Studiile de imagistică cu tomografie de emisie cu pozitroni ale receptorilor dopaminergici în modelele de dependență de primate (2008)

Philos Trans R. Soc Lond. B Biol Sci. Oct 12, 2008; 363 (1507): 3223-3232.

Publicat online Jul 18, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0092

PMCID: PMC2607324

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Du-te la:

Abstract

Modelele animale au furnizat informații valoroase legate de caracteristicile de stare și de variabilele de stare asociate cu vulnerabilitatea la dependența de droguri. Studiile noastre privind imagistica creierului la maimuțe au implicat D2 receptorilor în dependența de cocaină. De exemplu, o relație inversă între D2 disponibilitatea receptorilor și ratele de autoadministrare a cocainei au fost documentate. În plus, variabilele de mediu, cum ar fi cele asociate cu formarea ierarhiei sociale, pot influența disponibilitatea receptorilor și sensibilitatea la efectele legate de abuz ale cocainei. În mod similar, atât D2 disponibilitatea receptorilor și autoadministrarea cocainei pot fi modificate prin administrarea cronică a medicamentelor și prin fluctuațiile nivelelor hormonale. În plus, auto-administrarea cocainei poate fi modificată într-o manieră ordonată prin prezentarea unui stresor acut, cum ar fi acționând ca un intrus într-un grup social nefamiliar, care poate deplasa curba doză-răspuns a cocainei la stânga la maimuțele subordonate și dreptul la animalele dominante, sugerând o interacțiune între variabilele sociale și stresorii acută. Dimpotrivă, indiferent de gradul social, îmbogățirea acută a mediului, cum ar fi creșterea dimensiunii spațiului viu, schimbă curba doză-răspuns a cocainei la dreapta. Aceste descoperiri evidențiază o influență omniprezentă a mediului în modificarea efectelor de întărire a cocainei și implică puternic creierul D2 receptori.

Cuvinte cheie: dopamina, D2 receptorii, auto-administrarea cocainelor, comportamentul social, modelele animale, primatele neumane

1. Introducere

Abuzul de droguri continuă să fie o problemă majoră de sănătate publică la nivel mondial (WHO 2004). În SUA, aproximativ 2.9 de milioane de persoane în vârstă de 12 sau mai în vârstă au folosit pentru prima dată un medicament ilegal pentru 2005, estimări recente ale numărului de americani 2.4 confirmând utilizarea curentă a cocainei (SAMHSA 2006). În cadrul Uniunii Europene, experiența de viață cu cocaină pentru bărbați în vârstă de ani 15-24 a fost raportată la 5-13% (WHO 2004). În 2001, 56% din toate țările care raportează despre tendințele de cocaină au raportat creșteri; în Europa, numărul a fost de 67% (WHO 2004). În prezent nu există tratamente aprobate medical pentru dependența de cocaină, deși sunt luate în considerare câteva căi farmacologice noi (de ex O'Brien 2005; Elkashef et al. 2007). Scopul principal al programului de cercetare descris în această revizuire este de a examina corelațiile comportamentale, farmacologice și neurochimice ale vulnerabilității, întreținerii și recăderii față de dependența de cocaină în modelele de primate non-umane. Această strategie de cercetare deține premisa că o mai bună înțelegere a acestor variabile poate duce la îmbunătățirea strategiilor de tratament pentru dependența de cocaină.

Așa cum a subliniat James Mills în 1965, "O boală - inclusiv dependența de droguri - depinde de răspândirea ei pe cele trei necesități: un individ susceptibil, o substanță infectantă și un mediu în care cei doi se pot întâlni". Mai recent, aceste "necesități" au fost descrise în termeni de "agent", "gazdă" și "context" (O'Brien 2006). În această revizuire, vom descrie modul în care aceste trei variabile sunt luate în considerare în dezvoltarea unor noi strategii de tratament pentru abuzul de cocaină. În timp ce ne concentrăm asupra cocainei, ipoteza noastră este că aceste strategii, care subliniază contextul social și condițiile de mediu, sunt relevante pentru toate drogurile de abuz.

(a) Agentul

Cocaina este un agonist monoaminic cu acțiune indirectă, care se leagă cu afinitate aproximativ egală la transportatorii de dopamină (DA), serotonină (5-HT) și noradrenalină (Ritz et al. 1987; Woolverton & Johnson 1992). Marea majoritate a studiilor privind mecanismele de acțiune care mediază răspunderea ridicată a abuzului de concentrare a cocainei asupra sistemului DA. Pe scurt, celulele DA din zona tegmentală ventrală se proiectează la structurile din striatum, incluzând nucleul accumbens și se proiectează la nivelul cortexului (Haber & McFarland 1999); aceste căi au fost implicate în toate comportamentele recompensatoare (Di Chiara & Imperato 1988). DA eliberat în sinapse este în primul rând eliminat prin absorbția activă de către transportorul DA. Cocaina acționează blocând transportorul și ridicând nivelele DA extracelulare, care produce efectele sale din aval prin legarea la două superfamilii de receptori DA, D1- și D2cum ar fi receptorii (Sibley et al. 1993). Lucrarea de imagistică descrisă în această recenzie se va concentra pe D2cum ar fi receptorii și imaginile,11C] raclopridă și [18F] fluorocleboprid (FCP), care nu diferențiază între subtipurile lui D2 superfamilie (Mach et al. 1993). De asemenea, este relevant dacă D2 pozatroni de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) evaluează pre- sau postsynaptic D2cum ar fi receptorii. Pe baza lucrărilor de leziuni (Chalon et al. 1999), vom presupune că schimbările în D2 disponibilitatea receptorilor se datorează în primul rând modificărilor în postsynaptic D2 receptor (a se vedea Nader & Czoty 2005).

Cercetările privind farmacodinamica și farmacocinetica cocainei care conduc la potențialul său ridicat de abuz au îmbunătățit înțelegerea sistemului DA și a mecanismelor de recompensare. Folosind tehnici cum ar fi in vivo microdialysis la animale implantate chirurgical cu canule care vizează diferite structuri cerebrale, cocaina sa dovedit a crește nivelurile de DA extracelular în zonele creierului care se crede că mediază armarea (a se vedea Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell & Wilcox 2002). La om, folosind tehnici non-invazive de imagistică a creierului, cum ar fi PET, a fost examinată relația dintre creșterea DA și efectele subiective ale medicamentului (Volkow et al. 1999). În acest studiu, anchetatorii au administrat [11C] raclopridă, care se leagă de DA-D postsynaptic2 receptorii și a măsurat deplasarea acelui radiotracer prin DA în indivizi care nu consumă droguri. Deoarece cocaina nu a putut fi administrată acestor indivizi din motive etice, anchetatorii au utilizat un alt agonist DA indirect, metilfenidat, care are efecte de întărire asupra animalelor și a oamenilor (de ex. Johanson & Schuster 1975; Volkow et al. 1999). A existat o relație ordonată între abilitatea metilfenidatului de a ridica DA și de a înlocui [11C] racloprida de la D2precum și intensitatea rapoartelor subiective de "înaltă". Foarte important, la subiecții care nu au raportat un nivel ridicat, metilfenidat nu a ridicat DA.

În cele din urmă, în ciuda relevanței clare a acțiunilor specifice de cocaină la siturile țintă neurobiologice, este important să subliniem faptul că premisa noastră este că efectele proeminente legate de abuz ale cocainei nu sunt explicate pur și simplu prin interacțiunile farmacologice dintre medicament și receptor. Există diferențe profunde profunde în ceea ce privește efectele comportamentale ale cocainei atunci când sunt administrate non-contingent de către investigator față de administrarea de către animal a acestuia (Dworkin et al. 1995; Stefanski et al. 1999; Bradberry 2000). Mai mult, așa cum este descris în detaliu mai jos, programul de disponibilitate a cocainei poate avea efecte profunde asupra consecințelor CNS ale expunerii la cocaină.

(b) gazda

Studiile descrise mai jos au utilizat primate neumane, în special maimuțele rhesus (Macaca mulatta) sau maimuțe cynomolgus (Macaca fascicularis). Împreună cu babuinii, aceste maimuțe din Lumea Veche sunt cele mai apropiate specii filogenetice pentru oameni care pot fi folosite în cercetarea biomedicală. Astfel, capacitatea noastră de a generaliza cu exactitate de la modele de animale de laborator la abuzul de droguri umane este sporită prin folosirea maimuțelor ca subiecți; acest lucru este deosebit de important pentru studiile de imagistică (Nader & Czoty 2008). Există diferențe documentate între sistemele dopaminergice de maimuță și rozătoare (Berger et al. 1991; Joel & Weiner 2000), incluzând diferențele de afinitate DA la D1- și D2cum ar fi receptorii (buruiană et al. 1998), precum și dovezi ale diferențelor de specii în schimbările induse de cocaină în funcția creierului (de ex Lyons et al. 1996) și în efectele comportamentale ale agoniștilor DA cu acțiune indirectă, inclusiv cocaină (de ex Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). Există, de asemenea, date care indică faptul că multe medicamente, inclusiv medicamente de abuz, au profiluri farmacocinetice similare la maimuțe și la oameni, care diferă în rozătoare (de ex. Băncile et al. 2007; vedea Weerts et al. 2007 pentru revizuire).

Maimuțele permit, de asemenea, investigarea variabilelor sociale în cazul abuzului de cocaină (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); aceste studii oferă o componentă unică de translație cercetării noastre. Ierarhia socială (adică rândurile sociale ale fiecăruia dintre cele patru maimuțe dintr-un grup) se determină prin înregistrarea câștigătorilor luptelor între maimuțe (Kaplan et al. 1982). Maimuța de prim rang ("dominant") este definită ca maimuța care câștigă lupte împotriva celorlalte trei maimuțe. Cel de-al doilea maimuță câștigă toate luptele, cu excepția maimuței de prim rang și așa mai departe. Maimuța care pierde luptele cu toți ceilalți în pix este desemnată maimuță cu cea mai mică rată ("subordonată").

Sexul este un factor gazdă care a fost în mare parte neglijat în cercetarea privind abuzul de droguri. În timp ce majoritatea cercetărilor noastre s-au axat pe subiecții de sex masculin, există dovezi în creștere privind diferențele sexuale în comportamentul, farmacologia și acțiunile neurochimice ale drogurilor abuzate (linșa et al. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Important, aceste diferențe sexuale raportate se extind dincolo de abuzul de droguri pentru a include majoritatea tulburărilor psihiatrice, inclusiv schizofrenia, boala Parkinson și tulburarea obsesiv-compulsivă (de ex. Seeman 1996; Wieck et al. 2003). La subiecții de sex feminin, există dovezi că faza ciclului menstrual poate altera sensibilitatea la medicamentele de abuz (a se vedea Terner & de Wit 2006). Mamele de sex feminin au un ciclu menstrual de aproximativ 28-zi, cu fluctuații ale estrogenului și progesteronului asemănător cu cele ale femeilor (de ex. Jewitt & Dukelow 1972; Aplicați 2004), făcându-le ideale pentru studierea condițiilor legate de sănătatea femeilor. Deși nu sunt discutate în această lucrare, studiile legate de expunerea prenatală la medicamente ar beneficia, de asemenea, de utilizarea primatelor non-umane. De exemplu, perioada de gestație în macaci este de aproximativ șase luni, care este aproape de gestația umană și mult mai lungă decât modelele de rozătoare (Sandberg și Olsen 1991).

În ceea ce privește subiectul acestei revizuiri, am investigat recent modul în care ciclul menstrual a influențat măsurile DA-D2 receptorilor la mamiferele cynomolgus (Czoty et al. 2008). Așa cum se va descrie mai jos, se pare că există o relație între D2 disponibilitatea receptorilor și efectele de întărire ale cocainei. Astfel, dacă faza ciclului menstrual influențează D2 nivelurile receptorilor, acesta poate fi un mecanism primar pentru diferențele în ceea ce privește efectele legate de abuz ale cocainei (sau ale altor medicamente abuzate) la femeile testate în momente diferite ale lunii (Sofuoglu et al. 1999). Trei studii privind imagistica PET la femei au investigat D2 receptorul ca o funcție a ciclului menstrual; au fost raportate trei rezultate diferite. Wong et al. (1988) a raportat o tendință spre reducerea absorbției radiotracerului în striatumul femeilor testate în faza foliculară față de cea luteală. Într-un studiu mai recent, au descoperit un D mai mic2 receptori în putamen (dar nu nucleul caudat sau striatum ventral) la femeile din faza luteală versus foliculară (Munro et al. 2006). In cele din urma, Nordstrom et al. (1998) nu a găsit nici o dovadă a variațiilor dependente de ciclul menstrual în D2 receptor disponibil în putamen la cinci femei. Mai mulți factori ar putea explica aceste rezultate disparate, inclusiv nivelul stresului și istoricul de droguri al femeilor. Foarte important, acești factori pot fi controlați în studiile pe animale. În șapte maimuțe cynomolgus experimentale naive, în mod normal cu bicicleta, am constatat că D2 disponibilitatea receptorilor a fost semnificativ (aproximativ 13%) mai mică în faza foliculară comparativ cu aceleași maimuțe studiate în timpul fazei luteale (Czoty et al. 2008). Un astfel de rezultat sprijină diferențele de sensibilitate la efectele medicamentului la diferite etape ale ciclului menstrual și subliniază importanța mediei hormonale ca factor gazdă care poate influența efectele medicamentelor abuzate. Mai mult, aceste date sugerează că studiile efectuate la subiecții de sex feminin trebuie să minimizeze influența fluctuațiilor ciclului menstrual prin efectuarea măsurătorilor în aceeași fază a ciclului menstrual atunci când se efectuează studii longitudinale.

(c) Contextul

În studiile noastre, privim contextul ca incluzând toți stimulii de mediu, istoria experimentală și statutul social. Pentru această lucrare, vom limita contextul la o scurtă descriere a modelelor utilizate pentru evaluarea întăririi cocainei și a comportamentului social primat non-uman. Atunci când se descriu modelele de autoadministrare a drogurilor în ceea ce privește programul de armare, trebuie făcută o distincție importantă între întărirea "efectelor" și consolidarea "rezistenței". Un efect de întărire înseamnă pur și simplu că reacția care duce la prezentarea medicamentului are loc la rate mai mari decât reacția care conduce la prezentarea vehiculului. Pentru fiecare medicament care are efecte de întărire, forma curbei doză-răspuns aproximează o formă U inversată. Adică, există un membru ascendent caracterizat prin creșteri dependente de doză în răspuns, o doză care are ca rezultat rate de vârf ale răspunsului și un membru descendent în care creșterea dozei determină rate mai scăzute de răspuns (a se vedea Zernig et al. 2004). Deoarece mai mulți factori influențează forma curbei, este imposibil să se compare curbele doză-răspuns de la diferite medicamente și să se facă declarații referitoare la care medicament este "mai consolidat" (Woolverton și Nader 1990). Cu toate acestea, alte programe pot fi utilizate pentru a face evaluări legate de rezistența de întărire; acestea vor fi descrise mai detaliat mai jos. Punctul principal de subliniat este faptul că orarele diferite de întărire au caracteristici care le fac potrivite pentru a răspunde la diferite întrebări cu privire la efectele comportamentale ale cocainei. De exemplu, întrebările legate de importanța relativă a căutării de droguri (de exemplu, pur și simplu administrarea de cocaină) față de consumul total de cocaină în producerea de modificări ale creierului pot fi evaluate prin studierea diferitelor scheme de autoadministrare a cocainei. O astfel de distincție are o relevanță clară atunci când se analizează opțiunile de tratament pentru abuzul de droguri - contează cât de mult a fost consumat de un pacient sau cât timp a consumat drogul? Volkow et al. (1999) a constatat că nivelurile de DA-D2 disponibilitatea receptorilor măsurată cu PET a fost mai dependentă de durata utilizării cocainei decât de cantitatea de medicament utilizată înainte de studiu. Această constatare a sugerat că comportamentele care conduc la procurarea de medicamente, independente de farmacologia cocainei, ar putea contribui la modificările raportate ale disponibilității receptorilor DA la agresorii de cocaină și au susținut ipoteza că mediul poate avea efecte profunde asupra creierului.

Utilizarea primatelor neumane, a imaginilor PET și a orarelor diferite de întărire au oferit ocazia de a evalua în mod direct importanța solicitării de droguri față de consumul total de cocaină (Czoty et al. 2007a,b). Pentru a testa direct această ipoteză, maimuțele rhesus 12 experimentale naive au primit scoruri PET originale utilizând metoda D2 receptor ligand [18F] FCP. Șase dintre acești maimuțe au fost apoi instruiți să-și administreze cocaină pe baza unui program de ordinul doi, o schemă foarte slabă de armare în care căutarea de droguri a fost menținută prin prezentarea stimulilor condiționați pe întreaga sesiune minime 60 până când cocaina a fost în cele din urmă administratăKatz 1980). În cadrul parametrilor finali ai programului, primul răspuns după 3min (interval fix, FI 3min) au produs o schimbare a stimulului (S) asociată cu armarea cu cocaină și a zecea FI finalizată (de exemplu, raportul fix 10) a dus la prezentarea cocainei (denumită FR 10 [FI 3min: S]). Sesiunile s-au încheiat după două injecții de cocaină (0.1mgkg-1injecție-1). Astfel, aceste animale au avut o istorie exagerată de droguri, dar niveluri foarte scăzute de consum de cocaină. Cel de-al doilea grup de șase maimuțe a fost instruit să răspundă în cadrul unui program FR 30 de prezentare a cocainei. Condițiile pentru acest grup au fost aranjate pentru a modela accesul "binge" - maimuțele ar putea primi până la 30 injecții cu 0.3mgkg-1 cocaina de două ori pe zi, 2 zile pe săptămână. Astfel, în raport cu celălalt grup de maimuțe, acest set de subiecți a primit mult mai mult cocaină, dar căutarea de droguri a fost de numai 2 zile pe săptămână. Am constatat că accesul la cocaină a provocat reduceri semnificative ale D2 disponibilitatea receptorilor la fiecare punct de timp, în timp ce "solicitarea de droguri" în programul de ordinul doi nu a afectat în mod semnificativ D2 disponibilitatea receptorilor pe parcursul anului 1. Aceste constatări sugerează că reducerile în D2 disponibilitatea observată la om sa datorat în primul rând efectelor directe ale cocainei asupra nivelurilor de receptor DA.

(i) interacțiuni organice și medii: partea 1

Achiziționarea armăturii de droguri este influențată de caracteristicile individului (variabilele de trăsătură), precum și de caracteristicile mediului (de exemplu, variabilele de stare). Unul dintre primele studii ale relației dintre variabilele de trasat și sensibilitatea la armarea medicamentului a fost furnizat de verandă et al. (1989) în care două grupuri de șobolani au fost diferențiate pe baza activității locomotorii într-un aparat de câmp deschis ca respondenți cu înaltă răspundere (HR) sau cei cu răspuns redus (LR). Șobolanii au fost impliați cu catetere intravenoase care au fost instalate și li sa dat acces la doze mici de d-amfetamină în cadrul unui program FR. HR șobolani dobândiți d-amfetamină de autoadministrare la doze mai mici decât șobolanii LR. Utilizarea acestui program simplu a permis caracterizarea vulnerabilității bazată pe o caracteristică comportamentală inerentă, și anume activitatea locomotorie într-un câmp deschis.

Mai recent, studiile efectuate pe animale de laborator au examinat comportamente legate de "impulsivitate", o trăsătură dovedită a fi ridicată în rândul abuzatorilor de cocaină (Moeller et al. 2002). Șobolani caracterizați ca fiind mai impulsivi pe calea administrării de cocaină mai rapid decât șobolanii mai puțin impulsivi (Dalley et al. 2007). Cidru de pere et al. (2005) abordat dacă impulsivitatea precede abuzul de droguri. În acest studiu, șobolanii au fost instruiți cu privire la o procedură de reducere a întârzierii în care răspunsul la o pârghie în cadrul unui contingent FR 1 a avut ca rezultat livrarea imediată a unui pelet alimentar, în timp ce răspunsul la o altă pârghie în cadrul unui contingent FR 1 a dus la livrarea a trei produse alimentare pelete după o întârziere variabilă. Dacă șobolanul a ales opțiunea imediată, valoarea de întârziere a scăzut la următoarea încercare pentru alternativă; dacă opțiunea de întârziere a fost aleasă, valoarea întârzierii a crescut în următorul proces. Pentru fiecare șobolan a fost calculată o valoare de întârziere medie ajustată (MAD) prin medierea tuturor valorilor întârzierilor din toate încercările. După cum este descris în Cidru de pere et al. (2005), MAD a servit drept măsură cantitativă a măsurii în care fiecare șobolan a redus întărirea alimentară întârziată. Valorile mai mari ale MAD, reprezentând întârzieri mai lungi, au fost indicative de impulsivitate scăzută, în timp ce valorile MAD mai mici au indicat un comportament mai impulsiv. Șobolanii au fost împărțiți în două grupe, impulsivitate ridicată și mică (respectiv, Hind și LoI) pe baza valorilor MAD. Când a fost studiată achiziția de cocaină, animalele HiI au dobândit autoadministrarea mai rapid și la niveluri mai mari decât șobolanii LoI. Luate împreună, aceste constatări susțin ipoteza că există trăsături comportamentale care predispun indivizii la abuzul de droguri și aceștia pot fi examinați folosind modele animale.

Grupul nostru a studiat variabilele de trăsătură și interacțiunile gen-mediu în legătură cu abuzul de droguri în primatele neumane timp de peste un deceniu. O mare parte din cercetările noastre au fost efectuate la maimuțele care nu au primit cocaină înainte de a fi expuse cocainei pentru a rezolva lacunele din datele clinice care nu pot fi răspuns la om din cauza preocupărilor etice. De exemplu, după cum sa descris mai sus, abuzatorii de cocaină au niveluri mai scăzute de D2 receptorului decât subiecții de control (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. 2004) și abuzatori non-drog cu niveluri bazale mai mici de D2 disponibilitatea receptorilor a găsit metilfenidat mai puternicVolkow et al. 1999). Nu se știe dacă D2 nivelurile au fost rezultatul consumului de cocaină sau al unei caracteristici preexistente care a conferit vulnerabilitate la efectul de întărire a cocainei. Întrebarea este dacă D2 disponibilitatea receptorilor este un marker al trasatului pentru vulnerabilitatea la abuzul de cocaina. Am adresat direct această întrebare în două moduri. În primul rând, am corelat D bazal2 disponibilitatea receptorilor la maimuțele care nu au primit cocaină, cu rate de administrare cocaină ulterioară. În al doilea rând, am studiat schimbările din D2 disponibilitatea receptorilor la maimuțele care nu au primit cocaina în perioada de acces 1 pentru a determina dacă armarea cocainei a scăzut aceste niveluri (Nader et al. 2006). Un rezumat al constatărilor este prezentat în figura 1. Inițial, maimuțele native cu cocaină au fost scanate cu D2 receptor ligand [18F] FCP și apoi instruiți să răspundă la un FI 3min programul de prezentare a alimentelor. Când răspunsul a fost stabil, fiecare maimuță a fost implantată chirurgical cu un cateter venos locuibil, o doză de cocaină (0.2mgkg-1injecție-1) a fost înlocuit cu alimentele, iar ratele de răspuns au fost înregistrate. Un aspect important este că nu a existat nici o pregătire în cadrul paradigmei de autoadministrare a cocainei - maimuțele au fost pur și simplu expuse la droguri, iar ratele de răspuns au fost înregistrate. Am găsit o relație inversă între linia de bază D2 disponibilitatea receptorilor și ratele de autoadministrare a cocainei (figura 1a). Maimuțe cu D scăzute2 nivelul receptorilor de cocaină administrate în mod automat la rate mai mari comparativ cu maimuțele cu D înalt2 disponibilitatea receptorilor. Aceste constatări sunt foarte asemănătoare observațiilor făcute de Volkow et al. (1999) folosind abuzatori non-drog și metilfenidat. De asemenea, am constatat că, pe o perioadă de 1 ani, în care consumul de cocaină a crescut constant, D2 disponibilitatea receptorilor a scăzut indiferent de nivelul inițial al lui D2 au fost disponibile pentru fiecare maimuță (figura 1b). Astfel, se pare că D2 disponibilitatea receptorilor face ca individul să fie mai vulnerabil la întărirea cocainei și expunerea continuă la cocaină scade și mai mult aceste niveluri (Nader et al. 2002, 2006).

Figura 1 

(a) Corelație între linia de bază D2 disponibilitatea receptorilor și ratele de autoadministrare a cocainei la maimuțele de rhesus de sex masculin. (b) Datele reprezentative dintr-o maimuță (R-1241) care arată consumul cumulativ de cocaină și modificările asociate în D2 disponibilitatea receptorilor. ...

Concluziile de mai sus susțin în mod clar ideea că există variabile de natură biologică, în acest caz D2 disponibilitatea receptorilor, care influențează vulnerabilitatea față de abuzul de cocaină. Am examinat, de asemenea, impactul variabilelor de mediu asupra D2 receptorilor și dacă aceste efecte au influențat vulnerabilitatea la armarea cocainei. Lucrările anterioare din partea grupului nostru au demonstrat o relație între D2 disponibilitatea receptorilor și rangul social la maimuțe de sex feminin, astfel încât maimuțele subordonate au avut un D mai mic2 receptori decât maimuțele dominante (Grant et al. 1998). Apoi am evaluat dacă D2 disponibilitatea receptorului a fost o variabilă de trăsătură care a prezis rangul social. Pentru aceste studii, am folosit 20 maimuțe mamă cynomolgus experimentale naivă și individual găzduită. După scanarea PET inițială utilizând [18F] FCP, maimuțele au fost plasate în grupuri sociale de patru maimuțe per stilou și după trei luni au fost rescannate cu [18F] FCP (Morgan et al. 2002). D2 disponibilitatea receptorilor nu a fost un marker de trasabilitate pentru eventuala rang social. După trei luni de locuințe sociale, am observat același efect pe care l-am raportat Grant et al. (1998) la maimuțele de sex feminin care trăiseră împreună de-a lungul anilor 3 - maimuțele subordonate aveau un D mai mic2 receptorilor comparativ cu maimuțele dominante. Cu toate acestea, sa întâmplat într-o manieră opusă celor așteptate. Am emis ipoteza că D-ul inferior2 nivelul receptorilor la maimuțe subordonate comparativ cu maimuțele dominante a apărut ca rezultat al stresului social cronic, care este experimentat fără echivoc de maimuțele subordonate (Kaplan et al. 1982; Shively & Kaplan 1984). Cu toate acestea, diferența de peste 20% dintre maimuțele dominante și subordonate din studiul nostru sa datorat unei semnificații creşte în D2 disponibilitatea receptorilor la maimuțele dominante, în timp ce subordonații, în medie, nu s-au schimbat. Aceste creșteri în D2 măsurile au fost în aceeași direcție ca cele raportate în studiile privind rozătoarele care demonstrează influența îmbogățirii mediului asupra funcției DA - incluzând creșterea D2 densitățile receptorilor (de ex Bowling et al. 1993; Rilke et al. 1995; Sală et al. 1998). Pe baza acestor studii asupra rozătoarelor și a constatărilor noastre că există o relație inversă între D2 disponibilitatea receptorilor și autoadministrarea cocainei, am presupus că maimuțele subordonate ar administra mai mult cocaină decât maimuțele dominante. Ipoteza noastră a fost confirmată (Morgan et al. 2002). De fapt, cocaina nu a fost un întăritor în maimuțele dominante atunci când a fost evaluat în cadrul unui program de armare FR 50 (a se vedea Nader & Czoty 2005 pentru discuții suplimentare).

Am examinat, de asemenea, alte comportamente pe care am emis ipoteza că ar putea fi variabile de trasare predictive ale rangului social. În studiul nostru inițial (Morgan et al. 2000), activitatea locomotorie a prezis rangul social eventual în care eventualii maimuțe subordonate aveau scoruri locomotorii mai mari comparativ cu eventualii maimuțe dominante; interesant, acest lucru nu a fost extins la maimuțele feminine (Riddick et al. a prezentat). Cel mai recent, ne-am extins măsurile pentru a include comportamentele considerate a evalua impulsivitatea într-un efort de a extinde munca mai recentă la rozătoare (de ex. Cidru de pere et al. 2005; Dalley et al. 2007). Într-un grup de maimuțe mamă cynomolgus experimentale naivă și individual găzduită, am folosit o măsură a reactivității obiectului nou pentru a evalua impulsivitatea fiecărui animal înainte de a fi adăpostiți social (Riddick et al. a prezentat). Maimuțele care ar deveni în cele din urmă subordonate au avut latențe mai scurte pentru a aborda obiectul roman în comparație cu eventualii maimuțe dominante de sex feminin. Latența mai scurtă este presupusă a reprezenta o impulsivitate mai mare. Fie că maimuțele mai impulsive sunt, de asemenea, mai vulnerabile la auto-administrarea cocainei, așa cum a fost raportată la rozătoare de către Cidru de pere et al. (2005) și Dalley et al. (2007) este în curs de evaluare.

(ii) interacțiuni organice și medii: partea 2

În maimuțele noastre masculine adăpostite social, am extins munca anterioară într-un efort de a ne spori modelul omologic al stării umane. Aceste experimente se concentrează în primul rând pe schimbarea condițiilor de mediu. De exemplu, am constatat că efectul protector asociat cu maimuța dominantă poate fi atenuat prin expunerea continuă la cocaină (Czoty et al. 2004). Adică, în timp ce au existat diferențe în ratele de autoadministrare atunci când au fost inițial expuse la programul FR 50 (Morgan et al. 2002), expunerea repetată la cocaină într-o perioadă de timp de 1 a determinat cocaina să devină un agent de întărire la maimuțele dominante (a se vedea, de exemplu, figura 2a). După câteva luni până la ani de autoadministrare a cocainei, nici ratele de răspuns, nici D2 receptorilor au fost diferiți în dominantă comparativ cu maimuțele subordonate (Czoty et al. 2004). După cum sa menționat mai sus, programele simple nu oferă informații referitoare la rezistența la întărire. Astfel, am examinat dacă vor exista diferențe între rândurile sociale în condițiile în care cocaina a fost disponibilă în contextul unui agent de întărire alternativ,Czoty et al. 2005). Am constatat că maimuțele subordonate au fost semnificativ mai sensibile la efectele de întărire ale cocainei folosind această procedură, astfel încât să aleagă o doză mai mică de cocaină față de alimente în comparație cu maimuțele dominante (figura 2b). Aceste constatări evidențiază câteva aspecte importante ale interacțiunilor organismale și de mediu. Aceste date susțin observațiile conform cărora măsurile de întărire a rezistenței oferă informații diferite legate de autoadministrarea cocainei decât măsurile de întărire a efectelor. În plus, aceste constatări indică faptul că, după ani de viață în aceste grupuri stabile, influența contextului social era încă evidentă.

Figura 2 

(a) Curba de răspuns la doză-răspuns a cocainei la o maimuță masculină dominantă (C-5386). Cercurile completate (inițiale) au fost luate la scurt timp după ce ierarhiile sociale au devenit stabile (adaptate de la Morgan et al. 2002); cercurile deschise reprezintă răspunsul la doză-răspuns determinat de cocaină ...

O întrebare frecventă este "ce se întâmplă dacă circumstanțele se schimbă și o maimuță dominantă devine subordonată și o maimuță subordonată devine dominantă"? Pentru a aborda această întrebare, am rearanjat grupurile astfel încât un stilou era format din patru maimuțe dominante (de prim rang) și un alt stilou era format din patru maimuțe anterior subordonate (clasate pe locul 4). Pixuri suplimentare au fost compuse din maimuțe intermediare (clasa a doua și a treia) și maimuțe experimentale naive (Czoty et al. in pregatire). După trei luni de locuire socială în aceste condiții noi, s-au efectuat studii PET și s-a examinat autoadministrarea cocainei în cadrul programului concurent de întărire cu alimente ca alternativă. Relația dintre noua clasă socială și D2 disponibilitatea receptorilor nu a fost evidentă - adică maimuțele nou-dominante nu au avut niveluri semnificativ mai mari de D2 disponibilitatea receptorilor comparativ cu maimuțele nou-subordonate. (Notă, unele dintre maimuțele dominante au fost anterior subordonate și unele dintre maimuțele subordonate au fost odată dominante). De asemenea, nu au existat diferențe în alegerea cocainei între maimuțe. Studiile suplimentare care utilizează alte măsuri, inclusiv reactivitatea obiectelor noi, au remarcat că rangul anterior a fost mai predictiv decât rezultatul actual. Există o literatură lungă și extensivă privind istoricul comportamental și farmacologic care influențează comportamentul și efectele drogurilor (de ex Barrett et al. 1989), iar aceste studii extind aceste constatări pentru a include un istoric al interacțiunilor sociale.

Un alt exemplu de interacțiune a organismului × mediu implică utilizarea maimuțelor adăpostite social pentru a examina modificările induse de droguri în comportamentul social și consecința acestor efecte asupra autocomunitarării ulterioare a cocainei. Există o literatură extensivă despre interacțiunea rangului social cu efectele medicamentului în primatele neumane (de ex Smith & Byrd 1985; Martin et al. 1990; revizuite de Miczek et al. 2004). De exemplu, Miczek și colegii (de ex Miczek & Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) au arătat că efectele alcoolului, amfetaminei sau cocainei pot fi influențate de contextul social și de contextul de mediu. Într-un studiu (Winslow & Miczek 1985), doze scăzute până la intermediare de alcool produsă cresc agresivitatea de către maimuțele dominante, dar nu afectează agresivitatea animalelor subordonate. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de alcool și testosteron la maimuțe subordonate a dus la creșterea agresiunii. Crowley et al. (1974, 1992) a examinat efectele unui număr de medicamente abuzate asupra comportamentului social al macacilor. Metamfetamina a produs creșteri pronunțate ale locomoției și stereotipurilor, precum și scăderea comportamentului alimentar și a agresiunii alimentare. Într-o maimuță de clasă inferioară, doze mari de metamfetamină au produs atât de multe creșteri profunde în comportamentele supuse, încât a crescut cantitatea de agresiune din maimuțele (netratate) dominante față de animalul tratat cu medicamente. Dintre toate studiile care examinează efectele drogurilor asupra comportamentului social, acest rezultat este una dintre puținele descrieri ale comportamentului maimuțelor netratate. În maimuțele noastre adăpostite social, am testat ipoteza că, dacă dozele de cocaină consolidate au dus la agresivitate crescută și la schimbări în rangul social, atunci frecvența administrării cocainei în acea maimuță ar crește în sesiunile experimentale ulterioare.

Maimuțele au trăit în grupuri sociale stabile de trei și rangul social a fost determinat în fiecare stilou, așa cum este descris mai sus. Pentru aceste studii, numai o maimuță din grupul social a primit acces la cocaină (soluție salină, 0.01-0.1mgkg-1injecție-1), conform unui program de armare FR 50, în timp ce maimuțele rămase din stilou au avut acces la prezentarea alimentelor în cadrul unui program FR 50; condițiile au rămas în vigoare timp de cinci sesiuni consecutive. Când sesiunea a fost finalizată, maimuțele au fost returnate grupurilor lor sociale și comportamentele agonice și supuse au fost înregistrate pe un 15min. Toate maimuțele (dominante, intermediare și subordonate) au fost studiate la toate dozele de cocaină. Interacțiunile sociale nu au afectat ratele de răspuns sau aportul de cocaină pentru orice maimuță. Cu toate acestea, schimbările induse de cocaină în comportamentul social au fost dependente de gradul maimuței. Indiferent de animalul din pen care a administrat cocaina, maimuțele de primă și de-a doua clasă au prezentat o creștere a agresiunii; maimuța subordonată nu a demonstrat nicio agresiune pe parcursul studiului. Aceste date indică faptul că rangul social este cel mai important determinant al schimbărilor induse de cocaină în comportamentul social. Unul dintre posibilele motive pentru care administrarea de sine a fost insensibilă la consecințele comportamentului social este că accesul la cocaină nu a fost programat până la aproximativ 24 ore după interacțiunea socială. Studiile curente examinează consecințele schimbărilor induse de cocaină în comportamentul social asupra autoadministrării de cocaină care sunt mai strâns asociate în timp.

2. concluzii

Scopul acestei revizuiri a fost acela de a evidenția câțiva factori importanți care mediază abuzul de droguri folosind modele animale. Toate modelele animale sunt, cel puțin, predictive ale unor rezultate clinice. Modelele animale de autoadministrare a medicamentelor sunt probabil cel mai fiabil model animal al unei condiții umane la dispoziția cercetătorilor (a se vedea Griffiths et al. 1980). Când comportamentul social al primatelor neumane și al auto-administrației de cocaină sunt incluse, aceste modele sunt modele omoloage de abuz de droguri umane. Am descris studii care au investigat variabile comportamentale și neurofarmacologice care au fost identificate ca variabile de trăsături la un fenotip vulnerabil. De asemenea, am descris situații în care condițiile sociale și de mediu au produs modificări care au sporit sau au scăzut vulnerabilitatea la abuzul de droguri.

Atunci când se analizează modele de dependență de droguri, cercetătorii s-au concentrat asupra factorilor care pot crește sau descrește administrarea de droguri. De exemplu, am știut de ceva timp că stresul poate crește vulnerabilitatea la autoadministrarea cocainei. Poate că este mai important din punct de vedere clinic înțelegerea faptului că îmbogățirea mediului poate atenua efectele de întărire ale medicamentelor. Nu numai că s-a demonstrat că agenții alternativi de non-drog poate reduce vulnerabilitatea (Carroll et al. 1989) și menținerea autoadministrării cocainei (Nader & Woolverton 1991, 1992), dar experiența cu acești agenți de întărire alternativi, denumită frecvent îmbogățirea mediului, poate reduce în profunzime armarea cocainei. Ca un exemplu final pentru această revizuire, subliniem două studii preliminare care au documentat aceste efecte divergente asupra armării cocainei în maimuțele adăpostite social. Stresorii acuzați, cum ar fi un intrus într-un pix al altor maimuțe (a se vedea Miczek & Gold 1983b; Miczek & Tidey 1989) poate afecta puterea de întărire a cocainei. Deși datele sunt preliminare, se pare că efectele intrării într-un grup social stabilit sunt diferite în funcție de rangul social al intrusului. Atunci când o maimuță subordonată este un intrus într-un stilou bine stabilit de patru maimuțe masculi adăpostite social, curba doză-răspuns de cocaină a animalului subordonat este probabil să se deplaseze spre stânga, în timp ce aceeași manipulare a intrusului cu o maimuță dominantă poate duce la deplasări spre dreapta în curba doză-răspuns cocaină. La celălalt capăt al continuumului, plasarea maimuțelor (indiferent de rangul social) în incinte mai mari cu obiecte noi timp de 3 zile înainte de studierea autoadministrării a dus la deplasări spre dreapta în curba doză-răspuns cocaină, astfel încât dozele care erau alese în locul alimentelor înainte de condiția de îmbogățire nu mai erau întăritoare. Aceste descoperiri sugerează că îmbogățirea mediului, chiar și la maimuțele care au fost expuse unor factori de stres cronici, cum ar fi animalele subordonate, pot produce efecte puternice asupra probabilității de auto-administrare a medicamentelor. Aceste constatări sunt în concordanță cu studiile la om care arată că întăritorii alternativi și îmbogățirea mediului pot crește durata abstinenței de la cocaină (Higgins 1997). Cercetarea descrisă în această revizuire a arătat în mod consecvent că mediul poate avea efecte profunde asupra consumului de droguri și că există modificări neurobiologice care însoțesc aceste efecte. Credem că combinarea îmbogățirii mediului și a farmacoterapiei va fi cea mai eficientă în tratarea dependenței de cocaină.

recunoasteri

Toate manipulările experimentale descrise în această revizuire au fost efectuate în conformitate cu Consiliul Național pentru Cercetare Orientări pentru îngrijirea și utilizarea mamiferelor în neuroștiințe și cercetări comportamentale și au fost aprobate de Comisia pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de la Universitatea Wake Forest. Îmbunătățirea mediului a fost asigurată așa cum sa subliniat în Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor din cadrul Planului de îmbogățire a mediului înconjurător din cadrul Universității Wake Forest University Non-Human Primate.

Îi mulțumim lui KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan și HD Gage pentru colaborările și contribuțiile lor de lungă durată la această cercetare și pentru Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower și Nicholas Garrett proiecte de cercetare. Cercetările din laboratorul nostru și pregătirea acestui manuscris au fost susținute în parte de granturile NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 și DA 06634.

Note de subsol

O contribuție a 17 la o întâlnire de dezbatere "Neurobiologia dependenței: noi viziuni".

Referinte

  1. Appt SE Utilitatea modelului de maimuță pentru a investiga rolul soiei în sănătatea femeilor aflate în postmenopauză. ILAR J. 2004; 45: 200-211. [PubMed]
  2. Banci ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Efectele temperaturii ambientale asupra modului de reglaj termodinamic și a farmacocineticii induse de 3,4-methylenedioxymetamfetamină (MAH) la maimuțele masculine. Drug Dispos. Metab. 2007; 35: 1840-1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
  3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Istoria comportamentală și farmacologică ca factori determinanți ai toleranței și fenomenelor de sensibilizare în acțiunea drogurilor. In: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, editori. Medicamente psihoactive. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. pp. 181-219.
  4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Inervarea dopaminergică a cortexului cerebral: diferențe neașteptate între rozătoare și primate. Tendințe Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
  5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Efectul îmbogățirii mediului asupra activității locomotorii stimulate de amfetamină, sinteza dopaminei și eliberarea dopaminei. Neuropsychopharmacology. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
  6. Bradberry CW Dinamica acută și cronică a dopaminei într-un model de primate non-umane de consum de cocaină recreațional. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
  7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Un material de întărire disponibil în același timp nu împiedică obținerea sau reducerea menținerii comportamentului întărit de cocaină. Psychopharmacology. 1989; 97: 23-29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
  8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Cursul de timp al schimbărilor în transportatorii de dopamină striat și D2 receptori cu markeri iodați specifici într-un model de șobolan al bolii Parkinson. Sinapsi. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
  9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Ethanol, metamfetamina, pentobarbitalul, morfina și comportamentul social al maimuțelor. Arc. Gen. Psihiatrie. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
  10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Cocaina, comportament social și consum de alcool în maimuțe. Alcoolul de droguri depinde. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
  11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Atenuarea serotoninergică a efectelor armate și neurochimice ale cocainei asupra maimuțelor veverițelor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
  12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Characterizarea dopaminei D1 și D2 funcția receptorului în maimuțele cynomolgus adăpostite social, care administrează cocaina. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
  13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Evaluarea puterii de întărire a cocainei în maimuțele adăpostite social utilizând o procedură de alegere. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
  14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Achiziția de auto-administrare a cocainei nu modifică dopamina D2 receptor sau transportator la maimuțele rhesus. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
  15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Administrarea pe termen lung a cocainei în regimuri fixe și de ordinul doi la maimuțe. Psychopharmacology. 2007b; 131: 287-295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
  16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Efectul fazei ciclului menstrual asupra disponibilității receptorilor dopaminei D2 în femele maimuțe cynomolgus. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
  17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA În pregătire. Efectul reorganizării sociale asupra dopaminei D.2 disponibilitatea receptorilor și autoadministrarea cocainei în maimuțele mamă cynomolgus adăpostite social.
  18. Dalley JW, și colab. Receptorii Nucleus accumbens D2 / 3 prezic impulsivitatea trasului și armarea cocainei. Ştiinţă. 2007; 315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  19. Di Chiara G, Imperato A. Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mesolimbic al șobolanilor care se mișcă liber. Proc. Natl Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1988; 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Prezentarea independentă a răspunsului dependentă de răspuns a cocainei: diferențe în efectele letale ale medicamentului. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
  21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotehnologia și tratamentul tulburărilor de dependență. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
  22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, linia SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Efectul statutului social asupra dopaminei striate D2 receptori la maimuțele cynomolgus evaluate cu tomografie cu emisie de pozitroni. Synapse. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
  23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Asemănări în comportamentul de consum de droguri de la animale și la om. În Avansuri în abuzul de substanțe, vol. 1 (ed. NK Mello), pag. 1-90. Greenwich, CN: JAI Press.
  24. Haber SN, McFarland NR Conceptul de striatum ventral la primatele neumane. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
  25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Creșterea izolației la șobolani: modificări pre- și postsynaptice ale sistemelor dopaminergice striate. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
  26. Higgins ST Influența armatorilor alternativi asupra consumului și abuzului de cocaină: o scurtă reexaminare. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
  27. Howell LL, Wilcox KM Imagistica functionala si neurochimica coreleaza autoadministrarea stimulentelor la primate. Psychopharmacology. 2002; 163: 352-361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
  28. Evacuarea ciclului și lungimea de gestație de Macaca fascicularis. Primate. 1972; 13: 327-330. doi: 10.1007 / BF01730578
  29. Joel D, Weiner I. Legăturile sistemului dopaminergic cu striatumul la șobolani și primate: o analiză cu privire la organizarea funcțională și compartamentală a striatumului. Neuroscience. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
  30. Johanson CE, Schuster CR O procedură de alegere pentru agenții de întărire a medicamentelor: cocaina și metilfenidat în maimuța rhesus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
  31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Statutul social, mediul și ateroscleroza la maimuțele cynomolgus. Arteroscleroza. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
  32. Katz JL Programări secundare de injectare intramusculară de cocaină în maimuță veveriță: comparații cu prezentarea alimentelor și efectele d-amfetaminei și promazinei. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
  33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Franța JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Eficacitatea consolidării psihostimulanților la maimuțele rhesus: rolul farmacocineticii și al farmacodinamicii. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
  34. Lynch WJ Diferențe sexuale în vulnerabilitatea față de administrarea de droguri. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
  35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Baza biologică a diferențelor sexuale în consumul de droguri: studii preclinice și clinice. Psychopharmacology. 2002; 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
  36. Lyon D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Cocaina modifică metabolismul cerebral în striatum ventral și cortexul limbic al maimuțelor. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
  37. Mach RH, și colab. 18F-radiologici marcati pentru studiul dopaminei D2 receptor cu tomografie cu emisie de pozitroni. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
  38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Efectele poziției dominante asupra creșterii agresiunii induse de d-amfetamină. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
  39. Martinez D, și colab. Dependența de cocaină și D2 disponibilitatea receptorilor în subdiviziunile funcționale ale striatumului: relația cu comportamentul care caută cocaina. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
  40. Miczek KA, Gold LH d-Amfetamină în maimuțe veveriță cu statut social diferit: efecte asupra comportamentului social și agonist, locomoției și stereotipiilor. Psychopharmacology. 1983a; 81: 183-190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
  41. Miczek KA, Gold LH Analiza etologică a acțiunii amfetaminei asupra comportamentului social al maimuțelor veverițelor (Saimiri sciureus) În: Miczek KA, redactor. Ethofarmacologie: modele primate de tulburări neuropsihiatrice. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. pp. 137-155. [PubMed]
  42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetamine: comportament agresiv și social. În Farmacologia și toxicologia amfetaminei și a medicamentelor legate de designer (eds K. Asghar & E. De Souza). Monografia de cercetare NIDA, nr. 94, pp. 68–100. Washington, DC: Biroul de tipărire al guvernului SUA.
  43. Miczek KA, Yoshimura H. Distrugerea comportamentului social al primatelor de către d-amfetamină și cocaină: antagonism diferențiat de către antipsihotice. Psychopharmacology. 1982; 76: 163-171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
  44. Miczel KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Agresivitate și înfrângere: efecte persistente asupra autoadministrării cocainei și exprimării genei în circuitele peptidice și aminergice mezocorticolimbice. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787-802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
  45. Mills, parcul acului J. 1965. Life Magazine, 5 martie.
  46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Creșterea impulsivității subiecților dependenți de cocaină, independent de tulburarea și agresivitatea personalității antisocială. Alcoolul de droguri depinde. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
  47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Predictori ai statutului social la maimuțele cynomolgus (Macaca fascicularis) după formarea grupului. A.m. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
  48. Morgan D, și colab. Dominanța socială la maimuțe: dopamina D2 receptorii și auto-administrarea cocainei. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  49. Munro CA, et al. Diferențele sexuale în eliberarea dopaminei striate la adulții sănătoși. Biol. Psihiatrie. 2006; 59: 966-974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
  50. Nader MA, imagistica Czoty PW PET a dopaminei D2 receptorii la maimuțe: predispoziție genetică vs. modulare de mediu. A.m. J. Psychiatry. 2005; 162: 1473-1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
  51. Nader MA, Czoty PW Imagistica creierului la primatele non-umane: perspective asupra dependenței de droguri. ILAR. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
  52. Nader MA, Woolverton WL Efectele creșterii magnitudinii unui întăritor alternativ asupra alegerii de droguri într-o procedură de alegere a studiilor discrete. Psychopharmacology. 1991; 105: 169-174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
  53. Nader MA, Woolverton WL Efectele creșterii cerinței de răspuns la alegerea dintre cocaină și alimente la maimuțele rhesus. Psychopharmacology. 1992; 108: 295-300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
  54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Efectele administrării cocainei asupra sistemelor de dopamină striatală la maimuțele rhesus: expunere inițială și cronică. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
  55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH Imagistica PET a dopaminei D2 receptorilor în timpul administrării cronice cronice la maimuțe. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
  56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. Un studiu PET al lui D2 densitatea receptorilor de dopamină în diferite faze ale ciclului menstrual. Psychiatry Res. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
  57. O'Brien CP Medicamente anticrave pentru prevenirea recidivelor: o posibilă nouă clasă de medicamente psihoactive. A.m. J. Psihiatrie. 2005; 162: 1423-1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
  58. O'Brien CP Dependența de droguri și abuzul de droguri. În: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, editori. Goodman și Gilman sunt baza farmacologică a terapiei. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. pp. 607–627. cap. 23.
  59. Perry JL, Larson EB, JP germană, Madden GJ, Carroll ME Impulsivitate (discounting de întârziere) ca predictor al achiziției de autoadministrare cocaină IV la șobolani de sex feminin. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
  60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Factorii care prezic vulnerabilitatea individuală la administrarea de amfetamine. Ştiinţă. 1989; 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
  61. Riddick, NR et al Înscris. Caracteristicile comportamentale și neurobiologice care influențează formarea ierarhiei sociale la maimuțele mamă cynomolgus. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Influențe ale condițiilor de adăpostire și a aportului de etanol asupra caracteristicilor de legare a D2, 5-HT1A, și receptorii de benzodiazepină ai șobolanilor. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
  63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Receptorii de cocaină pe transportatorii de dopamină sunt legați de auto-administrarea cocainei. Ştiinţă. 1987; 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
  64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Administrarea de analogi de cocaină de către șobolani. Psychopharmacology. 1999; 144: 389-397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
  65. SAMHSA: Administrarea abuzului de substanțe și serviciilor de sănătate mintală 2006 Rezultatele studiului național 2005 privind consumul de droguri și sănătatea: concluzii naționale NSDUH Seria H-30, publicația DHHS nr. SMA 06-4194. Rockville, MD: Biroul de Studii Aplicate, SAMHSA.
  66. Sandberg JA, Olsen GD Farmacocinetica cocainei la porcul de cobai însărcinat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
  67. Seeman MV Schizofrenia, genul și afecta. Poate sa. J. Psychiatry. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
  68. Shively C, Kaplan JR Efectele factorilor sociali asupra greutății suprarenale și a fiziologiei conexe în România Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
  69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Neurobiologia moleculară a receptorilor dopaminergici. Int. Rev. Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
  70. Smith EO, Byrd LD d-Amfetamina a indus schimbări în modelele de interacțiune socială. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
  71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Diferențele sexuale și ale ciclului menstrual în efectele subiective ale cocainei afumate la om. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
  72. Ștefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptările în sistemul dopaminergic după autoadministrarea activă, dar nu după administrarea pasivă a metamfetaminei. Euro. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
  73. Terner JM, de Wit H. Menstrual cuce faza si raspunsuri la droguri de abuz la om. Alcoolul de droguri depinde. 2006; 84: 1-13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
  74. Volkow ND, și colab. Efectele abuzului cocainei cronice asupra receptorilor de dopamină postsynaptic. A.m. J. Psychiatry. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Reducerea dopaminei D2 disponibilitatea receptorului este asociată cu metabolismul frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  76. Volkow ND, și colab. Blocarea transportatorilor de dopamină striatală prin metilfenidat intravenos nu este suficientă pentru a induce rapoarte de sine "de înaltă" J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
  77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamina D1 și D2 selectivitățile receptorilor de fenil-benzazepine în striata de maimuță rhesus. Euro. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
  78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Valoarea primatelor neumane în cercetarea privind abuzul de droguri. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
  79. CARE. Organizatia Mondiala a Sanatatii; Geneva, Elveția: 2004. Neuroștiința utilizării și dependenței de substanțe psihoactive.
  80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Efectele ciclului menstrual asupra funcției receptorilor dopaminei hipotalamice la femeile cu antecedente de tulburare bipolară puerperală. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
  81. Winslow JT, Miczek KA Statutul social ca determinant al efectelor alcoolului asupra comportamentului agresiv la maimuțele veverițăSaimiri sciureus) Psihofarmacologie. 1985; 85: 167-172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
  82. Wong DF, și colab. In vivo măsurarea receptorilor dopaminergici în creierul uman prin tomografie cu emisie de pozitroni. Diferențe de vârstă și sex. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
  83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiologia abuzului de cocaină. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
  84. Woolverton WL, Nader MA Evaluarea experimentală a efectelor de întărire ale medicamentelor. În: Adler MW, Cowan A, editori. Testarea și evaluarea drogurilor de abuz. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. pp. 165-192.
  85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Modificările verticale ale ratei de răspuns la doză-răspuns în procedurile de condiționare a operantului indică "sensibilizarea" la "dorința de droguri"? Psychopharmacology. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]