De San Diego Medicine Sexual
MECANISMELE CENTRALE ALE AROZALULUI SEXUAL PENTRU BĂRBAȚI
Reglementarea funcției sexuale de către sistemul nervos central (SNC) rămâne insuficient înțeleasă. Controlul erecției penisului este organizat într-o rețea difuză de situri multiple și interconectate în cadrul SNC, iar căile neuronale specifice rămân în mare parte nedefinite. Cu toate acestea, s-au înregistrat progrese în identificarea structurilor centrale cheie care reglează răspunsul la excitația sexuală la bărbați. Studiile care utilizează tomografie cu emisie de pozitroni (PET) la subiecții sănătoși de sex masculin au identificat anumite regiuni ale creierului care sunt activate ca răspuns la excitația sexuală vizuală. Acestea includ cortexul temporal inferior (bilateral), insula dreaptă, cortexul frontal inferior inferior și cortexul cingular anterior anterior; zonele legate de asocierea vizuală, prelucrarea informațiilor senzoriale și a stărilor motivaționale și reglementarea funcțiilor autonome și neuroendocrine.
Studiile experimentale efectuate pe modele animale s-au dovedit neprețuite în elucidarea mecanismelor de control central. În special, stimularea zonei preoptice medii (MPOA) și a nucleului paraventricular (PVN) din hipotalamus este cunoscută pentru stimularea căilor nervului pro-erectil la șobolani. Ambele regiuni procesează și integrează informații din mai multe părți ale sistemului nervos central, primind o intrare senzorială din stimulare vizuală (occipitală), tactilă (thalamus) și olfactivă (rinsefalon), precum și o intrare imaginativă (sistem limbic). Nivelurile crescute de dopamină și oxitocină au fost asociate cu activitatea sexuală și se crede că acești neurotransmițători joacă roluri importante în medierea răspunsului pro-erectil în MPOA și, respectiv, PVN.
În schimb, nucleul paragigantocelular (nPGi) din tulpina creierului exercită un efect inhibitor asupra excitației sexuale. Nervii de la proiectul nPGi până la segmentele sacre ale măduvei spinării și eliberarea serotoninei. Acest lucru a fost postulat ca motiv pentru care SSRI (inhibitori specifici ai recaptării serotoninei) scade funcția sexuală. Interesant este faptul că, deoarece bărbații tratați cu medicamente cu SSRI prezintă cel mai frecvent ejaculare întârziată sau blocată, cazurile de ejaculare prematură au fost, de asemenea, gestionate cu succes prin tratamentul cu SSRI. Locusul coeruleus exercită, de asemenea, o intrare inhibitoare prin intermediul nervilor simpatic care interferează cu nucleele hipotalamice, precum și cu măduva spinării. Retragerea intrărilor simpatice datorate activității suprimate a locusului coeruleu în timpul somnului REM (mișcarea rapidă a ochilor) este considerată a duce la episoade de tumescență nocturnă a penisului.
Studiile anatomice și funcționale suplimentare ar trebui să sporească înțelegerea noastră a circuitelor neuronale din sistemul nervos central care reglementează erecția penisului. Definirea rolurilor neurotransmițătorilor continuă să fie o sarcină complexă, deoarece acestea pot exercita diferite efecte în funcție de locul de acțiune și de distribuția subtipului de receptor în subpopulațiile neuronale specifice.
MECANISME PERIFERICE ALE AROUZEI SEXUALE PENTRU BĂRBAȚI
Reglementarea neuroregică a erecției penisului
Funcția erectilă în penis este reglată de căile autonome (parasympathetic și simpatic) și somatice (senzoriale și motorice) la țesuturile erectile și la mușchii striați perineali. Trei seturi de nervi periferici inervază penisul.
Nervii simpatici (T10 - L2), responsabili de detumescență și menținerea flacidității, se proiectează către corpuri, precum și gâtul prostatei și al vezicii urinare prin intermediul nervilor hipogastrici. Fibrele noradrenergice postganglionare trec posterolateral la prostată în așa-numiții nervi din Walsh pentru a pătrunde medial în corpurile cavernoase. Tonusul adrenergic este crucial în inițierea detumescenței și menținerea stării flacide a penisului, deoarece mușchiul neted al arterelor și trabeculele cavernosale trebuie să rămână contractate activ. Contracția mușchiului netezit trabecular cavernos la norepinefrină este mediată de receptorii adrenergici alfa-1. Receptorii adrenergici alfa-2 pre-joncționali ai nervilor adrenergici inhibă neurotransmisia și oferă o buclă de feedback negativ autoreglabilă pentru norepinefrina secretată. Nervii colinergici acționează asupra receptorilor muscarinici prejuncționali pentru a inhiba, de asemenea, activitatea nervului adrenergic.
Este posibil ca dezechilibrul adrenergic față de vasoconstricție să afecteze erecția. Deși factorii specifici care contribuie la acest dezechilibru rămân necunoscuți, stările de îmbătrânire și / sau asociate pot provoca reglarea selectivă a subtipurilor de receptori adrenergici specifici, rezultând o eficacitate mai mare pentru acțiunea norepinefrinei. Deoarece norepinefrina este un modulator cheie al funcției erectile, este plauzibil că antagoniștii receptorilor alfa-adrenergici se pot dovedi utili în tratamentul ED. Experiența clinică cu medicamente precum yohimbina și fentolamina a demonstrat o eficacitate variată la bărbații cu ED. Rolul receptorilor alfa-adrenergici în fiziologia erecției penisului este revizuit mai complet în altă parte.
Nervii parasimpatici, originari din nucleii intermediolaterali ai segmentelor măduvei spinării S2 - S4, asigură aportul excitator major al penisului și sunt responsabili pentru vasodilatația vasculaturii peniene și erecția ulterioară. Ieșind prin foramina sacrală, acești nervi trec înainte lateral către rect ca nervul pelvian și sinapsă în plexul pelvian cu fibre nervoase post-ganglionare nonadrenergice, noncolinergice (NANC), care se deplasează în interiorul nervilor cavernoși către corpul cavernos. Peptida intestinală vasoactivă (VIP) și oxidul azotic (NO) sunt doi neurotransmițători NANC care sunt adesea co-localizați în aceiași nervi din țesutul penian. Cu toate acestea, rolul VIP ca modulator al erecției penisului rămâne neclar, deoarece rezultatele experimentale cu această peptidă asupra funcției erectile sunt inconsistente. Administrarea intracavernosală de VIP la animale și oameni a dat rezultate variate, variind de la nici un efect la tumescența parțială până la erecția completă. Mai mult, lipsa unor antagoniști specifici și eficienți pentru VIP împiedică investigațiile experimentale cu privire la rolul său în funcția erectilă.
Mediatorul principal al intrării parasimpatice NANC este NU. Capacitatea NO, un gaz extrem de reactiv și instabil, de a regla o gamă largă de funcții fiziologice la mamifere a devenit evidentă doar în ultimele 2 decenii. Alături de monoxidul de carbon, NO este o moleculă efectoră primară unică cu caracteristicile unui al doilea mesager intracelular care sfidează schemele de clasificare anterioare. Se pare că este sintetizat la cerere, cu stocare mică sau deloc și activează direct o enzimă solubilă (guanilat ciclază), mai degrabă decât o moleculă de receptor „tradițională”. NO este produs de oxid nitric sintază (NOS) care utilizează aminoacidul L-arginină și oxigenul molecular ca substraturi pentru a produce NO și L-citrulină. NU poate traversa cu ușurință membranele plasmatice pentru a intra în celulele țintă unde leagă componenta hem a guanilat ciclazei solubile. Această activare a guanilat ciclazei stimulează producția de cGMP cu activarea rezultată a proteinei kinazei dependente de cGMP care reglează evenimentele intracelulare care duc la relaxarea mușchiului neted trabecular. Nivelurile de cGMP sunt, de asemenea, reglementate de fosfodiesteraze, care descompun cGMP și încetează semnalizarea. Sildenafilul (Viagra), tadalafilul (Cialis) și vardenafilul (Levitra) sunt inhibitori puternici, selectivi și reversibili ai fosfodiesterazei de tip 5, enzima principală responsabilă de hidroliza cGMP în țesutul erectil al penisului. Inhibarea acestei enzime duce la creșterea nivelului de cGMP intracelular și la îmbunătățirea relaxării mușchilor netezi ca răspuns la stimulii care activează calea NO / cGMP. O astfel de activitate poate explica utilitatea cu succes a acestor agenți în tratamentul ED masculin.
Recent, a devenit evident că NO interacționează direct cu alte ținte celulare, incluzând receptorii, canalele ionice și pompele, care pot modula contracția celulelor musculare netede, independent de calea cGMP. Astfel, pe lângă guanilate ciclaza, NO are alte ținte intracelulare, care pot juca un rol în reglarea contractilității mușchiului neted vascular și trabecular.
Activitatea nervilor NANC poate fi modulată de nervii colinergici, care facilitează relaxarea nonadrenergică, noncholinergică prin stimularea sintezei și eliberării NO și a altor neurotransmițători vasodilatori, cum ar fi VIP. Astfel, eliberarea acetilcolinei poate coordona retragerea intrării adrenergice și creșterea intrării NANC prin legarea la receptorii muscarinici pre-juncționali pe nervii adrenergici și NANC. În anumite stări de boală, cum ar fi diabetul zaharat, capacitatea corpului cavernosum de a sintetiza și elibera acetilcolina este diminuată. Astfel de procese pot fi parțial responsabile pentru funcția erectilă compromisă asociată diabetului. Parasimpații nervoși sunt, de asemenea, vulnerabili în timpul procedurilor chirurgicale, cum ar fi rezecția abdominoperinică a rectului și prostatectomia radicală.
Nervii pudendali cuprind fibre aferente motoare eferente și senzoriale, inervative ale mușchilor ischiocaverni și bulbocavernosi, precum și pielea penisului și perineal. Corpurile cu celule neuronale motorii pudendale sunt situate în nucleul Onuf al segmentelor S2-S4. Nervul pudendal intră în perineu printr-o crestătură sciatică mai mică la marginea posterioară a fosei ischiorectale și se desfășoară în canalul lui Alcock (canalul pudendal) spre aspectul posterior al membranei perineale. În acest moment, acesta dă naștere nervului perineal cu ramificații la scrot și nervul rectal care furnizează regiunea inferioară a rectului. Nervul dorsal al penisului apare ca ultima ramura a nervului pudendal. Apoi, se transformă distal de-a lungul arborelui penisului dorsal, lateral până la artera dorsală. Fasciculele multiple se extind distal, furnizând terminale nervoase proprioceptive și senzoriale către dorsumul tunica albuginea și pielea penisului și penisului glancului.
Modulatoare non-neuronale de montare a penisului
În plus față de mecanismele neurogenice, a devenit evident faptul că factorii locali paracrin / autocrin, cu efecte vasoactive și / sau trofice, pot influența profund funcția musculaturii netede din penis. Acestea includ endoteline, prostanoide, oxid nitric și oxigen.
Endotelina-1 (ET-1), un membru al familiei peptidelor de endotelină, este unul dintre cei mai puternici vasoconstrictori descriși până acum. Similar cu oxidul nitric, eliberarea endotelinei din căptușeala intimă a compartimentelor vasculare poate fi indusă de stresul de forfecare. Cu toate acestea, se știe puțin despre mecanismele fiziologice sau celulare, care reglează producția acestuia. În corpul cavernos uman, ET-1 este sintetizat de endoteliu și provoacă contracții puternice și susținute ale mușchiului neted al corpului cavernos. Ambele subtipuri majore de receptori de endotelină (ETA și ETB) au fost identificate în corpul cavernos al penisului și sunt distribuite atât pe endoteliu cât și pe mușchiul neted. De asemenea, s-a sugerat că endotelina poate exercita efecte vasodilatatoare la concentrații scăzute printr-o formă de afinitate „super-mare” a receptorului ETB, potențial stimulând producția de NO. Cu toate acestea, semnificația acestui mecanism în erecția penisului rămâne neclară. La modelele de boală de iepuri, receptorii ETB din corpul cavernos al penisului au fost reglați în sus la iepurii diabetici induși de aloxan și reglementați în jos la iepurii hipercolesterolemici Watanabe. În plus, au fost raportate niveluri crescute de endotelină plasmatică atât la bărbații diabetici, cât și la cei fără diabet cu disfuncție erectilă. Astfel, endotelina poate contribui la menținerea flacidității penisului prin furnizarea unui ton susținut mușchiului neted trabecular și modificări ale producției de endotelină pot duce la afectarea funcției erectile. Au fost dezvoltați mai mulți antagoniști selectivi ai subtipului receptorilor de endotelină, dar eficacitatea și siguranța lor în tratamentul ED nu au fost pe deplin evaluate.
În plus față de nervii NANC, endoteliul vascular sintetizează și eliberează oxid nitric. Vasodilatatoarele, cum ar fi acetilcolina și bradikinina, acționează prin legarea receptorilor de membrană respectivi și creșterea Ca2 + intracelulare în celulele endoteliale. Stimulentele fizice, cum ar fi stresul la forfecare, sunt, de asemenea, cunoscute pentru a spori producția de NO în endoteliu. În penis, producția de NO produsă de forfecare prin endoteliu este cel mai probabil să apară în timpul declanșării erecției atunci când fluxul sanguin în corpurile cavernoase crește rapid. Modul de acțiune al NO derivat de la endoteliu este identic cu NO derivat de la nerv, așa cum este descris în secțiunea anterioară.
Prostanoidele (eicosanoidele, prostaglandinele) sunt derivați de douăzeci de carbon produse prin acțiunea ciclooxigenazelor pe acidul precursor comun arahidonic în ambele celule endoteliale și netede ale corpului cavernos. Prostanoizii acționează local și exercită efecte trofice și tonice într-o manieră autocrină și paracrină. Deși rolul fiziologic precis al prostaglandinelor în erecția penisului rămâne insuficient definit, dovezile experimentale indică faptul că ele pot juca un rol important în reglarea producției matricei extracelulare. În plus, efectele de agregare anti-plachetare ale PGI2 (prostacyclin), similare cu NO, pot fi importante în prevenirea coagulării sângelui, deoarece fluxul sanguin în corpurile cavernoase este neglijabil în timpul tumescenței pline a penisului. Cei cinci compuși principali ai prostanoidului activ din penis sunt prostaglandinele PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 și tromboxan A2 (TXA2). Prostanoizii pot induce relaxarea și contracția în corpul penisului cavernos. PGE este singurul prostaglandin endogen care pare să provoace relaxarea mușchiului neted trabecular uman; celelalte cauzează constricție sau nu au efect asupra tonusului muscular neted. Există cinci grupuri majore de receptori prostanoid denumiți DP, EP, FP, IP și TP, care mediază efectele PGD, PGE, PGF, PGI și, respectiv, tromboxanului. Efectele multi-funcționale, dependente de doză ale prostanoidelor pot fi explicate prin cuplarea subtipurilor receptorilor și a izoformelor la diferite sisteme de mesagerie secundară. Din punct de vedere clinic, prostaglandina E1 (alprostadil) a fost dezvoltată ca primul medicament injectabil intracavernosal aprobat de FDA pentru tratamentul ED de sex masculin.
Tensiunea de oxigen joacă un rol activ în reglarea erecției penisului. Măsurătorile sângelui cavernosal PO2 la subiecții voluntari umani indică faptul că tensiunile de oxigen se schimbă rapid de la nivele venoase (~ 35 mm Hg) la niveluri arteriale (~ 100 mm Hg) în timpul tranziției de la starea de flasc în starea de erecție. Menținerea tensiunii oxigenului constant este imperativ critic în majoritatea țesuturilor corpului, dar penisul este singurul organ, care se schimbă de la tensiunea arterială la oxigenul arterial în timpul funcției sale normale. Această tranziție este baza unui mecanism unic de reglementare care profită de enzimele-cheie sintetice, care utilizează oxigenul molecular ca un co-substrat. NO sintaza și sintaza de prostaglandină sunt două exemple bine studiate ale unei clase de enzime cunoscute sub numele de dioxigenaze. La o tensiune scăzută a oxigenului, măsurată în starea palidă a penisului, sinteza NO este inhibată, prevenind relaxarea musculară netedă trabeculară. Această inhibare a producției de NO este probabil necesară pentru menținerea flascității penisului. După vasodilatația arterelor de rezistență, creșterea debitului arterial crește tensiunea de oxigen. În mediul îmbogățit cu oxigen, nervii dilatatori autonomi și endoteliul sunt capabili să sintetizeze NO, mediând relaxarea musculară netedă trabeculară. Sinteza prostanoidelor este reglată în mod similar în starea flascată față de cea erecțională. Prin urmare, tensiunea oxigenului poate reglementa tipurile de substanțe vasoactive prezente în acest pat vascular. La o tensiune scăzută a oxigenului, contracția indusă de norepinefrină și endotelină poate să predomine, în timp ce la o tensiune ridicată a oxigenului, NO și prostaglandinele sunt produse datorită disponibilității oxigenului molecular care este necesară pentru sinteza lor.
;