Dominanța socială la maimuțele feminine: funcția receptorilor dopaminici și armarea cocainei (2013)

Biol Psihiatrie. Manuscris de autor; disponibil în PMC Sep 1, 2013.

Publicat în formularul final modificat ca:

PMCID: PMC3399959

NIHMSID: NIHMS363193

Versiunea editată finală a acestui articol este disponibilă la Biol Psihiatrie

Vezi alte articole din PMC că citează articolul publicat.

Du-te la:

Abstract

Context

Studiile de imagistică cerebrală și studiile comportamentale sugerează o relație inversă între receptorii dopaminei (DA) D2 / D3 și vulnerabilitatea la abuzul de cocaină, deși majoritatea cercetărilor au utilizat bărbați. De exemplu, maimuțele masculine care devin dominante într-un grup social au creșteri semnificative în disponibilitatea receptorilor D2 / D3 și sunt mai puțin vulnerabile la întărirea cocainei.

Metode

Disponibilitatea receptorului DA D2 / D3 a fost evaluată la maimuțele cynomolgus feminine (n = 16) folosind tomografia cu emisie de pozitron (PET), în timp ce au fost adăpostite individual, 3 luni după ce s-au format ierarhii sociale stabile și din nou când au fost adăpostite individual. În plus, PET-ul a fost utilizat pentru a examina modificările disponibilității transportatorului DA (DAT) după formarea ierarhiei sociale. După ce studiile imagistice au fost finalizate, maimuțele au fost implantate cu catetere intravenoase care s-au adăugat și cocaină auto-administrată (0.001 – 0.1 mg / kg / injecție) în cadrul unui program fix de întărire 30. Achiziția de consolidare a cocainei a avut loc atunci când ratele de răspuns au fost semnificativ mai mari decât atunci când soluția salină a fost auto-administrată.

REZULTATE

Nici disponibilitatea receptorilor DAT și D2 / D3 în nucleul caudat și putamen nu au fost predictive de rang social, dar ambele s-au schimbat semnificativ în urma formării ierarhiilor sociale. Disponibilitatea receptorilor D2 / D3 a crescut semnificativ la femeile care au devenit dominante, în timp ce disponibilitatea DAT a scăzut la femeile din subordine. Maimuțele de sex feminin dominante au dobândit consolidare cu cocaină în doze semnificativ mai mici decât maimuțele subordonate.

concluzii

Pe baza acestor descoperiri, relația dintre disponibilitatea receptorilor D2 / D3 și vulnerabilitatea la întărirea cocainei apare opus la femei și bărbați. Aceste date indică faptul că mediul social afectează profund sistemul DA, dar face acest lucru în moduri care au consecințe funcționale diferite pentru femei decât bărbați.

Cuvinte cheie: Dopamina, vulnerabilitatea, imagistica PET, rang social, femei, diferențe de sex

INTRODUCERE

Abuzul de droguri continuă să fie o problemă majoră de sănătate publică la nivel mondial (1), cu o valoare estimată de 1.6 milioane de americani care confirmă consumul curent de cocaină (2). În cadrul Uniunii Europene, 56% din toate țările care raportează tendințele de cocaină au înregistrat creșteri (1). Deși sunt considerate mai multe căi noi, în prezent nu există tratamente aprobate de FDA pentru dependența de cocaină (3-4). Există dovezi ale diferențelor de sex în vulnerabilitatea la consumul de cocaină (5), cu femeile care inițiază consumul de droguri la vârste fragede, progresând mai repede către dependență și fiind mai vulnerabile la consecințele fizice, mentale și sociale ale abuzului (6-7). Cu toate acestea, subiecții de sex feminin sunt subreprezentate atât în ​​cercetările preclinice, cât și în cele clinice. Studiul de față a folosit maimuțe de cynomolgus feminine într-un model animal unic care a încorporat comportamentul social, imagistica creierului folosind tomografie cu emisie de pozitron (PET) și auto-administrare de cocaină în efortul de a spori înțelegerea noastră despre etiologia consumului de droguri cu scopul de a dezvolta abordări noi de tratament. Un obiectiv suplimentar al prezentului studiu a fost extinderea lucrărilor anterioare la subiecții bărbați adăpostiți social la maimuțele de sex feminin.

Dopamina cerebrală (DA) mediază efectele de consolidare ale cocainei (8). Cercetările folosind subiecți de sex masculin (om, maimuță și rozătoare) sugerează o relație între receptorii DA D2 / D3 și întărirea psiostimulantă, astfel încât persoanele cu măsuri mai mici au experimentat o întărire mai mare (8-11). De exemplu, disponibilitatea receptorilor D2 / D3 a fost evaluată la maimuțele masculine, în timp ce au fost adăpostiți individual și din nou după 3 luni de locuințe sociale (9). Deși disponibilitatea inițială a receptorilor D2 / D3 nu era predictibilă de un eventual rang social, a crescut semnificativ la maimuțele care au devenit dominante în grupul social. În concordanță cu constatările raportate la bărbați, creșterile disponibilității receptorilor D2 / D3 au fost asociate cu rate mai mici de auto-administrare a cocainei; există în prezent puține dovezi ale unei astfel de relații la femei. Cele trei obiective principale ale acestui studiu au fost: 1) să stabilească dacă femelele dominante, la fel ca omologii lor masculini, au avut receptori D2 / D3 mai mari și rate reduse de auto-administrare a cocainei; 2) evaluează disponibilitatea transportatorilor DA (DAT) după stabilirea ierarhiilor de dominanță; și 3) evaluează modificările disponibilității receptorilor D2 / D3 după returnarea femelelor de la condiții sociale la locuințe individuale.

În modelele de animale, condițiile de locuire, rangul social, diferențele individuale și trăsăturile de personalitate pot influența profund efectele de consolidare ale cocainei (9,11-15). Am emis ipoteza că maimuțele masculine dominante erau protejate de consolidarea cocainei, deoarece trăiau într-un mediu îmbogățit (2,16). Întrucât grupurile sociale de același sex care implică macacii de sex feminin formează, de asemenea, ierarhii liniare (17,18), femeile dominante par să se agreseze spre cagematele lor subordonate, cu o intensitate mai mare decât se observă la bărbați (19,20). Astfel, rămâne de stabilit dacă atingerea unei poziții sociale dominante în rândul maimuțelor de sex feminin este asociată în mod similar cu îmbogățirea mediului și scăderi ulterioare ale consolidării cu cocaină în comparație cu maimuțele de sex feminin care devin subordonate în grupul social. Deoarece estrogenul poate afecta nivelurile de DA (21,22) și faza ciclului menstrual poate influența disponibilitatea receptorilor D2 / D3 (23), toate imaginile PET au fost realizate în faza foliculară în care disponibilitatea receptorilor D2 / D3 este în mod relativ mai scăzută în raport cu faza luteală, ceea ce am presupus că ar permite creșteri sau scăderi din cauza formării rangului social.

MATERIALE SI METODE

Subiecții

Subiecții au fost 16 maimuțe cynomolgus adulte naive din punct de vedere experimental (Macaca fascicularis), importat din Indonezia (Institutul Pertanian Bogor, Bogor, Indonezia), 8 – 18 ani. Maimuțele locuiau în cuști din oțel inoxidabil (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) cu partiții de plasă de sârmă detașabile care separau maimuțele în cadrane (0.71 × 0.84 × 0.84 m). În timpul locuințelor sociale, maimuțele au fost separate și adăpostite individual pentru 1-2 ore în fiecare zi pentru hrănire. O maimuță a murit din cauza unor cauze naturale înainte de antrenamentul operant, aducând numărul total de subiecți la 15. Fiecare maimuță era echipată cu un guler din aluminiu (Primate Products, Redwood City, CA) și era antrenat să stea calm într-un scaun standard pentru primate (Primate Products). Maimuțele au fost cântărite săptămânal și au fost hrănite zilnic suficiente alimente (Purina Monkey Chow și fructe și legume proaspete) pentru a menține greutatea corporală la aproximativ 95% din nivelurile de hrănire gratuită. Apa era disponibilă ad libitum în cămin. Faza ciclului menstrual a fost evaluată prin tampoane vaginale zilnice (18,23) și a fost de aproximativ 28 de zile. Prima zi de sângerare a indicat menstruația și a fost luată în considerare ca ziua 1 a ciclului. Am considerat zilele 2-10 faza foliculară și zilele 19-28 faza luteală a ciclului menstrual. Studiile comportamentale au fost efectuate în ambele faze ale ciclului menstrual, în timp ce studiile de imagistică PET au fost efectuate numai în faza foliculară; acest lucru a fost confirmat prin măsurarea concentrațiilor plasmatice de progesteron (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Nivelurile de progesteron <4 ng / ml au fost indicative ale fazei foliculare. Găzduirea animalelor, manipularea și toate procedurile experimentale au fost efectuate în conformitate cu Consiliul Național de Cercetare din 2003 Orientări pentru îngrijirea și utilizarea mamiferelor în neuroștiințe și cercetări comportamentale și au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor din Wake Forest University. Îmbogățirea mediului a fost furnizată așa cum s-a subliniat în Planul de îmbogățire a mediului non-uman primar Wake Forest University.

Determinarea rangului social

Statutul social a fost determinat folosind rezultatul întâlnirilor agoniste (17). Din săptămânile 2-12 de locuințe sociale, doi observatori au efectuat separat observații 3 / săptămână pe stilou, pentru un total de sesiuni de observație 34-36 pe stilou (18). Câștigătorii luptelor au fost considerați dominanți în urma pierderilor; ierarhii liniare și tranzitive au existat în fiecare stilou. Opt maimuțe au fost desemnate dominante (clasate #1 sau #2) și 7 erau subordonate (clasate #3 sau #4), așa cum s-a făcut anterior la bărbați (9). Greutățile corporale, vârsta și rangul social nu s-au corelat (18).

Concentrații de lichid cefalorahidian (LCR)

Pentru a evalua concentrațiile de metabolit DA acid homovanillic (HVA), CSF a fost colectat printr-o puncție cervicală de la maimuțele 12, o dată în faza foliculară și o dată în faza luteală a unui singur ciclu menstrual în timp ce animalele au fost anesteziate cu 10 mg / kg (im) ketamina (18). Patru maimuțe nu circulau în mod regulat în acest moment, așa că două probe au fost luate 2 săptămâni între ele. Când s-a stabilit ulterior că concentrațiile de HVA nu diferă în faza ciclului menstrual (Tabelul S1), datele din cele două eșantioane au fost mediate pentru fiecare maimuță, inclusiv cele care nu circulau cu bicicleta și au fost considerate ca valori de bază CSV HVA (n = 16). În urma locuințelor sociale, CSF a fost colectat de la toate maimuțele în faza foliculară. În scopuri statistice, raportarea locuințelor pre-vs HVA post-sociale a utilizat ANOVA măsuri repetate în mod 2 cu toate analizele post-comparare multiple în perechi (testul Tukey).

Imagistica PET

Un studiu structural de rezonanță magnetică (RMN) structural a fost realizat la fiecare maimuță sub ketamină (15-20 mg / kg, im) anestezie cu un scaner 1.5-Tesla GE Signa NR (GE Medical Systems). Pentru a defini anatomic regiunile sferice de interes (ROI), incluzând nucleul de caudat dreapta și stânga (Cd), putamen (Pt), ambele la diametrul 1 cm și cerebelul (Cb; 0.5 cm diametru) pentru co-înregistrare ulterioară cu imagini PET. Studiile PET au utilizat radioligandul DAT [18F] fluorobenzil clorotropan (FCT) (24) și radioligandul receptorului D2 / D3 [18F] fluorocleboprida (FCP), care nu diferențiază între subtipurile superfamiliei asemănătoare D2 (adică D2D3 și D4 receptori) (25). Fiecare maimuță a fost scanată cu ambele trasee în timp ce a fost adăpostită individual și după 3 luni de locuințe sociale. Maimuțele clasate la # 1 și # 4 au fost scanate a treia oară după întoarcerea la locuințele individuale. Pentru jumătate din maimuțe, studiile D2 / D3 PET au fost efectuate înainte de DAT. Temperatura corpului a fost menținută la 40 ° C și semnele vitale au fost monitorizate pe toată durata procedurii de scanare (vezi 23). Scanările PET au fost achiziționate folosind un scaner Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4 special conceput pentru imagini cu animale mici, cu o rezoluție de aproximativ 2 mm. La începutul scanării, aproximativ 5 mCi de [18F] FCP sau [18F] FCT a fost injectat, urmat de 3 ml de soluție salină heparinizată. Curbele țesut-timp-activitate au fost generate pentru concentrațiile de radiotracer în fiecare ROI și raporturile volumului de distribuție (DVR) pentru Cd și Pt au fost calculate utilizând Cb ca regiune de referință.

Interventie chirurgicala

Fiecare maimuță a fost preparată cu un cateter venos care se adăpostea cronic și port vascular subcutanat (Access Technologies, Skokie, IL) în condiții chirurgicale sterile, așa cum s-a descris anterior (26). Înainte de fiecare ședință de autoadministrare a medicamentului, spatele animalului a fost curățat cu soluție de acetat de clorhexidină și 95% EtOH și portul a fost conectat la pompa de perfuzie situată în afara camerei printr-un calibru 22 Gauer Point Huber (Access Technologies).

Cocaina se autoadministrează

Aparatul a constat dintr-o cameră ventilată, de atenuare a sunetului (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) proiectată pentru a găzdui un scaun primat. Două taste de răspuns (lățime 5 cm) au fost amplasate pe o parte a camerei, cu un rând orizontal de trei lumini de stimulare 14 cm deasupra fiecărei taste de răspuns și un recipient pentru alimente a fost localizat între tastele de răspuns. Fiecare maimuță a fost instruită să răspundă pe tasta din stânga sau din dreapta, în conformitate cu un program de întărire cu raport fix 30 (FR 30) cu răspuns fix 30. În aceste condiții, o peletă alimentară a fost livrată după XNUMXth răspuns, urmat de un interval de timp 10-s. Sesiunile s-au încheiat după armatoarele 15 sau 60 min, oricare a avut loc prima dată. Lumina de deasupra cheii de răspuns semnalează disponibilitatea alimentelor; o singură cheie a fost activă în timpul unei sesiuni.

După implantarea cateterului, reacția menținută la alimente a fost restabilită și soluția salină a fost înlocuită cu peleți pentru cel puțin 5 sesiuni consecutive și până când răspunsul a fost considerat că a fost stins (adică, rata medie de răspuns a scăzut cu cel puțin 80% din răspunsurile consolidate cu alimente pentru 3 sesiuni consecutive, fără tendințe de răspuns). După restabilirea răspunsului menținut la alimente, diferite doze de HCl de cocaină (Institutul Național pentru Abuzul de Droguri, Bethesda, MD, dizolvate în soluție salină sterilă 0.9%) au fost înlocuite pentru peletele alimentare în ordine crescătoare de la 0.001 mg / kg / injecție crescând în jumătăți unități de jurnal până la 0.1 mg / kg / injecție; fiecare doză a fost disponibilă pentru cel puțin 5 ședințe și până când răspunsul a fost considerat stabil (rata de răspuns medie ± 20% fără tendințe pentru sesiunile consecutive 3). Ședințele s-au încheiat după injecții 30 sau 60 min, oricare a avut loc prima dată. Fiecare doză a fost disponibilă în zilele 2-10 (devreme până la mijlocul) fazei foliculare pentru cel puțin 5 sesiuni consecutive. Răspunsul menținut în alimente a fost restabilit în timpul fazei luteale precoce până la începutul timpului (de obicei zilele 11-18). În cazul în care auto-administrarea de cocaină nu a fost dobândită în faza foliculară anterioară, aceeași doză de cocaină a fost disponibilă în faza medie-târzie-luteală (zile 19-26). Până la apariția achiziției, au fost introduse întotdeauna noi doze în faza foliculară. S-a revenit la răspunsurile menținute la alimente, pentru cel puțin 3 sesiuni, între diferite doze de cocaină. Cea mai mică doză de cocaină la care ratele de răspuns au fost semnificativ mai mari decât răspunsul care a dus la injecții saline a fost definită ca doza de achiziție. O doză de cocaină a fost definită operațional ca întărire prin utilizarea testelor T pe două cozi care compară ratele de răspuns mediu pentru ziua 3 pentru o doză dată de cocaină cu ratele de răspuns atunci când soluția salină era disponibilă.

analize statistice

Pentru a determina dacă au existat diferențe în rata de achiziție între maimuțele dominante și subordonate, a fost calculată o analiză log-rank a curbelor de supraviețuire Kaplan-Meier. Pentru a evalua întreaga curbă doză-răspuns de cocaină, variabilele dependente primare au fost rata de răspuns (răspunsurile totale împărțite la durata sesiunii) și aportul de cocaină (aportul total în mg / kg pe sesiune). Ratele de răspuns menținute în alimente și întăritorii (date brute) au fost analizate cu teste t separate cu două cozi, nepereche. Au fost efectuate teste t cu două cozi, perechi, în rangul dominant și subordonat, cu privire la rata de răspuns și măsurile de aport pentru a determina dacă a existat un efect al fazei menstruale la fiecare doză testată. Deoarece nu au existat efecte semnificative ale fazei ciclului menstrual, mediile de la ambele faze la fiecare doză de cocaină pentru ratele de răspuns și aport au fost analizate utilizând o analiză a varianței cu două căi repetate (ANOVA), urmată de analiza post-hoc utilizând toate perechile proceduri multiple de comparare (testul Tukey). Pentru a efectua ANOVA cu 2 căi, datele brute pentru aport au fost transformate (log2) din cauza variațiilor inegale și s-au efectuat proceduri de comparație multiplă post-hoc (testul Tukey). În toate cazurile, diferențele au fost considerate semnificative statistic la p <10.

REZULTATE

Profilele comportamentale și neurochimice ale femelelor adăpostite social

Animalele au fost adăpostite individual timp de 27 luni, timp în care diverse comportamente necondiționate și niveluri de metabolit neurotransmițător au fost evaluate pentru utilizarea ulterioară ca potențiali predictori de rang social (18). După achiziționarea tuturor măsurilor de bază găzduite individual, maimuțele au fost repartizate aleatoriu grupurilor sociale de maimuțe 4 per stilou. Rang social semnificativ (F1,31 = 5.94, P <0.05) a afectat măsurile CSV ale HVA. Când sunt adăpostite individual, viitoarele maimuțe subordonate au avut concentrații mai mari la momentul inițial în comparație cu viitoarele maimuțe dominante care tindeau spre semnificație (t14 = 2.06, P = 0.052). Diferența în concentrațiile de HVA a fost semnificativă (t14 = 2.29, P <0.05) odată ce aceste ranguri sociale au fost atinse (Fig. 1A). Examinând doar cele mai dominante (# 1-clasate) și cele mai subordonate (# 4-clasate) maimuțe (Fig. 1B) au confirmat concentrații semnificativ mai mari de HVA la maimuțele subordonate (t6 = 2.48, P <0.05).

Figura 1 

A. Concentrațiile de HVA CSF la maimuțele de cynomolgus feminin, în funcție de un eventual rang social, în timp ce sunt adăpostite individual și urmează formarea de grupuri sociale stabile. Pentru aceste date, maimuțele clasificate #1 și #2 (bare deschise) sunt considerate dominante în timp ce #3 și ...

Rangul social și funcția receptorului dopaminei

Scanări PET au fost efectuate înainte de și după 3 luni de locuințe sociale. Pentru amandoi [18F] FCT și [18F] FCP, a existat un nivel ridicat de absorbție în Cd și Pt și niveluri scăzute în Cb. Disponibilitatea DAT în Cd și Pt a fost afectată în mod diferit de locuințele sociale, cu o interacțiune semnificativă între Rank și Locuință (F1,31 = 4.67, P <0.05; F1,31 = 4.97, respectiv P <0.05). Testele post-hoc au indicat faptul că atunci când maimuțele erau adăpostite individual, DVR-urile pentru [18F] FCT (Tabelul 1) în Cd (t14 = 0.54, P = 0.60) și Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) nu a prezis un eventual rang social. După locuințe sociale, maimuțele din subordine au avut scăderi semnificative ale [18F] DVR-uri FCT în Cd (t7 = 2.79, P <0.05) și în Pt (t7 = 2.52, P <0.05); DVR-urile DAT nu s-au schimbat la maimuțele care au devenit dominante (Tabelul 1, Fig. 2). Când sunt adăpostite individual, a existat o corelație semnificativă între vârstă și DVR DAT în Pt (r = -0.60, P <0.05); acest efect s-a pierdut după locuințe sociale.

Figura 2 

[18F] FCT (panoul superior) și [18F] Raporturile de volum ale distribuției FCP (panoul de jos) (DVRs) se modifică ca funcție de rang social în nucleul caudat (panourile stângi) și putamen (panourile drepte). Panourile arată valorile DVR medii pentru dominante (rangurile #1 și #2) și ...
Tabelul 1 

Disponibilitatea transportatorilor de dopamină la maimuțele feminine

Condițiile de locuință au afectat și disponibilitatea receptorilor D2 / D3 în Cd (F1,31 = 5.87, P <0.05), dar nu în Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tabelul 2). Testele post-hoc au indicat că atunci când au fost adăpostite maimuțe individual, DVR-urile pentru [18F] FCP (Tabelul 2) în Cd nu a prezis eventual un rang social (t14= 0.83, P = 0.42), dar DVR-urile au crescut semnificativ la maimuțele care au devenit dominante (t7 = 2.54, P <0.05). Comparând între grupurile sociale,18F] DVR-urile FCP în Cd au fost semnificativ mai mari la dominante în comparație cu maimuțele subordonate (t7 = 2.32, P <0.05; Tabelul 2 și Fig. 2 și and3) .3). Toate maimuțele au fost returnate în carcasă individuală timp de 3 luni și plasticitatea funcției receptorului D2 / D3 a fost examinată prin scanări repetate în cele mai dominante și mai subordonate maimuțe. Disponibilitatea receptorilor D2 / D3 adăpostiți individual în Cd nu a fost diferită față de locuințele pre-vs. post-sociale în regimul dominant (t3 = 2.18, P = 0.12) și subordonate (t3 = 0.85, P = 0.46) maimuțe (Tabelul 2). În timpul locuințelor individuale, nu a existat o corelație semnificativă între vârstă și D2 / D3 DVR în Cd și Pt.

Figura 3 

Măsurile creșterii disponibilității receptorilor de dopamină D2 / D3 la maimuțele feminine dominante. Imagini PET normalizate, co-înregistrate (procent de doză injectată per ml) de [18F] Legarea FCP în creierul mijlociu (nucleul caudat și putamen) a unui dominant și a unui subordonat ...
Tabelul 2 

Disponibilitatea receptorului Dopamine D2 / D3 la maimuțele feminine

Rang social și auto-administrare de cocaină

Odată ce scanările PET au fost finalizate, maimuțele au fost returnate grupurilor sociale inițiale și testate în ședințe comportamentale operante, în care presiunea pârghiei a fost menținută în baza unui program FR 30 de întărire a alimentelor. Nu au existat diferențe în ceea ce privește rata de răspuns între maimuțele dominante și cele subordonate (t13 = 0.68, P = 0.51). Atunci când soluția salină a fost înlocuită cu alimente, nu au existat diferențe de grup în ceea ce privește ratele de răspuns stins (Tabelul 3). Dozele crescătoare de cocaină au fost substituite secvențial pentru hrana fiecărei maimuțe și s-a examinat achiziția de întărire a cocainei. Maimuțele femele dominante au dobândit întărirea cocainei la doze semnificativ mai mici de cocaină în comparație cu maimuțele subordonate (test log rank pentru egalitatea curbelor de supraviețuire, χ2 = 5.63, P <0.05), indicând o sensibilitate mai mare la efectele de întărire ale cocainei (Fig. 4). Achiziția de cocaină a avut loc în faza foliculară în 11 a maimuțelor 15. Dintre cele patru maimuțe care au fost dobândite în faza luteală, una a fost clasată # 1, două au fost clasate în # 2 și una pe locul # 4. Deoarece nu există diferențe de ciclu menstrual, datele pentru fiecare doză din fiecare fază au fost mediate (Fig. 5). Examinarea curbelor complete de răspuns la doză de cocaină a arătat că, atât pentru maimuțele dominante, cât și pentru cele subordonate, ratele de răspuns (F5,84 = 4.22; P <0.005) și consumul de cocaină (F4,69 = 53.18; P <0.001) a variat semnificativ în funcție de doza de cocaină (Fig. 5). Testele post-hoc au relevat rate de răspuns semnificativ mai mari (Fig. 5A) la maimuțele dominante comparativ cu animalele subordonate când 0.003 mg / kg cocaină a fost disponibilă pentru auto-administrare (t1 = 2.89, P <0.05). Aportul de cocaină a crescut monoton în funcție de doză la toate maimuțele și nu a fost diferit la maimuțele dominante și subordonate (Fig. 5B).

Figura 4 

Maimuțele dominante de sex feminin dobândesc consolidare cu cocaină în doze mai mici decât maimuțele subordonate. Procentul maimuțelor dominante (deschise) și subordonate (simboluri închise) care au atins criterii pentru dobândirea auto-administrării cocainei în diferite doze ...
Figura 5 

Efectele de consolidare ale cocainei sunt mai mari la maimuțele feminine dominante, comparativ cu animalele din subordine. A. Rata medie de răspuns (± SEM) a răspunsului (răspunsuri / sec) atunci când soluție salină sau diferite doze de cocaină au fost disponibile pe sesiune pentru dominant (rangurile #1 ...
Tabelul 3 

Ratele de răspuns de bază la maimuțele de sex feminin găzduite social.

DISCUŢIE

Descoperirile prezente extind munca anterioară la subiecții de sex masculin (oameni, maimuțe și rozătoare) la maimuțele de sex feminin care demonstrează rolul puternic al mediului social și modificările din sistemul DA, în special disponibilitatea receptorilor DAT și D2 / D3 privind vulnerabilitatea la întărirea cocainei. Cercetările anterioare au arătat că maimuțele masculine care devin dominante arată creșteri semnificative ale disponibilității receptorilor DA D2 / D3, ceea ce a dus la măsuri mai mici de întărire a cocainei (9). Constatarea majoră a prezentului studiu a fost că maimuțele dominante de sex feminin au arătat creșteri semnificative ale disponibilității receptorilor D2 / D3 după formarea rangului social, dar au fost mai vulnerabile la consolidarea cocainei. Aceste concluzii în cadrul subiectului sunt primele care descriu auto-administrarea intravenoasă a cocainei la maimuțele de sex feminin care sunt adăpostite social și identifică diferențele semnificative de sex în relația dintre disponibilitatea receptorului D2 / D3 și abuzul de droguri.

Măsurile indirecte ale activității DA au relevat o relație semnificativă între concentrațiile de HVA CSF și rangul social, astfel încât maimuțele dominante au avut o concentrație medie de HVA medie mai mică comparativ cu maimuțele subordonate. Aceste constatări sunt în concordanță cu studiile la om (27) care prezintă concentrații mai mici de CSV HVA au fost asociate cu o agresivitate mai mare la femeile dominante. Dacă CSF HVA reprezintă diferențele de sex în consolidarea cocainei rămâne de determinat; aceste măsuri nu au fost obținute anterior la maimuțe masculine adăpostite individual sau social (9). Prezentul studiu a extins și lucrările anterioare (28) să includă măsuri presinaptice de DA, arătând că disponibilitatea DAT, deși nu prezice un eventual rang social, a scăzut semnificativ la maimuțele feminine care au devenit subordonate. Aceste descoperiri sugerează că a deveni subordonat social nu este similar cu a rămâne adăpostit individual.

În concordanță cu efectele observate la maimuțele masculine, disponibilitatea receptorilor D2 / D3 a crescut semnificativ la femelele care au devenit dominante. Această creștere a fost legată de ierarhia socială, deoarece întoarcerea celor mai dominante (rangul #1) și a celor mai subordonate (rangul #4) maimuțele în condițiile lor originare de locuire individuală au dus la echivalarea măsurilor receptorului D2 / D3. Relația dintre cele trei măsuri ale neurotransmisiei DA apare ordonată. Maimuțele subordonate au concentrații de HVA CSF mai mari, în concordanță cu DA extracelulară mai mare comparativ cu femelele dominante; disponibilitatea DAT mai scăzută în subordonați este, de asemenea, în concordanță cu această ipoteză. Disponibilitatea mai mică a receptorilor D2 / D3 la maimuțele subordonate poate fi, de asemenea, indică concentrații sinaptice mai mari de DA, așa cum este ipotezat pentru maimuțele masculine subordonate (9, 16). Spre deosebire de literatura considerabilă la bărbați care sugerează o relație inversă între disponibilitatea receptorilor D2 / D3 și potențialul de abuz al stimulanților (8-11), rezultatele studiului sugerează o relație directă între disponibilitatea receptorilor D2 / D3 și consolidarea cocainei la maimuțele feminine. Adică, femeile cu o disponibilitate mai mare a receptorilor D2 / D3 au fost mai vulnerabile la întărirea cocainei decât maimuțele cu măsuri mai mici ale receptorilor D2 / D3.

Au existat unele diferențe procedurale între studii care împiedică comparațiile directe între sex în ceea ce privește comportamentul și imagistica creierului. Studiile de autoadministrare au fost concepute pentru modelarea vulnerabilității - pentru a determina cea mai mică doză de cocaină care a funcționat ca întăritor. Deși am constatat diferențe semnificative în ceea ce privește ratele de răspuns, în special la dozele mai mici de cocaină, nu am observat diferențe în aportul de cocaină. În schimb, maimuțele subordonate de sex masculin au avut aporturi mai mari de cocaină în comparație cu maimuțele masculine dominante (9). Pentru bărbați, dozele au fost testate în ordine aleatorie, mai degrabă decât în ​​ordine crescătoare ca în studiul de față, ceea ce poate reprezenta diferențele de aport de cocaină între bărbați și femei (vezi 29). Cu toate acestea, studiul de față a arătat clar că femeile dominante au fost mai vulnerabile la armarea cu cocaină în comparație cu subordonații. Este important de menționat că, chiar și în condițiile în care nu există diferențe de auto-administrare a cocainei de bază între maimuțele dominante și subordonate, manipulările de mediu pot produce efecte drastic diferite în funcție de rangul social al maimuței (30). În ceea ce privește disponibilitatea receptorilor D2 / D3, au fost utilizate diferite camere de PET la bărbați și femei. La bărbați, rezoluția spațială la acea vreme era de numai 9 mm, iar DVR pentru bărbații dominanți din ganglionii bazali era 3.04. Valorile obținute la femei au fost mult mai mari (Tabelul 1). Deși ar fi fost ideal să testăm ambele sexe în același timp, relația dintre disponibilitatea receptorului D2 / D3 și rangul social este similară la bărbați și femei.

Relația inversă dintre disponibilitatea receptorilor D2 / D3 și vulnerabilitatea la consumul de droguri a fost ipotezată ca fiind legată de regregarea DA (8,31). Concentrațiile de HVA s-au dovedit a fi măsuri paralele de DA în striat (32); astfel, concentrațiile mai mici de HVA la maimuțele dominante, mai vulnerabile, în comparație cu subordonații, oferă suport pentru un sistem hipodopaminergic. Cu toate acestea, relația directă între disponibilitatea receptorilor D2 / D3 și vulnerabilitatea la femei este opusă celei observate la bărbați și sugerează că modificările receptorului D2 / D3 singure ar putea să nu fie suficiente pentru a modifica sensibilitatea la întărirea cocainei. Lucrările anterioare la maimuțele de sex masculin au arătat că expunerea cronică a cocainei a scăzut măsurile receptorilor D2 / D3 (10,33,34) și creșterea densității DAT la maimuțe (35) și oameni (36). Astfel la bărbați, disponibilitatea ridicată a D2 / D3 și disponibilitatea DAT scăzută ar trebui să conducă la o vulnerabilitate mai mică și strategii de tratament care cresc disponibilitatea receptorilor D2 / D3 și / sau să scadă disponibilitatea DAT. Cu toate acestea, această strategie poate să nu fie benefică la femei, deși este necesară o cercetare suplimentară la femei pentru a înțelege mai bine diferențele de sex în mecanismele care mediază vulnerabilitatea la abuzul de droguri (37).

Există dovezi pentru o relație inversă între disponibilitatea receptorilor D2 / D3 și mai multe comportamente dependente, inclusiv obezitatea (38). În studiul de față, maimuțele subordonate au avut o disponibilitate mai mică a receptorilor D2 / D3, care este în concordanță cu alte cercetări care arată că macacii de sex feminin din subordine consumă mai multe diete cu conținut scăzut de grăsimi și grăsimi și câștigă mai multă greutate în comparație cu maimuțele feminine dominante (39,40). Cu toate acestea, faptul că maimuțele dominante de sex feminin au fost mai sensibile la consolidarea cocainei în comparație cu subordonații este în contradicție cu ipoteza că toate comportamentele dependente au o etiologie similară (41,42). O posibilitate este ca peletele cu aromă de boabe să fie un agent de rezistență mai puternic la maimuțele subordonate în comparație cu animalele dominante și că înlocuirea cocainei cu aceste pelete cu aromă de fructe de fructe a avut ca rezultat cocaina să fie un armator relativ mai slab la maimuțele subordonate, un proces denumit devalorizare a recompenselor (43,44). Cu toate acestea, nu au existat diferențe legate de rang în ceea ce privește răspunsul menținut la alimente. O a doua posibilitate este ca ratele mici de auto-administrare a cocainei de către maimuțele din subordine să reprezinte armarea „mai puternică” a cocainei. Folosirea programelor simple cu raport fix nu permite compararea rezistenței de consolidare (45). Cu toate acestea, proiectarea experimentală a permis o evaluare fără echivoc a achiziției armăturii de cocaină și a indicat că maimuțele dominante de sex feminin erau mai vulnerabile la armarea cu cocaină. Studiile viitoare care implică alegerea alimentelor cu cocaină ar aborda problema dacă puterea de consolidare a cocainei era diferită la femeile adăpostite social (26).

În timp ce am observat diferențe de sex în maimuțele noastre adăpostite social, nu am observat efecte semnificative ale fazei ciclului menstrual asupra întăririi cocainei. Acest lucru a fost surprinzător, având în vedere dovezile pentru modificările disponibilității receptorilor D2 / D3 în faza ciclului menstrual (23). O posibilitate este că ne-am concentrat în principal pe vulnerabilitatea timpurie și că diferențele de ciclu menstrual au fost observate în condiții de acces mai lung la cocaină (46). Au fost descoperite diferențe de sex în consolidarea cocainei la șobolani (46,47), maimute46,49) si oameni (50) și un studiu recent la fumători umani a arătat diferențe de sex în disponibilitatea receptorilor DA D2 / D3 la bărbați față de femei (51). Prezentul studiu confirmă importanța factorilor sociali și de mediu asupra funcției receptorului DA cerebral și asupra consecințelor acestor variabile asupra vulnerabilității la consumul de cocaină (52,53). Având în vedere că majoritatea cercetărilor privind dependența de cocaină au loc la bărbați, observațiile diferențelor de sex în consecințele neurobiologice, precum și etiologia și simptomele sugerează că diferite strategii de tratament ar fi eficiente la femei în comparație cu bărbații și ar consolida importanța studierii atât la bărbați, cât și la femei. cu scopul opțiunilor de tratament individualizate.

Material suplimentar

recunoasteri

Mulțumim Cora Lee Wetherington pentru comentariile la o versiune anterioară a acestui manuscris și lui Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith și Li Wu pentru asistență tehnică excelentă. Probele de LCR au fost analizate de Dr. John Mann la Institutul de Psihiatrie din New York. Această cercetare a fost susținută de Institutul Național de Subvenție pentru Abuzul de Droguri DA 017763.

Note de subsol

DECLARAȚII FINANCIARE

Nu există informații financiare sau conflicte de interese pentru niciun autor.

CONTRIBUȚII AUTOR

MAN, SHN, PWC și NVR au conceput experimentele. NVR, RWG și BLB au efectuat studiile comportamentale, inclusiv cateterismul intravenos. HDG a analizat datele PET, JRK asistat cu manipulările de locuințe sociale, PKG, HMLD, DM și SG au fost implicați în sinteza atât a radiotractoarelor, cât și BAR a fost responsabil pentru analizele statistice. Manuscrisul a fost scris de MAN cu asistența SHN, PWC, RWG, BLB și JRK

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referinte

1. CARE. Neuroștiința consumului și dependenței de substanțe psihoactive. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății; 2004.
2. SAMHSA. Fiabilitatea măsurilor cheie din sondajul național privind consumul de droguri și sănătate. Abuzul de substanțe și Administrarea serviciilor de sănătate mintală, Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA; Rockville, MD: 2010.
3. O'Brien CP. Medicamente anticoncurențiale pentru prevenirea recidivelor: o posibilă nouă clasă de medicamente psihoactive. Am J Psihiatrie. 2005; 162: 1423-1431. [PubMed]
4. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotehnologia și tratamentul tulburărilor de dependență: noi oportunități. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. [PubMed]
5. MS O'Brien, Anthony JC. Riscul de a deveni dependentă de cocaină: estimări epidemiologice pentru Statele Unite, 2000 – 2001. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1006-1018. [PubMed]
6. Greenfield SF, Back SE, Lawson K, Brady KT. Abuzul de substanțe la femei. Clinica de psihiatru Nord Am. 2010; 33: 339-55. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
7. Zilberman M, Tavares H, el-Guebaly N. Asemănări și diferențe de gen: prevalența și cursul tulburărilor legate de alcool și alte substanțe. J Addict Dis. 2003; 22: 61-74. [PubMed]
8. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS și colab. Blocarea transportatorilor de dopamină striatală prin metilfenidat intravenos nu este suficientă pentru a induce auto-rapoarte de „nivel ridicat. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
9. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O și colab. Dominanța socială la maimuțe: receptorii dopaminei D2 și autoadministrarea cocainei. Nat Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
10. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, și colab. Imagistica PET a receptorilor de dopamină D2 în timpul administrării cronice de cocaină la maimuțe. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]
11. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Laane K, și colab. Receptorii D2 / 3 Nucleus accumbens prezic impulsivitatea trăsăturii și întărirea cocainei. Ştiinţă. 2007; 315: 1267-1270. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Achiziția auto-administrării cocainei după stresul social: rolul accumbens dopaminei. Psychopharmacology. 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Îmbogățirea mediului scade auto-administrarea intravenoasă a amfetaminei la șobolani de sex feminin și masculin. Psychopharmacology. 2001; 155: 278-284. [PubMed]
14. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dovezi de comportament asemănător dependenței la șobolan. Ştiinţă. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
15. Kabbaj M, Norton CS, Kollack-Walker S, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Înfrângerea socială modifică dobândirea auto-administrării cocainei la șobolani: rolul diferențelor individuale în comportamentul care iau cocaina. Psychopharmacology. 2001; 158: 382-387. [PubMed]
16. Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Caracterizarea interacțiunilor organismului × mediului în modele de dependențe non-umane: studii de imagini PET ale receptorilor D2 de dopamină. În: Robbins T, Everritt B, Nutt DJ, editori. Neurobiologia dependenței de droguri: Vistas noi. Presa Universitatii Oxford; Oxford, Marea Britanie: 2010. pp. 187 – 202.
17. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Stare socială, mediu și ateroscleroză la maimuțele cynomolgus. Arterioscleroză. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
18. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, și colab. Caracteristici comportamentale și neurobiologice care influențează formarea ierarhiei sociale la maimuțele de cynomolgus feminine. Neuroscience. 2009; 158: 1257-1265. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
19. Mătase JB. Practică acte aleatoare de agresiune și acte de intimidare fără sens: logica concursurilor de statut în grupurile sociale. Evol Anthropol. 2002; 11: 221-225.
20. Kaplan JR, Chen H, Appt SE, Lees CJ, Franke AA, Berga SL, și colab. Afectarea funcției ovariene și a anomaliilor asociate sănătății sunt atribuite stării sociale scăzute la maimuțele premenopauzale și nu sunt atenuate de o dietă cu soia cu izoflavonă ridicată. Reproduceri umane. 2010; 25: 2083-2094. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
21. Becker JB. Diferențele de gen în funcția dopaminergică în striatum și nucleul accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 64: 803-812. [PubMed]
22. Watson CS, Alyea RA, Cunningham KA, Jeng YJ. Estrogenii din mai multe clase și rolul lor în mecanismele bolilor de sănătate mintală. Int J Sănătatea femeilor. 2010; 2: 153-166. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
23. Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, și colab. Efectul fazei ciclului menstrual asupra disponibilității receptorilor dopaminei D2 la maimuțele cynomolgus feminine. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 548-554. [PubMed]
24. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Gage HD, Childers SR, Hodges LM și colab. Analogi de tropan marcați fluor-18 pentru studiile imagistice PET ale transportorului de dopamină. Synapse. 2000; 37: 109-117. [PubMed]
25. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG și colab. 18 F-radiologici marcati pentru studiul dopaminei D2 receptor cu tomografie cu emisie de pozitron. J Med Chem. 1993; 36: 3707-3720. [PubMed]
26. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Evaluarea puterii relative de consolidare a cocainei la maimuțele găzduite social, utilizând o procedură de alegere. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 312: 96-102. [PubMed]
27. Coccaro EF, Lee R. Lichidul cefalorahidian 5-acid hidroxindolacetic și acid homovanilic: relații reciproce cu agresivitate impulsivă la subiecți umani. J Transmul neural. 2010; 117: 241-248. [PubMed]
28. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE și colab. Efectul statutului social asupra dopaminei D striatale2 caracteristicile de legare a receptorilor la maimuțele cynomolgus evaluate cu tomografie cu emisie de pozitron. Synapse. 1998; 29: 80-83. [PubMed]
29. Czoty PW, Morgan D, Shannon EA, Gage HD, Nader MA. Caracterizarea funcției receptorilor dopaminei D1 în maimuțele cynomolgus adăpostite social. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. [PubMed]
30. Czoty PW, Nader MA. Diferențe individuale în efectele stimulilor de mediu asupra alegerii cocainei la maimuțele de cynomolgus masculin adăpostite social. Psychopharmacology. 2012 în presă. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
31. Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Nivel mai scăzut de dopamină endogenă la pacienții cu dependență de cocaină: constatări ale imaginii PET ale receptorilor D2 / D3 după epuizarea dopaminei acute Am J Psihiatrie. 2009; 166: 1170-1177. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
32. Santiago RM, Barbieiro J, Lima MMS, Dombrowski PA, Andreatini R, Vital MABF. Modificările comportamentelor depresive induse de modelele intranigrale de MPTP, 6-OHDA, LPS și rotenonă ale bolii Parkinson sunt asociate predominant cu serotonină și dopamină. Prog Neuro-Psihofarmacol Biol Psihiatrie. 2010; 34: 1104-1114. [PubMed]
33. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efectul auto-administrării cocainei asupra dopaminei D2 receptori la maimuțele rhesus. Synapse. 1998; 30: 88-96. [PubMed]
34. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR și colab. Efectele auto-administrării cocainei asupra sistemelor de dopamină striatală la maimuțele rhesus: expunere inițială și cronică. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 35-46. [PubMed]
35. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Vinsant SL, Moore RJ, Friedman DP, Porrino LJ. Auto-administrare de cocaină în maimuțele rhesus: progresia modificărilor densității locului de legare a transportorului de dopamină. J Neurosci. 2001; 21: 2799-2807. [PubMed]
36. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC. Siturile de recunoaștere a afinității ridicate pe transportatorul de dopamină sunt crescute în victimele supradozajului cu cocaină fatală. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1678-1685. [PubMed]
37. Andersen ML, Sawyer EK, Howell LL. Contribuții ale neuroimagisticilor la înțelegerea diferențelor de sex în consumul de cocaină. Exp Clin Psychopharmacol. 2011 [Epub înainte de imprimare] [Articol gratuit PMC] [PubMed]
38. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W și colab. Brain dopamina și obezitatea. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
39. Wilson ME, Fisher J, Fischer A, Lee V, Harris RB, Bartness TJ. Cuantificarea consumului de alimente în maimuțele adăpostite social: efectele sociale asupra consumului caloric. Physiol Behav. 2008; 94: 586-594. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
40. Arce M, Michopoulos V, Shepard KN, Ha ZC, Wilson ME. Alegerea dietei, reactivitatea la cortizol și hrănirea emoțională în maimuțele rhesus adăpostite social. Fiziol Behav. 2010; 101: 446-455. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
41. Goldstein RZ, Volkow ND. Dependența de droguri și baza sa neurobiologică de bază: dovezi neuroimagistice pentru implicarea cortexului frontal. Am J Psihiatrie. 2002; 159: 1642-1652. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Dependența și sistemul antireward al creierului. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
43. PS Grigson. Compararea consumului de droguri și recompense: o scurtă recenzie. Apetit. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
44. Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS. Supraexprimarea DeltaFosB este asociată cu suprimarea de zaharina indusă de cocaină la șoareci. Behav Neurosci. 2009; 123: 397-407. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
45. Johanson CE, Schuster CR. Modele animale de auto-administrare a medicamentelor. În: Mello NK, editor. Progrese în abuzul de substanțe: cercetare comportamentală și biologică. II. JAI Press; Greenwich, CN: 1981. pp. 219 – 297.
46. Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Efectele sexului și ale ciclului menstrual asupra raporturilor progresive ale concentrației de auto-administrare a cocainei la maimuțele cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 1956-1966. [PubMed]
47. Roberts DCS, Bennett SAL, Vickers GJ. Ciclul estros afectează auto-administrarea de cocaină într-o schemă de raport progresivă la șobolani. Psychopharmacology. 1989; 98: 408-411. [PubMed]
48. Lynch WJ. Diferențe de sex în vulnerabilitate la auto-administrarea de droguri. Exp Clin Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. [PubMed]
49. Broadbear JH, Winger G, Cicero TJ, Woods JH. Efectele injecției de cocaină contingentă și necontingentă asupra activității hipotalamice-hipofizo-suprarenale la maimuțele rhesus. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 393-402. [PubMed]
50. Mello NK, Mendelson JH. Cocaină, hormoni și comportament: studii clinice și preclinice. În: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, editori. Hormoni, creier și comportament. 2. Presă academică; San Deigo, CA: 2009. pp. 3081 – 3139.
51. Brown AK, Mandelkern MA, Farahi J, Robertson C, Ghahremani DG, Sumerel B, Moallem N, London ED. Diferențele de sex în dopamina D striatală2/D3 disponibilitatea receptorilor la fumători și nefumători. Int J Neuropsihofarmacolul. 2012 în presă. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
52. Calvo N, Cecchi M, Kabba M, Watson SJ, Akil H. Efecte diferențiale ale înfrângerii sociale la șobolani cu răspuns locomotor ridicat și scăzut la noutate. Neuroscience. 2011; 183: 81-89. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
53. Miczek KA, Nikulina EM, Takahashi A, Covington HE, III, Yap JJ, Boyson CO, Shimamoto A, de Almeida RMM. Expresia genelor în celulele aminergice și peptidergice în timpul agresiunii și înfrângerii: relevanță pentru violență, depresie și abuz de droguri. Behav Genet. 2011; 41: 787-802. [Articol gratuit PMC] [PubMed]