orice diafragmă înainte de colectarea alimentelor (răspunsuri perseverente) au fost înregistrate, dar nu au fost pedepsite. Răspunsurile făcute în orice deschidere înainte de declanșarea stimulului țintă sau a răspunsurilor prematură au fost pedepsite printr-o perioadă de expirare 5-sec. În cadrul sesiunilor de instruire, ITI a crescut treptat, iar durata stimulului a scăzut treptat (25). Subiecții au fost considerați că au dobândit sarcina atunci când precizia a fost> 75% și omisiunile au fost mai mici de 20%, în timp ce durata stimulului a fost de 5 secunde cu un ITI de 5 secunde.

După șase săptămâni de reacție stabilă 2, șobolanii au suferit trei sesiuni 60-min 7-sec ITI (interval lung intertrial [LITI]), separate de sesiunile inițiale 5-sec ITI (18, 26). LITI-urile cresc semnificativ răspunsul prematur, facilitând astfel identificarea diferențelor interindividuale în impulsivitate. Numărul de răspunsuri premature în timpul sesiunilor LITI oferă un indice de control al impulsurilor (18, 19, 24, 25, 26), care este utilizat pentru identificarea șobolanilor HI sau LI. Subiecții au fost clasificați în funcție de numărul mediu de răspunsuri premature din ultimele două sesiuni LITI (10, 18). Cei cu <20 sau> 50 de răspunsuri premature au fost selectați ca șobolani LI și, respectiv, șobolani HI (n = 8 / grup) (Figura S1 in Supliment 1).

În plus, răspunsurile premature, împingerea panoului revistei, răspunsurile corecte și incorecte, încercările omitete și latența de colectare (milisecunde pentru colectarea peletei alimentare) au fost medii între sesiunile de bază care precedă fiecare dintre ultimele două sesiuni LITI pentru a compara performanța comportamentală de bază în LI și șobolani HI

Interventie chirurgicala

Șobolanii au suferit apoi intervenții chirurgicale standard intravenoase și intrastriatale sub anestezie generală (Supliment 1). Canulele au fost implantate bilateral 2 mm deasupra striatumului dorsolateral (anterior / posterior + 1.2, median / lateral ± 3, dorsal / ventral-3 [15]; AP și ML coordonate măsurate din bregma, coordonatele DV de pe suprafața craniului, bara incisivă la -3.3 mm [27]).

Droguri

Clorhidratul de cocaină (Macfarlan-Smith, Edinburgh, Regatul Unit) a fost dizolvat în soluție salină sterilă .9%. a-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Marea Britanie) a fost dizolvat în apă dublu distilată. Dozele de medicamente sunt raportate sub formă de sare.

Cocaina de autoadministrare

Aparat. Douăsprezece camere standard de condiționare pentru operanți, descrise în detaliu în altă parte (15) au fost utilizate (Metode din Supliment 1).

Procedură. Cronologia procedurilor de autoadministrare este prezentată în Figura 1. Pe scurt, sesiunile de antrenament de auto-administrare a cocainei au început 7 zile după operație. Cocaina (.25 mg / infuzie; 1 ml / 5 sec) a fost disponibilă în cadrul unui program cu armare continuă 1 (FR1) (armare continuă), în care o presare activă a pârghiei a condus la o perfuzie și a inițiat un timp de expirare 20-sec . În timpul acelei secunde 20, lumina de semnalizare (stimul condiționat (CS)) deasupra pârghiei active a fost iluminată, lumina casei a fost stinsă, iar ambele pârghii au fost retrase. Apăsarea pe pârghia inactivă a fost înregistrată pentru a furniza un indice de activitate generală, dar nu a avut nici o consecință programată. În această etapă a fost disponibil un număr maxim de infuzii de cocaină 30. Alocarea activă și inactivă a levierului a fost contrabalansată.

Imagine miniaturală a Figura 1. Deschide imaginea mare

Figura 1

Cronologia experimentului de autoadministrare. Subiecții au fost supuși cateterului intravenos și chirurgiei canulae centrale cu o săptămână înainte de a începe formarea comportamentală. Au fost cinci sesiuni de instruire 1 cu raport fix (FR1), urmate de testarea anticipată a achiziției. Din zilele de la 13 la 17, cerința de răspuns a crescut pe parcursul sesiunilor până la programul de formare la mijlocul etapei pentru FR10 (FR4: S). Șobolanii au rămas în acel program pentru cinci sesiuni înainte de a intra în testele de mijloc. Cerința de răspuns a fost din nou sporită în zilele 30 și 31 până la programul final de formare secundară, FI15 (FR10: S). Șobolanii au fost testați din nou după sesiunile de antrenament 15 de la Zilele 32 până la 46 pe programul final de armare. Testarea în stadiu târziu a început în ziua 37. d, zi; FI, interval fix.

După cinci sesiuni de antrenament în cadrul programului de armare FR1, s-au testat efectele dependente de doză ale blocadei receptorilor de dopamină striatală asupra căutării cocainei în stadiul incipient. S-au realizat infuzii de a-flupenthixol în DLS. Aceste sesiuni de testare 15-min [FI15 (FR10: S)] au instituit o schimbare a situației de urgență prin faptul că fiecare presare activă a pârghiei a dus la o prezentare CS ușoară 1-sec și cocaina a fost livrată doar la prima presă de pârghie după 15-min interval (23). Astfel, testele de performanță timpurii au fost efectuate înainte și, prin urmare, nu au fost afectate de cocaina autoadministrată în aceste sesiuni, deoarece au fost evaluate în mod explicit pentru căutarea de cocaină în intervalul fix, mai degrabă decât un raport fix. Fiecare sesiune de testare a fost imediat urmată de o sesiune de antrenament cu administrare de cocaină FR1 (întărirea 30 peste ore 2), iar șobolanilor li sa oferit o sesiune de antrenament între zilele de testare, pentru a confirma și a menține o bază stabilă pentru consumul de cocaină.

După testele care au evaluat performanța timpurie a căutării de cocaină, cerința de răspuns a crescut pe parcursul sesiunilor zilnice de instruire prin următoarele programe de întărire: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); apoi la FR10 (FR4: S). În cadrul fiecărui program intermediar secundar, finalizarea programului de unități (dat în paranteze) a dus la o prezentare 1-sec CS; infuziile de cocaină și intervalul de timp 20-sec au fost acordate numai după finalizarea programului general. Prin urmare, pentru evaluările în stadiu de tranziție, șobolanii au fost instruiți în condiții care promovează asocierea dintre factorii de răspuns instrumentali și cei de întărire condiționați: prezentările contingente ale CS asociate cocainei au avut loc după răspunsurile 4 (FR4: S); iar cocaina a fost livrată la încheierea setului de patru prese de pârghii 10. Șobolanii au rămas în acest program pentru cinci sesiuni de formare înainte de a începe testele de căutare a cocainei în etapa de tranziție. În timpul fiecărei sesiuni de testare 15-min cu perfuzii α-flupenthixol în DLS, fiecare patru prese active au continuat să prezinte o prezentare CS lumină 1-sec, iar cocaina a fost livrată doar la a patra apăsare a pârghiei după intervalul 15-min [ adică FI15 (FR4: S)]. Astfel, testele de performanță în stadiu de tranziție au fost efectuate din nou înainte și nu au fost afectate de cocaină administrată zilnic de sine. Fiecare sesiune de testare a fost imediat urmată de o sesiune de antrenament de auto-administrare a cocainelor FR10 (FR4: S) (30 reinforcers peste orele 2) și șobolanilor li sa dat o sesiune de antrenament între zilele de testare pentru a confirma și menține o valoare stabilă de bază a consumului de cocaină .

După finalizarea testelor de evaluare a căutării cocainei în etapa de tranziție, cerințele de răspuns au fost din nou crescute prin sesiunile de formare zilnică în următoarele scheme de armare: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); și, în final, la un program de interval fix fix (FI15: S) utilizat în studiile anterioare (23, 28). În timpul programului final FI15 (FR10: S), răspunsul a fost menținut prin prezentarea contingentă a CS asociată cocainei după răspunsurile 10 (FR10: S); cocaina a fost livrată la finalizarea primelor prese 10 după expirarea fiecărui interval fix 15-min. În această etapă finală, a existat o limită de cinci infuzii disponibile de cocaină. Șobolanii au fost instruiți în cadrul acestui program FI15 (FR10: S) de întărire pentru sesiunile 15 înainte de efectuarea testelor bine stabilite sau de etapă tardivă, în care au fost evaluate din nou efectele perfuziilor de α-flupentixol în DLS. Primul interval (FI15) din programul de ordinul doi oferă o perioadă de timp în care nu a fost administrat nici o cocaină, însă șobolanii caută în mod activ drogul. Doi șobolani au fost eliminați înainte de testele finale, datorită cateterelor defecte. Șobolanilor li sa administrat cel puțin o sesiune de antrenament în condiții FI15 (FR10: S) între fiecare test de infuzie α-flupenthixol pentru a se asigura nivelul inițial stabil de bază al răspunsului.

Infuzii intracraniene

Pentru toate cele trei etape de testare au fost efectuate perfuzii intraspinale (.5 μL / lateral) ale α-flupentixolului (0, 5, 10 și 15 μg / infuzie într-un ordin de tratament latrat-pătrat) (plastice One, Roanoke, Virginia) coborâte până la locurile de injectare 28 mm ventral până la capătul canulelor de ghidare (adică DV-2 mm). S-au realizat infuzii bilaterale pe 5 sec cu o pompă de seringă (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) și au fost urmate de o perioadă de difuzie 90-sec înainte ca injectoarele să fie îndepărtate și obturatorii să fie înlocuiți. Sesiunile de testare au început 60 min mai târziu.

Histologie

La sfârșitul experimentului, histologia a fost realizată așa cum s-a descris anterior (23) (Supliment 1).

Analize statistice

Răspunsurile prematură în 5-CSRTT au fost analizate cu ajutorul analizelor de variație 2 (ANOVA) cu Sesiunea ca factor în subiect și Grup (HI sau LI) ca factor între subiecți. Răspunsurile prematură au fost apoi corelate cu măsurile de formare selectate din 5-CSRTT, iar corelațiile semnificative au fost confirmate cu inter-subiect t teste.

Recunoașterea implicării dopaminei DLS în căutarea de cocaină a fost confirmată cu o ANOVA în trei sensuri cu etapă (timpuriu, tranziție și bine stabilită), doză (0, 5, 10 și 15 μg) și Lever (activ și inactiv) în cadrul factorilor. Recrutarea diferențială a implicării dopaminergici DLS în căutarea cocainei între șobolanii HI și LI a fost investigată cu un ANOVA cu trei căi, cu contraste planificate (29) cu Sesiunea (greutăți pe sesiunea 2 vs sesiunea 1) și Doză (greutăți pe doze de 10 și 15 μg / față vs. vehicul) ca factori în cadrul subiectului și Grup (HI sau LI) ca factor între subiecți. Diferențele dintre șobolanii HI și LI pentru fiecare etapă au fost apoi investigate cu ANOVA cu Doză și Lever ca factori în cadrul subiectului. Interacțiunile semnificative au fost analizate în continuare cu testele de diferență sinceră a lui Tukey (HSD). Semnificația a fost stabilită la α = .05.

REZULTATE

5-CSRTT

Șobolanii selectați ca HI ​​(n = 8) în 5-CSRTT a prezentat o sensibilitate mai mare la durata crescută a ITI decât LI (n = 8), susținută de creșterea răspunsurilor prematură pentru cele trei studii LITI pentru HI în comparație cu șobolanii LI (Figura 2) (efectele principale ale grupului: F1,14 = 65.20, p <.001, sesiune: F14,196 = 59.34, p <.001 și interacțiune grup × sesiune: F14,196 = 25.44, p <.001). Analiza post hoc a arătat că diferențele de grup au apărut ca urmare a prelungirii ITI (HSD = 14.477).

Imagine miniaturală a Figura 2. Deschide imaginea mare 

Figura 2

Șobolanii cu impulsivitate ridicată sunt caracterizați printr-un număr mare de răspunsuri premature efectuate înainte de declanșarea stimulului țintă în timpul intervalelor inter medii de lungă durată (LIT), dar nu în timpul sesiunilor de bază (BL). *Diferențe semnificative de la șobolani cu impulsivitate scăzută în timpul aceleiași LITI.

Impulsivitatea mai mare (măsurată ca nivel de răspunsuri premature în timpul ultimelor două sesiuni LITI) a fost legată de cantități mai mari de urmărire a obiectivelor (măsurate ca panou împinge în revista) și de latența de a colecta peletele obținute, așa cum reiese din relația pozitivă dintre răspunsurile premature și panou împingând în timpul antrenamentului (τ = .481, p = .010) (Figura 3A); acest lucru a fost confirmat și de o continuare t comparativ cu numărul de împingeri ale panoului la șobolanii HI și LI (t14 = 2.36, p = .033). Impulsivitatea nu a fost însă legată de motivația pentru întărire, așa cum a reieșit atât lipsa relației dintre numărul de răspunsuri premature cât și latența de a colecta pelete după un studiu corect (τ = -211, p = .259) (Figura 3B) și absența unei diferențe în această ultimă măsură între șobolanii HI și LI (t14 = 1.14, p = .273). Măsurile comportamentale de bază înregistrate în timpul sesiunilor de antrenament imediat precedente LITI 2 și 3 sunt afișate în Tabelul S1 in Supliment 1.

Imagine miniaturală a Figura 3. Deschide imaginea mare 

Figura 3

Răspunsurile prematură în timpul sesiunilor de interviu lung (LITI) s-au corelat cu împingerea panoului revistei (urmărirea golurilor) (A) și latența de a colecta întărirea (motivația) (B) în timpul sesiunilor de instruire. Sobolanii cu impulsivitate ridicată au prezentat niveluri mai înalte de interacțiune cu revista, dar nu au fost mai motivați să obțină recompensa decât șobolanii cu impulsivitate scăzută.

Evaluări histologice

Toți șobolanii au avut canule situate bilateral în DLS (Figura 4) (27).

Imagine miniaturală a Figura 4. Deschide imaginea mare 

Figura 4

Reprezentări schematice ale localizării locurilor de injectare la niveluri înalt impulsive (A) și impulsiv scăzut (B) șobolani cu canule de ghidaj plasate în striatul anterior dorsolateral. Retipărite de la Paxinos și Watson (27) cu permisiunea de la Elsevier, drepturile de autor 1998.

Recrutarea controlului dopaminei DLS asupra căutării de cocaină

Recrutarea progresivă a proceselor DLS dependente de dopamină în controlul asupra comportamentului bine stabilit, obișnuit, controlat de cocaina controlată de tact a fost observat din testele de la începutul până la sfârșitul stadiului tardiv, așa cum este ilustrat prin creșterea progresivă a efectului a-flupenthixolului intra-DLS intra-DLS perfuzii pe prese active cu pârghie în timpul perioadei 15-min fără cracare de droguri (Stage × Doză × Interacțiune cu pârghie: F6,78 = 3.50, p = .004), confirmând rezultatele anterioare (15, 23). Astfel, deși blocada receptorilor dopaminici din DLS a fost ineficientă în stadiul incipient al căutării de cocaină (Figura 5A) (efect al dozei: F3,45 = 1.03, p = Interacțiunea 389 și Pârghie × Doza: F3,45 = 1.06, p = .375), căutarea dependentă de doză a cocainei atunci când a fost efectuată în stadiul de tranziție (Figura 5B) (efectul principal al dozei, F3,45 = 3.41, p = .025; și o interacțiune cu Lever × Doza, F3,45 = 3.45, p = .024). Analizele post hoc au arătat că acest efect a fost atribuit dozei 10- și 15-μg / lateral de a-flupentixol (HSD = 26.59). În cazul în care căutarea de cocaină controlată cu control a fost bine stabilită, perfuziile bilaterale DLS α-flupenthixol au dus la o scădere și mai pronunțată a răspunsurilor care caută cocaina, măsurate în intervalul fără 15-medicament (Figura 5C) (efectul principal al dozei: F3,39 = 9.69, p <.001 și interacțiune cu pârghie × doză: F3,39 = 9.01, p <.001). În acest stadiu, toate dozele de α-flupenthixol au redus semnificativ căutarea de cocaină în raport cu vehiculul (HSD = 40.30).

Imagine miniaturală a Figura 5. Deschide imaginea mare 

Figura 5

Recrutarea progresivă a controlului striatal dorsolateral dependent de dopamină asupra căutării cocainei controlate de către bănci. Pistole active și inactive (± 1 SEM) în timpul testelor (fără cocaină) privind căutarea de droguri cu injecții de a-flupenthixol în striatrul dorsolateral al șobolanilor cu înaltă și joasă impulsivitate combinate la începutul (A), tranziție (B), și bine stabilit (C) etape de formare. *Diferență semnificativă în pârghia activă care răspunde testului 0 μg. +Diferența semnificativă între răspunsurile pârghiei active și inactive pentru fiecare doză testată. FI, interval fix; FR, raport fix.

Impulsivitatea este asociată cu o tranziție întârziată la controlul dopaminei DLS asupra căutării de cocaină

Recrutarea progresivă a controlului dopaminei DLS asupra căutării de cocaină observată în întreaga populație a fost modulată de statutul de impulsivitate. Astfel, șobolanii HI și LI au prezentat diferite cursuri de timp în sensibilitatea lor la blocarea receptorilor de dopamină DLS în timpul tranziției de la cocaina controlată în mod obișnuit, F1,12 = 8.07, p <.05). Astfel, în timp ce infuziile de DLS α-flupentixol nu au avut un efect semnificativ asupra apăsărilor de pârghie active în HI (Figura 6A) și șobolani LI (Figura 6B) în timpul testelor de căutare timpurie (efectele principale ale interacțiunii dozei sau dozei × pârghie: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), au scăzut dependent de doză căutarea de cocaină la șobolanii LI (Figura 6C) (efectul principal al dozei: F3,21 = 3.89, p = .023 și o interacțiune Dose × Lever: F3,21 = 3.86, p = .024), dar nu la șobolani HI (Figura 6D) (Fs <1) în timpul testelor de căutare a tranziției. Analizele post-hoc au arătat că căutarea cocainei la șobolanii LI a fost scăzută după perfuzii de 10 și 15-μg / doze laterale de α-flupenthixol în raport cu vehiculul și presele cu pârghie inactive (HSD = 40.62).

Imagine miniaturală a Figura 6. Deschide imaginea mare 

Figura 6

Întârzierea tranziției la controlul doratlateral al striatumului asupra comportamentului care caută cocaina la șobolanii cu impulsuri mari. Pistole active și inactive (± 1 SEM) în timpul testelor (fără cocaină) de căutare a medicamentelor cu injecții α-flupenthixol în striatrul dorsolateral al șobolanilor scăzut și foarte impulsiv la începutul (A, B, respectiv), tranziția (C, D, respectiv) și bine stabilite (E, F, respectiv) etapele de formare. *Diferență semnificativă în pârghia activă care răspunde testului 0 μg. +Diferența semnificativă între răspunsurile pârghiei active și inactive pentru fiecare doză testată. FI, interval fix; FR, raport fix.

În testele de căutare bine stabilite, după ce șobolanii au fost instruiți să caute cocaină sub controlul prezentărilor contingente ale medicamentelor CS asociate medicamentului, în timpul fazei FI15 (FR10: S) din programul de ordinul doi, răspunsul a fost redus dependent de doză prin perfuzii bilaterale de a-flupentixol în DLS la șobolanii HI și LI. Șobolanii LI au continuat să afișeze efectele dependente de doză ale perfuziilor de α-flupentixol în DLS (Figura 6E), în timp ce această senzitivitate la blocada receptorilor de dopamină DLS a apărut acum la șobolani HI (Figura 6F) (efectul principal al dozei: F3,15 = 5.23, p = .011 și F3,21 = 4.11, p = .019, respectiv, doza × Interacțiune cu pârghie: F3,15 = 5.20, p = .012 și F3,21 = 3.59, p = .031, respectiv). Astfel, dozele 10 și 15 pg / lateral ale a-flupentixolului au redus semnificativ presele cu pârghie activă față de vehicul, astfel încât nu s-au observat diferențe semnificative între presarea activă și inactivă a pârghiilor (HSD = 69.58 și HSD = 55.62 pentru șobolanii LI și HI , respectiv).

Deși sa observat o schimbare în cursul perioadei de recrutare a controlului DLS dependent de dopamină asupra căutării de cocaină controlate de către bănci, între șobolanii HI și LI, cele două grupuri nu s-au deosebit nici în tendința de a iniția autoadministrarea cocainei în cele cinci sesiuni de achiziție FR1 (efectul principal al sesiunii: F4,56 = 3.124, p = .022 dar nici un efect al grupului: F1,14 = 1.606, p = .226 sau grup × interacțiunea sesiunii: F <1) și nici în ceea ce privește performanța acestora față de cerințele comportamentale în creștere asociate cu fiecare etapă a stabilirii unui program de întărire de ordinul doi pentru medicament. Într-adevăr, nu au fost observate diferențe în răspunsurile de căutare a cocainei între șobolani HI și LI nici în timpul celor cinci sesiuni FR10 (FR4: S) care au precedat evaluarea etapei intermediare (toate Fs <1) sau în timpul sesiunilor FI15 (FR10: S) care au precedat evaluarea etapei târzii (efectul principal al grupului: F1,12 = 1.367, p = .265 și interacțiunea grupului x Sesiunea: F14,168 = 1.167, p = .305), în pofida unei creșteri globale a presiunilor active pe parcursul sesiunilor, ceea ce indică o creștere progresivă a influenței prezentărilor contingente asupra CS asupra răspunsurilor instrumentale de căutare a cocainei în timp (efectul principal al sesiunii: F14,168 = 1.872, p = .033).

Discuție

Procesele intrastriale induse de cocaină duc în cele din urmă la obiceiuri dependente de droguri DLS dependente de dopamină (3, 14, 15, 23, 30, 31) sunt din ce în ce mai mult considerate a fi un mecanism central în timpul dezvoltării dependenței (16). Deși impulsivitatea caracterizată prin disponibilitatea redusă a receptorilor de dopamină D2 / 3 striat ventral scăzut (19) a fost identificat ca un marker-cheie al tendinței individuale de trecere de la consumul de droguri controlat la compulsiv (18), căile în care impulsivitatea și substraturile sale neuronale subiacente interacționează cu adaptarea intrastrială indusă de medicament nu sunt cunoscute. Conform speculațiilor noastre anterioare (28) și un model computațional de dependență bazat pe funcția striatală (20), caracterul de impulsivitate ridicată și receptorii de dopamină ventrali striatali ai dopaminei asociate scăzut de dopamină D2 / 319) a fost sugerat pentru a facilita recrutarea indusă de medicamente pentru controlul obișnuit al dependenței de DLS asupra comportamentului care caută cocaina. Dimpotrivă, ipotezele integrative sugerează că dependența se dezvoltă atunci când fundamentele neurobiologice ale controlului inhibat, controlat corticostriatal, deprimat, aflat în centrul impulsivității, se adaugă la și se converg cu cele asociate cu schimbările intrastriale induse de medicamente, medicament controlat-căutarea obiceiurilor (6, 7, 21, 32, 33).

Constatările din studiul de față susțin acest ultim punct de vedere oferindu-se dovezi că creșterea impulsivității nu facilitează sau nu accelerează recrutarea progresivă a controlului DLS dependent de dopamină asupra comportamentului care sa dovedit a fi întemeiat atât pe obiceiurile de căutare a drogurilor, cât și pe căutarea compulsivă a cocainei3, 6, 15, 16, 23). În schimb, impulsivitatea ridicată a fost asociată cu o întârziere în neuroadaptările striat-striatale care au condus la devoluția progresivă a controlului asupra cocainelor care caută procese dependente de dopamină DLS. Acest lucru indică faptul că interacțiunea dintre impulsivitatea și recrutarea indusă de cocaină a controlului striatal dorsolateral dependent de dopamină asupra comportamentului care stă la baza tranziției eventuale la căutarea de droguri compulsive (16) ar putea depinde de procesele interactive corticostriatal și striatal-striatal interactiv. S-ar putea deci specula că căutarea de droguri compulsive provine din dezvoltarea unor obiceiuri aberante, rigide, maladaptive calitativ, la indivizi vulnerabili caracterizați prin modificări premorbide în procesele de control inhibitor dependent de corticostriat.

Astfel, la șobolanii HI, a existat o schimbare în cursul timpului a efectelor infuziilor bilaterale intra-DLS ale antagonistului receptorilor de dopamină α-flupentixol pentru a reduce presele active cu pârghie în timpul testelor de provocare a căutării de droguri 15-min. Deși blocada receptorului de dopamină DLS nu a avut niciun efect asupra reacțiilor de control al cocainei controlate de către țintă în stadiul de testare timpuriu, a scăzut semnificativ presele active ale pârghiei la etapa de testare obișnuită, cele două etape de testare, când nu au existat diferențe semnificative între HI și LI șobolani. Aceste date, în acord cu activitatea noastră anterioară (23), demonstrând astfel că, indiferent de diferențele în controlul impulsurilor, toți subiecții dezvoltă în cele din urmă obiceiurile de căutare a cocainei dependente de dopamină DLS după performanța prelungită a căutării de droguri (3, 8, 15, 23). Cu toate acestea, în stadiul intermediar de formare, răspunsurile în căutarea de cocaină au fost reduse prin blocarea receptorilor de dopamină DLS, în special la șobolani LI, dar nu HI.

Această recrutare tardivă a DLS în controlul căutării de cocaină sugerează că disponibilitatea scăzută a receptorilor de dopamină ventriculară D2 poate influența modificările induse de medicamente care stau la baza deplasării progresive a ventralului până la dorsal striatal care apare în cursul dependenței la om (12, 34) și pe perioade îndelungate de autoadministrare a cocainei în primate neumane (8, 9, 11, 35) și șobolani (10). Noi și ceilalți am sugerat că această ventrală la deplasarea dorsală striatală depinde de circuitele de spiralizare ascendente dependentă de dopamină (36, 37) care leagă funcțional ventralul cu striatul dorsolateral (13, 15, 31, 38), chiar dacă mecanismele prin care se recrutează acest circuit rămân să fie stabilite. Adăugat la demonstrația recentă că scăderea progresivă a ventralului indus de cocaină la nivelul striatului dorsal scade la nivelul receptorilor de dopamină D2 și al nivelului ARN-ului mesager (mRNA) demonstrat la primate (39, 40, 41) și șobolani (10) este de asemenea întârziată cu HI comparativ cu șobolanii LI (10), în ciuda nivelurilor inferioare de bază ale ARNm al D2 în cochilia nucleului accumbens și neuronii dopaminergici ai primului10), rezultatele prezente sugerează că disponibilitatea scăzută a receptorilor D2 în striatum ventral întârzie procesele de plasticitate indusă de cocaină intra-striatală. Acest lucru este în concordanță cu demonstrarea faptului că vulnerabilitatea individuală de a dezvolta un comportament asemănător dependenței de cocaină, pe care am demonstrat-o foarte prezis de impulsivitate ridicată (18), este asociat cu plasticitatea indusă de cocaină afectată în striatum ventral (42).

Deși expunerea prelungită a cocainei are ca rezultat scăderi semnificative ale nivelului receptorilor de dopamină striatală D2 și ale mRNA, o adaptare sugerată pentru a contribui la dezvoltarea dependenței (39, 43, 44, 45), autoadministrarea cocainei la șobolanii HI care afișează nivele spontane scăzute de ARNm ale D2 și receptori în striatum ventral are ca rezultat o normalizare a nivelelor receptorilor D246) care paralel cu o reducere a impulsivității. Prin urmare, această observație sugerează că întârzierea potențială a recrutării striatelor dorsale după expunerea la cocaină observată la șobolanii HI ar putea fi atribuită remedierii induse de cocaină a receptorilor dopaminici scăzut de D2 în striatum ventral și impulsivității asociate care apare la începutul după administrarea cocainei. Într-adevăr, această ipoteză este susținută de un studiu recent privind topografia cu emisie de micro-pozitroni la șobolanii LI și HI (46). Acest lucru are implicații importante la nivel psihologic prin faptul că sugerează că, pentru șobolanii HI, acțiunile instrumentale pentru cocaină ar putea să rămână direcționate spre obiectiv mai mult timp decât la șobolanii LI, o consecință determinată parțial de starea deficienței dopaminei în striatum ventral. Acest lucru este în concordanță cu observația că șobolanii HI se concentrează mai mult pe un scop alimentar decât șobolanii LI, petrecând mai mult timp la revista de livrare a produselor alimentare atunci când s-au antrenat în 5-CSRTT. Mai mult decât atât, urmărirea obiectivelor într-o sarcină de abordare condiționată de Pavlovian, motivată de alimente, a fost mai impulsivă într-o sarcină de reducere a întârzierii decât semnalizarea (47), o dimensiune a impulsivității exprimată, de asemenea, de șobolani HI selectați în 5-CSRTT (48). Aceste observații indică faptul că impulsivitatea este asociată cu o dominare a comportamentului orientat spre scop în timpul experienței timpurii în sarcini instrumentale și Pavlovian.

Rezultatele actuale arată că mecanismele psihologice prin care impulsivitatea și obiceiurile contribuie la dependență nu depind de facilitarea dezvoltării acestora de către cei dintâi. Cu toate acestea, este esențial să se disocieze tendința de a dezvolta obiceiuri, care, în sine, nu este un proces aberant, de la incapacitatea de a recâștiga controlul asupra obiceiurilor maladaptative care au devenit inflexibile, cum ar fi cele observate de indivizii dependenți care caută și iau droguri. Acest lucru sugerează în continuare că vulnerabilitatea față de dependență nu stă în propensiunea unui individ de a-și dezvolta obiceiurile, ci în natura rigidă a obiceiurilor de căutare a drogurilor și incapacitatea unui individ de a-și recâștiga controlul asupra acestor obiceiuri maladaptative. Această inflexibilitate a obiceiurilor de căutare a drogurilor ar putea proveni fie din cortex (49) sau componentele striatale ale controlului inhibitor slab sau în persistența adaptărilor neurobiologice aberante care s-au acumulat în timpul recrutării controlului striatal striatal asupra comportamentului pentru a depăși lipsa aparentă de neuroplasticitate striatală care caracterizează șobolanii HI (10).

Această lucrare a fost susținută de către Consiliul pentru Cercetare Medicală (MRC) pentru BJE și JWD (G1002231, G0701500) și cu un premiu comun de bază de la MRC și Wellcome Trust (MRC G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z), în sprijinul Institutului de Neuroștiințe comportamentale și clinice de la Universitatea Cambridge.

Recunoaștem sprijinul pentru finanțare în cadrul grupului strategic de dependență (G1000018) al Colegiului Imperial al Universității Cambridge-Cambridge University-Manchester University (ICCAM). DB este membru al Groupe de Recheche (GDR) 3557 și este susținut de o finanțare INSERM AVENIR, ANR "Heraddictress", IREB și Universitatea din Poitiers. Îi mulțumim lui Emily Jordan, lui David Theobald și lui Alan Lyon pentru asistența tehnică.

Autorii nu au raportat interese financiare biomedicale sau potențiale conflicte de interese.

Anexa A. Informații de susținere

Referinte

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW și Bonci, A. Salvarea hipoactivității cortexului prefrontal indus de cocaină previne căutarea cocainei compulsive. Natură. 2013; 496: 359-362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D. și Everitt, BJ Reducerea transmisiei serotoninei din creierul din forebrava este cauzal implicată în dezvoltarea deprimării cocainei compulsive la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2505-2514
  3. Vezi în articol
  4. Vezi în articol
  5. Vezi în articol
  6. Vezi în articol
  7. Vezi în articol
  8. Vezi în articol
  9. Vezi în articol
  10. Vezi în articol
  11. Vezi în articol
  12. Vezi în articol
  13. Vezi în articol
  14. Vezi în articol
  15. Vezi în articol
  16. Vezi în articol
  17. Vezi în articol
  18. Vezi în articol
  19. Vezi în articol
  20. Vezi în articol
  21. Vezi în articol
  22. Vezi în articol
  23. Vezi în articol
  24. Vezi în articol
  25. Vezi în articol
  26. Vezi în articol
  27. Vezi în articol
  28. Vezi în articol
  29. Vezi în articol
  30. Vezi în articol
  31. Vezi în articol
  32. Vezi în articol
  33. Vezi în articol
  34. Vezi în articol
  35. Vezi în articol
  36. Vezi în articol
  37. Vezi în articol
  38. Vezi în articol
  39. Vezi în articol
  40. Vezi în articol
  41. Vezi în articol
  42. Vezi în articol
  43. Vezi în articol
  44. Vezi în articol
  45. Vezi în articol
  46. Vezi în articol
  47. Vezi în articol
  48. Vezi în articol
  49. Vezi în articol
  50. Vezi în articol
  51. Zapata, A., Minney, VL și Shippenberg, TS Trecerea de la obiectivul către reglarea cocainei obișnuite după o experiență prelungită la șobolani. J Neurosci. 2010; 30: 15457-15463
  52. Jentsch, JD și Taylor, JR Impulsivitatea care rezultă din disfuncțiile frontale ale abuzului de droguri: implicații pentru controlul comportamentului prin stimulente legate de recompensă. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390
  53. Dickinson, A., Wood, N. și Smith, J. Alcoolul căutând de șobolani: acțiune sau obiceiul ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331-348
  54. Corbit, LH, Nie, H. și Janak, PH Alcoolul obișnuit caută: cursul de timp și contribuția subregiunilor striatumului dorsal. Biol Psihiatrie. 2012; 72: 389-395
  55. Everitt, B. și Robbins, T. Sisteme neurale de armare pentru dependența de droguri: de la acțiuni la obiceiuri la constrângere. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR și Nader, MA Efectele extinse ale cocainei: Studiile efectuate într-un model de primate non-umane de autoadministrare a cocainei. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813-820
  57. Porrino, L. Administrarea de cocaină autoadministrează o implicare progresivă a domeniilor striate, limbic, de asociere și senzorimotor. J Neurosci. 2004; 24: 3554-3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW și colab. Modularea cocainei a expresiei fronto-striatale a receptorilor zif268, D2 și 5-HT2c la șobolanii impulsivi mari și mici. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963-1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA și Beveridge, TJ Efectele cocainei: O țintă care se schimbă în cursul dependenței. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2007; 31: 1593-1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. și colab. Utilizarea inițială, obișnuită și compulsivă a alcoolului se caracterizează printr-o schimbare de prelucrare a taciei de la striat ventral la dorsal. Dependenta. 2010; 105: 1741-1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. și colab. Dezechilibrat legătura funcțională dintre rețelele de evaluare în subiecții abstinenți dependenți de heroină [publicat online înainte de imprimarea din decembrie 4]. Mol psihiatrie. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P. și Everitt, BJ Implicarea striatumului dorsal în căutarea de cocaină controlată de cue. J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670
  63. Belin, D. și Everitt, BJ Obiceiurile de căutare a cocainei depind de conectivitatea serială dependentă de dopamină, care leagă ventralul cu striatumul dorsal. Neuron. 2008; 57: 432-441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y. și Everitt, BJ Rolul diferențiat al striatului dorsolateral și miladal în căutarea pedepsită a cocainei. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650
  65. Asociația Americană de Psihiatrie. Manual de Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mentale, 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T., și Everitt, B. Impulsivitatea ridicată prezice trecerea la consumul de cocaină compulsiv. Ştiinţă. 2008; 320: 1352-1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. și colab. Receptorii Nucleus accumbens D2 / 3 prezic impulsivitatea trasului și armarea cocainei. Ştiinţă. 2007; 315: 1267-1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. și Mokri, A. Diferențele individuale în receptorii de dopamină nucleu accumbens prezic dezvoltarea unui comportament asemănător dependenței: o abordare computațională. Neural Comput. 2010; 22: 2334-2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE, și Everitt, BJ Dependența: eșecul controlului asupra obiceiurilor de stimulare nepotrivite. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564-572
  70. Everitt, B. și Robbins, T. Ordine de ordin secundar de armare a medicamentelor la șobolani și maimuțe: măsurarea eficacității de întărire și a comportamentului de căutare a drogurilor. Psychopharmacology. 2000; 153: 17-30
  71. Murray, JE, Belin, D. și Everitt, BJ Disocierea dublă a controlului striatal dorsomedial și dorsolateral asupra dobândirii și performanței căutării de cocaină. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2456-2466
  72. Robbins, T. 5 - alegerea timpului de reacție serios de timp de reacție: Farmacologie comportamentală și neurochimie funcțională. Psychopharmacology. 2002; 163: 362-380
  73. Bari, A., Dalley, J. și Robbins, T. Aplicarea sarcinii timpului de reacție pentru alegerea 5 pentru evaluarea proceselor vizuale atenționale și a controlului impulsului la șobolani. Protocolul Naturii. 2008; 3: 759-767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ și Belin, D. Impulsivitatea asemănătoare cu impulsul nu prezice escaladarea autoadministrației heroinei la șobolan. Psychopharmacology. 2010; 212: 453-464
  75. Paxinos, G. și Watson, C. Brainul de șobolan în coordonatele stereotaxice, 4th ed. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J. și Robbins, TW Mecanismele neuronale care stau la baza vulnerabilității de a dezvolta obiceiuri compulsive de căutare a drogurilor și dependență. Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. 2008; 363: 3125-3135
  77. Hedges, LV Modele cu efecte fixe. în: H. Cooper, LV Hedges (eds.) Manual de sinteză a cercetării. Fundația Russell Sage, New York; 1994: 301-321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T., și Everitt, BJ Eliberarea dopaminei în striatul dorsal în timpul comportamentului căutător de cocaină sub controlul tacului asociat consumului de droguri. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ și Phillips, PE Recrutarea ierarhică a semnalizării fazice a dopaminei în striatum în timpul progresului utilizării cocainei. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2012; 109: 20703-20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ și Belin, D. Modificările intratampamentului mediază tranziția de la acțiunile de căutare a drogurilor la obiceiuri. Biol Psihiatrie. 2012; 72: 343-345
  81. Everitt, BJ și Robbins, TW De la ventral până la striatul dorsal: Dezvăluirea punctelor de vedere ale rolurilor lor în dependența de droguri [publicat online înainte de imprimarea februarie 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR și colab. Indici de cocaină și dopamină în striat dorsal: Mecanism de poftă în dependența de cocaină. J Neurosci. 2006; 26: 6583-6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP și Porrino, L. Progresia schimbărilor în densitatea situsului de legare a transportatorului de dopamină ca urmare a autoadministrării cocainei la maimuțele rhesus. J Neurosci. 2001; 21: 2799-2807
  84. Haber, S., Fudge, JL și McFarland, NR Căile sterigorigrostriatale la primate formează o spirală ascendentă de la coajă la striatrul dorsolateral. J Neurosci. 2000; 20: 2369-2382
  85. Ikemoto, S. Scheme de recompensare a dopaminei: Două sisteme de proiecție de la midbrainul ventral până la nucleul accumbens-olfactiv complex de tuberculi. Brain Res Rev. 2007; 56: 27-78
  86. Keramati, M. și Gutkin, B. Dezechilibrat ierarhia deciziilor la dependenții care apar din circuitul de spiralizare a dopaminei deturnat de droguri. Plus unu. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G. și Hitzemann, R. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu un metabolism frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993; 14: 169-177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L. și Friedman, DP Efectul autoadministrării cocainei asupra receptorilor dopaminergici D2 la maimuțele rhesus. Synapse. 1998; 30: 88-96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. și colab. Imagistica PET a receptorilor de dopamină D2 în timpul administrării cronice de cocaină la maimuțe. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050-1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O., și Piazza, PV Tranziția la dependență este asociată cu o afectare persistentă în plasticitatea sinaptică. Ştiinţă. 2010; 328: 1709-1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ și Goldstein, RZ Rolul dopaminei, a cortexului frontal și a circuitelor de memorie în dependența de droguri: cunoașterea studiilor imagistice. Neurobiol Aflați Mem. 2002; 78: 610-624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. și Telang, F. Imaging rolul dopaminei în consumul de droguri și dependența. Neuropharmacology. 2009; 56: 3-8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. și colab. Disponibilitatea disponibilă a receptorilor dopaminei D2 la nivelul sprâncenelor prezice răspunsurile prefrontale talamice și medii pentru a recompensa pacienții care consumă cocaină trei ani mai târziu. Synapse. 2010; 64: 397-402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. și colab. Efectele dependente de baza ale pre-expunerii cocainei asupra impulsivitatii si disponibilitatea receptorilor D2 / 3 in striatum de sobolan: Posibila relevanta pentru sindromul de hiperactivitate cu deficit de atentie. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1460-1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. și colab. Un model animal de vulnerabilitate genetică la dezinhibiția comportamentală și la capacitatea de reacție la indiciile legate de recompense: Implicații pentru dependență. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 388-400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER și colab. Caracterizarea comportamentală a impulsivității înalte pe sarcina de reacție serioasă de alegere 5: Deficite specifice în "așteptare" față de "oprire". Behav Brain Res. 2009; 196: 310-316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. și colab. Indicatorii dopaminergici și GABA-ergici ai impulsivității la șobolani: Dovezi pentru localizarea anatomică în striat ventral și cortex prefrontal. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519-1528