Mecanismele centrale ale disfuncției erectile: ceea ce un clinician poate dori să știe
Jurnalul Internațional de Cercetare a Impotenței (2003) 15, Suppl 2, S3–S6. doi:10.1038/sj.ijir.3900989
CG Stief1
1Școala de Medicină Hannover, Departamentul de Urologie, Hanovra, Germania
Abstract
Interacțiunea dintre mecanismele periferice și centrale ale funcției erectile nu este pe deplin elucidată, deși știința de bază avansează în acest domeniu. Este important din punct de vedere clinic să înțelegem aceste mecanisme, astfel încât să putem începe să facem progrese terapeutice suplimentare în tratamentul disfuncției erectile (DE). Acum este înțeles pe scară largă că dezinhibarea centrală joacă un rol crucial în inducerea răspunsurilor erectile și acest lucru a condus la dezvoltarea inițiatorului central, apomorfina SL (Ixense™) [apo SL]. Apo SL acționează în nucleul paraventricular al hipotalamusului ca agonist al receptorului dopaminergic. Funcționează ca un balsam proerectil la acest nivel pentru a crește răspunsurile căii erectile după stimularea sexuală adecvată. Acest mod central unic de acțiune al apo SL sa dovedit astfel eficient la aproximativ 70% dintre pacienții cu ED, deși poate fi necesară persistența pentru a produce un efect robust pentru numărul maxim de pacienți.
Introducere
Deși mecanismele care stau la baza funcției erectile nu sunt pe deplin înțelese, s-au făcut progrese în ceea ce privește interacțiunea dintre mecanismele centrale și periferice. Înțelegerea acestor mecanisme prin știința de bază este crucială dacă căutarea unor medicamente eficiente pentru a trata tulburările funcției sexuale, cum ar fi disfuncția erectilă (DE), va avea succes. Dezvoltarea unei clase de medicamente cunoscute sub numele de inițiatori centrali ai erecției, cum ar fi apo SL, a oferit un plus util la armamentarul urologului, totuși lucrările ulterioare pot ajuta la identificarea altor puncte potențial eficiente de intervenție în calea funcției erectile.
Controlul central al funcției erectile
Mecanismele centrale, atât supraspinale cât și spinale, joacă un rol important în funcția erectilă (Figura 1). O erecție „naturală” este inițiată în creier ca rezultat al stimulilor sexuali care necesită procesare și integrare pentru a iniția un răspuns erectil adecvat. Stimulii vizuali, olfactivi, tactili și imaginativi din lobul occipital, renencefal, talamus și respectiv sistemul limbic sunt integrați și procesați în răspunsuri erectile în doi nuclei hipotalamici mici, nucleul paraventricular (PVN) și zona preoptică medială (MPOA).
Figura 1.
Rolul MPOA este de a recunoaște stimulii senzoriali din centrii superiori ai creierului și de a-i integra în programele de motivație sexuală și motorii copulatori.1 MPOA este, de asemenea, implicat în comportamentul matern,2 termoreglarea3 și sete.4 PVN joacă un rol cheie în răspunsul erectil, iar stimularea farmacologică sau electrică a acestor mici nuclei hipotalamici are ca rezultat descărcarea seminală la șobolanii neanesteziați5 și erecția și ejacularea la șobolanii anesteziați.6 Neuronii dopaminergici aparținând sistemului dopaminergic incertohipotalamic sunt componentele principale ale PVN. Aceşti neuroni dopaminergici afectează neuronii care conţin oxitocină.7
Procesarea coloanei vertebrale a răspunsului erectil
Neuronii din PVN curg prin mijlocul creierului, iar la acest nivel nucleul paragigantocellularis poate întrerupe semnalele proerectile din regiunile superioare ale creierului dacă devine inadecvat să aibă un răspuns erectil.8,9 Acest lucru este mediat printr-un mecanism serotinergic, deși receptorul subtipurile implicate nu sunt pe deplin elucidate.8 Odată trecute prin mijlocul creierului, semnalele erectile trec de-a lungul măduvei spinării spre periferie. Pe lângă transmiterea semnalelor neuronale, măduva spinării are un rol integrator în procesarea semnalelor din regiunile periferice și centrale superioare. Există două locuri principale de integrare pentru funcția erectilă în măduva spinării, centrul spinal de erecție sacră de la S2 la S4 și un centru toracic de la T11 la L2.10 Semnalele erectile părăsesc SNC la aceste două centre, iar informațiile sunt apoi transferat prin neuroni autonomi la periferie.
Neurotransmițători periferici
Există o serie de neurotransmițători periferici implicați în controlul erecțiilor. Inervația cu oxid nitric parasimpatic (colocalizată cu acetilcolină) provoacă relaxare și are drept rezultat erecție,10 în timp ce inervația simpatică noradrenergică duce la detumescence.11 Alți neurotransmițători implicați în controlul funcției erectile includ oxidul nitric și peptida interstițială vasoactivă (VIP). Evenimentul periferic crucial în inducerea erecției este relaxarea celulelor musculare netede din peretele corpului cavernos. Această acțiune este inițiată ca răspuns la oxidul nitric determinând creșterea mesagerilor secundari intracelulari, cum ar fi cAMP și cGMP, ducând în cele din urmă la eflux de calciu din celule și relaxare.12
Rolul dopaminei centrale în funcția erectilă
Există o serie de neurotransmițători centrali care sunt, de asemenea, implicați în inițierea erecției; un astfel de neurotransmițător crucial este dopamina. Dopamina este principalul transmițător în PVN,5 care, așa cum sa discutat mai sus, joacă un rol important în controlul central al erecției. Receptorii de dopamină sunt împărțiți în două familii principale: receptorii de tip D1 și D2, care sunt la rândul lor subdivizați de la D1 la D5. Apo SL are o afinitate mai mare pentru receptorii de tip D2 despre care se crede că sunt principalul loc pentru inducerea erecțiilor în PVN.13 Prin urmare, se presupune că Apo SL crește răspunsurile erectile, acționând ca un balsam în PVN, crescând răspunsul. la stimulii sexuali rezultând erecţii sporite induse la periferie.14
Eficacitatea clinică a apo SL
Rămâne următoarea întrebare, cum se traduce acest mecanism central unic de acțiune și știința de bază prezentate mai sus în practica clinică? Dovezile pentru rolul postulat pentru apo SL în inducerea erecțiilor au fost acumulate în timpul unui număr de studii clinice. Peste 5000 de bărbați din întreaga lume au fost implicați în aceste studii, primind peste 120 000 de doze.16 Acești pacienți au reprezentat un spectru larg de pacienți cu DE. Au fost incluși bărbații cu tulburări concomitente, cum ar fi hiperplazia benignă de prostată, boala coronariană și diabetul zaharat.16 În plus, au fost înscriși bărbați cu severitate variabilă a DE, uşoară, moderată și severă, după cum a fost evaluat folosind Indexul Internațional al Funcției Erectile (IIEF). în programul de studii clinice. Punctul final principal în aceste studii clinice a fost procentul de încercări care au dus la o erecție suficient de fermă pentru actul sexual. Punctele finale secundare au fost procentajul încercărilor de a avea relații sexuale și satisfacția partenerului, ambele fiind extrem de relevante din punct de vedere clinic. Procedurile de evaluare au folosit jurnalele pacienților și scalele de evaluare, cum ar fi IIEF.17
Apo SL s-a dovedit a fi eficient în DE, în special la pacienții cu DE ușoară până la moderată.16 Aproximativ două treimi dintre pacienți (Figura 2) vor avea un răspuns erectil pozitiv în primele 20 de minute de la administrarea medicamentului, deși unii pacienți va necesita mai mult timp (Figura 3).16 Eficacitatea apo SL se îmbunătățește cu dozarea repetată; prin urmare, sunt necesare cel puțin patru doze pentru a obține actul sexual. După patru încercări, se poate aștepta un răspuns robust, cu o creștere de două ori a procentului de erecții suficient de ferme pentru actul sexual, comparativ cu placebo, cu cel puțin 70% dintre pacienți răspunzând (Figura 4).18
Rezumat
Dezinhibarea centrală joacă un rol cheie în inducerea erecției. Există o serie de structuri centrale implicate de la centrii corticali superiori la nucleele hipotalamice, în special PVN. Stimularea receptorilor de tip D2 din PVN are un efect proerectil. Această stimulare prin agonistul D2 apo SL este cea care are ca rezultat eficacitatea sa clinică pentru bărbații cu DE.
Eficacitatea clinică a apo SL a fost demonstrată în mod clar în timpul studiilor clinice încrucișate dublu-orb la peste 5000 de bărbați cu diferite grade de DE de la uşoară la severă. Aceste studii au demonstrat o creștere de două ori a procentului de erecții suficient de ferme pentru actul sexual în comparație cu placebo și că apo SL este deosebit de eficient la bărbații cu ED uşoară până la moderată. Debutul rapid al acțiunii apo SL, care are loc în 20 de minute pentru majoritatea pacienților, ar putea ajuta bărbații cu DE să îmbunătățească spontaneitatea în relațiile lor sexuale. Eficacitatea apo SL crește odată cu dozarea secvențială pentru pacienții care susțin tratamentul peste patru doze. Acest regim de tratament oferă pacienților posibilitatea de a obține performanțe sexuale satisfăcătoare.
Referinte
1. McKenna KE. Controlul central al erecției penisului. Int J Impot Res 1998; 10 (Supliment 1): S25–S34. | Articolul | PubMed |
2. Numan M. Baza neuronală a comportamentului matern la șobolan. Psihoneuroendocrinologie 1988; 13: 47–62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Rețea hipotalamică pentru frisonul termoreglator. Am J Physiol 1994; 267: R275–R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmoreceptori, osmorecepție și osmoreglare. Front Neuroendocrinol 1994; 15: 231–274. | Articolul | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC și colab. Receptorii D2 din nucleul paraventricular reglează răspunsurile genitale și copulația la șobolanii masculi. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177–181. | Articolul | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Chen KK, Chan SH, Chang LS, Chan JY. Participarea nucleului paraventricular al hipotalamusului în reglarea centrală a erecției penisului la șobolan. J Urol 1997; 158: 238–244. | Articolul | PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM, Geffard M, Pool CW, Hoorneman EM. Inervația dopaminergică a nucleului supraoptic și paraventricular. Un studiu cu microscopul electronic și luminos. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Marson L, McKenna KE. Identificarea unui loc de trunchi cerebral care controlează reflexele sexuale spinale la șobolani masculi. Brain Res 1990; 515: 303–308. | Articolul | PubMed | ISI | ChemPort |
9. Marson L, McKenna KE. Un rol al 5-hidroxitriptaminei în inhibarea descendentă a reflexelor sexuale spinale. Exp Brain Res 1992; 88: 313–320. | Articolul | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neural control of penile erection. Urol Clin North Am 1995; 22: 747–766. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Andersson KE, Hedlund P, Alm P. Căile simpatice și inervația adrenergică a penisului. Int J Impot Res 2000; 12: S5–S12. | Articolul | PubMed | ISI |
12. Wagner G, Mulhall J. Fiziopatologia și diagnosticul disfuncției erectile masculine. BJU Int 2001; 88(Supliment 3): 3–10. | Articolul | PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. Farmacologia și farmacocinetica clinică a apomorfinei SL. BJU Int 2001; 88(Suppl 3): 18–21. | Articolul | PubMed |
14. Chen KK, Chan JY, Chang LS. Neurotransmisia dopaminergică la nucleul paraventricular al hipotalamusului în reglarea centrală a erecției penisului la șobolan. J Urol 1999; 162: 237–242. | Articolul | PubMed | ChemPort |
15. Rampin O. Modul de acțiune al unui nou tratament oral pentru disfuncția erectilă: apomorfina SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 22–24. | Articolul | PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Eficacitatea apomorfinei SL în disfuncția erectilă. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3); 25–29. | Articolul | PubMed |
17. Altwein JE, Keuler FU. Tratamentul oral al disfuncției erectile cu apomorfină SL. Urol Int 2001; 67: 257–263. | Articolul | PubMed |
18. Heaton JP, Dean J, Sleep DJ. Administrarea secvenţială sporeşte efectul apomorfinei SL la bărbaţii cu disfuncţie erectilă. Int J Impot Res 2002; 14: 61–64. | Articolul |
19. Gerstenberg T, Hedlund H În: Graugaard C, Hertoft P, Møhl B (eds.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Munksgaard, 1997
;