Inițial, sensibilitatea receptorului dopaminei D2 previne senzația și recompensa de cocaină la șobolani (2015)

Kathryn E. Merritt,

Afiliere: Departamentul de Psihologie și Neuroștiințe, Universitatea din Colorado, Boulder, Colorado, Statele Unite ale Americii

Ryan K. Bachtell

[e-mail protejat]

Afilieri: Departamentul de Psihologie și Neuroștiințe, Universitatea din Colorado, Boulder, Colorado, Statele Unite ale Americii,
Centrul de Neuroștiințe, Universitatea din Colorado, Boulder, Colorado, Statele Unite ale Americii,
Institutul de Genetică Comportamentală, Universitatea din Colorado, Boulder, Colorado, Statele Unite ale Americii

PLoS
  • Publicat: Noiembrie 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Abstract

Activarea receptorilor dopaminergici în sistemul dopaminic mezolimbic este cunoscută ca fiind implicată în inițierea și întreținerea utilizării cocainei. Exprimarea D2 subtipul receptorului de dopamină a fost implicat atât ca factor predispozant, cât și ca consecință a utilizării cocainei cronice. Nu este clar dacă există o relație predictivă între D2 funcția receptorului dopaminic și sensibilitatea la cocaină care ar permite abuzul de cocaină. Prin urmare, am exploatat diferențele individuale în răspunsurile comportamentale față de D2 stimularea receptorului dopaminic pentru a testa relația sa cu comportamentele mediate de cocaină. Șobolanii masculi Sprague-Dawley, masculi, au fost inițial caracterizați prin reacția lor locomotorie față de D2 agonist al receptorului dopaminei, chinpirol, într-un regim de doză-răspuns crescător în cadrul sesiunii (0, 0.1, 0.3 și 1.0 mg / kg, sc). Șobolanii au fost clasificați ca respondenți cu chinpirol ridicat sau scăzut (HD2 și LD2, respectiv) printr-o divizare medie a activității locomotorii induse de quinpirole. Șobolanii au fost apoi testați pentru diferențe în efectele psihostimulante ale cocainei prin măsurarea modificărilor în activitatea locomotorie indusă de cocaină (5 și 15 mg / kg, ip). Șobolanii au fost, de asemenea, testați pentru diferențe în ceea ce privește dezvoltarea preferințelor locului condiționat, la o doză mică de cocaină (7.5 mg / kg, ip), care nu produce în mod fiabil o preferință a locului condiționat pentru cocaină. În cele din urmă, șobolanii au fost testați pentru achiziția de autoadministrare și întreținere a cocainei, care au răspuns cu rapoarte fixe 1 și 5, respectiv, pentru armare. Rezultatele demonstrează că HD2 șobolanii au îmbunătățit sensibilitatea la proprietățile stimulative locomotorii ale cocainei, au o preferință mai mare pentru cocaină și au administrat mai mult cocaină în comparație cu LD2 animale. Aceste constatări sugerează că diferențele individuale în D2 sensibilitatea la receptorul de dopamină poate fi predictivă pentru sensibilitatea și recompensa cocainei.

cifre

Figura 7

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 6

Figura 7

Figura 1

Figura 2

Figura 3

   

Referirea:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Initial D2 Sensibilitatea receptorului dopaminic prezice senzația și recompensa de cocaină la șobolani. PLoS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Editor: Abraham A. Palmer, Universitatea din Chicago, Statele Unite ale Americii

Primit: Mai 28, 2013; Admis: Septembrie 10, 2013; Publicat în: Noiembrie 4, 2013

Drepturi de autor: © 2013 Merritt, Bachtell. Acesta este un articol cu ​​acces deschis, distribuit în termenii Creative Commons Attribution License, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice mediu, cu condiția ca autorul și sursa originale să fie creditate.

Finanțarea:Această lucrare a fost susținută de R03 DA 029420; CU Grant inovatoare pentru semințe. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de a publica sau pregătirea manuscrisului.

Concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Înțelegerea de ce anumite persoane dezvoltă abuzul de substanțe sau modelele de consum de droguri compulsive, în timp ce altele nu sunt unul dintre aspectele cele mai prost înțelese în dezvoltarea dependenței de droguri. Studiile epidemiologice arată că aproape 17% dintre persoanele care utilizează cocaină vor deveni dependente de cocaină în decurs de 10 ani de utilizare inițială a cocainei [1]. Acest lucru sugerează că unii indivizi sunt vulnerabili, în timp ce alții sunt rezistenți la dependența de droguri, în ciuda faptului că au consumat droguri în trecut. Deși există mulți factori care pot contribui la dependența de droguri (de ex. Disponibilitatea de droguri, presiuni sociale etc.), discrepanța dintre persoanele vulnerabile și rezistente poate fi explicată și prin diferențele individuale în funcționarea sistemelor neurobiologice care stau la baza reacției la medicamente abuz [2]. Înțelegerea acestor diferențe poate oferi o perspectivă asupra uneia dintre cele mai căutate întrebări în dezvoltarea dependenței de substanțe.

Sistemul mezolimbic de dopamină (DA) constă în celule dopaminice din zona tegmentală ventrală care se proiectează la neuronii spini medii în nucleul accumbens printre alte regiuni limbice [3]. Cocaina ridică rapid DA extracelular în regiunile terminale ale căii mezolimbice prin blocarea transporterului DA, care contribuie la întărirea cocainei [4]. Activarea căii mezolimbice este cunoscută ca fiind implicată în inițierea și întreținerea utilizării cocainei și utilizarea altor medicamente de abuz [5]. Modificările în cadrul circuitelor mezolimbice DA au fost demonstrate atât ca o consecință a utilizării psihostimulante repetate, cât și ca factor predispozant. De exemplu, utilizarea cocainei cronice este asociată cu scăderea D2 Nivelul receptorilor DA în striatumul ventral al abuzatorilor de cocaină [6], sugerând că D a scăzut2 Exprimarea receptorului DA este o consecință a administrării cocainei cronice. A fost o dezbatere de lungă durată cu privire la faptul dacă scăderea D2 Expresia receptorului DA observată la abuzatorii de cocaină este rezultatul utilizării cocainei cronice sau dacă această modificare reprezintă o condiționare preexistentă care poate predispune un individ să dezvolte dependența de cocaină.

Lucrările recente la om și la animale sugerează că D2 Expresia receptorului DA poate fi de fapt un factor de vulnerabilitate. Astfel, indivizii non-dependenți cu niveluri mai scăzute de D2 Receptorul DA raportează o mai mare "plăcere" de droguri pentru psihostimulant, metilfenidat [7]. Șoarecii mutanți lipsiți de D2 Receptorul DA autoadministrează mai multă cocaină în comparație cu animalele de tip sălbatic [8], în timp ce supra-exprimă D2 Receptorii DA din striatum ventral scad autoadministrarea cocainei [9]. Împreună, aceste studii sugerează că modificările pre-existente în D2 Expresia receptorului DA poate prezice efectele de întărire ale cocainei, deși există încă incertitudini cu privire la rolul specific al D2 Receptorii DA ca factor de vulnerabilitate.

Există interes în curs de dezvoltare în ceea ce privește disocierea dintre D2 Expresia receptorului DA și D2 Funcția receptorului DA și sensibilitatea. În timp ce administrarea cocainei de tip binge, la șobolani, recapitulează scăderea D2 Expresia receptorului DA, așa cum s-a observat în cazul abuzatorilor de cocaină umană, are o creștere oarecum paradoxală a activării proteinei G ca răspuns la D2 Stimularea receptorului DA [10]. De asemenea, administrarea de cocaină autoadministrează creșterea expresiei afinității mari D2 DA receptori [10], [11]. Aceste schimbări sugerează că în timp ce expresia lui D2 Receptorii DA pot scădea, sensibilitatea lui D2 Receptorii DA pot crește după cocaina repetată. Această noțiune se reflectă în mai multe paradigme comportamentale în care cocina cronică produce sensibilizare încrucișată la efectele psihostimulante ale lui D2 Agoniști ai receptorilor DA [12], [13], [14], [15], și stimularea D2 Receptorii DA produc o reinstituire robustă a cocainei în modelele de autoadministrare a rozătoarelor [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Nu se cunoaște dacă diferențele preexistente în sensibilitatea D2 Receptorii DA se referă la efectele comportamentale ale cocainei.

În studiile de față, am utilizat un model de rozătoare pentru a identifica modul în care diferențele individuale în sensibilitatea comportamentală a lui D2 Receptorii DA se referă la comportamente induse de cocaină. Administrarea D2 Agonistul receptorului DA, chinpirole, produce un grad ridicat de variabilitate în răspunsurile locomotorii la animalele care nu au primit medicamente. Astfel, am exploatat aceste diferențe individuale în răspunsul inițial locomotor al șobolanului la quinpirole ca model pentru a testa D2 Sensibilitatea receptorului DA ca factor de vulnerabilitate pentru comportamentele ulterioare mediate de cocaină. Acele animale care au prezentat creșteri robuste ale activității induse de chinpirole au fost caracterizate ca având D înalt2 Sensibilitatea receptorului DA (HD2), în timp ce acei șobolani cu activare mai modestă au fost caracterizați ca având D scăzut2 Sensibilitatea receptorului DA (LD2). După această caracterizare inițială, șobolanii din fiecare grup au fost comparați în locomoția indusă de cocaină, preferința locului indusă de cocaină și autoadministrarea cocainei.

Materiale și metode

animale

Șobolani masculi Sprague-Dawley (Charles River, Portage, MI) cântărind 275-325 g au fost adăpostiți individual la sosire. Au fost administrați șobolani ad libitum alimente și apă, cu excepția cazurilor indicate. Toate experimentele au fost efectuate în perioada de lumină a unui ciclu de lumină / întuneric (12: 12).

Declarație de etică

Aceste studii au fost realizate în conformitate cu liniile directoare stabilite de Ghidul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator din Institutele Naționale de Sănătate și au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale de la Universitatea din Colorado din Boulder.

Habitat pentru un mediu nou

Activitatea locomotoare a fost înregistrată în camere de plexiglas (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA), măsurând 16 × 16 × 15 în perechi 16 de fotobeamuri 1 distanțate între cele două planuri orizontale. Toate testele locomotorii s-au efectuat în camere de activitate neuniformă în timpul fazei ușoare a ciclului lumină / întuneric (12: 12). Animalele au fost inițial obișnuite cu noile camere de testare locomotorie pentru ore 2 înainte de testarea locomotorie indusă de quinpirole (a se vedea mai jos).

Caracterizarea comportamentului locomotor indus de quinpirole

Răspunsul inițial locomotor la D2 Agonist al receptorului DA, chinpirole a fost utilizat pentru a clasifica animalele în grupuri înainte de orice testare comportamentală ulterioară. Testele au început cel puțin 7 zile după ce animalele au sosit de la vânzător și au fost efectuate în camere locomotorii întunecate în timpul perioadei de lumină a unui ciclu de lumină / întuneric (12: 12). Toate animalele au fost manipulate timp de aproximativ 5 min zilnic timp de 4 zile înainte de a începe aceste proceduri pentru a elimina orice interferență potențială. Toate animalele au fost mai întâi obișnuiți cu aparatul de testare locomotor pentru 2 ore înaintea testării cu quinpirole (vezi mai sus). Locomoția indusă de quinpirole a fost evaluată într-un protocol 5-hr în cadrul unei sesiuni de răspuns la doză după cum urmează: Habitalizarea 1-hr urmată de dozele ascendente orare ale agonistului (0, 0.1, 0.3 și 1.0 mg / kg, sc). O divizare mediană a activității locomotorii induse total de quinpirole (calculată ca aria de sub curbă, vezi mai jos) a fost utilizată pentru a clasifica acești șobolani ca fiind fie D2 respondenți (HD2) sau scăzut D2 respondenți (LD2). Aceste proceduri au fost efectuate identic în mai multe cohorte de animale (grupuri de șobolani care sosesc de la același furnizor la aceeași vârstă și greutăți identice) pentru fiecare măsură de comportament descrisă (locomoție de cocaină, condiționarea locului și autoadministrare). În fiecare dintre cohorte, animalul cu scorul median a fost testat, dar a fost eliminat din analize suplimentare de date. Distribuția scorurilor în cadrul fiecărei cohorte a fost destul de similară din punct de vedere calitativ, dar am observat diferențe între scorurile și scorurile mediane pentru activitatea locomotorie indusă de quinpirole între cohorte de animale. Prin urmare, HD2 și LD2 clasificările au fost făcute în cadrul fiecărei cohorte individuale.

Comportamentul locomotor indus de cocaină

Într-o cohorta de animale (N = 39), au fost masurate raspunsurile locomotorii folosind un protocol de doza-raspuns de cocaina 3-h in sesiune. Aceste evaluări au fost efectuate în camere locomotorii întunecate în timpul perioadei de lumină a unui ciclu de lumină / întuneric (12: 12). Animalele au fost testate 5-7 zile după caracterizarea inițială a sensibilității lor la chinpirole în aceleași camere de activitate. În ziua testului, animalele au fost obișnuiți cu camera locomotorie pentru 1 hr și au fost apoi administrate doze urbane ascendente de cocaină (5 și 15 mg / kg, ip).

Stocarea cocainei

În altă cohortă de animale (N = 37), condiționarea locului a fost măsurată într-un aparat fără cameră 3 utilizând o procedură imparțială 3-phase. Testarea a început 7 zile după caracterizarea inițială a sensibilității quinpirole. Cele două camere de condiționare (15 cm × 25 cm × 35 cm) au fost distincte în modelele de perete (dungi gri și verde albe și negre) și texturile de podea (grilă vs. gaură). Compartimentul central (15 cm × 10 cm) avea pereți albi și o podea din plexiglas. Camerele sunt echipate cu fotocelule infraroșu pentru a detecta poziția animalului și mișcarea în aparat. De la 1000-1500 ore în ziua care precede condiționarea (precondiționare), șobolanilor li sa permis accesul la cele trei compartimente pentru 20 min pentru a testa părtinirea inițială. Un animal a fost exclus din experiment deoarece a prezentat o deviere inițială de timp 92% într-un singur compartiment. Șobolanii au primit trei sesiuni de condiționare a afecțiunilor saline 30-min și trei sesiuni de condiționare 30-min de cocaină (7.5 mg / kg, ip). Tratamentul cu salină a apărut între 0800-1100 ore, în timp ce condiționarea cocainei a avut loc între 1500-1700 ore. Doza de cocaină 7.5 mg / kg a fost aleasă deoarece studiile preliminare efectuate în laboratorul nostru demonstrează că nu produce în mod fiabil o preferință de localizare la toți șobolanii. Prin urmare, această doză de cocaină a fost ideală pentru a identifica diferențele potențiale în dezvoltarea unei preferințe de poziție între cele două grupuri. Sesiunea de testare finală (post-condiționare) a fost efectuată între orele 1000 și orele 1500 iar șobolanilor li sa permis accesul liber la cele trei compartimente, iar preferința a fost determinată ca timpul petrecut în compartimentul medicamentos minus timpul petrecut în compartimentul salin (CPP)).

Zaharoză și cocaină

O altă cohortă de animale (N = 29) a fost testată pentru răspunsul operant pentru peleții de zaharoză după caracterizarea inițială a sensibilității quinpirole. Procedurile de administrare automată au fost efectuate în camere de condiționare operantă (Med-Associates, St Albans, VT) echipate cu două pârghii de răspuns. La șapte zile după testarea inițială cu chinpirole, acești șobolani au fost restricționați pentru a preveni creșterea în greutate și au fost pregătiți să preseze peleți de zaharoză pe o schemă de armare 1 (FR1) stabilită până la obținerea criteriilor de achiziție (50 pelete de zaharoză). Latența pentru a atinge acest criteriu a fost utilizată ca variabilă dependentă în aceste experimente. Toți șobolanii au atins criteriul după aproximativ 8 zile de antrenament și au fost hrăniți ad libitum după aceea.

După administrarea de sucroză și de cel puțin o zi ad libitum hrănirea, animalele au fost implantate cu catetere jugulare sub anestezie cu halotan (1-2.5%), așa cum este descris în altă parte [22]. După 5-7 zile de recuperare de la intervenție chirurgicală, animalele au administrat cocaina (0.5 mg / kg / 100 μl, iv) în cadrul unui program FR1 de întârziere 20 s în timpul sesiunilor 6-h 2 zilnic. Animalele au fost transferate apoi într-un program de întărire FR5, timeout 20 s, pentru o sesiune 5 suplimentară 2 zilnică. Injecțiile de cocaină au fost livrate peste 5 s concomitent cu terminarea luminii casei și cu iluminarea unei lumini de semnalizare deasupra pârghiei asociate cu medicamente.

Droguri

Quinpirole [(-) - clorhidrat de quinpirole] și clorhidrat de cocaină au fost achiziționate de la Sigma (St. Louis, MO). Toate medicamentele au fost dizolvate în soluție salină fiziologică fiziologică sterilă (0.9%).

Analiza datelor

Datele locomotorii induse de cocaină (pauze de fascicul) au fost analizate prin proiectarea mixtă a factorului 2 ANOVA cu grupul quinpirole (HD2 și LD2) și doza de cocaină (5 și 15 mg / kg) ca factori. De asemenea, s-au efectuat regresii liniare la datele locomotorii pentru a identifica puterea explicativă a sensibilității la chinpirol în locomoția cocainei. Datele de condiționare a locului (scor CPP = asociat medicament minus asociat cu ser fiziologic) au fost analizate folosind un ANOVA de design mixt cu 2 factori cu grupul quinpirol (HD2 și LD2) și condiționarea (precondiționarea și postcondiționarea) ca factori. Datele de autoadministrare a cocainei (infuzii de cocaină) au fost analizate atât prin proiectarea mixtă a factorului 2 ANOVA cu grupul quinpirole (HD2 și LD2) și zile ca factori sau un test t independent între grupurile de chinpirole (HD2 și LD2) când infuziile de cocaină s-au prăbușit în zile. În toate cazurile, efecte principale și interactive semnificative au fost urmate de analize de efecte simple și de teste post hoc (testul de semnificație al lui Bonferroni). Semnificația statistică a fost presetată la p

REZULTATE

Caracterizarea grupurilor de sensibilitate ridicată și scăzută la quinpirole

Există un grad ridicat de variație a răspunsului în cadrul fiecărei doze de quinpirole în timpul testării activității locomotorii cu reacție la doză în cadrul sesiunii (Figura S1). În general, cea mai mică doză de chinpirole (0.1 mg / kg, sc) suprimă locomoția în comparație cu vehiculul care răspunde, în timp ce dozele mai mari (0.3 și 1.0 mg / kg, sc) activează locomoția. Acesta este un răspuns prototip de doză quinpirole, în cazul în care dozele mici de quinpirole probabil stimulează D2 autoreceptorii pe terminalele dopaminei și dozele mai mari de quinpirole saturați D2 autoreceptorii și stimulează postsynapticul D2 receptori [23], [24], [25]. Într-o încercare de a capta complexitatea comportamentală a pre- și postsynaptic D2 stimularea receptorului, am calculat suprafața de sub curbă (ASC) pentru fiecare animal în toate dozele de quinpirole (Figura S1). Scorul AUC quinpirole a fost apoi utilizat pentru a segrega fiecare cohortă în sensibilitate ridicată la chinpirole (HD2) și sensibilitate scăzută la quinpirole (LD2) pe baza unei împărțiri mediane a întregii cohorte. Figura 1A și 1B ilustrează atât distribuția scorurilor ASC cu quinpirole, cât și gruparea, urmând divizarea mediană în HD2 și LD2 grupuri. Figura 1C și 1D arată distribuțiile și mijloacele de grupare de locomoție la fiecare doză de quinpirole. La dezvoltarea grupurilor, șobolanul corespunzător scorului median a fost eliminat din analiza ulterioară, dar este prezentat pe grafic pentru a descrie atât intervalul individual, cât și cel mediu, de la scorul median.

miniatura

Descarcă:

Diapozitiv PowerPoint

imagine mare (314KB)

imaginea originală (1.66MB)

Figura 1. Distribuții și medii ale activității locomotorii induse de quinpirole pentru LD2 și HD2 grupuri.

(A) Distribuțiile grupurilor din zona calculată a chinpirolei sub scorul curbei (AUC) utilizate pentru a clasifica șobolanii în LD2 și HD2 grupuri. Linia punctată reprezintă scorul median (M = 15460). (B) Mediile de grup (± sem) ale scorului AUC quinpirole utilizate pentru a genera LD2 și HD2 grupuri. Linia punctată reprezintă scorul median (M = 15460). (C) Distribuția scorurilor activității locomotorii (pauze de rupere / oră) în timpul testelor de răspuns ale dozei la quinpirole ascendent în cadrul sesiunii în cadrul LD2 (cercuri gri) și HD2 (cercuri roșii). (D) Mediile grupului (± sem) ale curbei de răspuns la doza de quinpirole pentru LD2 și HD2 grupuri.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Dat fiind faptul că atribuțiile de grup sunt influențate în primul rând de activarea locomotoare produsă de activarea chinpirole a postsynaptic D2 a dorit, de asemenea, să identificăm dacă grupurile diferă în reacția lor față de doza de chinpirole scăzută, locomotor suprimatoare (0.1 mg / kg). Pentru a capta pe deplin magnitudinea efectelor supresive ale dozei scăzute de quinpirole, am calculat efectele supresive ale quinpirole ca procent din valoarea inițială (activitatea indusă de salină; Figura S2). Nu au existat diferențe în supresia locomotorie indusă de chinpirole produsă de 0.1 mg / kg de quinpirole (t36 = 1.01, p = 0.3183), sugerând că sensibilitatea diferențială la quinpirole între HD2 și LD2 animalele reflectă în mare măsură sensibilitatea postsynaptic D2 DA receptori.

Sensibilitatea ridicată a quinpirolei prezice locomoția indusă de cocaină crescută

Folosindu-ne asignările grupului median divizat pentru răspunsul quinpirole, am testat dacă sensibilitatea quinpirole a fost legată de proprietățile locomotorii de activare a cocainei. Figura 2 ilustrează că HD2 animalele au avut o activitate locomotorie indusă de cocaină mai mare după doza de cocaină 15 mg / kg, dar nu după doza de XCUMX mg / kg de cocaină. O analiză ANOVA cu două direcții mixte a acestor date arată o interacțiune semnificativă între doza de cocaină și grupul de quinpirole (F1,36 = 7.17, p = 0.0111) și efectele principale ale cocainei (F1,36 = 88.43, p <0.0001) și grup (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Figura 2 afișează, de asemenea, rezultatele regresiilor liniare efectuate la fiecare doză de cocaină în întreaga populație de animale. A existat o relație semnificativă între sensibilitatea quinpirole și activitatea locomotorie indusă de 15 mg / kg cocaină (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), dar nu 5 mg / kg activitate locomotorie indusă de cocaină (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Astfel, sensibilitatea inițială cu quinpirole pare să prezică locomoția indusă de cocaină la o doză activă de cocaină activă locomotor.

miniatura

Descarcă:

Diapozitiv PowerPoint

imagine mare (279KB)

imaginea originală (1.67MB)

Figura 2. HD2 animalele prezintă o sensibilitate mai mare la activitatea locomotorie indusă de cocaină.

(A) Șobolanii au fost testați în două doze de cocaină (5 și 15 mg / kg, ip) într-o procedură în cadrul unei sesiuni. HD2 animalele au prezentat o activitate locomotorie indusă în mod semnificativ mai mare de cocaină la 15 mg / kg de cocaină, dar nu și 5 mg / kg de cocaină. * HD2 semnificativ de la LD2, p <0.05 (B și C) Au fost efectuate analize ale întregii cohorte pentru a determina relația dintre scorurile ASC ale quinpirolului și locomoția indusă de cocaină. O relație pozitivă nesemnificativă a fost identificată pentru activitatea indusă de cocaină la doza mică (B, 5 mg / kg de cocaină) și o relație pozitivă semnificativă a fost identificată pentru activitatea indusă de cocaină la doza mare (C, 15 mg / kg de cocaină ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Lucrarea anterioară demonstrează că locomoția indusă de noutate este predictivă pentru reacția viitoare a cocainei [26], [27]. Prin urmare, am vrut să evaluăm dacă există diferențe între LD2 și HD2 grupe în activitatea locomotorie indusă de noutate. Nu exista nicio diferenta intre HD2 și LD2 grupe în locomoție indusă de noutate pe întreaga sesiune (Figura 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) sau în primele 30-60 minute (Figura 3B), atunci când diferențele de răspuns la noutate sunt de obicei cele mai robuste. Pentru a identifica dacă activitatea locomotorie indusă de noutate a fost predictivă pentru D2 DA, am re-caracterizat șobolanii noștri ca având fie activitate locomotorie indusă de noutate sau scăzută. Astfel, am creat șobolani cu răspuns redus (LR) și șobolani cu răspuns ridicat (HR) bazați pe o divizare medie a reacției lor locomotorii inițiale la aparatul de testare locomotor în timpul fazei de obișnuință de testare. Apoi am determinat dacă aceste grupuri diferă în activitatea locomotorie indusă de chinpirole. Așa cum se arată în Figura 3, Șobolanii LR și HR nu diferă semnificativ la dozele de quinpirole (Grupa: F1,108<1, NS; Chinpirol: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Interacțiune: (F3,108<1, NS), deși grupurile au diferit semnificativ în ceea ce privește locomoția indusă de cocaină (Grup: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Cocaina: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Interacțiune: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Împreună, aceste date sugerează că, în timp ce locomoția indusă de noutate este predictivă a reacției cocainei, mecanismele asociate cu această relație pot fi distincte de cele asociate cu D2 DA sensibilitate receptor.

miniatura

Descarcă:

Diapozitiv PowerPoint

imagine mare (313KB)

imaginea originală (1.61MB)

Figura 3. Sensibilitatea quinpirole nu este asociată cu activitatea locomotorie indusă de noutate.

Evaluarea locomoției induse de noutate în timpul fazei de obișnuință a testelor nu a evidențiat diferențe semnificative între LD2 și HD2 grupuri. (A) Distribuția scorurilor de activitate locomotorie indusă de noutate în perioada de testare 2-h. (B) Curs de timp care ilustrează activitatea locomotorie indusă de noutate între LD2 și HD2 grupuri. Animalele din această cohortă au fost reclasificate într-un grup cu răspuns redus (LR) și grup cu răspuns ridicat (HR) pe baza activității lor locomotorii induse de noutate. (C) Șobolanii LR și HR nu au prezis diferențe în activitatea locomotorie în testele de răspuns la doza de chinpirol. (D) Șobolanii HR au prezentat o activitate locomotorie indusă de cocaină semnificativ mai mare în ambele doze de cocaină. * HR semnificativ din LR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Întrucât diferențele individuale în răspunsul locomotor inițial la cocaină s-au dovedit a corespunde, de asemenea, modificărilor în dezvoltarea sensibilizării cocainei, a recompensei de cocaină și a auto-administrării de cocaină, am re-caracterizat șobolanii noștri ca având activitate locomotorie indusă de scăderea sau intensitatea cocainei [28], [29], [30], [31]. Această re-caracterizare sa bazat pe calculul ASC pentru locomoția indusă de cocaină în ambele doze de cocaină în timpul testării răspunsului la doza de cocaină în cadrul sesiunii. Șobolanii cu valori ale ASC sub mediană au fost plasați în grupul cu răspuns redus de cocaină (LCR), în timp ce acelea care au valori ale ASC mai mari decât mediana au fost plasate în grupul cu răspuns ridicat la cocaină (HCR). Am determinat apoi dacă locomoția indusă inițial de cocaină a fost predictivă pentru activitatea indusă de quinpirole. Șobolanii HCR au avut o activitate mai mare indusă de quinpirole în comparație cu șobolanii LCR utilizând scorul AUC quinpirole (t36 = 3.585, p <0.0010, datele nu sunt afișate). Analiza activității de-a lungul testelor de răspuns la doza de chinpirol sugerează că aceste diferențe au fost observate primar la dozele de chinpirol de activare locomotorie (Figura 4). Astfel, analiza răspunsului la doza de quinpirole între grupuri a evidențiat efecte principale semnificative ale grupului (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), doza de chinpirole (F3,108 = 85.93, p <0.0001) și interacțiunea (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). De asemenea, am evaluat relația dintre sensibilitatea globală a cocainei și sensibilitatea la quinpirole utilizând scorurile AUC pentru fiecare medicament în care a existat o corelație semnificativă între cele două scoruri de activitate (Figura 4). Împreună, aceste constatări sugerează că există o suprapunere semnificativă între sensibilitatea inițială a cocainei și sensibilitatea inițială a quinpirole.

miniatura

Descarcă:

Diapozitiv PowerPoint

imagine mare (191KB)

imaginea originală (850KB)

Figura 4. Sensibilitatea inițială a cocainei corespunde diferențelor în D2 DA sensibilitate receptor.

Suprafața de sub curbă (ASC) a fost calculată pentru activitatea locomotorie indusă de cocaină a fiecărui șobolan pe ambele doze de 5 și 15 mg / kg. Folosind acest scor calculat pentru activitatea locomotorie inițială indusă de cocaină, șobolanii au fost reclasificați într-un grup cu răspuns scăzut la cocaină (LCR) și un grup cu răspuns ridicat la cocaină (HCR). (A) Șobolanii HCR au prezentat activitate locomotorie indusă de chinpirol semnificativ mai mare la dozele de 0.3 și 1.0 mg / kg. * HCR semnificativ din LCR, p <0.05. (B) A fost efectuată o analiză a întregii cohorte pentru a determina relația dintre scorurile ASC ale quinpirolului și scorurile ASC ale cocainei. O relație pozitivă semnificativă a fost identificată între sensibilitatea inițială la chinpirol și sensibilitatea inițială la cocaină.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Sensibilitatea ridicată de quinpirole previne creșterea cocainei

Într-o cohorta de animale separate, s-au creat asignări medii de grupare pentru răspunsul quinpirole (datele nu au fost prezentate) și a fost testat condiționarea pentru cocaină (7.5 mg / kg). Această doză a fost utilizată în acest test deoarece nu produce în mod fiabil condiții de condiționare robuste la toate animalele. Figura 5 ilustrează atât locomoția indusă de salină cât și cocaina în timpul sesiunilor de condiționare minime 30. Nu a existat o diferență semnificativă în grupul de locomoție indusă de salină (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). A existat o scădere semnificativă a locomoției induse de salină în fiecare sesiune de condiționare (F2,66 = 10.91, p <0.0001), deși nu a existat nicio interacțiune semnificativă între grupuri și sesiuni (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 șobolanii au avut o locomoție semnificativ mai mare indusă de cocaină în timpul sesiunilor de condiționare comparativ cu LD2 șobolani (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Nu a existat niciun efect principal al sesiunii (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) și fără efecte interactive semnificative (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), deși, din punct de vedere calitativ, a apărut o intensificare a locomoției induse de cocaină în primele două sesiuni de condiționare (Figura 5). Locomoție indusă de cocaină intensificată în HD2 animalelor în timpul sesiunilor de condiționare recapitulă concluziile noastre anterioare (Figura 2) și indică faptul că HD2 animalele sunt mai sensibile la proprietățile stimulative locomotorii ale cocainei și care pot fi predictive ale recompensei de cocaină. Atunci când ansamblul cohorta a fost analizat pentru dezvoltarea unei preferințe a locului condiționat pentru cocaină, a existat o creștere semnificativă a timpului petrecut în post-condiționarea compartimentului asociat cocainei (t36 = 2.27, p = 0.0295). Atunci când grupul a fost inclus în analiză, a existat un efect principal semnificativ al condiționării (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), sugerând din nou că, în general, animalele au dezvoltat o preferință pentru compartimentul asociat cocainei. Nu a existat niciun efect de grup (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), dar a existat o interacțiune semnificativă între condiționarea și gruparea (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Analizele ulterioare au relevat că HD2 animalele au prezentat o preferință mai favorabilă locului pentru 7.5 mg / kg de cocaină comparativ cu LD2 animalele pe testul post-condiționare (t34 = 2.33, p = 0.0258), dar nu diferă pe testul de precondiționare (t34 = 0.31, p = 0.7619). Aceste constatări sugerează că sensibilitatea inițială la quinpirole este asociată cu o recompensă de cocaină.

miniatura

Descarcă:

Diapozitiv PowerPoint

imagine mare (219KB)

imaginea originală (1.44MB)

Figura 5. HD2 animalele afișează o sensibilitate mai mare la efectele de recompensare ale cocainei.

(A) Nu au existat diferențe de grup în activitatea locomotorie indusă de salină în timpul studiilor de condiționare. (B) a existat o diferență semnificativă în grupul de activitate indusă de cocaină în timpul studiilor de condiționare în care HD2 animalele au prezentat o activitate locomotorie indusă semnificativ mai mult de cocaină în toate sesiunile. * HD2 semnificativ de la LD2, p <0.05. (C) Analizele tuturor animalelor din cohortă au demonstrat o preferință semnificativă, modestă, indusă de cocaină, după condiționare. † Post-condiționare semnificativă din precondiționare, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Analizele de grup au demonstrat că numai animalele din HD2 grupul a dezvoltat o preferință semnificativă pentru compartimentul cuplat cu cocaină comparativ cu animalele din LD2 grup care nu a dezvoltat nici o condiție semnificativă pentru compartimentul asociat cu cocaină. * HD2 semnificativ de la LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Sensibilitatea ridicată a quinpirolei previne creșterea autocompaniei cocainei

Într-o cohortă separată de animale, s-au creat sarcini de repartizare mediană a grupului pentru răspunsul quinpirole și a fost testată autoadministrarea fie a sucrozei, fie a cocainei. Figura 6 ilustrează faptul că nu a existat o diferență de grup în ceea ce privește achiziția de auto-administrare a sucrozei (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) și ambele grupuri au obținut echivalent (Sesiuni: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Interacțiune de grup × sesiune: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), sugerând că aceste grupuri nu diferă în ceea ce privește învățarea consolidată a unui răspuns operator. Aceleași animale au fost apoi implantate cu un cateter cronic și au fost lăsați să se autoadministra cocaină. Animalele au obținut inițial autoadministrarea cocainei pe un program FR 1. A existat o tendință pentru HD2 să administreze mai mult cocaină decât LD2 animale pe un program FR 1 analizat în toate sesiunile (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). Când sesiunile au fost medii în toate sesiunile FR 1, HD2 animalele au administrat în mod substanțial mai mult cocaină decât LD2 animale (t19 = 2.63, p = 0.0164, datele nu sunt prezentate). Când programul a fost avansat la un program FR 5 de armare HD2 animalele au administrat mai multe cocaină pe parcursul sesiunilor, așa cum au revelat printr-o interacțiune semnificativă (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), deși acest efect nu a fost observat atunci când a fost calculat în toate sesiunile FR 5 (t19 = 1.51, p = 0.1484, datele nu sunt prezentate). Astfel, sensibilitatea inițială crescută cu quinpirole este asociată cu creșterea aportului de cocaină.

miniatura

Descarcă:

Diapozitiv PowerPoint

imagine mare (141KB)

imaginea originală (882KB)

Figura 6. HD2 animalele auto-administrează mai mult cocaină decât LD2 animale.

(A) Nu au existat diferențe de grup în achiziționarea unui răspuns operator pentru a achiziționa pelete de zaharoză. (B) Au existat diferențe semnificative de grup în numărul de perfuzii de cocaină livrate atât pe un raport fix 1, cât și pe o schemă fixă ​​a raportului 5 de armare. #tendință semnificativă între HD2 și LD2 grupuri, p = 0.08, * HD2 semnificativ de la LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Cocaina mărește sensibilitatea quinpirole în ambele HD2 și LD2 animale

Este bine stabilit că tratamentele cronice cronice măresc sensibilitatea D2 DA receptori [12], [13], [14], [15]. Prin urmare, am testat sensibilitatea quinpirole la toate animalele după procedura de autoadministrare a cocainei pentru a identifica dacă diferențele pre-existente în D2 Sensibilitatea receptorului DA a persistat ca urmare a administrării cocainei cronice. Acest lucru a fost efectuat în toate animalele decât 3 care au fost pierdute din cauza eșecului cateterului. Figura 7 arată că administrarea de cocaină autoadministrează locomoția indusă de quinpirole comparativ cu răspunsul la aceleași animale înainte de administrarea cocainei. O analiză ANOVA combinată cu două căi arată că a existat un efect principal al expunerii la cocaină (F1,104 = 17.46, p <0.0001) și doza de chinpirol (F2,104 = 66.73, p <0.0001). A existat, de asemenea, o interacțiune semnificativă (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Rezultate similare au fost obținute utilizând scorurile ASC la chinpirol generate înainte și după expunerea la cocaină (t24 = 5.56, p <0.0001). De asemenea, am analizat diferențele dintre HD2 și LD2 grupuri de pacienți cu sensibilitate la quinpirole înainte și după autoadministrarea cocainei (Figura 7). Interesant, diferențele de grup pre-existente au rămas în ciuda îmbunătățirilor induse de cocaină în D2 receptor la ambele grupuri. Astfel, analizele relevă un efect principal al grupului (F3,98 = 24.21, p <0.0001), doza de chinpirol (F2,98 = 117.50, p <0.0001) și interacțiunea (F6,98 = 16.03, p <0.0001). În mod similar, rezultatele au fost obținute, de asemenea, utilizând scorurile ASC la chinpirol generate înainte și după expunerea la cocaină. Analizele relevă un efect principal al grupului (F1,23 = 46.05, p <0.0001) și expunerea la cocaină (F1,23 = 36.26, p <0.0001), dar nu și interacțiunea (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Aceste constatări sugerează că, deși sensibilitatea quinpirolei înainte de administrarea cocainei autoadministrează prezența viitoarei reacții la cocaină, ambele populații dezvoltă o sensibilizare încrucișată cu quinpirole după autoadministrarea cocainei.

miniatura

Descarcă:

Diapozitiv PowerPoint

imagine mare (214KB)

imaginea originală (1.17MB)

Figura 7. Administrarea de cocaină mărește D2 DA sensibilitate la receptor la ambele LD2 și HD2 șobolani.

(A) Scorurile ASC ale chinpirolului au fost îmbunătățite în întreaga cohortă de animale testate după autoadministrarea cocainei. * După cocaină semnificativă din Înainte de cocaină, p <0.05 (B) La fel, această îmbunătățire a fost observată la toate dozele de chinpirol. * După cocaină semnificativ din Înainte de cocaină, p <0.05. (C și D) Îmbunătățiri induse de cocaină în D2 Sensibilitatea receptorului DA a fost evidentă atât în ​​LD2 și HD2 grupuri care utilizează atât scorurile ASC ale chinpirolului, cât și scorurile locomotorii brute de-a lungul curbei de răspuns la doza de chinpirol. * După cocaină semnificativ din Înainte de cocaină, p <0.05. Interesant este că diferențele de grup au persistat chiar și după expunerea la cocaină. † HD2 semnificativ de la LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Discuție

Rezultatele raportate aici demonstrează că diferențele individuale ale reacției locomotorii față de quinpirole sunt predictive ale reglementării comportamentale induse de cocaină. Aceasta este prima demonstrație că diferențele în sensibilitatea D2 Receptorii DA prezică locomoția diferențiată de cocaină, preferința locului și autoadministrarea. Șobolanii au fost clasificați ca HD2, care au o activare locomotorie mare ca răspuns la tratamentele cu quinpirole, demonstrează creșterea activității locomotorii induse de cocaină, creșterea ratei de cocaină și autoadministrarea cocainei în cantități mai mari comparativ cu șobolanii clasificați ca LD2 care au diminuat activarea locomotorie ca răspuns la chinpirole. Este important, categorizări ale HD2 și LD2 nu au constatat diferențe paralele în explorarea unui mediu nou, care sa dovedit a fi predictiv pentru răspunsul la cocaină. S-au clasificat șobolani pe baza sensibilității lor inițiale de cocaină (HCR și LCR), care corespundeau diferențelor sensibilității quinpirole, sugerând că există mecanisme comune care stau la baza diferențelor individuale dintre aceste două caracteristici comportamentale. Sa determinat clasificarea HD2 și LD2 nu corespunde suprimării induse de quinpirole a locomoției, care se presupune că este mediată de presinaptic D2 Stimularea receptorului DA [23], [24], [25]. Prin urmare, bănuiți că HD2 și LD2 caracterizarea grupului în locomoția cu quinpirole reflectă probabil diferențele în sensibilitatea postsynapticului D2 DA receptori. Cu toate acestea, chinpirole este de asemenea cunoscut că interacționează cu o anumită selectivitate la D3 DA receptori [32]. De fapt, sa presupus că dozele mici de quinpirole induc creșterea comportamentului orală și comportamentul căsătoriei la șobolanii masculi prin interacțiunea cu D3 DA receptori [33], [34]. Astfel, în timp ce speculăm că locomoția indusă de quinpirole reflectă postsynapticul D2 Stimularea receptorului DA, este posibil ca D3 Receptorii DA pot juca un rol în reacția comportamentală la quinpirole.

Modificările în cadrul circuitelor mezocorticolimbice DA au fost mult implicate atât ca un factor predispozant pentru utilizarea psihostimulantului, cât și ca o consecință a utilizării repetate a psihostimulantei. D2 Receptorul DA a primit o cantitate extraordinară de atenție din cauza observațiilor că administrarea cronică a multor medicamente de abuz reduce D2 Legarea receptorului DA în striatum, sugerând că utilizarea acestor medicamente produce aceste modificări [6]. Cu toate acestea, alte linii de dovezi sugerează că D2 Expresia receptorului DA poate, de asemenea, să corespundă unui factor de vulnerabilitate. Astfel, indivizii non-dependenți care au raportat scoruri mai mari de "plăcere" de medicamente pentru metilfenidat au avut de asemenea niveluri mai scăzute de D2 DA receptori în striatum [7]. Folosind un model animal, sa observat că supra-exprimarea D2 Receptorul DA în striatum ventral scade autoconducerea cocainei [9]. Aceste constatări sugerează că exprimarea D2 Receptorii DA pot prezice utilizarea viitoare a cocainei, deși nici un studiu nu se referă la modul în care sensibilitatea D2 Receptorul DA poate corespunde reacției la psihostimulante.

Există mai multe linii de dovezi care sugerează că nivelele de expresie ale receptorilor metabotropici pot fi disociate de sensibilitatea receptorului pentru inițierea semnalizării intracelulare și pentru influențarea activității celulare. De exemplu, disocierea a fost observată la șobolani după o administrare de cocaină asemănătoare cu binge. Astfel, scade în D2 Receptorul DA Bmax au fost observate sugerând o scădere a D2 Expresia receptorului DA după administrarea de bovină cocaină, în timp ce creșterile concomitente ale activării proteinei G au fost observate ca răspuns la D2 Stimularea receptorului DA la aceleași animale [10]. Aceasta corespunde noțiunii că administrarea de cocaină autoadministrează creșterea expresiei afinității mari D2 DA fără a influența neapărat expresia generală a lui D2 DA receptori [11]. Studiile noastre sugerează că diferențele individuale în sensibilitatea comportamentală față de D2 Stimularea receptorului DA prezice răspunsul la locomoția indusă de cocaină, recompensă și armare. Mai exact, animalele cu D2 Sensibilitatea comportamentală a receptorului DA, indiferent dacă este din cauza unei expresii mai mari a afinității mari D2 Receptorii DA, activarea proteinei G îmbunătățită sau alt mecanism celular, predispune animalele la o mai mare sensibilitate la cocaină, la recompensă și la întărire. Rămâne nedeterminat dacă HD2 și LD2 șobolanii diferă în expresia lui D2 DA și / sau activarea proteinei G.

Investigarea diferențelor individuale ca predictor al sensibilității la medicamente, recompensarea și dezvoltarea unor schimbări comportamentale asemănătoare a fost o abordare de lungă durată pentru a determina factorii de vulnerabilitate. Unul dintre cele mai cunoscute modele de animale utilizează răspunsul la habituire într-un mediu nou pentru a clasifica animalele ca fiind fie respondenți cu nivel scăzut, fie înalt (LR sau HR, respectiv; [26]). În acest model, șobolanii HR prezintă un răspuns locomotor mai mare la cocaina acută și mai ușor de auto-administrează doze mici de psihostimulante comparativ cu șobolani LR [26], [27], [35], [36]. Interesant, șobolanii HR și LR prezintă, de asemenea, diferențe în D2 Expresia receptorului DA în care șobolanii HR au scăzut Bmax of 3Legătura H-raclopridă și în D2 Receptorul ARN mRNA în nucleul accumbens [37]. Aceste diferențe nu se reflectă în sensibilitatea comportamentală la D2 DA, deoarece nu am observat diferențe între șobolanii HR și LR în locomoția indusă de quinpirole, ceea ce confirmă rezultatele anterioare [38]. În contrast, un studiu analogic în care șobolanii au fost crescuți selectiv pentru diferențe de reacție la noutate, respondenți cu noutate ridicate au prezentat o proporție mai mare de afinitate mare D2 receptori [39], [40]. Șobolanii crescuți pentru o reacție de noutate ridicată au prezentat, de asemenea, o sensibilitate crescută la quinpirole, o reacție crescută la indicii legate de cocaină și o dezinhibare comportamentală îmbunătățită, constatări care sunt similare cu unele dintre observațiile noastre. Nu este clar dacă diferențele dintre șobolani HR și LR în D2 Expresia receptorului DA reflectă modificări sau schimbări pre-sinaptice sau post-sinaptice în ambele populații de D2 DA receptori. Un studiu arată că șobolanii HR posedă subsensibilitatea D2 autoreceptori în zona tegmentală ventrală, cu toate acestea nu se știe dacă sensibilitatea post-sinaptic D2 Receptorii DA în regiunile terminale striatale sunt diferiți între șobolanii HR și LR [41]. Având în vedere unele inconsecvențe din observațiile noastre și observațiile anterioare, bănuiți că D2 Caracterizarea grupului receptorului DA corespunde probabil cu mecanisme distincte de răspunsurile locomotorii generalizate la comportamentele de noutate și exploratorie.

Un alt model de animale dezvoltat recent, de diferențe individuale, utilizează răspunsul locomotor inițial la cocaină pentru a determina șobolani HCR și LCR [28]. Acest model a stabilit că șobolanii LCR prezintă o dezvoltare mai mare a sensibilizării cocainei [29], a favorizat preferința locului pentru cocaină [30], și au rate de trecere progresive mai mari decât șobolanii HCR [31]. Aceste constatări sugerează că animalele cu un răspuns inițial scăzut la cocaină pot fi mai vulnerabile la dependența de cocaină. Am observat că HD2 șobolanii au un răspuns inițial mai mare la cocaină, au dezvoltat mai ușor preferința de a condiționa cocaina și au autoadministat mai multe cocaini pe programe cu rapoarte fixe comparativ cu LD2 șobolani. Într-o încercare de a relaționa descoperirile noastre cu cele care utilizează caracterizarea HCR / LCR, am re-caracterizat animalele noastre pe baza răspunsului inițial locomotor al cocainei. Folosind această metodă, am observat că șobolanii HCR aveau D semnificativ mai mare2 DA, comparativ cu șobolanii LCR. În timp ce aceste constatări sunt oarecum contradictorii, deoarece descoperim că D mai mare2 Sensibilitatea la receptorul DA corespunde comportamentelor mai mult reminiscente ale șobolanilor LCR din studiile anterioare (de exemplu locomotorii de cocaină mai mari, CPP de cocaină, creșterea autocunoaștere a cocainei), sunt în concordanță cu constatările din liniile de șobolani evitate la șobolani în cazul în care șobolanii prezintă o mai mare reacție locomotorie acută auto-administrează mai mult cocaină [42], [43].

Pot exista substraturi neurobiologice nedeterminate care corespund acestei discrepanțe sau ar putea fi o reflectare a mai multor diferențe experimentale. În primul rând, nu am repetat cu precizie procedurile publicate pentru caracterizarea HCR / LCR. Am folosit o caracterizare mai largă a răspunsului inițial la cocaină. Astfel, ne-am prăbușit prin 2 doze de cocaină (5 și 15 mg / kg), iar testarea a fost efectuată peste două ore. Acest lucru este substanțial diferit de evaluarea 30-minute după 10 mg / kg de cocaină care a fost utilizată în studiile HCR / LCR anterioare. În al doilea rând, testarea locomotorie a cocainei a fost efectuată după evaluarea inițială a sensibilității quinpirole în aceleași camere de activitate locomotorie. Nu este clar cum această experiență s-ar fi confundat cu testarea ulterioară a locomotorului cocainei. În cele din urmă, am utilizat proceduri diferite în evaluarea preferinței locului condiționat (injecții ip vs iv cocaină), iar studiile noastre de autoadministrare au fost efectuate după administrarea substanțială de sucroză. De fapt, un alt studiu recent, care folosea pregătirea pentru alimentație înainte de administrarea cocainei, a observat efecte mai reminiscente ale constatărilor noastre, sugerând că aceasta poate fi o considerație procedurală importantă [44]. În general, aceste diferențe procedurale pot afecta capacitatea noastră de a compara direct studiile noastre cu cele care utilizează caracterizarea HCR / LCR.

Indiferent de sensibilitatea inițială îmbunătățită la D2 Stimularea receptorului DA poate reflecta un factor de vulnerabilitate care contribuie la creșterea utilizării psihostimulantei. Observațiile noastre exploatează diferențele în D2 DA sensibilități într-o populație excretă, de droguri naiv de șobolani. Este posibil ca factorii genetici sau de mediu să poată influența D2 Sensibilitatea la receptori DA face ca anumite persoane să fie vulnerabile sau rezistente la efectele comportamentale ale psihostimulanților. De exemplu, condițiile de creștere și ierarhiile sociale s-au dovedit a influența expresia lui D2 DA receptori. Carcasa izolației este asociată cu scăderea D2 Expresia receptorului DA [45], deși alții nu înregistrează nicio modificare a expresiei receptorilor și nici o schimbare în sensibilitatea comportamentală a lui D2 DA receptori [46]. În cazul animalelor adăpostite social, dominația socială poate influența exprimarea D2 Receptorii DA în care animalele dominante au prezentat o creștere a D2 DA și sunt rezistenți la administrarea cocainei [47], [48]. Având în vedere că animalele noastre au fost adăpostite individual, ierarhiile sociale nu au fost probabil un factor care contribuie, deși experiențele timpurii ale vieții sociale și / sau stresante au putut afecta D2 DA sensibilități receptor [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

În concluzie, demonstrăm că șobolanii cu o sensibilitate inițială ridicată la efectele locomotorii ale D2 Stimularea receptorului DA, HD2 șobolanii corespund cu o sensibilitate mai mare la sensibilitatea locomotorie cocaină, la recompensa de cocaină și la consumul de cocaină comparativ cu LD2 șobolani având sensibilitate inițială redusă la efectele locomotorii produse de D2 Stimularea receptorului DA. Aceasta este prima demonstrație că D2 Sensibilitatea receptorului DA este un fenotip care prezintă o susceptibilitate mai mare la consumul de cocaină, având în vedere exacerbarea efectelor comportamentale ale cocainelor. Studiile viitoare vor viza identificarea dacă D2 Sensibilitatea receptorului DA este asociată cu o dezvoltare mai mare a fenotipurilor de sensibilizare comportamentală și a dependenței de cocaină, precum și a modificărilor asociate în cadrul neurobiologiei sistemului DA mezocorticolimbic.

informatii justificative

Figure_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

smochinacțiune

Descarca

Distribuția locomoției induse de quinpirole într-o singură cohorta de animale. (A) Distribuția scorurilor activității locomotorii (pauze de rupere / oră) în timpul testelor de reacție la doză crescândă în cadrul sesiunii quinpirole. Culorile orizontale gri închise în grupurile de date prezintă scorul median la fiecare doză. (B) Distribuția zonei calculate sub scala curbei (AUC) pentru fiecare animal în cele trei doze de quinpirole. Punctul de date umplut cu gri închis și linia punctată reprezintă scorul median (M = 15460).

Figura S1.

Distribuția locomoției induse de quinpirole într-o singură cohorta de animale. (A) Distribuția scorurilor activității locomotorii (pauze de rupere / oră) în timpul testelor de reacție la doză crescândă în cadrul sesiunii quinpirole. Culorile orizontale gri închise în grupurile de date prezintă scorul median la fiecare doză. (B) Distribuția zonei calculate sub scala curbei (AUC) pentru fiecare animal în cele trei doze de quinpirole. Punctul de date umplut cu gri închis și linia punctată reprezintă scorul median (M = 15460).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Figura S2.

LD2 și HD2 grupurile nu diferă în D2 senzitivitatea autoreceptorului dopaminei. (A) Distribuția scorurilor calculate (% din valoarea inițială) pentru 0.1 mg / kg de quinpirole în LD2 și HD2 grupuri. Activitatea de bază corespunde cu activitatea locomotorie indusă de salină cu o oră înainte de administrarea de 0.1 mg / kg de chinpirole în cadrul procedurii de testare a răspunsului la doză în cadrul sesiunii. (B) Mediile grupului (± sem) pentru D2 scorul de sensibilitate al autoreceptorului nu a evidențiat diferențe semnificative între grupuri.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Contribuțiile autorului

Conceperea și proiectarea experimentelor: RKB KEM. Efectuarea experimentelor: KEM. Analiza datelor: RKB. Reactivi / materiale / instrumente de analiză: RKB KEM. Scrierea hârtiei: RKB.

Referinte

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) De la prima utilizare a drogurilor până la dependența de droguri; perioade de dezvoltare a riscului de dependență de marijuana, cocaină și alcool. Neuropsihopharmacology: publicația oficială a Colegiului American de Neuropsihopharmacologie 26: 479-488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Baza patofiziologică a vulnerabilității la abuzul de droguri: rolul unei interacțiuni între stres, glucocorticoizi și neuroni dopaminergici. Revizuirea anuală a farmacologiei și toxicologiei 36: 359-378. doi: 10.1146 / anurev.pa.36.040196.002043
  3. Vezi articolul
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Academic
  6. Vezi articolul
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Academic
  9. Vezi articolul
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Academic
  12. Vezi articolul
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Academic
  15. Vezi articolul
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Academic
  18. Vezi articolul
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Academic
  21. Vezi articolul
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Academic
  24. Vezi articolul
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Academic
  27. Vezi articolul
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Academic
  30. Vezi articolul
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Academic
  33. Vezi articolul
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Academic
  36. Vezi articolul
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Academic
  39. Vezi articolul
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Academic
  42. Vezi articolul
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Academic
  45. Vezi articolul
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Academic
  48. Vezi articolul
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Academic
  51. Vezi articolul
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Academic
  54. Vezi articolul
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Academic
  57. Vezi articolul
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Academic
  60. Vezi articolul
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Academic
  63. Vezi articolul
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Academic
  66. Vezi articolul
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Academic
  69. Vezi articolul
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Academic
  72. Vezi articolul
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Academic
  75. Vezi articolul
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Academic
  78. Vezi articolul
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Academic
  81. Vezi articolul
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Academic
  84. Vezi articolul
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Academic
  87. Vezi articolul
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Academic
  90. Vezi articolul
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Academic
  93. Vezi articolul
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Academic
  96. Vezi articolul
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Academic
  99. Vezi articolul
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Academic
  102. Vezi articolul
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Academic
  105. Vezi articolul
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Academic
  108. Vezi articolul
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Academic
  111. Vezi articolul
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Academic
  114. Vezi articolul
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Academic
  117. Vezi articolul
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Academic
  120. Vezi articolul
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Academic
  123. Vezi articolul
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Academic
  126. Vezi articolul
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Academic
  129. Vezi articolul
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Academic
  132. Vezi articolul
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Academic
  135. Vezi articolul
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Academic
  138. Vezi articolul
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Academic
  141. Vezi articolul
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Academic
  144. Vezi articolul
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Academic
  147. Vezi articolul
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Academic
  150. Vezi articolul
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Academic
  153. Vezi articolul
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Academic
  156. Vezi articolul
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Academic
  159. Vezi articolul
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Academic
  162. Vezi articolul
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Academic
  165. 3. Swanson LW (1982) Proiecțiile ariei tegmentale ventrale și a regiunilor adiacente: un trasor retroscurator combinat fluorescent și studiul imunofluorescenței la șobolan. Buletinul de cercetare creierului 9: 321-353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Receptorii de cocaină ai transportorilor de dopamină au legătură cu autoadministrarea cocainei. Știință 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Modificări induse de cocaină în semnalizarea receptorilor dopaminergici: implicații pentru întărire și reintegrare. Farmacol Ther 106: 389-403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Imagingul rolului dopaminei în abuzul și dependența de droguri. Neurofarmacologie 56 Suppl 13-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ și colab. (1999) Predicția reacțiilor de întărire a psihostimulanților la oameni prin nivelurile receptorilor D2 ai dopaminei cerebrale. Jurnalul american de psihiatrie 156: 1440-1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, și colab. (2002) Rolul receptorilor dopaminergici D2 în autoadministrarea cocainei: studii cu șoareci mutanți ai receptorilor D2 și noi antagoniști ai receptorilor D2. Jurnalul de Neuroștiințe: Jurnalul oficial al Societății pentru Neuroștiințe 22: 2977-2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R Transferul ADN în nucleul accumbens atenuează administrarea de cocaină la șobolani. Synapse 62: 481-486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Bucătăria I (2008) Reducerea legării receptorului D2, dar creșterea activării proteinei G stimulată de D2, legarea transportorului de dopamină și sensibilizarea comportamentală în creierul șoarecilor tratați cu o doză crescătoare cronică " binge "paradigma de administrare a cocainei. Eur J Neurosci 28: 759-770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Brian LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Administrarea cocainei prin autoadministrare produce o crestere persistenta a receptorilor dopaminergici D2 High. European neuropsychopharmacology: revista Colegiului European de Neuropsychopharmacology 18: 551-556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, și colab. (2008) Rolul expresiei GluR1 în neuronii nucleului accumbens în sensibilizarea cocainei și comportamentul căutării cocainei. Eur J Neurosci 27: 2229-2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, și colab. (2011) Sensibilizarea comportamentală la cocaină la șobolani: dovezi pentru diferențele temporale în sensibilitatea receptorului D3 la dopamină și D2. Psihofarmacologie 215: 609-620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Auto DW (2007) Modificări legate de dependență în răspunsurile comportamentale ale receptorilor dopaminei D1 și D2 după administrarea cocainei cronice. Neuropsihopharmacologie 32: 354-366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2 dar nu agoniștii dopaminei D-1 produc răspuns răspuns comportamental crescut la șobolani după tratamentul subcronic cu metamfetamină sau cocaină. Psihofarmacologie (Berl) 102: 459-464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Efectele administrării în coajă de acumbens intra-nucleu a agoniștilor și antagoniștilor dopaminei asupra comportamentelor care iau cocaină și a cocainei în șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 183: 41-53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Mecanisme dopaminergice care stimulează stimularea cocainei și a heroinei după retragerea pe termen lung a autoadministrației de droguri IV. Psihofarmacologie (Berl) 143: 254-260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Efectele diferențiate ale agenților dopaminergici asupra sensibilizării locomotorii și asupra restabilirii comportamentului căutător de cocaină și a alimentelor. Psihofarmacologie 175: 105-115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. (R), Rohlett JK, Spealman RD (2000) Dopamine D1- și D2-ca mecanisme de receptor în recadere la comportamentul căutării de cocaină: Efectele antagoniștilor și agoniștilor selectivi. J Farmacol Expr. 294: 680-687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Activarea cooperativă a receptorilor dopaminergici de tip D1 și D2 în nucleul accumbens este necesară pentru reintroducerea comportamentului care caută cocaina la șobolan. Neuroștiință 142: 451-461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Auto-DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Modularea opusă a comportamentului căutător de cocaină de către agoniștii receptorilor de dopamină D1 și D2. Știință 271: 1586-1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Receptorii de adenozină A2A din nucleul accumbens modifică bi-directional căutarea de cocaină la șobolani. Neuropsihopharmacology: publicația oficială a Colegiului American de Neuropsihopharmacologie 37: 1245-1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. White FJ, Wang RY (1986) Dovezi electrofiziologice pentru existența receptorilor de dopamină D-1 și D-2 în nucleul accumbens de șobolan. Jurnalul de Neuroștiințe: Jurnalul oficial al Societății pentru Neuroștiințe 6: 274-280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Dezinhibarea neuronilor nucleului accumbens de agonistul receptorului de dopamină D2 LY-141865: prevenită prin pretratamentul 6-OHDA. Cercetarea creierului 444: 389-393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Efect bifazic al chinpirolelor agonist D-2 asupra locomoției și mișcărilor. Jurnalul european de farmacologie 161: 151-157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Factori care prezic vulnerabilitatea individuală față de administrarea de amfetamină. Știință 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295
  189. 27. Piața PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Schimbările verticale ale funcțiilor doză-răspuns de auto-administrare prezic un fenotip vulnerabil la droguri predispus la dependență. J Neurosci 20: 4226-4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Diferențe individuale în activitatea locomotorie indusă de cocaină la șobolani: caracteristicile comportamentale, farmacocinetica cocainei și transportorul de dopamină. Neuropsihopharmacology: publicația oficială a Colegiului American de Neuropsihopharmacologie 28: 2089-2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Diferențele individuale ale sensibilizării locomotorii induse de cocaină la șobolanii locomotori cu răspuns scăzut și înalt de cocaină sunt asociate cu inhibarea diferențială a clearance-ului dopaminei în nucleus accumbens. Jurnalul de farmacologie și terapeutică experimentală 305: 180-190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Răspunsul locomotor scăzut și ridicat la cocaină prezice preferința locului condiționat pentru cocaină intravenos la șobolanii masculi Sprague-Dawley. Farmacologie, biochimie și comportament 86: 37-44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandel BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Diferențe individuale în activitatea locomotorie indusă de cocaină la șobolani masculi Sprague-Dawley și dobândirea și motivația acestora de a auto-administra cocaina. Psihofarmacologie 201: 195-202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Clonarea moleculară și caracterizarea unui nou receptor al dopaminei (D3) ca țintă pentru neuroleptice. Natura 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Este un comportament de căsătorie indus de agoniști dopaminergici un eveniment mediat de D3? Științele vieții 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Efectele agonistului receptorilor dopamine D3, 7-OH-DPAT și quinpirole, asupra căscării, stereotipiei și temperaturii corporale la șobolani. Farmacologie, biochimie și comportament 52: 503-508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Abordarea experimentală a vulnerabilității individuale față de dependența de psihostimulant. Neuroștiințe și recenzii biobehaviorale 13: 141-147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justiție JB Jr (1991) Diferențe individuale în activitatea locomotorie și sensibilizare. Farmacologie, biochimie și comportament 38: 467-470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Hooks MS, Juncos JL, Justiție JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, și colab. (1994) Răspunsul locomotor individual la noutate prezice alterări selective în receptorii D1 și D2 și mARN. Jurnalul de Neuroștiințe: Jurnalul oficial al Societății pentru Neuroștiințe 14: 6144-6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW și colab. (1994) Diferențe individuale de comportament după amfetamină, GBR-12909 sau apomorfină, dar nu și SKF-38393 sau quinpirole. Psihofarmacologie 116: 217-225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, și colab. (2010) Un model animal de vulnerabilitate genetică față de dezinhibiția comportamentală și capacitatea de reacție la indicii de recompensă: implicații pentru dependență. Neuropsihopharmacology: publicația oficială a Colegiului American de Neuropsihopharmacologie 35: 388-400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, și colab. (2005) Suprasensibilitatea dopaminei se corelează cu stările D2High, implicând multe căi spre psihoză. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 102: 3513-3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Vulnerabilitatea sporită față de administrarea de cocaină este asociată cu o activitate impulsivă ridicată a neuronilor dopaminergici midbrain. J Neurosci 20: 8876-8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Liniile de șobolani romani de înaltă și scăderea scăzută diferă în ceea ce privește achiziționarea, întreținerea, dispariția și reintroducerea administrării intravenoase de cocaină. Neuropsihopharmacology: publicația oficială a Colegiului American de Neuropsihopharmacologie 34: 1091-1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Linii de șobolani romani de înaltă și joasă evitare, selectați psihologic: un model pentru a studia vulnerabilitatea individuală față de dependența de droguri. Neuroștiințe și recenzii biobehaviorale 31: 148-163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA, și colab. (2011) Rolul diferențelor individuale și de dezvoltare în consumul voluntar de cocaină la șobolani. Psihofarmacologie 215: 493-504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Influențe ale condițiilor de adăpostire și ale aportului de etanol asupra caracteristicilor de legare ale receptorilor D2, 5-HT1A și benzodiazepinelor de șobolani. Farmacologie, biochimie și comportament 52: 23-28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Delta Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Hiperactivitatea la noutatea indusă de izolarea socială nu este corelată cu modificările funcției receptorului D2 și legarea în striatum. Psihofarmacologie 171: 148-155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW și colab. (1998) Efectul statutului social asupra caracteristicilor de legare a receptorilor de dopamină striatală D2 la maimuțele cynomolgus evaluate cu tomografie cu emisie de pozitroni. Sinapsa 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR și colab. (2002) Dominanța socială la maimuțe: receptorii dopaminici D2 și autoadministrarea cocainei. Nat Neurosci 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Subsensibilitate la efectele stimulative recompensatoare și locomotorii ale unui agonist al dopaminei în urma stresului ușor cronic. Psihofarmacologie 110: 152-158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Schimbări paralele în legarea receptorului de dopamină D2 în forebrainul limbic asociat cu anhedonia indusă de stres ușoară și inversarea acesteia de către imipramină. Psihofarmacologie 115: 441-446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Experiențele repetate de stres influențează în mod diferit subtipurile receptorilor de dopamină din creier. Științele vieții 48: 1263-1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, și colab. (1995) Stresul prenatal la șobolani facilitează sensibilizarea indusă de amfetamină și induce schimbări de lungă durată în receptorii dopaminergici din nucleul accumbens. Cercetarea creierului 685: 179-186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, și colab. (1998) Stresul promovează schimbări majore în densitățile receptorilor de dopamină în sistemele mezoaccumbens și nigrostriatal. Neuroștiință 84: 193-200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Modificări ale expresiei mRNA a receptorului dopaminic după stresul cronic cronic și tratamentul cronic antidepresiv. Farmacologie comportamentală 8: 607-618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Efectele de recompensare și activare locomotoare ale agoniștilor direcți ai receptorilor de dopamină sunt mărite prin restricția cronică a alimentelor la șobolani. Psihofarmacologie 154: 420-428. doi: 10.1007 / s002130000674