Sex, Droguri și Gluttonie: modul în care creierul controlează comportamente motivate (2011)

2.1. Efectele 5-HT în LH anterioară

Fostul meu student Dan Lorrain a folosit microdializa pentru a arăta că 5-HT este eliberat în LH anterioară la momentul ejacularii [8] (vedea Fig. 1), la fel cum Bart Hoebel a raportat eliberarea 5-HT acolo cu hrănire [9]. Mai mult, microinjecția unui antidepresiv 5-HT selectiv de recuperare a recaptării (SSRI) în LH inhibarea copulației, similar cu quiescenta post-ejaculatorie și similar cu efectele secundare inhibitoare ale SSRI utilizate pentru tratamentul depresiei. Astfel, laboratorul Hoebel a arătat că creșterile sistemice ale comportamentului sexual feminin afectat de 5-HT [10], iar laboratorul Hull a localizat cel puțin o zonă a creierului, LH anterioară, în care 5-HT locale crește inhibarea comportamentului sexual masculin [8]. Într-un articol ulterior, am raportat că dializa inversă a 5-HT în LH anterioară (periferică) a scăzut eliberarea DA în NAc [11]. Prin urmare, eliberarea 5-HT în LH la momentul ejaculării poate contribui la calmarea post-ejaculatorie, cel puțin parțial, prin inhibarea căii DA mesocorticolimbice.

     

Fig. 1

 

Schimbările temporare ale serotoninei extracelulare (5-HT) colectate de la hipotalamusul lateral al șobolanilor masculi înainte și în timpul copulației. Fiecare punct de date este media (± SEM) pentru probele de dializat 6-min colectate în timpul liniei de bază (B), în prezența unei femei estroase (F), în timpul copulației (C) în timpul intervalului post-ejaculator (P), și după ce femelele au fost îndepărtate (exprimate ca% din valorile medii inițiale). Valorile 5-HT au crescut în timpul celor două (P2) și al treilea (P3) intervale postejaculatory, comparate la linia de referință finală. 5-HT în timpul P3 a fost, de asemenea, mai mare decât în ​​cel de-al patrulea interval de copulatorie. Probele colectate în timpul celei de-a doua și a treia serii de copulație nu au fost analizate, deoarece majoritatea masculilor s-au ejaculat înainte de obținerea unei mostre totale de 6-min. Diagrama sumară (inset) prezintă media (± SEM) pentru datele pentru perioadele de eșantionare 15 care se prăbușesc în cinci grupe, pe baza stării comportamentale. Probele colectate în timpul intervalelor post-ejaculatorii au prezentat valori mai ridicate ale 5-HT decât toate celelalte condiții. (Figura din [8] cu permisiunea.)

 

2.2. OX / HCRT în hipotalamusul anterior (periferic)

Mai recent am furnizat o continuare a istoriei hipotalamice 5-HT laterală. Un grup de neuroni din LH produce peptida orexină (OX, cunoscută și sub denumirea de ipocretin, HCRT). Mai mult, 5-HT a fost raportat anterior pentru a inhiba acești neuroni (12). OX / HCRT este cunoscut în primul rând pentru stimularea comportamentului de hrănire [13,14] și controlul ciclurilor de somn-trezire [15, 16]. Neuronii care conțin OX / HCRT au fost raportați anterior pentru a se proiecta în zona tegmentală ventrală (VTA) [17], sursa tractului DA mezocorticolimibc. Mai mult, s-a raportat că administrarea intra-VTA a OX / HCRT crește eliberarea DA în NAc [18]. Fostul meu student John Muschamp a emis ipoteza că neuronii hipotalamici laterali care au fost inhibați de 5-HT post-ejaculator ar putea fi acele celule care conțin OX / HCRT. Am arătat că imbatranirea a crescut imunoreactivitatea c-Fos în celulele care conțin OX / HCRT [19]. În plus, castrarea a redus numărul de neuroni OX / HCRT-imunoreactivi, care au fost majoritatea restabiliți prin injectări sistemice de estradiol. OX / HCRT este relevant din punct de vedere comportamental, deoarece administrarea sistemică a unei copulații afectate de antagonistul OX / HCRT [19]. În plus, microinjectarea OX / HCRT în VTA a produs efecte dependente de doză pe arderea celulelor dopaminergice. Cele două doze mai mici au determinat creșterea numărului de arsuri și a răspunsurilor populației, deși cea mai mare doză a dus aparent la blocul de depolarizare a neuronilor dopaminergici VTA, care a fost inversat prin stimularea autoreceptorilor DA cu apomorfina DA agonistă. În cele din urmă, imunohistochimia cu trei etichete a arătat că imperecherea a crescut c-Fosimmunoreactivitatea în neuronii dopaminergici din VTA care au fost aplicați fibrelor OX / HCRT. Prin urmare, neuronii OX / HCRT par să acționeze într-o manieră dependentă de steroizi pentru a activa calea DA mezocorticolimbică, promovând astfel comportamentul sexual și alte recompense naturale și induse de medicamente.

2.3. Eliberarea DA în zona preoptică mediană (MPOA)

În plus față de sistemul LH și mezocorticolimbic DA, laboratorul meu a investigat rolul MPOA, la capătul anterior al hipotalamusului, în controlul comportamentului sexual masculin. Leziunile MPOA perturbă comportamentul sexual masculin la toate speciile de vertebrate care au fost studiate (revizuite în [20]). Stimularea electrică sau chimică a MPOA îmbunătățește copulația și ex copula reflexele genitale. Neuronii DA periventriculari A14 locali inervază MPOA, la fel ca și neuronii DA de pe alte site-uri [21].

Există o corelație strânsă între comportamentul sexual al șobolanilor masculi și nivelele DA extracelulare în MPOA. DA este eliberat în MPOA de șobolani masculi ca răspuns la o femeie estroasă și în timpul copulației [22] (vedea Fig. 2). Prezenta recentă a testosteronului a fost necesară atât pentru eliberarea DA cât și pentru copulare. Masculii intacți, castrații tratați cu testosteron și castrații tratați cu ulei care au copulat au prezentat o creștere prealabilă a DA, care a fost menținută sau crescută în timpul împerecherii [22, 23]. Stocurile tratate cu ulei care nu au coplatat nu au arătat creșterea. Au existat specificități comportamentale și anatomice pentru răspunsul DA. În plus, faptul că DA a crescut înainte de împerechere a început a sugerat că creșterea nu a fost cauzată de copulare, ci a fost probabil asociată cu motivația sexuală. Schemele de două, cinci și zece zile de tratament cu testosteron al castraților au condus la creșterea capacității de copulare care se corelează îndeaproape cu restabilirea eliberării DA [24]. Tratamentul cu testosteron timp de două zile nu a restabilit împerecherea sau răspunsul DA. Majoritatea castratilor tratați cu testosteron cu durata de cinci zile au fost capabili să colaboreze și au prezentat un răspuns DA, jumătate dintre ei putând să ejaculeze. Toate castratiile tratate cu testosteron pentru zilele 10 copulate la ejaculare si toate au aratat raspunsul DA. Au existat din nou numeroase corelații între măsurile de copulare și nivelurile DA. Prin urmare, atât pierderea copulației după castrare cât și restaurarea acesteia de către testosteron sunt strâns asociate cu răspunsul MPOA DA la o femeie estroasă.

     

Fig. 2

 

Analiza mediată de testosteron asupra activității sexuale poate apărea parțial prin eliberarea crescută de DA în MPOA. Șobolanii masculi intacți de șobolan au prezentat o creștere a DA-ului extracelular în timpul expunerii precopulatorii la o femeie estroasă inaccesibilă, iar toți bărbații intaci s-au copulat atunci când femelele au fost plasate în cușcă. Masculii castrați cu 2 săptămâni înainte nu au arătat eliberarea DA ca răspuns la femele, și nici unul nu a copulat. Două treimi din castraturile săptămânale 1 s-au copulat și au arătat o creștere a DA, în timp ce restul de treimi nu au copulat și nu au înregistrat o creștere a DA. * P <05, comparativ cu valoarea inițială pentru castratele tratate cu testosteron; ** P <.01, comparativ cu valoarea inițială finală pentru bărbații intacti sau pentru castratele tratate cu vehicul de o săptămână care au copulat; + P <.05, comparativ cu valoarea inițială finală pentru castratele tratate cu vehicul care nu au reușit să copuleze. (Retipărit din Ref. [22] cu permisiunea.)

 

Metaboliții testosteronului au fost eficienți diferențiat în restabilirea eliberării DA în castrații pe termen lung [25]. Estradiolul a restabilit valorile bazale normale ale DA, dar nu și creșterea răspunsului la o femeie. Straturile tratate cu estradiol intromit, dar nici unul nu a prezentat un model de comportament ejaculator. Nici vehiculul de dihidrotestosteron și nici vehiculul cu ulei nu a menținut o copulare sau o eliberare DA stimulată bazală sau feminină. Cu toate acestea, atunci când dihidrotestosteronul a fost administrat cu estradiol, asocierea a restabilit atât copularea, cât și eliberarea DA bazată și feminină stimulată [25].

Deși nivelurile extracelulare ale MPOA DA sunt mai mici în castrați decât în ​​cazul bărbaților intacți gonadal, nivelurile intracelulare sunt de fapt mai mari decât la bărbații intacți [26]. Într-adevăr, a existat o corelație negativă între nivelurile de țesut (stocate) DA și capacitatea de a copula [27]. Animalele non-copulative (castratiile tratate cu dihidrotestosteron și ulei) au prezentat nivele mai ridicate de țesuturi DA decât grupurile care au copiat (estradiol, estradiol + dihidrotestosteron și castrați tratați cu testosteron). Prin urmare, sinteza și depozitarea DA în MPOA este cel puțin la fel de mare în castrați ca și la bărbații intacți; deficiența castraților nu este în capacitatea lor de a sintetiza și stoca DA, ci în capacitatea lor de a elibera magazinele lor abundente.

2.4. Rolul NO în eliberarea MPOA DA

Studiile anterioare au arătat că eliberarea DA în striatum a fost facilitată de NO [28, 29]. Prin urmare, am testat dacă NO ar avea efecte similare în MPOA. Într-adevăr, precursorul NO, L-arginina, a crescut eliberarea bazală MPOA DA și antagonistul NO-sintazei (NOS) L-NMMA a scăzut eliberarea [30]. Un inhibitor NOS diferit, L-NAME, a inhibat eliberarea DA indusă de colacrire [31], un efect care a fost mediată de cGMP [32]. Mai mult, imunoreactivitatea neuronală NOS (nNOS) a scăzut după castrare și a fost restaurată prin administrarea de testosteron [33]. Prin urmare, un mijloc prin care testosteronul facilitează copularea este prin creșterea nNOS în MPOA, care, la rândul său, crește atât eliberarea DA stimulată bazală cât și feminină la bărbații intacți și la castrații tratați cu testosteron.

2.5. Efectele experienței sexuale

Laboratorul nostru a investigat, de asemenea, efectele experienței sexuale. Bărbații experimentați se coplătesc cu o "eficiență" mai mare. Au latențe mai scurte pentru a monta, a intramita și a ejacula și pot ejacula cu mai puține suporți și intromisiuni (revizuite în [20]). Doar expunerea unui șobolan de sex masculin în mod repetat la o femeie estroasă este suficientă pentru a spori capacitatea sa de copulare și pentru a crește imunoreactivitatea c-Fos în MPOA provocată de o singură ejaculare [34]. NU poate media unele dintre efectele celulare ale experienței. Inhibitorul NOS L-NAME, microinjecționat în MPOA, a împiedicat copularea la bărbați naivi sexuali și a scăzut numărul de intromisiuni și ejaculări la bărbații cu experiență sexuală [35]. Când a fost administrat în MPOA înainte de fiecare dintre cele șapte expuneri la o femeie estroasă, a blocat efectele facilitative ale acestor expuneri. Mai mult, imunoreactivitatea nNOS în MPOA este mărită de experiența sexuală anterioară [36]. Prin urmare, creșterile producției de NO în MPOA și creșterea ulterioară a eliberării DA pot media unele dintre efectele benefice ale experienței sexuale.

2.6. Intrarea de la amigdala mediană la MPOA

Un stimulent major pentru răspunsul MPOA la o femeie este intrarea de la amigdala mediană (MeA). Juan Dominguez a făcut mari leziuni excitotoxice ale amigdalei, care au eliminat copularea la șobolanii masculi [37]. Cu toate acestea, microinjecțiile apomorfinei DA agonist în MPOA au restaurat complet copularea la acei bărbați. Leziunile de radiofrecvență mai mici ale deficienței MeA, dar nu au eliminat copulația. Nivelurile bazale MPOA DA nu au fost afectate, dar creșterea DA ca răspuns la femela a fost blocată [37] (vedea Fig 3). Prin urmare, ca și în cazul restaurării cu estradiol a copulației în castrați [25], nivelele MPOA DA bazale au fost suficiente pentru împerecherea ineficientă, dar a fost necesară o creștere suplimentară stimulată de către femelă pentru o copulație optimă. La animalele anesteziate, stimularea chimică a MeA, utilizând glutamat plus un inhibitor al recaptării glutamatului, a crescut nivelele DA extracelulare în MPOA, imitând efectul copulației [38] (vedea Fig. 4). Prin urmare, o modalitate în care MeA promovează copularea este prin creșterea eliberării DA în MPOA.

    

Fig. 3

 

Leziunile amigdalei medii inhibă eliberarea DA în MPOA care rezultă din expunerea la o femeie estroasă și în colagenare. Nivelurile reprezintă% modificări față de valoarea inițială (BL) ca răspuns la expunerea precopulatoare la o femeie estroasă (PRE), în timpul copulației (C1 - C3) și după copulație (POST). DA extracelulară a crescut semnificativ în timpul etapelor precopulatorii și copulatorii de testare pentru animalele cu leziuni simulate, dar nu și pentru animalele cu leziuni MeA. Valorile sunt exprimate ca medie ± SEM. * P <.05; ** P <.01. (Retipărit din [37] cu permisiunea.)

 

    

Fig. 4

 

Nivelurile de DA în dializat de la MPOA la animalele care primesc stimulare MeA sau microinjecția vehiculului. Nivelurile reprezintă% modificare față de valoarea inițială (BL) ca răspuns la stimularea MeA sau la microinjecția vehiculului; probele colectate după microinjecții în MeA sunt probele post-injectare 1 - 6 (P1 - P6). Nivelurile DA extracelulare au crescut semnificativ după microinjecțiile MeA pentru animalele care au primit stimulare MeA, dar nu și pentru animalele care au primit vehicul. Valorile sunt exprimate ca medie ± SEM. (* P <.05) (Retipărit din [38] cu permisiunea.)

 

Cercetarea raportată aici a fost susținută de NIH acordarea MH040826 către EM Hull.