Nucleus accumbens interacționează cu dopamina / glutamatul comută modul pentru a genera dorința față de teamă: D1 singur pentru alimentație apetită, dar D1 și D2 împreună pentru teamă (2011)

Jocelyn M. Richard și Kent C. Berridge

Informații de autor ► Informații despre licență și licență

Cochilia mediană a nucleului accumbens (NAc) și intrările sale mezolimbice de dopamină mediază forme de motivare atât de teamă, cât și de stimulare. De exemplu, comportamentele apetitoare și / sau înfricoșătoare active sunt generate într-un model de tastatură prin întreruperi ale glutamatului localizate în NAc (prin microinjecția antagonistului receptorului AMPA DNQX) în diferite locuri anatomice de-a lungul unui gradient rostrocaudal în carcasa mediană a șobolanilor. Tulburările de glutamat Rostral produc creșteri intense ale consumului de alimente, dar mai multe perturbații cauzate de căldură produc comportamente din ce în ce mai îngrijorătoare: vocalizări de primejdie și încercări de scăpare la atingerea umană, precum și un răspuns spontan și dirijat antipredator numit treading defensive / îngropare. Dopamina endogenă locală este necesară fie pentru o motivație intensă care trebuie generată de întreruperile AMPA. Aici raportăm că este necesară numai semnalizarea locală endogenă la receptorii dopaminergici D1 pentru generarea rostrală a consumului excesiv, implicând eventual o contribuție directă la calea de ieșire. Prin contrast, generarea fricii la site-urile caudale necesită simultan semnalizarea D1 și D2, implicând eventual o contribuție indirectă la calea de ieșire. În cele din urmă, când valența de motivație generată de întreruperile AMPA la locurile intermediare a fost schimbată prin manipularea ambianței de mediu, de la cea mai mare parte apetită într-un mediu confortabil de acasă până la cea mai mare teamă într-un mediu stresant, rolurile D1 locale versus D2 semnalarea interacțiunii dopamină / glutamat la microinjecție site-urile au trecut de asemenea dinamic pentru a se potrivi cu valența de motivare generată în acest moment. Astfel, receptorii NAc D1 și D2 și circuitele lor neuronale asociate joacă roluri diferite și dinamice, permițând dorința și teama de a fi generate de perturbațiile localizate de glutamat NAc în carcasa mediană.

Subiecții

Șobolani masculi Sprague-Dawley (total n = 87; grupe de testare pentru hrană și frică, n = 51; grupuri Fos plum, n = 36), cântărind 300 - 400 grame la chirurgie au fost adăpostite la 21 ° C pe un 12 invers: 12 lumină: ciclu întunecat. Toți șobolanii au avut ad libitum accesul la alimente și apă. Toate procedurile experimentale de mai jos au fost aprobate de către Comitetul Universitar pentru Utilizarea și Îngrijirea Animalelor de la Universitatea din Michigan.

Operația de cannulare craniană

Șobolanii au fost anesteziați cu injecții intraperitoneale de clorhidrat de ketamină (80 mg / kg) și xilazină (5 mg / kg) și au fost tratați cu atropină (0.05 mg / kg) pentru prevenirea stresului respirator și apoi plasați într-un aparat stereotaxic (David Kopf Instruments ). Bara incisivă a fost stabilită la 5.0 mm deasupra nivelului intra-aural zero, traiectoria canulelor de pescuit pentru a evita penetrarea ventriculelor laterale. Sub anestezie chirurgicală, șobolanii (n = 87) au primit implantarea bilaterală a canulelor craniene permanente (14 mm, gabarit de oțel inoxidabil 23 mm) destinate punctelor eșalonate pe toată suprafața rostrocaudală a cochiliei medii a NAc. Cannulae au fost inserate bilateral la coordonatele dintre anteroposterior (AP) + 2.4 la + 3.1, mediolateral (ML) +/-. 9 la 1.0 mm și dorsoventral (DV) -5.6 la 5.7 mm de la bregma. Canulele au fost ancorate în craniu folosind șuruburi chirurgicale și acrilice dentare. Inductoarele din oțel inoxidabil (gabaritul 28) au fost introduse în canule pentru a evita ocluzia. După operație, fiecare șobolan a primit injecția subcutanată de succinat de sodiu cloramfenic (60 mg / kg) pentru a preveni infecția și carprofenul (5 mg / kg) pentru ameliorarea durerii. Șobolanii au primit din nou carprofen 24 ore mai târziu și li sa permis să se recupereze timp de cel puțin 7 zile înainte de începerea testării.

Medicamente și microinjecții intracerebrală

Restricțiile de glutamat localizate în carcasa mediană au fost induse înainte de testele comportamentale prin microinjecții bilaterale de DNQX, un antagonist al glutamatului receptorului AMPA / kainat (6,7-dinotroquinoxalină-2,3 (1H, 4H) -dionă, Sigma, St. 450 ng / 0.5 μl pe fiecare parte. Fie DNQX, fie vehicul (0.5 μl pe fiecare parte) a fost microinjecționat singur sau în combinație cu a) antagonistul selectiv D1 SCH23390 (R(+) - 7-clor-8-hidroxi-3-metil1-fenil-2,3,4,5, -tetrahidro-1H-3-benzazepina, Sigma) la o doză de 3 μg / 0.5 μl pe fiecare parte; sau b) racloprida selectivă D2 antagonistă (3,5-dicloro-N - {[(2S) -1-etilpirolidin-2-il] metil} -2-hidroxi-6-metoxibenzamidă) la o doză de 5 μg / 0.5 parte, sau c) ambele SCH23390 și racloprid. Dozele de medicamente au fost alese pe baza Faure și colab. (2008) și Reynolds și Berridge (2003). Toate medicamentele au fost dizolvate într-un vehicul cu 50% DMSO amestecat cu soluție salină 50% 0.15 M și microinjectate la un volum de 0.5 μl pe fiecare parte. PH-ul a fost normalizat la 7.0 la 7.4 utilizând HCI atât pentru microinjecțiile medicamentoase, cât și pentru vehiculele microinjecții. În zilele de testare, soluțiile au fost aduse la temperatura camerei (~ 21 ° C), inspectate pentru a confirma absența precipitării și infuzate bilateral la o viteză de 0.3 μl / minut prin pompa cu seringă prin tubul PE-20 prin injectoare din oțel inoxidabil 16 mm, gabaritul 29) care extinde 2 mm dincolo de canulele de ghidare pentru a atinge țintele NAc. Injectorii au fost lăsați în loc pentru 1 minut după microinjecție pentru a permite difuzia medicamentului, după care au fost înlocuiți obturații și șobolanii au fost imediat plasați în camera de testare.

Teste comportamentale ale comportamentelor motivate spontan

După zilele 3 de manipulare, toți șobolanii testați pentru comportament motivat (n = 51) au fost obișnuiți cu procedura de testare și aparatul în zile 4 timp de 1 fiecare. Pe 4^th zi de obișnuire, șobolanii au primit microinjecții simulate ale vehiculului înainte de a intra în camera de testare, pentru a le obișnui cu procedura de microinjecție. În fiecare zi de testare, șobolanii au primit una dintre condițiile de medicament descrise anterior și au fost plasate imediat în camera de testare transparentă (232045cm) care conținea produse alimentare prealimentate (~ 20g șobolan) și ad libitum apa, pentru a permite exprimarea comportamentului apetit. Camera conținea, de asemenea, așternut granulat pe pat, cu o grosime de ~ 3 cm adânc pentru a permite exprimarea comportamentului defensiv de călcare. Comportamentul în cameră a fost înregistrat video pentru minute 60, pentru a fi marcat mai târziu offline pentru analiză. La sfârșitul fiecărei sesiuni, șobolanii au fost îndepărtați de mâna experimentată de măgar, folosind o mișcare de mână standardizată lent pentru a cuantifica orice apeluri de primejdie înfricoșătoare, încercări de scăpare sau muscaturi defensive provocate de atingerea umane. După o a doua abordare 5 față de colivia de testare, experimentatorul a ajuns lent la șobolan, luând secunde de ~ 2. La contact, experimentatorul a periat ușor partea șobolanului cu vârfurile degetelor, luând ~ 1 sec, înainte de a ridica șobolanul din cameră într-o mișcare ușoară care a durat ~ 2 sec. Observatorul a înregistrat toate încercările șobolanului de a scăpa atunci când a fost atins, precum și mușcăturile și vocalizările sonore de primejdie.

Toate testele comportamentale pentru grupurile de mai sus (n = 41) au fost efectuate într-un mediu de laborator "Standard" (Reynolds și Berridge, 2008), după un scurt transport din camera de acasă. Mediul standard a fost conceput pentru a fi similar cu cele mai multe laboratoare neuroscience comportamentale în iluminat, sunete și mirosuri și să aibă o atmosferă relativ neutră (între pozitiv pozitiv și stresul negativ al următorului experiment). Acest mediu standard a constat într-o încăpere convențională de testare a laboratoarelor (condițiile de iluminare a luminii de zi cu intensitate luminoasă fluorescentă albă 550-650 lux, intensitate sonoră a zgomotului ambiental 65 - 70 decibeli)Reynolds și Berridge, 2008).

Șobolanii din grupul de schimbare a mediului au fost testați în 2 medii de valență extremă opusă: 1) mediul „Acasă”, care consta în iluminare roșie normală slabă (5-10 lux) și niveluri liniștite de zgomot ambiental (65-70 decibeli, în zgomot de șobolan și zgomot static de la sistemele de ventilație), precum și mirosuri și obiective familiare ale camerei proprii a șobolanului; versus 2) mediul de stimulare senzorială de intensitate ridicată „stresant”, care a fost realizat în laboratorul standard, cu excepția faptului că lămpile incandescente suplimentare au fost direcționate către camera de testare (1000-1300 lux în cușcă) și sunetul puternic, imprevizibil, a fost prezentat continuu pe tot parcursul testului (muzică rock dură din coloana sonoră continuă a albumului complet al „Raw Power” de Iggy & The Stooges [1973; reeditare Iggy Pop 1997]; 80-86 decibeli). În testele de preferință, s-a demonstrat că șobolanii preferă mediul de acasă decât standardul și preferă mediul de laborator standard decât cel stresant (Reynolds și Berridge, 2008).

Codificarea comportamentală

Incidența de vocalizări de teamă, distrugeri și încercări de mușcătură îndreptate spre mâna experimentatorului au fost înregistrate atunci când șobolanul a fost preluat ușor la sfârșitul sesiunii de testare (Reynolds și Berridge, 2003), după care au fost înregistrate cantitățile totale de pelete consumate. Comportamentele emise în mod spontan și înregistrate în timpul testului 1-hr au fost înregistrate ulterior de către experimenții orbi la tratament pentru durata totală cumulată (secunde) pentru fiecare dintre următoarele: comportamentul alimentar (implicând atât abordarea apetituală, cât și inițierea voluntară a ingestiei plus masticarea și înghițirea consumatoare a comportamentului de băut (lins din gura de apă) și de comportament îngrijorător defensiv de călcare / îngropare (definit ca pulverizare activă sau împingere a așternutului cu tracțiuni alternante rapide ale brațelor forelor, direcționate spațial, în general, spre frontul sau colțurile luminoase luminate ale cuștii ). În plus, s-au înregistrat și numărul de comportamente apetisante, cum ar fi hrana pentru hrană și sniff-urile alimentare, precum și comportamentele mai puțin valente, cum ar fi creșterea, încrucișările cuștilor și comportamentul de îngrijire.

Histologie

După testarea comportamentală, șobolanii au fost profund anesteziați cu o supradoză de pentobarbital de sodiu. Șobolanii în care au fost măsurați fumurile Fos au fost perfuzate și creierele au fost tratate așa cum s-a descris anterior (Reynolds și Berridge, 2008). Acestea au inclus șobolani testați comportamental în grupul de schimbare de mediu (n = 10, care a primit, prin urmare, un 7^th microinjecția finală a medicamentului sau a vehiculului și testul de comportament 90 minute înainte de perfuzie) și un grup separat dedicat Fos (n = 36) care a fost evaluat histologic după doar un singur medicament sau vehicul microinjecționat în locații eșalonate în cochilia mediană, administrate în condiții identice prima zi de testare pentru șobolanii comportamentali). Scopul grupului dedicat Fos a fost acela de a evalua raza maximă de impact local și de a evita pericolul de subevaluare a dimensiunii umflării datorită necrozei progresive / gliozei pe o serie de microinjecții care ar putea să se micșoreze un pumn final. În cazul în care contracția a apărut în grupul testat comportamental, aceasta ar putea da naștere la estimări prea precise ale localizării funcției în hărțile creierului. Această denaturare potențială a estimărilor impactului prin contracție cu vârf a fost împiedicată în grupul dedicat care a primit doar o singură microinjecție.

Toți șobolanii utilizați pentru analiza Fos au fost anesteziați și perfrațiați transcardial cu 90 minute după microinjecția finală sau unică bilaterală a vehiculului (n = 10), numai DNQX (n = 13), DNQX plus SCH23390 (n = 6), DNQX plus racloprid = 10), DNQX plus racloprid și SCH23390 (n = 3) sau fără soluție (normală, n = 3). Plăcinile din creier au fost procesate pentru imunoreactivitate asemănătoare Fos folosind NDS, capră anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) și măgarul de capră Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure și colab., 2008; Reynolds și Berridge, 2008). Secțiunile au fost montate, uscate la aer și acoperite cu un reactiv antifază ProLong Gold (Invitrogen). Zonele în care expresia Fos fluorescentă a fost crescută în neuronii din jurul situsurilor de microinjecție ("Fos plumes") au fost evaluate prin microscop așa cum s-a descris anterior (Reynolds și Berridge, 2008).

Alte creiere au fost îndepărtate și fixate în 10% paraformaldehidă pentru zile 1-2 și în soluție 25% zaharoză (0.1 M NaPB) pentru zilele 3. Pentru evaluarea locațiilor locului microinjecției la șobolanii testați comportamental, creierul a fost tăiat la microni 60 pe un microtome de congelare, montat, uscat în aer și colorat cu violet crezil pentru verificarea locurilor de microinjecție. Locațiile de microinjecție bilaterale pentru fiecare șobolan au fost plasate pe feliile coronale dintr-un atlas creier de șobolan (Paxinos și Watson, 2007), care au fost folosite pentru a extrapola poziția fiecărui sit pe o singură felie sagitală. Maparea în vederea sagitală permite prezentarea pe aceeași hartă a întregii întinderi rostrocaudale și dorsoventrale a cochiliei medii NAc. Efectele funcționale asupra comportamentelor apetisante și a celor fricoase au fost cartografiate folosind codificarea culorilor pentru a exprima intensitatea schimbărilor în comportamentele motivaționale pentru șobolanii testați comportamental individual. Simbolurile au fost dimensionate astfel încât să corespundă diametrului maxim al fumurilor Fos, măsurate după cum se descrie mai jos. Site-urile au fost clasificate ca coajă rostrală dacă plasările lor NAc au fost situate + 1.4 până la + 2.6 mm înaintea bregmei și ca coajă caudală dacă locațiile lor au fost plasate + 0.4 la + 1.4 mm înainte de bregma.

analize statistice

Efectele DNQX asupra comportamentelor parametrice au fost evaluate utilizând un factor de anatomie (rostral versus caudal) cu trei factori, amestecat în cadrul și între subiecții ANOVA (grup x medicament [glutamat / dopamină față de blocarea dopaminei independente] x anatomic [rostral versus caudal] și comportament defensiv de-a lungul unui gradient rostrocaudal. Efectele antagonismului la receptorii de tip D1 și D2 asupra comportamentului indus de DNQX au fost evaluate utilizând un factor suplimentar de două factori amestecat în și între ANOVA pentru a compara cu comportamentul numai cu DNQX (antagonism D1 × antagonism D2). Efectele modulației de mediu au fost evaluate utilizând un factor ANOVA cu două factori (mediul înconjurător × medicament). Când s-au descoperit efecte semnificative, șobolanii au fost împărțiți prin localizare anatomică și analiza suplimentară a fost făcută folosind o analiză ANOVA într-o singură direcție și comparații în perechi utilizând corecții Sidak pentru comparații multiple. Pentru datele nominale, diferențele dintre condițiile medicamentului au fost evaluate utilizând testul McNemar pentru măsurători repetate.

Blocarea locală a receptorului AMPA în cochila mediană provoacă un comportament alimentar și de defensivitate într-un gradient rostrocaudal

Restricțiile de glutamat localizate în cochilia mediană indusă prin microinjecții ale DNQX, un antagonist al glutamatului receptorului AMPA / kainat, au stimulat comportamente intense și apetisante și / sau înfricoșătoare, în funcție de plasarea de-a lungul unui gradient rostrocaudal cum era de așteptatFigura 1a). La situsurile rostrale din cochilia mediană, perturbațiile de glutamat NAc au generat creșteri robuste de aproape 5 ori peste nivelurile vehiculelor în cantități de comportament alimentar și alimente consumate în timpul testului 1-hr (durata cumulată a consumului: interacțiune medicament x site, F (1,32) = 10.0, p = .003; consumul de alimente măsurat în grame consumate: interacțiunea medicamentului x site, F (1,32) = 14.5, p = .001, Figurile 2a-b, , 3a) .3a). În schimb, la locurile caudale din cochilia mediană, microinjecțiile DNQX nu au determinat aportul alimentar (și, în unele șobolani caudali, efectiv a suprimat consumul de alimente și alimente sub nivelurile vehiculelor de control; Figura 2a-b), dar au generat în schimb creșteri profunde ale incidenței vocalizărilor înspăimântătoare (Figurile 2d, , 3c; 3c; 73% dintre șobolani după microinjecția DNQX vs 0% după vehicul, testul lui McNemar, p = .001) și a încercărilor de evadare înspăimântătoare la atingerea umană (Cifrele 2e, , 3c; 3c; 40% șobolani după DNQX vs 0% după vehicul, testul McNemar, p = .031). De asemenea, microinjecțiile caudale DNQX au generat aproape 10-ori creștere a emisiei spontane de comportament defensiv de călcare-îngropare peste nivelurile de control ale vehiculului (Figurile 2c, , 3b; 3b; interacțiune x site-ul în durata cumulată a călării, F (1,32) = 6.9, p = .013, Figura 1a). Călcarea defensivă nu a fost difuză sau aleatorie, ci mai degrabă orientată direcționat către un anumit țel: de obicei către fața transparentă a cuștii (dincolo de care puteau fi văzute obiectele și oamenii din cameră) și către colțurile din față ale camerei transparente camera din plastic.

 

Figura 1

Hărți sumare ale comportamentului și analiza Fos plume

 

Figura 2

Motivate grafice comportament sumar

 

Figura 3

Efectele antagonismului D1 și D2 asupra mancarii induse de DNQX și a comportamentelor teribile de teamă

D1 transmisia receptorilor de dopamină este necesară numai pentru ca DNQX să genereze comportamente apreciative la situsurile rostrale

O nouă constatare aici a fost că stimularea endogenă locală a dopaminei a fost necesară doar la receptorii D1 (D1, D5) din jurul site-ului microinjecției în cochilia rostrală pentru generarea unui comportament apetit intens prin microinjecții DNQX. Receptorii Rostral D2 (D2, D3, D4) au apărut în esență irelevanți pentru amplificarea legate de glutamat a comportamentului alimentar și a aportului alimentar (Cifrele 1-3). Adică, când antagonistul dopaminic D1, SCH23390, a fost adăugat microinjecției DNQX rostrale, blocarea D1 a abolit capacitatea DNQX de a mări timpul petrecut în timpul mesei sau al consumului alimentar, lăsând comportamentul alimentar și consumul la nivelurile de control observate după microinjecțiile vehicululuiFigurile 2a-b și and3a, 3a, mănâncă: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Figura 2b, admisie de grame: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Prin contrast, combinarea raclopridei antagoniste D2 cu microinjecția DNQX pentru siturile rostrale nu a reușit să prevină sau chiar să diminueze creșterea DNQX a alimentației (durata cumulată; Figurile 2a-b și and3a, 3a, raclopridă, F (1,8) <1, p = .743) sau aport alimentar (grame consumate; Figura 2b, raclopridă, F (1,8) <1, p = .517). Dimpotrivă, cel puțin în zonele de coajă caudală, adăugarea antagonistului D2 a permis ca DNQX caudal să mărească în continuare timpul petrecut consumând la niveluri chiar mai ridicate, care erau cu 245% peste vehicul sau cu 156% peste nivelurile de consum produse doar de DNQX (Figurile 2a, , 3a; 3a; Stimularea DNQX a consumului la punctele caudale a fost de obicei scăzută datorită gradientului rostrocaudal: media 566 sec +/- 101 sec pe DNQX plus racloprid versus 362 sec pe DNQX singur și 230 sec pe vehicul; racloprida × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). O ușoară atenție la această îmbunătățire suplimentară constă în faptul că adăugarea antagonistului D2 nu a stimulat efectiv cantitatea fizică de alimente consumate pentru acest grup, deși aproape a dublat proporția de timp din timpul studiului în care șoarecii au mâncat (Figura 2b, raclopridă, F (1,11) <1, p = 930; cu toate acestea, observăm că raclopridul a stimulat stimularea consumului de alimente, precum și a comportamentului alimentar pentru microinjecții caudale DNQX într-un experiment separat testat mai jos (în testele efectuate într-un mediu mai stresant).

După cum era de așteptat, combinarea atât a antagonistului D1, cât și a antagonistului D2 împreună cu DNQX a împiedicat complet administrarea de DNQX (similar cu antagonistul D1 de mai sus) și a menținut nivelurile de admisie echivalente cu valorile inițiale ale vehicululuiFigura 2a-b; versus vehicul: aport de grame, F (1,7) <1, p = .973; mâncare, F (1,7) = 1.1, p = .322). Cu toate acestea, amestecul de antagoniști D1-D2 nu a fost mai eficient decât adăugarea doar a antagonistului D1 la DNQX, ceea ce a împiedicat complet creșterea apetitivului (Figura 2a; mâncare, SCH23390 plus raclopridă versus SCH23390 singur, F <1, p = 1.000). Pe scurt, concluzionăm că este necesară doar neurotransmisia locală a receptorului D1 endogen pentru a permite perturbări ale glutamatului în siturile rostrale ale cochiliei mediale pentru a stimula comportamentul apetitiv și aportul de alimente. Spre deosebire, neurotransmisia locală a receptorului D2 este în esență irelevantă pentru stimularea alimentării rostrale, nefiind nici necesară, nici măcar contribuind aditiv într-un mod detectabil (și chiar inhibând stimularea consumului în locurile caudale, probabil prin generarea de reacții înfricoșătoare descrise mai jos, care ar putea concurați sau suprimați mâncarea apetisantă).

Comportamentele fricoase provocate de perturbarea locală a glutamatului depind de stimularea locală a receptorilor D1 și D2 la dopamina endogenă

Prin contrast, semnalarea endogenă simultană atât la receptorii D1, cât și la receptorii D2 în locurile caudale ale cochiliei mediale a apărut necesară pentru microinjecția DNQX pentru a genera comportamente intense de teamă (Cifrele 1-3). Amestecarea fie a antagonistului D1, fie a antagonistului D2 cu DNQX, a împiedicat în mod eficient producerea oricărei căderi defensive în locurile caudale, precum și generarea oricărei solicitări de primejdie sau a reacțiilor de evacuare la atingerea umană care altfel au fost potențate prin microinjecții DNQXFigurile 2c-e, 3b-c; călcare defensivă: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, raclopridă, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; încercări de evadare și salturi: DNQX singur: 40% șobolani, DNQX plus SCH23390: 0%, p = 0.031 [comparativ cu DNQX, testul lui McNemar], DNQX plus raclopridă: 13%, p = .219; apeluri de primejdie: numai DNQX: 73% șobolani, DNQX plus SCH23390: 13% șobolani, p = .012, DNQX plus raclopridă: 20% șobolani, p = .008). Pe scurt, toate comportamentele înfricoșătoare au rămas la niveluri de control aproape zero atunci când oricare antagonist al dopaminei a fost amestecat cu DNQX.

Modul local al interacțiunii dopamină-glutamat comută flexibil, ambianța inversând motivația valenței

Ambianța mediului înconjoară valența motivațională

Așa cum era de așteptat, pentru cele mai multe site-uri din cele două treimi intermediare ale carcasei mediale (adică toate locațiile între XTRUMX și XAVUMX% mult mai departe), schimbarea mediului ambiant de la întuneric, liniștit și familiar (similar cu cel al șobolanilor) la stres luminoase și zgomotoase (muzică extra și ușoară) a inversat valența comportamentului motivat generat de microinjecțiile DNQX (Reynolds și Berridge, 2008) (Figura 4). Șobolanii au emis un comportament aproape exclusiv apetit în mediul Home după microinjecții DNQX, dar au emis și cantități substanțiale de comportamente îngrozitoare, când au fost testate în mediul Stressful după DNQX la aceleași site-uri NAc. Starea familiară, stimulare scăzută și prezența unor condiții confortabile ale mediului de acasă (la care șobolanii s-au dovedit a prefera starea de iluminare standard a laboratorului; Reynolds și Berridge, 2008) a determinat extinderea zonei de stimulare a apetitului din NAc de la siturile rostral și invadarea siturilor caudale ale cochiliei medii, astfel încât 90% din toate locațiile coajelor medii au generat un comportament alimentar intens și un aport alimentar (mai mare de 200% din vehicul; Figura 4a). Concomitent, mediul Home a eliminat practic inducerea DNQX a comportamentelor teribile, cum ar fi vocalizările de primejdie, încercările de scăpare sau călcarea defensivă (Figura 4a-b; călcare, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = 102; interacțiunea medicament × sit, F (1,7) <1, p = .476). În consecință, dimensiunea zonei de inducere a fricii a scăzut sever în mediul acasă, lăsând majoritatea locurilor mijlocii caudale incapabile să genereze reacții înfricoșătoare. Astfel, un singur șobolan (care avea cel mai îndepărtat loc de coajă caudală) a afișat mai mult de 20 de secunde de călcare defensivă în mediul Acasă sau a emis o vocalizare de primejdie atunci când a fost atins după test (Figura 4b).

 

Figura 4

Ambianța ambientală schimbă modul de interacțiune glutamat-dopamină

Spre deosebire de mediul puternic și luminos Stressful (pe care șobolanii îl evită peste condițiile de laborator și învață rapid să se oprească atunci când i se oferă ocazia; Reynolds și Berridge, 2008) a extins zona caudală de inducere a fricii pentru a include zone substanțiale midral ale carcasei mediale și a mărit nivelurile de cădere defensivă stimulată de DNQX la peste 600% nivelurile corespunzătoare induse în mediul Home (Figura 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; site-ul × interacțiunea medicamentoasă, F (1,7) <1, p = .429). În mod similar, mediul stresant a crescut incidența vocalizărilor de primejdie generate după DNQX atunci când șobolanii au fost atinși de experimentator la sfârșitul sesiunii de cinci ori în comparație cu mediul acasă (Figura 4d; 50% dintre șobolani față de 10% la domiciliu; Testul lui McNemar, p = .063). Dimpotrivă, mediul Stresant a eliminat siturile pure apetisante din zona rostrocaudală mijlocie, transformându-le în valente mixte sau site-uri pur tematoare (Figura 4c). Mediul Stresant a redus, de asemenea, intensitatea comportamentelor apetitoare induse de DNQX la nivelurile medii la aproximativ 50% din nivelele Home, chiar și pentru site-urile care au generat încă orice consum (media 507 sec +/- 142 SEM în Mediul Stresant versus 879 sec + / - 87 SEM în mediul de origine; interacțiune medicament x mediu, consum, F (1,7) = 6.0, p = .044; consum de hrană, F (1,7) = 2.9, p =.

Rolul receptorului dopaminei se învârte în mod reversibil între mai multe tranziții

La șobolani care au prezentat ambivalente motivații în mediul Stresant (60% dintre șobolani), consumul indus de DNQX a atins un maxim în primele 15 minute, în timp ce călcarea defensivă a atins maximul în timpul studiului (30 - 45 minute după microinjecție, Figura 5a). În timpul perioadei de 20 minute de suprapunere maximă dintre comportamentul apetit și cel defensiv (minute 10 - 30), cei mai mulți șobolani au trecut de la apetit la defensiv doar o singură dată (16%) sau 2 la 6 ori (50%). Cu un număr relativ redus de tranziții în timpul oricărei ore, un singur minut ar fi probabil comportamente pure și nu mixte motivate (Figura 5b), conform rapoartelor anterioare (Reynolds și Berridge, 2008). Blocajul receptorilor dopaminici D2 nu a blocat comportamentul alimentar (care a dominat primele 20 minute ale sesiunii), dar a blocat în mod eficient comportamentul defensiv de călcare (care a dominat minutele 20 finale).

 

Figura 5

Comportamentul aparent și defensiv provocat de la locurile de valență mixtă în mediul Stresant

Cu toate acestea, doi șobolani s-au remarcat în mod deosebit ambivalent, trecând între comportamentul apetit și cel defensiv mai mult decât 25 ori în fiecare oră, după o microinjecție pură DNQX în mediul Stressful. Aceasta a reprezentat abordarea cea mai apropiată de afișarea simultană a motivațiilor opuse pe care le-am observat. Chiar și la acești șobolani, blocarea receptorului D2 a blocat în mod consecvent numai comportamentul defensiv emis în condiții puternice și luminoase și niciodată comportament apetit (nici în medii stresante, nici în medii acasă) (exemplu șobolan, Figura 5c) care au continuat să apară la niveluri similare și momente de timp după microinjecția antagonistă DNQX plus D2 ca după DNQX pur în mediul corespunzător. Astfel, comportamentul motivat produs de interacțiunile dintre dopamină și glutamat părea să se poată schimba rapid și în mod repetat între modurile de apetit și fricos. Atunci când condițiile de mediu favorizează ambivalența unui individ susceptibil, un loc ar putea schimba modurile de valență mai mult decât 20 ori într-o singură oră.

Analiza FOS: definirea mărimii impactului impactului microinjecției locale

Localizarea funcției a fost ajutată prin evaluarea amplorii impactului local al microinjecțiilor medicamentoase asupra țesuturilor din apropiere, așa cum se reflectă în fumurile din jurul centrului de microinjectare (Figura 1b). Șobolanii utilizați anterior pentru testarea comportamentală în grupul de schimbare a mediului au fost evaluați pentru penele Fos după sfârșitul experimentului. Cu toate acestea, așa cum era de așteptat, am confirmat că șobolanii care au finalizat deja testarea comportamentală au avut pene Fos micșorate comparativ cu grupul dedicat Fos care a primit doar o singură microinjecție, indicând faptul că pene induse de DNQX de la șobolani care au primit 6 microinjecții anterioare nu mai reprezintă valoarea maximă raza de impact a răspândirii medicamentului. DNQX a produs pene în grupul dedicat Fos, care au fost de aproape 4 ori mai mari în volum (de aproape 2 ori mai mari în rază) decât în ​​grupul testat anterior comportamental (F (9,90) = 3.3, p <002). Prin urmare, atunci când am cartografiat răspândirea funcțională a medicamentului în toate cifrele, ne-am bazat pe datele de rază a penelor din grupul dedicat Fos (potrivite cu condițiile inițiale de testare comportamentală) pentru a evita subestimarea atunci când evaluăm răspândirea maximă a impactului local pentru microinjecții și pentru a construi hărți de penă pentru localizarea funcției. Cu toate acestea, toate celelalte date în afară de razele de pană prezentate în hărți au fost obținute exclusiv din grupul testat comportamental (de exemplu, culori și grafice cu bare care reflectă intensitatea alimentației și comportamentele temătoare induse la anumite locuri).

Microinjecțiile DNQX pure au produs centre de plămâni de două ori mai mari decât intensitatea expresiei Fos la nivelul vehiculului, într-un volum mic de 0.02 mm³ pentru grupul dedicat Fos (Figura 1b, mijloc superior; raza = 0.18 +/- 0.04 mm SEM). Șobolanii care au primit microinjecții anterioare 6 au avut un centru de volum chiar mai mic de 0.004 mm³ (raza = 0.1 mm). În jurul centrelor de prune, exprimarea Fos în grupul maxim a avut un halou mai mare de 0.23 mm³ volumul altitudinii mai ușoare> 1.5 ori nivelurile vehiculului (raza = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; șobolanii testați anterior de 6 ori aveau halouri exterioare mai mici de 0.05 mm³ volum, raza = .23 mm). Adăugarea antagonistului D1 (SCH23390) a scos piramide și atenuat intensitatea creșterilor induse de DNQX în exprimarea Fos locală (Figura 1b, mijlocul de jos; DNQX versus DNQX plus SCH23390, comparație post pereche cu corecții Sidak, p <0.01). SCH23390 a micșorat volumul total al penelor DNQX Fos la mai puțin de 0.18 mm³ (raza de halo exterioară = 0.35 +/- 0.05 mm SEM). Prin contrast, adăugarea antagonistului D2 (racloprida) a extins centrele intense ale expresiei Fos și sporită Creșterea indusă de DNQX în exprimarea Fos locală (Figura 1b, stânga jos; DNQX versus DNQX plus raclopridă, comparații post perechi hoc cu corecții Sidak, p <0.05). Raclopridul a extins centrul interior al expresiei Fos dublate produse de DNQX la un volum de 0.15 mm³ (raza = .33 +/- 0.042 mm SEM) și a lăsat neschimbată raza și intensitatea halo-ului exterior al porumbelului (de expresie 1.5x). Observăm că antagonistul D1 aparent predomină asupra antagonistului D2 în efectele asupra Fos local atunci când ambele sunt microinjecționate împreună cu DNQX, pe măsură ce fracțiunile DNQX Fos se micsorează după adăugarea antagoniștilor combinați D1 și D2 (Faure și colab., 2008).

Mecanism de interacțiune între blocarea dopaminei și glutamatului

Mecanismul precis al interacțiunii NAc dopamină-glutamat în generarea de saliență intensă a stimulentelor față de saliența furioasă rămâne un puzzle. Chiar speculativ, oferim mai multe posibilități. În absența intrării glutamatergice în timpul blocării AMPA, neuronii NAc reduc deja rate scăzute de arsură, devin hiperpolarizați și, eventual, dezinfectează țintele descendente în ventral pallidum (VP), hipotalamus lateral (LH) și ventral ventral (VTA) pentru stimularea comportamentelor motivaționaleTaber și Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith și colab., 2008; Roitman și colab., 2008; Krause și colab., 2010). Cu toate acestea, dacă dopamina modulează depolarizările glutamatergice (Calabresi și colab., 1997), atunci dopamina ar putea fi considerată în mare măsură irelevantă pentru astfel de hiperpolarizări.

Totuși, o posibilitate este că activarea receptorului D2 atenuează impactul postsynaptic AMPA excitator (Cepeda și colab., 1993), astfel încât blocarea D2 ar putea împiedica atenuarea AMPA, perturbând hiperpolarizările locale. Alternativ, activarea receptorului D1 poate facilita hiperpolarizarea în neuroni relativ inhibați (Higashi și colab., 1989; Pennartz și colab., 1992; Moyer și colab., 2007; Surmeier și colab., 2007), și astfel blocarea D1 ar putea, de asemenea, să perturbe aceste hiperpolarizări. Mecanismele presinaptice ar putea contribui, de asemenea, pe baza suprimării potențiale a eliberării glutamatului prin activarea receptorului NAc D1 pe terminalele hipocampale sau amigdale și prin suprimarea presynaptică a D2 la terminalele prefrontalePennartz și colab., 1992; Nicola și colab., 1996; Charara și Grace, 2003; Bamford și colab., 2004). Blocarea dopaminergică a dopaminei poate întrerupe astfel de suprimări și, prin urmare, poate mări eliberarea de glutamat, potențial depășind efectele DNQX.

O clasă rămasă de explicație ar putea implica mai multă interacțiune dopamină / glutamat subtilă. De exemplu, microinjecțiile DNQX pot schimba rapoartele de activare AMPA / NMDA spre NMDA, potențial relevante dacă receptorii NMDA furnizează contribuții curente în absența curenților AMPA (Cull-Candy și Leszkiewicz, 2004; Hull și colab., 2009). În plus, hiperpolarizarea locală indusă de DNQX poate, prin legăturile GABAergice între vecini, să dezinfecteze lateral neuronii din jur (Mao și Massaquoi, 2007; Faure și colab., 2008 ; Tepper și colab., 2008). Blocarea dopaminei ar putea contracara ambele aceste efecte prin perturbarea atât a curenților mediate de NMDA (Cepeda și colab., 1993; Surmeier și colab., 2007; Sun și colab., 2008) și inhibarea laterală (Taverna și colab., 2005; Grace și colab., 2007; Moyer și colab., 2007; Nicola, 2007). Rolul actual al acestor mecanisme sau al altor mecanisme în generarea acestor fenomene va necesita clarificări viitoare.

Căi de ieșire directe și indirecte în motivația dependentă de D1 și D2

Căile directe și indirecte din coajă pot contribui diferențiat la stimularea și la motivația aversivă (Hikida și colab., 2010). În general, pentru striatum, ieșirile exprimând D2 călătoresc în principal prin calea indirectă, iar ieșirile exprimând D1 călătoresc prin calea directă (Gerfen și Young, 1988; Gerfen și colab., 1990; Bertran-Gonzalez și colab., 2008; Matamales și colab., 2009). În special pentru carcasa mediană NAc, neuronii care exprimă D1 formează în mod similar calea directă de ieșire la VTA, în timp ce populațiile egale ale neuronilor dominanți D1 și D2 se proiectează de-a lungul căii indirecte către VP și LHFigura 6) (Haber și colab., 1985; Heimer și colab., 1991; Lu și colab., 1998; Zhou și colab., 2003; Humphries și Prescott, 2010). În plus, 15% - 30% din neuronii de coajă, probabil proeminenți de-a lungul căii indirecte, coexprimă ambii receptori D1 și D2, care uneori formează un heteromer conjugat (Humphries și Prescott, 2010; Perreault și colab., 2010; Perreault și colab., 2011). Speculativ, importanța receptorilor D1 în acționarea perturbărilor glutamatului pentru a genera un comportament apetit poate reflecta o primătate a căii directe de la NAc la VTA. În schimb, nevoia de co-activare D1 și D2 pentru generarea fricii DNQX ar putea evidenția o contribuție mai mare a căii indirecte.

 

Figura 6

Circuitele mesocorticolimbice afectate de interacțiunile glutamat-dopamină

Modificări ale modului valenței și deviații rostrocaudale: circuite mesocorticolimbice

Schimbările dintre mediul familiar și stresant de mediu modulează circuitele mezocorticolimbice, probabil modificând intrările glutamatergice către NAc din cortexul prefrontal, amigdala bazală terapeutică (BLA), hipocampul și talamusul (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon și Grace, 2008), care pot interacționa cu semnalele dopaminei D1 / D2. De exemplu, după ce teta a explodat de la BLA, neuronii cu coajă rostrală pot avea o reacție scăzută la stimulentele BLA ulterioare, în timp ce neuronii din cochilie caudală sunt mai susceptibili de a crește tragerea ulterioară la aceleași stimulente BLA, o diferență care necesită receptori D2 să moduleze dimensiunea zonei de apetită și de generare a fricii în cochilia mediană (Gill și Grace, 2011). Caracteristicile particulare ale intrărilor mezocorticolimbice pot fi, de asemenea, importante pentru gradientul introsinic rostrocaudal al cochiliei. De exemplu, norepinefrina din spatele creierului este eliberată mai ales în regiunile caudale ale cochiliei, facilitată de stimularea dopaminei D1, dar inhibată de D2 și poate ajuta la modularea valenței motivațieiBerridge și colab., 1997; Delfs și colab., 1998; Vanderschuren și colab., 1999; Schroeter și colab., 2000; Park și colab., 2010). În final, direcționarea corticolimbică punct-la-punct din zonele cortexului prefrontal către subregiuni de coajă mediană, VP / LH și țintele lor din aval permite multiple segregate să circule prin circuite mezocorticolimbice (Thompson și Swanson, 2010), care ar putea contribui în continuare la localizarea dorințelor și a generatoarelor îngrozitoare.

Caveats privind receptorii D1 și D2 în comportamentul motivat

Considerăm că constatările noastre nu sunt în mod necesar în conflict cu rapoartele altora despre implicarea D2 / D3 în motivația de stimulare (Bachtell și colab., 2005; Bari și Pierce, 2005; Xi și colab., 2006; Heidbreder și colab., 2007; Gardner, 2008; Khaled și colab., 2010; Song și colab., 2011). Așa cum am subliniat, constatările noastre sunt strict limitate la mecanisme care implică simultan: a) interacțiuni glutamat-dopamină, b) în coajă mediană NAc, care c) generează o creștere intensă a motivațiilor apetisante / fricoase. Cu toate că concluziile noastre sunt conforme cu rapoartele conform cărora blocarea D1 (dar nu D2) în coaja NAc previne consumul alimentar stimulat de VTA (MacDonald și colab., 2004) și previne auto-stimularea apetită prin activarea optogenetică a proiecțiilor glutamatergice amigdale-NAc (Stuber și colab., 2011), precum și rapoarte că semnalizarea D2 contribuie la comportamentele defensive active (Filibeck și colab., 1988; Puglisi-Allegra și Cabib, 1988), rezultatele noastre nu exclud că alte roluri pentru receptorii D2 / D3 generează motivație apetită în situații diferite. În special, nu contrazicem rolurile apetisante produse în diferite structuri ale creierului, implicând reacții diferite (de exemplu, învățate mai degrabă decât necondiționate) sau care implică deficite sub nivelurile normale de motivație. Înțelegerea rolurilor receptorilor dopaminici în generarea motivațiilor va necesita, în cele din urmă, integrarea tuturor faptelor relevante.

GABA și generarea metabotropică a glutamatului de comportament motivat

Sugerăm că interacțiunile rostrale dopamină / glutamat au generat aici o stimulare pozitivă a stimulării, făcând alimentele percepute ca fiind mai atractive pentru a mânca. Prin contrast, interacțiunile caudale sau valențe negative au generat saliență frică, făcând obiectele și experimentatorii percepuți ca fiind amenințători. Am raportat anterior blocada metabotropică a glutamatului la locurile din cochilia mediană pentru a genera frică și dezgust (Richard și Berridge, 2011) și a raportat hiperpolarizări locale GABAergice pentru a genera gradienți rostrocaudali de hrănire și frică, similar cu modelul de tastatură descris aici (Reynolds și Berridge, 2001; Faure și colab., 2010). Cu toate acestea, nu sugerăm că interacțiunile dopaminei cu disfuncții glutamatergice ionotropice identificate aici se aplică în mod obligatoriu mecanismelor de motivație metabotropice sau GABAergic NAc. Implicarea dopaminei în aceste aspecte rămâne o întrebare deschisă. Există mai multe diferențe neuronale (de exemplu, hiperpolarizările directe GABAergice ale neuronilor față de hiperpolarizarea mediată de blocarea glutamatului) și diferențele funcționale (de exemplu schimbările în impactul hedonic față de inducerea comportamentului motivat) care s-ar putea dovedi importante.

Implicații pentru psihopatologie

Interacțiunile corticolimbice de dopamină-glutamat au fost asociate atât cu saliență intensă a stimulentelor, cât și cu sentimente de teamă, contribuind la motivația apetitului în dependență și la o motivație intensă în paranoia psihoticăWang și McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor și colab., 2005; Lapish și colab., 2006; Faure și colab., 2008; Jensen și colab., 2008; Kalivas și colab., 2009). Se pot produce și valențe ale salienței motivaționale patologice intense (Morrow și colab., 2011). Amenajatorii de amfetamină pot experimenta "psihoza amfetaminică", asemănătoare cu paranoia, care poate implica exagerări patologice ale salienței înfricoșătoare (Featherstone și colab., 2007; Jensen și colab., 2008; Howes și Kapur, 2009). În schimb, unii pacienți cu schizofrenie manifestă activări superioare ale creierului care codifică apetitul stimulent salience (Elman și colab., 2006; Diaconescu și colab., 2011). În ansamblu, înțelegerea modului în care interacțiunile glutamat-dopamină din coaja NAc creează motivații intense și apetisante și / sau înfricoșătoare pot lumina mecanismele care stau la baza unor astfel de tulburări intense dar opuse ale motivației.

Aceasta cercetare a fost sustinuta de National Institutes of Health Grants (DA015188 si MH63649 la KCB) si de catre o bursa de acordare a National Research Service pentru JMR (MH090602). Îi mulțumim lui Stephen Burwell și lui Andy Deneen pentru asistență în domeniul histologiei și lui Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke și Benjamin Saunders pentru comentarii și discuții utile.

• Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Efectele administrării în coajă a acumbenului intra-nucleu a agoniștilor și antagoniștilor dopaminei asupra comportamentelor de luare a cocainei și a cocainei în șobolan. Psihofarmacologie (Berl) 2005; 183: 41-53. [PubMed]
• Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Neurotransmisia dopaminergiei heterosynaptice selectează seturi de terminale corticostriatale. Neuron. 2004; 42: 653-663. [PubMed]
• Barch DM. Relațiile dintre cunoaștere, motivație și emoție în schizofrenie: cât de puțin și cât de puțin știm. Schizophr Bull. 2005; 31: 875-881. [PubMed]
• Bari AA, Pierce RC. Antagoniștii receptorilor dopaminergici D1 și D2 administrați în subregiunea shell a nucleului accumbens de șobolan scad cocaina, dar nu și alimentele, armarea. Neuroscience. 2005; 135: 959-968. [PubMed]
• Belujon P, Grace AA. Rolul critic al Cortexului Prefrontal în Reglarea fluxului informației Hippocampus-Accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 9797-9805. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Distribuția fibrelor imunoreactive de tip dopamină beta-hidroxilază în subregiunea shell a nucleului accumbens. Synapse. 1997; 27: 230-241. [PubMed]
• Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Opoziționarea modelelor de activare a semnalizării în dopaminele D1 și receptorul D2 care exprimă neuronii striatali ca răspuns la cocaină și haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. [PubMed]
• Cabib S, Puglisi-Allegra S. Mesoaccumbens dopamina pentru a face față stresului. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
• Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Plasticitatea sinaptică și interacțiunile fiziologice între dopamină și glutamat în striatum. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 519-523. [PubMed]
• Carlezon WA, Thomas MJ. Substraturi biologice ale recompensei și aversiunii: O ipoteză a activității nucleului accumbens. Neuropharmacology. 2009; 56: 122-132. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Acțiunile neuro-modulatoare ale dopaminei în neostriatum sunt dependente de subtipurile receptorilor de aminoacizi excitatori activi. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1993; 90: 9576-9580. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Charara A, Grace AA. Subtipurile de receptori dopaminici modulează în mod selectiv aferente excitatorii din hipocampus și amigdala la neuronii nucleului accumbens de șobolan. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1412-1421. [PubMed]
• Coss RG, Owings DH. Comportamentul pe șarpe de către șarpe Naiv și cu experiență în California, veverițele de la sol într-un burlac simulat. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Jurnalul de etologie comparativă. 1978; 48: 421-435.
• Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Rolul subtipurilor distincte de receptori NMDA la sinapsele centrale. Știință STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
• Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Originea aferențelor noradrenergice la subregiunea coajă a nucleului accumbens: studii anterografice și retrogradate ale traiectului la șobolan. Brain Res. 1998; 806: 127-140. [PubMed]
• Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Aberant conectivitate eficace la pacienții cu schizofrenie în timpul condiționării apetitului. Front Hum Neurosci. 2011; 4: 239. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Elman I, Borsook D, Lukas SE. Alimentele și mecanismele de recompensare la pacienții cu schizofrenie: implicații pentru tulburările metabolice și tratamentul cu medicamente antipsihotice de a doua generație. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2091-2120. [PubMed]
• Faure A, Richard JM, Berridge KC. Dorința și teama de la nucleul accumbens: glutamatul cortic și GABA subcortical generează diferențiat motivația și impactul hedonic la șobolan. Plus unu. 2010; 5: e11223. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesalimbic dopamina în dorință și teamă: permite motivația de a fi generată de perturbații localizate de glutamat în nucleul accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 7184-7192. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Starea sensibilizată indusă de amfetamină ca model de schizofrenie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psihiatrie. 2007; 31: 1556-1571. [PubMed]
• Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Cocaina cronică îmbunătățește comportamentul defensiv al mouse-ului de laborator: implicarea receptorilor dopaminergici D2. Psihofarmacologie (Berl) 1988; 96: 437-441. [PubMed]
• Gardner EL. Utilizarea modelelor animale pentru a dezvolta medicamente antiaddiție. Curr Psihiatrie Rep. 2008; 10: 377-384. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Gerfen CR, Young WS., 3rd Distribuția neuronilor peptidigi striatonigali și striatopalidici în ambele compartimente ale patch-ului și matricei: o histochimie de hibridizare in situ și un studiu de urmărire retrografică fluorescentă. Brain Res. 1988; 460: 161-167. [PubMed]
• Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 și D2 expresia genică exprimată de receptorul dopamină a neuronilor striatonigrali și striatopalidici. Ştiinţă. 1990; 250: 1429-1432. [PubMed]
• Gill KM, Grace AA. Procesarea heterogenă a intrărilor amigdale și hipocampale în subregiunea rostrală și caudală a nucleului accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1-14. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglarea arderii neuronilor dopaminergici și controlul comportamentelor orientate spre țintă. Tendințe în neuroștiințe. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
• Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Efectul conexiunilor ventralului pallidum: dovezi ale unei căi duale de palidofugal. Jurnalul de Neurologie Comparativă. 1985; 235: 322-335. [PubMed]
• Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Dovezi privind rolul receptorilor dopaminergici D3 în administrarea orală a alcoolului pe cale orală și reintroducerea comportamentului care caută alcool la șoareci. Addiction Biology. 2007; 12: 35-50. [PubMed]
• Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specificitatea în modelele de proiecție ale miezului și coajului acumbal la șobolan. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
• Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Îmbunătățirea acțiunilor dopaminei asupra neuronilor nucleului accumbens de șobolan in vitro după tratamentul prealabil cu metamfetamină. J Physiol. 1989; 408: 587-603. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Role distincte ale transmiterii sinaptice în căile directe și indirecte ale striatalei pentru a recompensa și comportamentul aversiv. Neuron. 2010; 66: 896-907. [PubMed]
• Howes OD, Kapur S. Ipoteza dopaminei a schizofreniei: versiunea III-025EFTeală comună finală. Schizofrenia Bulletin. 2009; 35: 549-562. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Mecanismele postsynaptice guvernează excitația diferențială a neuronilor cortici prin intrări thalamice. J Neurosci. 2009; 29: 9127-9136. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Humphries MD, Prescott TJ. Ganglia bazală ventrală, un mecanism de selecție la intersecția spațiului, a strategiei și a recompensei. Prog Neurobiol. 2010; 90: 385-417. [PubMed]
• Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Formarea asociațiilor anormale în schizofrenie: dovezi neuronale și comportamentale. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 473-479. [PubMed]
• Kalivas PW, Volkow ND. Baza neuronală a dependenței: o patologie a motivației și alegerii. Am J Psihiatrie. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
• Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Transmiterea glutamatului în dependență. Neuropharmacology. 2009; 56: 169-173. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Kelley AE. Activitățile integrative neuronale ale subregiunilor nucleului accumbens în legătură cu învățarea și motivația. Psihobiologie. 1999; 27: 198-213.
• Kelley AE, Swanson CJ. Hrănirea indusă de blocarea receptorilor AMPA și kainat în striatrul ventral: un studiu de cartografiere a microinfuziei. Cercetarea creierului comportamental. 1997; 89: 107-113. [PubMed]
• Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Corticostriatal-circuite hipotalamice și motivația alimentară: Integrarea energiei, a acțiunii și a recompensei. Physiol Behav. 2005; 86: 773-795. [PubMed]
• Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Antagonistul receptorului selectiv D3 SB 277011-A, dar nu agonistul parțial BP 897, de căutare a nicotinei. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 181-190. [PubMed]
• Krause M, germană PW, Taha SA, Fields HL. O pauză în arderea nucleului accumbens neuron este necesară pentru inițierea și menținerea hrănirii. J Neurosci. 2010; 30: 4746-4756. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Co-transmisie cu glutamat-dopamină și procesarea recompenselor în dependență. Alcoolismul - Cercetare clinică și experimentală. 2006; 30: 1451-1465. [PubMed]
• Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dopamină și frica învățată revizuită: o revizuire și unele constatări noi. Cercetarea creierului comportamental. 2002; 137: 115-127. [PubMed]
• Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Exprimarea receptorilor D1, a receptorului D2, a substanței P și a ARN-ului messenger enkefalinei în neuronii care se proiectează din nucleul accumbens. Neuroscience. 1998; 82: 767-780. [PubMed]
• MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Modificări ale aportului alimentar prin căile de semnalizare ale opioidului și dopaminei între zona tegmentală ventrală și cochilia nucleului accumbens. Brain Res. 2004; 1018: 78-85. [PubMed]
• Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Receptorii de glutamat în comportamentul de alimentare cu coajă nucleară accumbens controlează comportamentul hipotalamusului lateral. Revista de Neuroștiințe. 1995; 15: 6779-6788. [PubMed]
• Mao ZH, Massaquoi SG. Dinamica concurenței câștigător-toate-în rețele neuronale recurente cu inhibiție laterală. IEEE Trans Neural Netw. 2007; 18: 55-69. [PubMed]
• Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatali neuroni spinoși mijlocii: identificarea prin colorare nucleară și studierea subpopulațiilor neuronale la șoarecii transgenici BAC. Plus unu. 2009; 4: e4770. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Matsumoto M, Hikosaka O. Două tipuri de neuroni ai dopaminei transmit distinct semnale motivaționale pozitive și negative. Natură. 2009; 459: 837-841. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Baza structurală pentru comportamentul de cartografiere pe striatum ventral și subdiviziunile sale. Brain Struct Funct. 2008; 213: 17-27. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Variația individuală a tendinței de a atribui salienței stimulente la un indiciu apetit prezice tendința de a atribui saliență motivațională unui tactic aversiv. Behav Brain Res. 2011; 220: 238-243. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Efectele modulației dopaminergice asupra proprietăților integrative ale neuronului spiralar mediu striatar ventral. J Neurophysiol. 2007; 98: 3731-3748. [PubMed]
• Nicola SM. Nucleul accumbens, ca parte a unui circuit de selectare a acțiunii ganglionilor bazali. Psihofarmacologie (Berl) 2007; 191: 521-550. [PubMed]
• Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psihostimulantele deprimă transmisia sinaptică excitatorie în nucleul accumbens prin receptori dopaminici presinaptici D1. J Neurosci. 1996; 16: 1591-1604. [PubMed]
• Park J, Aragona BJ, BM Kile, Carelli RM, Wightman RM. Monitorizarea voltammetrică in vivo a eliberării de catecholamină în subteritori ai cochiliei nucleului accumbens. Neuroscience. 2010; 169: 132-142. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Creierul șobolanului în coordonate stereotaxice. New York: Academic Press; 2007.
• Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Receptorii receptorilor dopaminici D1 atenuează intrările limbice excitatorii și inhibitoare în regiunea de coajă a nucleului accumbens de șobolan studiat in vitro. J Neurophysiol. 1992; 67: 1325-1334. [PubMed]
• Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Dopaminele homoligomere și heterooligomeri în schizofrenie. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 52-57. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Heteromerul receptorului dopaminei D1-D2 se situează în neuronii dynorfin / enkefalin: o stare de afinitate crescută crescută după amfetamină și în schizofrenie. J Biol Chem 2010 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Puglisi-Allegra S, Cabib S. Dovezi farmacologice privind rolul receptorilor de dopamină D2 în comportamentul defensiv al mouse-ului. Behav Neural Biol. 1988; 50: 98-111. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Frica și hrănirea în nucleul nucleului accumbens: segregarea rostrocaudală a comportamentului defensiv provocat de GABA față de comportamentul alimentar. Revista de Neuroștiințe. 2001; 21: 3261-3270. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Glutamat ansambluri motivaționale în nucleul accumbens: gradienți de coajă rostrocaudală de frică și hrănire. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Mediile emotionale repeta valenta functiilor apetisante fata de fricile in nucleul accumbens. Nat Neurosci. 2008; 11: 423-425. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Richard JM, Berridge KC. Blocajul receptorilor de glutamat metabotropic în coaja nucleului accumbens schimbă valența afectivă spre frică și dezgust. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736-747. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Răspunsurile chimice în timp real în nucleul accumbens diferențiază stimulii recompensați și aversivi. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Dincolo de ipoteza recompensării: funcții alternative ale nucleului accumbens dopamină. Opinia curentă în farmacologie. 2005; 5: 34-41. [PubMed]
• Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Imunolocalizarea transporterului de l-noradrenalină sensibil la cocaină și antidepresiv. J. Comp. Neurol. 2000; 420: 211-232. [PubMed]
• Schultz W. Semnale comportamentale de dopamină. Tendințe Neurosci. 2007; 30: 203-210. [PubMed]
• Song R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: un antagonist nou al receptorului dopaminei D (3) care inhibă administrarea de cocaină pe șobolani și șoareci, dar nu și la șoarecii cu receptori knock-out D (3). Addict Biol 2011 [PubMed]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Transmisia excitatorie de la amigdala la nucleul accumbens facilitează căutarea de recompense. Natura 2011 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Soarele X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Stimularea acută și cronică a receptorului dopaminic modulează traficul receptorilor AMPA în neuronii nucleului accumbens culturat cu neuronii cortexului prefrontal. J Neurosci. 2008; 28: 4216-4230. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Surmeier DJ, Ding J, Ziua M, Wang Z, Shen W. D1 și D2 modularea receptorilor de dopamină a semnalizării striatei glutamatergice în neuronii spinați medii striatali. Tendințe în neuroștiințe. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
• Swanson LW. Anatomia sufletului reflectată în emisferele cerebrale: circuitele neuronale care stau la baza controlului voluntar al comportamentelor motivate de bază. J. Comp. Neurol. 2005; 493: 122-131. [PubMed]
• Taber MT, Fibiger HC. Alimentarea provocată de eliberarea dopaminei în nucleu, accumbens: reglarea prin mecanisme glutamatergice. Neuroscience. 1997; 76: 1105-1112. [PubMed]
• Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Receptorii dopaminici D1 modulează inhibarea laterală între celulele principale ale nucleului accumbens. J Neurophysiol. 2005; 93: 1816-1819. [PubMed]
• Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Răspunsul neuronal la manifestarea emoțională în schizofrenie. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 984-995. [PubMed]
• Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Feedforward și inhibarea feedback-ului în neuronii neuritali GABAergic spin. Brain Res Rev. 2008; 58: 272-281. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Thompson RH, Swanson LW. Analiza conectivității structurate pe baza ipotezei sprijină rețeaua pe modelul ierarhic al arhitecturii creierului. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2010; 107: 15235-15239. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Îngroparea defensivă condiționată: o nouă paradigmă pentru studiul agenților anxiolitici. Farmacologie, biochimie și comportament. 1981; 15: 619-626. [PubMed]
• Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Rolul opus al receptorilor de dopamină D1 și D2 în modularea eliberării nucleului accumbens de noradrenalină de șobolan. Revista de Neuroștiințe. 1999; 19: 4123-4131. [PubMed]
• Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Sistemul prefrontal / accumbal de catecolamină determină atributul motivational de saliență atât pentru stimulii de recompensă cât și pentru aversiune. PNAS. 2007; 104: 5181-5186. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Wang JQ, McGinty JF. Interacțiunile glutamat-dopamină mediază efectele medicamentelor psihostimulante. Addiction Biology. 1999; 4: 141-150. [PubMed]
• Wise RA. Dopamina și recompensa: ipoteza anhedoniei 30 de ani în urmă. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Corelarea diferențelor individuale în trăsăturile de personalitate schizotipală cu eliberarea de dopamină indusă de amfetamină în regiunile creierului striatal și extrasterial. Am J Psihiatrie. 2011; 168: 418-426. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
• Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. NON-3, antagonistul receptorului D2904 al dopaminei, inhibă efectele de recompensare ale cocainelor și restabilirea indusă de cocaină a comportamentului care caută consumul de droguri la șobolani. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1393-1405. [PubMed]
• Zahm DS. Teoria în evoluție a „macrosistemelor” funcționale – anatomice a creierului bazal Neuroștiințe și recenzii bio-comportamentale. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
• Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Organizarea chimică a neuronilor de proiecție în nucleul accumbens de șobolan și tuberculul olfactiv. Neuroscience. 2003; 120: 783-798. [PubMed]
• Zubieta JK, Stohler CS. Mecanisme neurobiologice ale răspunsurilor placebo. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198-210. [Articol gratuit PMC] [PubMed]