Modularea canalelor dopaminergice pentru tratarea disfuncției erectile (2016)

2016 Oct; 119 Suppl 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.

Abstract

Tratamentul inițial recomandat pentru tratamentul disfuncției erectile (ED), inhibitorilor de fosfodiesterază tip 5 (PDE5i), de exemplu sildenafil, este eficace la mulți pacienți cu ED de origine vasculară, dar această terapie este insuficientă la aproximativ 30-40% cu ED unde există și o afecțiune neuronală. Există o cerere de abordări noi pentru a trata boala. Revedim posibilitatea modulației căilor dopaminergice de îmbunătățire a funcției erectile. Dopamina D1 (D1 D5 ) - și D2 (D2 -D4 Receptori asemănători din zona paraventriculară, zona pre-optică mediană, măduva spinării și din țesutul erectil sunt implicați în erecție și mai mulți agoniști dezvoltați pentru tratamentul bolii Parkinson sunt asociați cu creșterea libidoului. O fereastră terapeutică pentru tratamentul ED a fost găsită prin administrarea sublinguală a generalului dopamina receptor agonist apomorfina, dar nu a reușit în principal din cauza eficacității mai scăzute a funcției erectile în comparație cu PDE5i. Pentru a evita efectele secundare limitate de doză mediate de D2 receptori, greață și vărsături, dopamina D4 au dezvoltat agoniști de receptori și au determinat erecția la rozătoare, dar aceste medicamente nu au fost introduse niciodată clinic. Inhibitorul acidului clavulanic al inhibitorului β-lactamazei crește dopamina și serotonină și se constată că crește sexual excitare și erecții, dar curba doză-răspuns este în formă de clopot. Bupropionul are selectivitate pentru inhibarea dopamina transportatorul de reabsorbție și poate fi utilizat pentru a atenua sexual simptomele cauzate de alte medicamente antidepresive, oferind astfel o abordare interesantă pentru a trata ED. Pe scurt, modularea căilor dopaminergice oferă o posibilitate de a îmbunătăți tratamentul ED.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Erecția este un eveniment hemodinamic în care vasodilatația arterelor intracavernoase și helicină este urmată de creșterea fluxului arterial sanguin la cavernosa corporală. Erecția implică diferite mecanisme centrale și periferice neuronale și / sau umorale 1. Neurotransmitatoarele centrale și neuropeptidele pot fie să faciliteze, de exemplu dopamina (DA), fie să inhibe (de exemplu, peptidele opioide) erecția penisului acționând în mai multe zone ale creierului. Serotonina poate exercita atât efecte facilitare cât și inhibitorie, în funcție de subtipul de receptor implicat 2.

Neurotransmițătorii periferici eliberați din nervii intravilanului simpatic (noradrenalină, ATP) și parasimpatic (acetilcolină, oxid de azot, peptidă intestinală vasoactivă) care intră în corpul cavernos, corpus spongiosum și penisul glansului reglează fluxul sanguin în timpul erecției și detumescenței 1, 3, 4. În sindromul metabolic și diabetul zaharat, neuropatia, precum și un dezechilibru între factorii contractil periferici și cei relaxanți în țesutul erectil pot contribui la disfuncția erectilă (ED) 5.

Orientările actuale recomandă inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil și avanafil, ca tratament de primă importanță pentru ED; totuși, aproximativ 30-40% dintre bărbații cu ED nu răspund la terapia inhibitorului PDE5 6, 7. Pacienții care suferă de leziuni neurologice, diabet zaharat sau boli vasculare severe pot fi rezistenți la inhibitori ai PDE5 8. În plus față de aceste boli, medicamentele de tulburări ale sistemului nervos central (SNC), cum ar fi antidepresivele, antipsihoticele și anxioliticele, au de asemenea un impact negativ asupra funcției erectile 5. Antidepresivele, cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) și venlafaxina, pot afecta negativ funcția sexuală masculină (orgasm / excitare-excitare-orgasm). Alte antidepresive, cum ar fi bupropionul, nefazodona și mirtazapina, afectează, de asemenea, funcția sexuală, deși incidența disfuncției sexuale este mai mică comparativ cu SSRI 9. În plus față de tulburările de dispoziție, antidepresivele sunt, de asemenea, utilizate pentru tratarea durerii neuropatice; prin urmare, disfuncția sexuală indusă de antidepresive afectează o populație mai largă. În unele studii clinice, sildenafilul a corectat ED indus de medicamente antidepresive; totuși, datorită unui număr tot mai mare de pacienți care nu răspund la inhibitori PDE5, există o cerere de abordări noi în tratamentul ED. O abordare ar fi aceea de a viza nu numai căile periferice, ci și căile centrale de importanță pentru funcția erectilă. După cum sa menționat, o serie de neurotransmițători sunt implicați în funcția erectilă atât la nivel central, cât și la nivel periferic, iar o serie de revizuiri recente au abordat în detaliu regulamentul 1, 2 și studii clinice legate de disfuncția sexuală și monoamine 10. O revizuire cuprinzătoare care acoperă unele dintre cele mai recente medicamente aflate în curs de dezvoltare pentru ED poate fi de asemenea recomandată 11. Pentru tratamentul bolii Parkinson, au fost dezvoltate mai multe medicamente cu efect dopaminergic, iar unul dintre aceste medicamente, agonistul general al receptorului dopaminei, apomorfina, a indus erecția 12-15. Prin urmare, accentul prezentului studiu MiniReview este de a lua în considerare posibilitatea de a modula căile dopaminergice pentru a îmbunătăți funcția erectilă.

Căi dopaminergice implicate în funcția erectilă

Căile centrale

Căile centrale implicate în controlul funcției erectile includ câteva zone ale creierului cum ar fi zona pre-optică mediană (MPOA), nucleul paraventricular (PVN) al hipotalamusului, zona tegmentală ventrală, hipocampul, amigdala, nucleul patului stria terminalis, nucleul accumbens, medulla oblongata și măduva spinării 2, unde PVN-ul hipotalamusului și zona tegmentală ventrală sunt deosebit de importante 2, 15. O serie de neurotransmițători sunt implicați în reglarea centrală a erecției și facilitează funcția erectilă (dopamina, oxidul nitric, glutamatul, acetilcolina, oxitocina, peptidul hexarelin, ACTH, MSH și pro-VGF), inhibă funcția erectilă (de exemplu, noradrenalina, GABA și endocannabinoide) sau în cazul serotoninei facilitează și inhibă funcția erectilă 2. Dopamina este principalul neurotransmițător din SNC și facilitează motivația sexuală, copulația și reflexele genitale 1, 16. Dopamina, considerată a fi importantă pentru funcția erectilă, este localizată în MPOA și PVN ale hipotalamusului și nucleului accumbens. Aceste trei zone primesc inervație dopaminergică din sistemul incertohidotalamic 17. În PVN, dopamina conduce la activarea neuronilor oxitocinergici, probabil prin creșterea calciului intracelular, urmată de activarea sintazei de oxid nitric neuronal (nNOS). Oxidul de azot prin intermediul unei căi independente de GMP ciclic, se pare că nitrozilarea duce la activarea neuronilor oxitocinergici (fig. 1). Oxidul nitric este format prin nNOS și castrarea și, de asemenea, testosteronul exogen, respectiv, reglarea în jos și în sus reglează expresia nNOS în PVN 2.

imagine
Căile dopaminergice implicate în erecția penisului (trase în negru). Imaginația, amintirea memoriei, stimulii olfactivi, vizuale și tactile sunt prelucrate în cortex și conduc la creșterea nivelului de dopamină în nucleul paraventricular al hipotalamusului urmat de activarea dopaminei D2D3D4 receptorilor și creșterea activității neonale de oxid de azot (nNOS) în neuronii oxitocinergici, care se proiectează în zone extra-hipotalamice incluzând partea lombosacrală a măduvei spinării, unde neuronii sunt activi și prin nervii parasympatici conduc la activarea nNOS în țesutul erectil. Activarea receptorilor dopaminergici în partea lombosacrală a măduvei spinării și a țesutului erectil este de asemenea implicată în erecție.

Mai mult, au fost identificați neuroni dopaminergici care se deplasează din hipotalamusul caudal pentru a inerva nucleele autonome și somatice în măduva spinării lombosacrale 18, 19. Astfel, este de așteptat ca dopamina să participe la reglementarea componentelor autonome și somatice ale reflexelor penisului.

PVN neuronii oxitocinergici se proiectează la neurohidrofiză și alte zone ale creierului, dar și la medulla oblongata și măduva spinării, unde conduc la activarea neuronilor parasimpatici lumino-sacrali proreectivi care inervază organele genitale.

Căile spinării

Aparent, o cale spinării dopaminergice este de asemenea importantă pentru funcția erectilă. Fibrele imunoreactive la dopamină sunt prezente în lanțul simpatic toracolumbar și, de asemenea, în nucleul parasimpatic lombosacral 20, 21. Mai mult, o dopamină puternică D2 a fost descoperită expresia receptorului în neuronii parasimpatici lombosacrali 22. Suportul suplimentar pentru o cale dopaminergică la nivelul coloanei vertebrale vine din observațiile că la șobolanii cu leziuni ale măduvei spinării la segmentul toracic T8, apomorfina agonistă dopaminergică infuzată sistemic este capabilă să inducă erecția la șobolani printr-un mecanism antagonizat de dopamina D2 receptor antagonist (haloperidol, sulpiridă) și facilitat de o dopamină D1 receptor antagonist (SCH23390) 23. Aceste observații au fost susținute și de observațiile că administrarea intratecală a apomorfinei induce răspunsuri spontane erectile 24.

Căi periferice

Erecția penisului este inițiată prin inhibarea nervilor simpatic și prin activarea nervilor pelviaspatici pelvieni care duc la dilatarea arterială a penisului și relaxarea celulelor musculare netede erectile ale cavernozei corporale. Acest lucru permite umplerea sângelui a sinusoidelor cavernoase și restricționarea fluxului venos, cu capturarea sângelui sub presiune în corpul cavernos. Eliberarea oxidului de azot din nervii parasympatici joacă un rol important pentru relaxare, iar creșterea fluxului sanguin spre penis în timpul erecției stimulează, de asemenea, stratul de celule endoteliale pentru eliberarea oxidului nitric și a altor vasodilatatoare dependente de endoteliu care contribuie la menținerea erecției 25-27.

Spre deosebire de rolul dopaminei în SNC, rolul dopaminei în țesutul erectil periferic este mai puțin clar. Infuzia de dopamină induce erecția la pisici 28, și un antagonist al dopaminei D1 receptorii, SCH23390, inhibă semnificativ creșterea presiunii intracavernoase indusă prin stimularea nervului cavernos la șobolani 29. Dopamina D1 și D2 receptorii sunt exprimați în țesutul erectil de la șobolani și om 30, 31, și clemă de patch-uri a celulelor musculare netede izolate din corpul cavernosului a sugerat că agoniștii dopaminergici și dopaminergici induc relaxarea prin deschiderea canalelor de potasiu activată cu calciu mare 32. Există dovezi pentru exprimarea transportorului de dopamină în celulele endoteliale ale arterelor sistemice 33, 34, dar acest lucru nu a fost încă examinat în celulele endoteliale ale țesutului erectil. În ciuda faptului că dopamina poate fi formată în terminalele nervoase simpatice, sursa dopaminei în țesutul erectil rămâne a fi clarificată și, de asemenea, dacă dopamina implicată în erecție provine din endotel sau din alte structuri ale țesutului erectil.

În concluzie, căile dopaminergice din SNC și din partea lombosacrală a măduvei spinării sunt implicate în funcția erectilă, iar în țesutul erectil există, probabil, și o cale dopaminergică. Acest lucru sugerează că se poate încerca modularea căilor dopaminergice la toate cele trei nivele sau pot fi încercate medicamente hidrofilice care vizează doar căile dopaminergice periferice.

Modularea farmacologică a căilor dopaminergice pentru îmbunătățirea funcției erectile

Agoniști ai receptorilor dopaminei

Primul medicament cu efect dopaminergic care a determinat erecția a fost agonistul receptorului dopaminergic general, apomorfina 12, iar cea mai mare parte a dovezilor legate de efectele pro-erectile a fost obținută pentru agoniștii receptorilor dopaminergici. Există cinci subtipuri principale ale receptorilor dopaminergici D1-D5 grupate ca D1- ca (D1D5) și D2- ca (D2D3 și D4) receptori. Afinitățile de legare sunt descrise pentru agoniștii receptorilor de dopamină din tabel 1, deși acest lucru nu corespunde neapărat efectelor funcționale ale medicamentelor asupra receptorilor respectivi. Unele dintre medicamente sunt numai agoniști parțiali la receptori, ceea ce înseamnă că concentrații mari pot antagoniza ligamentul endogen dopamină. Mai mult, s-au descris homo- și heterodimeri ai receptorilor de dopamină și care pot de asemenea să schimbe atât afinitatea, cât și efectul respectivilor agoniști 35.

Tabelul 1. Afinitate (-log Ki) de agoniști ai receptorilor de dopamină pentru dopamina D1-5 receptori
D1 GaS cAMP ↑, Ca2+D2 Gi/Go cAMP ↓, K+D3 Gi/Go cAMP ↓, K+D4 Gi/Go cAMP ↓, K+D5 GaS AMPc ↑
Dopamina4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
apomorfină5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4-7.8 (PA)
Bromocriptine6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
fenoldopam6.5-7.9--6.5-
cabergolină6.79.0-9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
pergolid5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
ropinirol-8.17.7--
rotigotină5.610.28.47.36.0
Lisurida7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
chinpirol-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quinelorane-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Tabelul a fost construit pe baza informațiilor privind legarea la receptorii dopaminergici umani disponibili în baza de date: www.guidetopharmacology.org deținută de Uniunea Internațională de Farmacologie (IUPHAR) și de Societatea Britanică de Farmacologie, unde pot fi accesate și referințele care furnizează măsurătorile inițiale. Atunci când este dat un interval, acesta reflectă legarea la subpopulațiile subtipului de receptor. În ceea ce privește ABT 724, Ki valorile provin din opera originală 57. Unii dintre agoniști au fost caracterizați ca agoniști parțiali (PA) pe receptori. Proteinele G și căile de transducție a semnalului acoperă doar căile clasice. Pentru o descriere detaliată, consultați textul 35.

Receptorii dopaminici sunt considerați a semna prin căile celulare dependente de proteina G, unde D1Cum ar fi receptorii (D1 și D5) cuplu la GαS proteina și la activare stimulează adenilat ciclaza și crește AMP ciclic, în timp ce D2Cum ar fi receptorii (D2D3 și D4) cuplu la Gαi/ Ga0 proteine ​​și inhibă adenilat ciclaza conducând la scăderea nivelurilor ciclice ale AMP 35, 36. Cu toate acestea, recent, dopamina D1Cum ar fi, de asemenea, a fost găsit că receptorii de tip T cuplează la creșteri ale calciului intracelular, probabil prin Gaq, urmată de activarea fosfolipazei C și eliberarea calciului intracelular de trifosfat de inozitol (IP3) 35, și care poate explica dopamina D1 cresterea indusa de receptori in formarea de calciu si oxid de azot (fig. 1). De asemenea, D2Ca receptori și / sau heterodimeri ai receptorilor de dopamină au fost descriși ca să se cupleze la alte căi de transducție a semnalului atât prin Gβy, cât și prin arrestin 35. Prin urmare, datorită agonismului părtinitor al unora dintre agoniști, efectele funcționale ale agoniștilor cu aparent aceeași afinitate de legare pot diferi considerabil.

apomorfină

Există o literatură extensivă despre apomorfină și funcția sexuală 1, 37. Pe scurt, apomorfina este un agonist general al receptorului de dopamină cu afinitate de legare a receptorului raportată (Ki) pentru receptorii de dopamină după cum urmează:1- ca [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] și D2- ca [D2 (32 nM), D3 (26 nM) și D4 (2.6 nM)] 38 (masa 1). În nucleul supraoptic (SON), MPOA și PVN al hipotalamusului, neuronii oxitocinergici exprimă D2D3 și D4 receptorii și apomorfina a fost sugerată pentru a induce erecția prin activarea lui D2Cum ar fi receptorii PVN 39. Activarea dopaminei spinale D2 receptorii pot juca, de asemenea, un rol în efectul pro-erectil al apomorfinei așa cum s-a menționat mai sus 23. Matsumoto și colab. 40 a constatat că în țesutul izolat de șobolan izolat apomorfina indusă de relaxare pare să implice dopamina D1 și D2 dar autorii au concluzionat că "la dozele sistemice relevante de apomorfină, efectele periferice ale compusului sunt puțin probabil să contribuie la efectele sale pro-erectile la șobolani". Prin urmare, profilul de legare și studiile privind funcția erectilă susțin în principal o implicare a centrului D2Cum ar fi receptorii în efectul pro-erectil al apomorfinei.

Apomorfina a fost dezvoltată pentru tratamentul bolii Parkinson, dar un dezavantaj major este inducerea greaței și a vărsăturilor. Cu toate acestea, prin administrarea sublinguală a apomorfinei, s-a găsit o fereastră terapeutică tolerabilă care permite inducerea erecției și scăderea incidenței efectelor secundare (căscat, greață, vărsături, amețeli, vedere încețoșată, diaforeză, paloare, hipotensiune ușoară și bradicardie) observată de intranasal. administrarea apomorfinei 41. Într-un studiu de fază III al efectului apomorfinei asupra DE cu disfuncție moderată până la severă la 74% dintre bărbați, erecțiile induse de apomorfină au avut loc 10-25 min. după administrare. Mai mult, apomorfina din acest studiu a dus la o erecție adecvată actului sexual în 54.4% contra 33.8% în grupul placebo 42. Cu toate acestea, într-un studiu post-cohortare observațional de cohortă la bărbați 11,185 care prezintă ED în practică generală, principalul motiv pentru oprirea tratamentului cu apomorfină a fost faptul că medicamentul a fost ineficient la 64.7% dintre pacienți 43.

După cum sa menționat, apomorfina are o serie de efecte adverse potențiale. Cel mai frecvent efect secundar al formulării sublinguale a apomorfinei în studiul după punerea pe piață a fost durerea de cap 43, și similar cu hipotensiunea și căscatul, acest efect este probabil previzibil prin efectul asupra receptorilor dopaminergici. Cu toate acestea, apomorfina a fost, de asemenea, prezentată în concentrații scăzute pentru a activa canalele tranzitorii ale receptorilor anricinei 1 (TRPA1) implicate în senzația de durere, inflamație și greață 44, sugerând că legarea în afara țintei contribuie la efectele secundare ale apomorfinei.

Selective dopamine D1 agoniștii receptori și funcția erectilă

În primele studii ale efectului apomorfinei microinjectate în PVN, efectul pro-erectil a fost blocat atât de dopamina D1 receptor antagonist, SCH 23390 și dopamina D2 antagoniști ai receptorilor, haloperidol și (-) - sulpiridă 12. Fenoldopamul este un derivat de benzazepină și un agonist parțial selectiv în primul rând la dopamina D1 receptori (tabelul 1) și nu are o afinitate semnificativă pentru dopamina D2 receptorilor, dar se leagă cu afinitate moderată la a2adrenoceptori. Este înregistrat ca un medicament antihipertensiv în principal pentru tratarea crizelor hipertensive și / sau a bolilor vasculare periferice. Infuzia sistemică de fenoldopam dependent de doză a amplificat creșterile presiunii intracavernoase (o măsură a funcției erectile) provocată de stimularea electrică submaximală a părții distală a nervului cavernos la șobolanii anesteziați 45. Cu toate ca in vitro studiile au arătat o implicare a oxidului nitric în relaxările corpului cavernos, induse de fenoldopam și de o altă dopamină D1 receptor agonist selectiv, A-68930 31, 45, in vivo efectul pro-erectil al fenoldopamului a persistat în prezența unui inhibitor al NOS, sugerând că există un efect pro-erectil direct al fenoldopamului. Cu toate acestea, aceste constatări trebuie să fie confirmate de alte studii și ar fi interesant să se clarifice dacă administrarea locală sau administrarea sistemică a fenoldopamului în animalele constiente intacte și / sau omul conduce la erecție.

Selective dopamine D2 și D3 agoniștii receptori și funcția erectilă

Similar cu apomorfina, dopamina D2/D3 agoniștii, bromocriptina și quinelanul, determină erecții spontane și cresc numărul de evenimente erectile la șobolani 46-48, probabil prin activarea neuronilor oxitocinergici în PVN-ul șobolanilor 47. Dopamina D2 și D3 receptorii au o structură de omologie 50% și s-a dovedit dificil să se obțină compuși selectivi pentru dopamina D3, spre deosebire de D2, receptori 49. Dopamina D2 receptorii au fost ținta pentru tratamentul tulburărilor de mișcare legate de boala Parkinson cu dopamină D.2 agoniști, în timp ce modularea dopaminei D3 receptorilor prezintă interes pentru tratamentul bolii Parkinson, dependenței de droguri și schizofreniei 49, 50. Câțiva dintre agoniștii dopaminergici, de exemplu bromocriptina, cabergolina, pergolidul, ropinirolul și rotigotina, utilizați pentru tratamentul acestei boli, au dopamină D2 Efectele agoniste ale receptorilor (tab 1) și pot fi asociate și cu libidoul crescut (hipersexualitate). Erecția prelungită (> 4 ore) definită ca priapism la om a fost descrisă în rapoartele de caz pentru cabergolină și rotigotină 51, 52 și este devastatoare pentru funcția erectilă. În plus față de efectul asupra dopaminei D2 receptorii, cabergolina și rotigotina, se leagă și antagonizează a1-Adrenoceptorii și antagonismul α1-Adrenoceptorii sunt o cauză frecventă a priapismului 53.

Numărul de studii care examinează efectul dopaminei D2 și D3 agoniștii pentru tratamentul disfuncției sexuale sunt limitați. Într-un studiu deschis în care 13 pacienți au raportat o disfuncție sexuală după ce au început tratamentul antidepresiv, funcția sexuală, măsurată prin utilizarea Scalei de experiență sexuală din Arizona și a scalei Impresia globală clinică de îmbunătățire, a arătat un efect semnificativ asupra ambelor scale la 3 săptămâni după inițierea tratamentului. cu ropinirol 54. Dozele de ropinirol (3-4 mg / zi) din ultimul studiu au fost semnificativ mai mici decât dozele (20-25 mg / zi) descrise pentru a provoca hipersexualitate și impulsuri sexuale la pacienții cu boala Parkinson. 10, 54. Prin urmare, potențialul de tratare a ED de origine mixtă de agoniști selectivi pentru dopamina D2 sau D3 receptorii trebuie să fie explorați, deși ar trebui luate în considerare efectele asupra potențialelor reacții adverse severe cum ar fi comportamentul și tensiunea arterială. Mai mult, ar fi relevant să se efectueze studii randomizate, dublu-orb, utilizând doze mici de agoniști pentru tratarea disfuncției sexuale induse de antidepresiv.

Selective dopamine D4 agoniștii receptori și funcția erectilă

O dopamină selectivă D4 agonist de receptor, PD168077, a fost găsit a induce erecția la șobolani atunci când a fost microinjecționat în PVN 47, 55, 56. Cu toate acestea, prin colorarea pentru Fos în neuronii oxitocinergici din PVN, PD168077, spre deosebire de quineloran, nu a fost găsit să activeze acești neuroni. Mai mult, efectul PD168077 a fost dependent de context; de exemplu, efectul a fost observat în prezența șobolanilor femele receptivi și poate implica dopamina D4 receptor de activare a sistemului oxitocin magnocelular 47.

Apomorfina are o afinitate mare pentru dopamina D4 receptori, dar se leagă și de dopamina D2 receptori cu afinitate mare (tabel 1). Pentru a evita efectele secundare limitate de doză mediate de D2 receptori, de exemplu greață și vărsături, dopamina D4 agoniștii receptorilor, ABT 724 și ABT 670, au fost dezvoltați pentru tratamentul ED. La șobolanii în mișcare liberă s-au măsurat creșterile presiunii intracavernoase și sa demonstrat că ABT 724 administrat subcutanat în doză dependentă a crescut incidența și magnitudinea erecțiilor spontane și aceste răspunsuri au fost mai mari și cu o durată mai lungă în prezența unui PDE5i, sildenafil 57. Injectarea în dihori, ca model preclinic pentru greață și emesis, a arătat că, spre deosebire de o doză selectivă de dopamină D2 receptor agonist, PNU-95666E, ABT 724 în doze destul de mari nu au avut aceste efecte 57. O altă dopamină D4 receptor agonist, ABT 670, cu o biodisponibilitate orală mai bună a fost dezvoltată, dar are o afinitate semnificativ mai mică la dopamina D4 receptori comparativ cu ABT 724 (tabel 1, 58). Administrate subcutanat, incidența erecțiilor penile induse de ABT 670 a fost mai mică decât cea observată la aceeași doză de apomorfină 58. Aceste date sunt de acord cu observațiile că ABT 724 și ABT 670 sunt mai puțin eficiente și au o eficacitate mai mică în comparație cu apomorfina, probabil explicată și prin observațiile că sunt agoniști parțiali la dopamina D4 receptori 57, 58. Dezvoltarea acestor dopamine D4 agoniștii, ABT 724 și ABT 670, au ajuns, respectiv, la studiile de fază I și faza II. Prin urmare, în ciuda aparent mai puțin efecte adverse cu ABT 724 și ABT 670 în comparație cu apomorfina, potența și eficacitatea au fost mai mici. Aici, de asemenea, constatarea că efectul asupra funcției erectile a dopaminei D4 receptorii este dependent de context poate juca un rol pentru rezultatul.

Selective dopamine D5 agoniștii receptori și funcția erectilă

Informații privind efectul dopaminei D5 receptorilor agoniști asupra funcției sexuale este limitată. Au fost efectuate mai multe studii pentru a identifica zonele de exprimare a dopaminei D5 receptori. Dopamina D5 receptorul este exprimat în hipotalamus și în nucleul parafascicular al talamusului din creierul șobolanului și al ființei umane. Zonele diferite de expresie pentru dopamina D5 receptori contra alți receptori ai dopaminei sugerează că dopamina D5 receptorii joacă un rol ca regulator și integrator al funcției dopaminergice 59. Dopamina D5 receptorii sunt de asemenea exprimați în alte zone ale creierului, de exemplu substantia nigra-pars compacta, striatum, cortexul cerebral, nucleul accumbens și tuberculul olfactiv 60. Un raport recent a arătat că eliminarea dopaminei D5 receptorii diminuează receptivitatea sexuală la șoarecii de sex feminin și la bărbați influențează efectele recompensatoare ale intromisiei penisului pre-ejaculator 61. Reducerea interesului sexual, probleme ED și ejaculatorii sunt prezente la pacienții cu antipsihotice 62. Prin urmare, o dopamină D5 receptor agonist ar putea fi un supliment pentru a îmbunătăți dispoziția sexuală și, probabil, libidou la acești pacienți.

În rezumat, stimularea agonistă a receptorilor dopaminergici este o cale de urmat pentru a obține efecte pro-erectile și atât receptorii centrali și periferici ai dopaminei sunt ținte potențiale pentru tratamentul ED. Se pare că efectele erectile depind de activarea dopaminei D2D3D4 receptori în SNC și în periferie, în principal dependent de dopamina D1 activarea receptorilor în corpul cavernos (fig. 1). Deși apomorfina a apărut ca un medicament promițător pentru tratamentul ED, ea reprezintă prima generație. Cerința pentru următoarea generație va fi aceea că candidații de droguri au cel puțin aceeași eficacitate la, de exemplu, D3/D4 receptori și, în același timp, să evite efectele secundare ale apomorfinei.

Antagoniști ai receptorilor dopaminergici și a funcției erectile

Antipsihotice și funcția erectilă

Cele mai multe medicamente antipsihotice se leagă și antagonizează efectul dopaminei la dopamina D2 receptori, de exemplu haloperidol. Prin urmare, medicamentele antipsihotice mai vechi sunt adesea asociate cu scăderea erecției și anorgasmiei la 30-60% dintre pacienți, în timp ce noile antipsihotice par să aibă incidență mai mică a disfuncției sexuale 5, 62. Dintre noii antipsihotici, risperidona pare să aibă cea mai mare rată de disfuncție sexuală, în timp ce datele privind aripiprazolul și ziprasidona nu sunt suficiente. Un studiu pilot care schimba tratamentul dintre antipsihoticele atipice, risperidona, amisulprida și olanzapina la aripiprazol a îmbunătățit aparent performanța sexuală la o populație mică de pacienți 63, dar acest lucru trebuie confirmat prin studii cu un număr mai mare de pacienți.

Este dificilă separarea bolii de efectul medicamentului și obținerea de informații fiabile de la pacienții cu boli psihotice. Astfel, disfuncția sexuală asociată cu tratamentul antipsihotic afectează nu numai funcția erectilă, ci și reduce libidoul, cauzează ejacularea retrogradă și reduce excitarea sexuală și satisfacția sexuală generală. O revizuire recentă a studiului Cochrane a examinat posibilitățile de intervenție împotriva disfuncției sexuale la pacienții tratați cu antipsihotice și a sugerat că trecerea la olanzapină poate îmbunătăți funcționarea sexuală atât la bărbați, cât și la femei 64. Cu toate acestea, aceste rezultate s-au bazat pe un mic studiu deschis, iar o altă posibilitate este de a trata pacienții cu schizofrenie și ED cu sildenafil, dar din nou dovezile sunt rare 64.

Buspironă

Buspirona este un medicament anxiolitic cu o mai mică afecțiune a funcției sexuale în comparație cu SSRI și poate chiar să inverseze disfuncția sexuală asociată cu tratamentul cu SSRI 65, 66. Buspirona este un agonist parțial pe 5-hidroxitriptamina tip 1A (5-HT1A receptorii), dar ambii buspirone și principalii 5-și 6-hidroxilmetaboliți se leagă de dopamina D3 și D4 receptori cu afinități comparabile cu legarea la 5-HT1A receptori și aceștia funcționează ca antagoniști atât la dopamina D3 și D4 receptori 67. Activarea 5-HT1A receptorii de către agoniști, de exemplu 8-OH-DPAT, inhibă erecția penisului la șobolani, în timp ce antagoniștii acestui receptor sporesc efectul pro-erectil acut al apomorfinei și fluoxetinei administrate subcutanat 68. Prin urmare, mai puțină afecțiune a funcției erectile observată cu buspironă contra SSRI poate fi atribuit, probabil, buspironului care acționează ca antagonist pe 5-HT1A dar vor fi necesare studii suplimentare pentru a înțelege pe deplin mecanismul care stă la baza efectului buspironei contra SSRI privind funcția erectilă.

Medicamente care măresc conținutul de dopamină sinaptică

Conținutul de dopamină sinaptică poate fi crescut fie prin eliberarea crescută a dopaminei, prin inhibarea transportorului de recaptare a dopaminei (DAT), fie prin blocarea distrugerii dopaminei prin inhibarea catechol-O-Metîiltransferaza (COMT) sau inhibitori ai monoaminoxidazei (MAO) de tip B.

Eliberarea dopaminei

Amantadina

Medicamentul antiviral amantadină stimulează eliberarea dopaminei din terminalele nervoase și inhibă recaptarea dopaminei în neuronul presinaptic. În plus, este un antagonist slab la N-metil-d- receptorii aspartat (NMDA). În ciuda unui timp de înjumătățire lung de 10-15 ore la om, se crede că efectele sunt de scurtă durată, deoarece există o toleranță la medicament. În mai multe cazuri raportate în care bărbații și femeile erau în tratament cu antidepresive, de exemplu fluoxetină și paroxetină, s-a raportat că adăugarea tratamentului cu amantadină a inversat disfuncția sexuală (anorgasm, ED) 10, 69. Cu toate acestea, studiile randomizate vor fi necesare pentru a evalua dacă amantadina este de fapt utilă pentru inversarea disfuncției sexuale la pacienții tratați cu antidepresive.

Amfetamina și metamfetamina

Metamfetamina orală este utilizată pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție și, de asemenea, ca medicament recreativ. Amfetamina a fost raportată că trezește comportamentul sexual 70. Amfetamina este asociată cu eliberarea crescută de dopamină, dar și cu eliberarea crescută a noradrenalinei din nervii simpatic, care va duce la constricția arterelor penisului și a corpului cavernos 71. Prin urmare, abuzul de metamfetamină și / sau utilizarea cronică conduc adesea la ED, un efect care poate fi, de asemenea, reprodus la șobolani 72. PDE5i, de exemplu tadalafil, îmbunătățește funcția erectilă la șobolanii tratați cronică cu metamfetamină 72, iar acest lucru poate explica folosirea recreațională care combină metamfetamina / amfetamina cu aportul unui PDE5i 73, 74.

Acid clavulanic

Acidul clavulanic este un inhibitor al beta-lactamazei și este utilizat adesea în combinație cu penicilina pentru a preveni descompunerea penicilinei, de exemplu amoxicilina, prin beta-lactamază bacteriană. Acidul clavulanic este activ pe cale orală și stabil și aproximativ 25% atinge lichidul cefalorahidian la om. Testarea primatelor neumane cu acid clavulanic a determinat creșterea excitării sexuale 75și, prin urmare, medicamentul a fost testat la șobolani masculi expuși la șobolani femele aduși în est comportament sexual prin injectarea a 50 μg de benzoat de estradiol și a fost măsurat numărul de intromisiuni și ejaculații 76. Timpul de înjumătățire prin eliminare al acidului clavulanic este de aproximativ 1 oră 77, dar a fost observată doar o activitate acută pro-sexuală minoră la cea mai mare doză administrată. Cu toate acestea, după 7 zile de tratament, acidul clavulanic a crescut atât numărul ejaculărilor, cât și intromisiile, în timp ce SSRI, paroxetina, a redus activitatea sexuală 76. Aparent, acidul clavulanic nu se leagă de o serie de receptori clasici de neurotransmițători 75, dar în liniile celulare neuronale cultivate (celule PC12 și SH-SY5Y) stimularea cu o concentrație relativ mare de acid clavulanic (100 μM) a crescut eliberarea de dopamină, probabil prin legarea la două proteine ​​de importanță pentru neurosecreție și transportul veziculelor 78. Concentrațiile cerebrospinale așteptate de acid clavulanic cu efecte anxiolitice și erectile sunt în intervalul 1-10 pM 75. Acest mecanism ar putea juca un rol a fost susținut și de observațiile pe care le-a făcut o dopamină D2 receptor antagonist antagonizează efectul pro-erectil al acidului clavulanic la șobolani 79. În ultimul studiu, efectul acidului clavulanic administrat prin injecție intraperitoneală a fost comparat cu apomorfina și, în timp ce apomorfina a indus creșteri dependente de concentrație a numărului de erecții spontane, curba concentrație-răspuns pentru acidul clavulanic a fost în formă de clopot cu efect maxim la 1 mg / kg și apoi scăderea cu doze mai mari 80. Autorii au sugerat că, în plus față de creșterea eliberării dopaminei, acidul clavulanic poate crește, de asemenea, eliberarea de serotonină care acționează la 5-HT2C receptori, deoarece mianserina a antagonizat, de asemenea, efectul pro-erectil al acidului clavulanic. Un studiu de fază II a fost planificat pentru examinarea eficacității clavulanice la pacienți, dar a fost suspendat 11. O serie de probleme rămân de rezolvat pentru acidul clavulanic, incluzând țintă (țintă) implicate în efectul pro-erectil și o explicație pentru curba doză-răspuns în formă de clopot pentru acidul clavulanic pe funcția erectilă.

Inhibarea transportorului de recaptare a dopaminei

Cocaină

Drogurile dependente, incluzând cocaina, se crede în mod normal că sporesc dopamina în circuitul de recompensă / întărire mesotelencefalic al pre-creierului, în principal în nucleul accumbens 81, dar alte căi observate prin imagistica de rezonanță magnetică, incluzând caudatul cortex subcalozal, putamenul, creierul bazal, creierul, thalamusul, insula, hipocampul, giracul parahipocampal, cingulatul, cortexul temporal, cortexul parietal, cortexul extra-striatal și pons joacă un rol important în consumul de cocaină 82. Mai mult, farmacocinetica și penetrarea rapidă la SNC joacă un rol important pentru abuzul de cocaină 83. Cocaina inhibă transportatorii pre-sinaptici pentru noradrenalină (NET), dopamină (DAT) și serotonină (SERT), care măresc concentrațiile sinaptice ale noradrenalinei, dopaminei și serotoninei. Cocaina poate crește excitarea sexuală și poate duce la erecția penisului 84, dar utilizarea cronică a cocainei este asociată cu ED la om 85. D1/D5 antagoniști precum SCH39166 (ecopipam) pot atenua efectele euforice ale cocainei 86. Cocaina administrată central inhibă aparent erecția penisului la șobolani prin neurotransmisia noradrenergică, activând α-adrenoceptorii în hipocampus 87. La nivel periferic, disfuncția endotelială indusă de cocaină, cu formarea crescută a endotelinei-1 și a oxidului nitric redus și a vasoconstricției, a fost găsită ca a contribui la ED-ul indus de cocaină 85. Aceste descoperiri arată o bună legătură între funcția erectilă normală a zonelor activate de creier și zonele activate de creierul cocainei, ceea ce sugerează că medicamentele pentru îmbunătățirea funcției erectile cu efect asupra transportatorilor de monoamină ar trebui să aibă selectivitate pentru transportorul de dopamină. Mai mult, un medicament fără un debut rapid al inhibării recaptării dopaminei ar trebui să vizeze evitarea abuzurilor observate pentru cocaină.

Bupropion

Antidepresivele acționează în mod diferit asupra transportatorilor de monoamină. Selectivitatea este ridicată pentru inhibarea SERT de SSRI, de exemplu fluoxetină, iar aceste medicamente sunt adesea asociate cu disfuncție sexuală. Depresia prin ea însăși face dificilă separarea efectului bolii de efectul aditiv al medicamentelor. Tulburările de dispoziție pot duce la lipsa de interes și la retragerea emoțională de la partenerul sexual. Antidepresivele pot avea numeroase efecte asupra funcției sexuale, incluzând dorința sexuală redusă, dificultăți de erecție și problemele de orgasm. SSRI și venlafaxina pot afecta negativ toate etapele ciclului de reacție sexuală masculină (dorință / excitare-excitare-orgasm). După cum s-a rezumat pe baza a cincisprezece studii randomizate, bupropionul, nefazodona și mirtazapina au rate mai scăzute de disfuncție sexuală decât ISRS 9, 88, și bupropionul poate fi utilizat pentru a atenua simptomele sexuale cauzate de alte medicamente antidepresive 89, 90. Bupropionul este până acum singurul antidepresiv cu o anumită selectivitate pentru DAT peste NET și SERT cu Ki valorile (nM) de, respectiv, 526, 52,600 și 9100 pentru cei trei transportatori. Infuzarea bupropionului în MPOA la șobolani a crescut dopamina măsurată prin microdializă și a provocat erecții penisului la șobolani 91, dar a trebuit aplicată o concentrație destul de mare (10 mM) de bupropion pentru a observa efectul 91 sugerând fie că MPOA nu este locația principală în care acționează bupropionul, fie că medicamentul în timpul perfuziei acute activează alte căi anti-erectile. Într-adevăr, administrarea sistemică acută de bupropion a redus erecțiile penisului la șobolani, în timp ce tratamentul cu bupropion timp de 14 zile (tratament cronic) nu a fost asociat cu modificări ale erecțiilor penisului la șobolani, ceea ce a fost în contrast cu tratamentul cu fluoxetină sau desipramină, un inhibitor în principal al NET 92. Aceste constatări sugerează că nu numai o reglare în sus a dopaminei în cleștele sinaptice este probabil suficientă pentru a explica un efect pro-erectil. Schimbările în conținutul de dopamină sunt asociate cu expresia modificată a receptorului dopaminic 35, 93 și pot explica diferențele în ceea ce privește efectele acute și cronice asupra funcției erectile a inhibitorilor cu acțiune centrală ai transportorilor de monoamină.

Defalcarea dopaminei

selegiline

Selegilina este un inhibitor selectiv, ireversibil al MAO B și utilizat singur sau în asociere cu levodopa în tratamentul bolii Parkinson. Inhibarea MAO B va întârzia degradarea și va prelungi acțiunea dopaminei. Selegilina suferă metabolism până la amfetamină și metamfetamină, care poate contribui, de asemenea, la efectele farmacologice asupra funcției erectile, așa cum este descris mai sus pentru amfetamină și metamfetamină. Selegilina îmbunătățește efectul dopaminei în PVN la șobolani 94. Prin urmare, selegilina sau vehiculul au fost aplicate timp de 3 săptămâni pentru tratamentul disfuncției sexuale la pacienții tratați cu antipsihotice în cadrul unui studiu crossover controlat cu placebo. În afară de reducerea prolactinei indusă de selegilină, nu a existat nicio diferență în funcția sexuală în comparație cu perioada de tratament placebo 95.

catecolicăO-Metiltransferazei

Inhibitorii COMT entacaponei și tolcaponei sunt folosiți ca adjuvant la levodopa pentru deteriorarea la sfârșitul dozei în boala Parkinson și cresc disponibilitatea levodopa în creier. Doar tolcapona pătrunde în creier și crește dopamina în cortexul pre-frontal și în hipocampul ventral, dar acest efect este mai pronunțat la femele comparativ cu șobolanii masculi. 96. Cu toate acestea, nu este clar dacă inhibarea COMT periferică crescând, de asemenea, noradrenalina va contracara efectul central al creșterii dopaminei asupra funcției sexuale și acest lucru trebuie să fie clarificat.

Modularea căilor dopaminergice și a ejaculării

La examinarea medicamentelor pentru tratamentul ED, efectul asupra ejaculării este, de asemenea, extrem de relevant. Fiziologia și farmacologia ejaculării au fost recent examinate pe larg 97, 98, și aici este doar o scurtă descriere a rolului căilor dopaminergice în ejaculare. Calea incertohidotalamică care include MPOA pare să fie implicată în controlul răspunsului ejaculator. În ambele cazuri, creșterea nivelurilor de dopamină extracelulară în MPOA și injectarea de apomorfină în MPOA induce scurtarea latenței ejaculării cu un număr crescut de ejaculări și o rată de copulare la șobolanii masculi 97. Dopamina D3 receptorul pare să joace un rol important, ca D2/D3 receptor agonist 7-hidroxi-N,N-di-n-Protil-2-aminotetralina (7-OH-DPAT) îmbunătățește comportamentul ejaculator, în timp ce blocarea dopaminei D3 receptorii cu antagoniști foarte selectivi prelungesc latența ejacularii și perioada refractară post-ejaculatorie 99. Prin urmare, D3 antagoniștii receptorului au fost, de asemenea, propuși pentru tratamentul ejaculării premature 97, deși 7-OH-DPAT a prezentat o recuperare parțială a reflexelor ejaculatorii într-un model de leziune a contuziei maduvei spinării 100. Polimorfismul cu un număr crescut de repetări ale genei transporterului DAT1 a fost sugerat a fi legat de ejacularea prematură umană 101, în timp ce este mai puțin clar dacă un inhibitor al DAT, bupropion, în concentrații terapeutice afectează ejacularea. Dapoxetina și ISRS în afara etichetei sunt eficace și sigure pentru tratamentul ejaculării premature, în timp ce rămâne să fie investigat la om dacă ar exista un efect benefic al dopaminei D3 receptori. Căile implicate în ejaculare sunt încă incomplet înțeles 98, și având în vedere că medicamentele modifică în mod specific căile dopaminergice pentru tratamentul ED, ar fi relevant să examinăm și efectul asupra ejaculării în sănătate și boli, pentru a asigura funcția sexuală globală.

Modularea căilor dopaminergice și a nevoilor nesatisfăcute la pacienții cu disfuncție erectilă

În ciuda faptului că inhibitorii PDE5 sunt medicamente eficace, există încă populații mari de pacienți în care acest tratament este insuficient sau poate fi optimizat, inclusiv pacienți cu ED care suferă de diabet, sindrom metabolic, boală neurodegenerativă și pacienți care au suferit prostatectomie radicală care afectează nervii cavernoși. În cele ce urmează, ne-am concentrat pe diabet și boala neurodegenerativă în care găsim medicamente care modulează căile dopaminergice. Multe dintre considerațiile privind sindromul metabolic sunt similare cu cele ale diabetului, în timp ce leziunile nervoase legate de prostatectomia radicală sau chirurgia pelvină necesită alte abordări și acest lucru a fost abordat în altă parte 102.

Diabetul și funcția erectilă

Diabetul este asociat cu un risc semnificativ mai mare de ED decât în ​​populația generală 103-105. În clinicile care tratează ED, prevalența diabetului ca comorbiditate este 20-25% 106. Controlul glicemic intens reduce prevalența ED 10 ani mai târziu la bărbații tineri cu diabet de tip 1 107. Cu toate acestea, există o lipsă de eficacitate a inhibitorilor PDE5 la 50% dintre pacienții care suferă de diabet și ED 8, 108-110. Aceste observații sugerează că, în afară de afecțiunea țesutului periferic implicat în erecție, diabetul afectează și interacțiunea complexă a nervilor senzoriali și autonomici implicați în erecție.

Afecțiunea țesutului erectil și a nervilor parasympatici periferici în diabet este bine descrisă. Pe scurt, disfuncția endotelială, disfuncția musculară netedă și neuropatia autonomă au fost descrise la șobolani diabetici și în țesut izolat de la bărbați diabetici 111, 112 (vezi Ref. 5). Mai mult, hipogonadismul este mai răspândit la pacienții cu diabet zaharat și ED în comparație cu cei fără diabet cu ED. Datorită lipsei eficacității inhibitorilor PDE5, suplimentarea cu testosteron și, de asemenea, medicamente care vizează calea kinazei Rho a fost investigată și testată la pacienții cu ED și diabet 113-115.

Afecțiunea diabetului de căile centrale implicate în funcția erectilă este mai puțin descrisă. Cu toate acestea, prevalența ED la pacienții cu neuropatie diabetică este aproape de 100% 116. La șobolanii cu dezvoltare spontană a diabetului zaharat, șobolanul BB / WOR, atât neuropatiile centrale cât și periferice, a fost găsit implicat în disfuncția sexuală 117. S-a sugerat că reducerea fluxului microvascular joacă un rol pentru dezvoltarea neuropatiei periferice asociată cu ED 118. Alte mecanisme par să joace, de asemenea, un rol. La șobolanii diabetici de tip 1 indusă de streptozotocină, erecția indusă de NMDA a fost investigată prin injectare directă în PVN 119. NMDA stimulează aceleași căi oxitocinergice ca și dopamina și a existat ED și o reducere a expresiei NOS neuronale în PVN 119. Autorii au descoperit ca atat exercitiul fizic cat si tratamentul cu angiotensina II de tip 1 (AT1), antagoniștii receptorului îmbunătățesc funcția erectilă în modelul diabetic de șobolan indus de streptozocină 120, 121, dar efectul medicamentelor dopaminergice asupra funcției erectile rămâne să fie investigat pe modele animale cu diabet zaharat.

Există dovezi care susțin că diabetul afectează căile dopaminergice centrale și duce la boli. Riscul bolii Parkinson a fost de ~ 40% mai mare la pacienții cu diabet decât la pacienții fără diabet 122, și rezistența la insulină din creierul creierului-knockout specifică a receptorului de insulină induce creșterea nivelului de monoaminoxidază tip B, creșterea turnover-ului dopaminei și scăderea eliberării dopaminei 123. La șoareci cu diabet zaharat indus de grăsimi mari, există o pierdere de neuroni dopaminergici 124. Aceste constatări sugerează că afecțiunea căilor dopaminergice în diabet poate juca, de asemenea, un rol în ED. Cu toate acestea, agonistul dopaminergic cu acțiune centrală, apomorfina, a indus un efect comparabil cu placebo la pacienții cu diabet zaharat și ED, iar răspunsul tipic a fost tânăr și cu un control glicemic bun 125. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a înțelege dacă modularea căilor dopaminergice nu numai la nivelul central, dar și la nivelul periferic poate restabili funcția erectilă în diabet.

Boala neurodegenerativă și disfuncția erectilă

Efectele bolilor neurodegenerative, ale bolii Parkinson și ale bolii Alzheimer asupra disfuncției sexuale și tratamentului recomandat au fost recent examinate de alții 126. Disfuncția sexuală este frecventă la pacienții cu aceste afecțiuni, iar ED este considerată una dintre cele mai dureroase asociate dizabilități 127. PDE5i și apomorfina sunt eficiente la majoritatea pacienților cu boala Parkinson și ED 42, deși vor fi necesare doze mai mari decât cele recomandate de apomorfină 127. După cum sa menționat în legătură cu diferitele medicamente dopaminergice din secțiunile de mai sus, trebuie tratată și hipersexualitatea indusă de medicamente pentru a oferi un tratament optim cu medicamente dopaminergice în boala Parkinson.

Concluzii și perspective

Ne-am concentrat asupra modulației căii dopaminergice pentru tratamentul ED. O serie de agoniști dopaminergici au efect asupra funcției erectile la rozătoare cu activarea centrală a dopaminei D2Cum ar fi receptorii și mai ales D1Cum ar fi receptorii din țesutul erectil. Fereastra terapeutică pentru apomorfina agonistă a dopaminei generale este îngustă și în principal acționează asupra receptorilor centrali ai dopaminei. Prin urmare, apomorfina sa dovedit a eșua la pacienții cu ED și diabet și a fi mai puțin eficace în comparație cu inhibitorii PDE5. Prezentarea MiniReview a literaturii propune ca modularea căilor dopaminergice să ofere posibilitatea de a îmbunătăți tratamentul ED. Cu toate acestea, acest lucru poate necesita o abordare nouă orientată spre calea dopaminergică la diferite niveluri ale arcadei reflexe penisului. Mai mult, testarea suplimentară a medicamentelor dopaminergice la modelele animale pentru diabet, sindrom metabolic și / sau boală neurodegenerativă ar fi relevantă.

Mulţumiri

Ulf Simonsen face parte din MEMBRANES, Universitatea Aarhus, iar Simon Comerma-Steffensen a fost susținut de un grant de doctorat de la Universitatea Aarhus.

Conflictul de interese

Autorii nu declară nici un conflict de interese.

  1. 1Andersson KE. Mecanismele de erecție a penisului și baza pentru tratamentul farmacologic al disfuncției erectile. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Controlul central al erecției penisului: re-vizitarea rolului oxitocinei și interacțiunea acesteia cu dopamina și acidul glutamic la șobolanii de sex masculin. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Rolul antiretiletic al sistemului nervos simpatic la șobolani. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Activitatea sintetazei de oxid nitric și endotelial de oxid de azot în țesutul erectil al penisului de șobolan. Cell Tissue Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS și colab. Anatomia, fiziologia și patofiziologia disfuncției erectile. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA și colab. Avanafil pentru tratamentul disfuncției erectile: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la bărbații cu diabet zaharat. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S și colab. SOP tratamentul conservator (medical și mecanic) al disfuncției erectile. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J și colab. Recomandările Princeton III Consens pentru gestionarea disfuncției erectile și a bolilor cardiovasculare. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Strategii pentru gestionarea disfuncției sexuale induse de antidepresiv: revizuirea sistematică a studiilor randomizate controlate. J Affect Disord 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Utilizarea agenților farmacologici monoaminici în tratamentul disfuncției sexuale: dovezi din literatură. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Vârful TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Medicamente emergente pentru tratamentul disfuncției erectile. Expert Opin Emerg Drugs 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfină indusă de erecție și căscat penis: locul de acțiune în creier. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Farmacologia și farmacocinetica clinică a SL apomorfinei. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Leziunea nucleului paraventricular previne căderea și erecția penisului indusă de apomorfină și oxitocină, dar nu de ACTH la șobolani. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Neurotransmisia dopaminergică la nucleul paraventricular al hipotalamusului în reglarea centrală a erecției penisului la șobolan. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamina și serotonina: influențe asupra comportamentului sexual masculin. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Dovezi ale unui sistem neuron de dopamină incerto-hipotalamic la șobolan. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Organizarea neuronilor dopaminergici diencefalici care se proiectează în măduva spinării la șobolan. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Originea și terminarea sistemului de dopamină diencefalo-spinal la șobolan. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Sistemul dopaminergic spinal al studiului la șobolan: lumină și microscopie electronică utilizând un antiser împotriva dopaminei, cu accent deosebit pe incidența sinaptică. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Distribuția imunoreactivității dopaminei la măduva spinării de șobolan, pisică și maimuță. J. Comp. Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Localizarea receptorului de dopamină D2 în măduva spinării de șobolan identificată cu imunocitochimie și hibridizare in situ. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamina și funcția sexuală masculină. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L și colab. Efectul procretil al spomalinei apomorfinei la șobolanii anesteziați. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL și colab. Fosforilarea dependentă de Akt a sintazei oxidului de azot endotelial mediază erecția penisului. Proc Natl Acad Sci SUA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Penisul arterelor și erecție. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Vasodilatația provocată de flux este blocată în arterele penisului de la șobolani grași diabetici Zucker. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Fiziologia erecției și gestionarea farmacologică a impotenței. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Modularea periferică a receptorilor dopaminergici afectează răspunsurile erectile la șobolani. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A și colab. Localizarea receptorilor dopaminergici periferici D1 și D2 în corpul cavernosului de șobolan. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G și colab. Activitatea relaxantă periferică a apomorfinei și a unui agonist al receptorului selectiv D1 pe benzi de corp din corpul cavernos. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, așa că eu, Park JK, Lee SW. Efectele agoniștilor receptorilor de dopamină asupra canalelor BK Ca și a mecanismului de transducție a semnalului în celulele mușchiului neted cavernosal. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamina de transport cu membrană plasmatică (DAT) la timus și splină de șobolan: un studiu imunochimic și imunohistochimic. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M și colab. Dopamina vasculară intrinsecă - un modulator cheie al vasodilatării induse de hipoxie în vasele splancice. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Receptori dopaminici - IUPHAR Revizuirea 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kewabian JW. Clasele multiple de receptori ai dopaminei în sistemul nervos central al mamiferelor: implicarea adenilil ciclazei sensibile la dopamină. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Probleme-cheie din studiile clinice de apomorfină SL. World J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB și colab. Mecanisme centrale care reglează erecția penisului la șobolanii conștienți: sistemele dopaminergice legate de efectul procretil al apomorfinei. J. Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Interacțiunile dintre dopamină și oxitocină în controlul comportamentului sexual. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Efecte in vitro și in vivo de către apomorfină în corpul cavernos al șobolanilor. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Recuperarea funcției erectile prin administrarea orală a apomorfinei. Urologie 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Rolul apomorfinei SL în tratamentul disfuncției erectile masculine. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Examinarea siguranței și utilizării apomorfinei prescrise în practica generală în Anglia ca tratament pentru disfuncția erectilă. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorfina este un modulator bimodal al canalelor TRPA1. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Interacțiunea dintre oxidul nitric și transmisia dopaminergică în controlul periferic al erecției penisului. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpur AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Modificări ale erecției penile induse de bromocriptină prin litiu cronic la șobolani. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Dopamine-oxitocină interacțiuni în erecția penisului. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Influența dihidroergotoxinei, bromocriptinei și ergotaminei asupra erecției penisului la șobolani Wistar. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Dopamine liganzi ai receptorilor D3 pentru tratamentul dependentei de droguri: actualizare pe recentele descoperiri. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E și colab. Receptorul dopaminic D3: o țintă terapeutică pentru tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice. SNC Neurol Disord Targets pentru consumul de stupefiante 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapism secundar tratamentului datorat cabergolinei: prima descriere a acestei asocieri]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R și colab. Priapismul și hipersexualitatea asociate cu rotigotina la un pacient parinzian în vârstă: un raport de caz. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenergice alfa-blocante: o cauză rară și neprevăzută a priapismului. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirolul pentru disfuncția sexuală indusă de antidepresiv. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C și colab. PIP3EA și PD-168077, doi agoniști selectivi ai dopaminei D4, induc erecția penisului la șobolanii masculi: locul și mecanismul de acțiune în creier. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, un agonist selectiv al dopaminei D4, induce erecția penisului când este injectat în nucleul paraventricular al șobolanilor masculi. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P și colab. Activarea receptorilor de dopamină D4 de către ABT-724 induce erecția penisului la șobolani. Proc Natl Acad Sci SUA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ și colab. Descoperirea lui 3-metil-N- 1-oxy-3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahidro-2'H- [2,4'-bipiridină] -1'-ilmetil) benzamidă (ABT-670), agonist dopaminergic D4 biodisponibil oral pentru tratamentul disfuncției erectile. J. Med. Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damasc SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Distribuția ARNm receptorului de dopamină D5 în creierul de șobolan. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Receptorii dopaminici D5 ai creierului și creierului uman. Neuroştiinţe 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez-Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Receptorul dopamină D5 modulează comportamentul sexual masculin și feminin la șoareci. Psychopharmacology 2005;180: 206-14.
  62. 62Young SL, Taylor M, Lawrie SM. "În primul rând nu face rău". O revizuire sistematică a prevalenței și gestionării efectelor adverse antipsihotice. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Modificări ale funcției sexuale și ale hormonilor axonului gonadal după trecerea la aripiprazol la pacienții cu schizofrenie masculină: un studiu pilot prospectiv. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Managementul disfuncțiilor sexuale datorate terapiei cu medicamente antipsihotice. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Efectul buspironei asupra disfuncției sexuale la pacienții deprimați tratați cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat al buspironului în asociere cu un ISRS la pacienții cu depresie refractară la tratament. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR și colab. Modificarea administrării cocainei prin buspironă (Buspar®): implicarea potențială a receptorilor de dopamină D3 și D4. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Implicarea receptorului post-sinaptic 5-HT1A în căscatul și erecțiile penisului induse de apomorfină, fizostigmină și mCPP la șobolani. Psychopharmacology 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Tratamentul anorgasmiei induse de fluoxetină cu amantadină. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Efectele clinice ale amfetaminei și L-DOPA asupra sexualității și agresivității. Compr Psihiatrie 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI și colab. Stimulanții sistemului nervos central de tip amfetamină eliberează norepinefrina mai puternic decât eliberează dopamina și serotonina. Synapse 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Efectul metamfetaminei asupra unui model animal de funcție erectilă. Andrologie 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S și colab. Utilizarea metamfetaminei și sildenafilului (Viagra) este legată de sexul analitic receptiv și insertiv neprotejat, respectiv, la un eșantion de bărbați care fac sex cu bărbații. Sex Transm Infect 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Utilizarea medicamentelor ilicite și a medicamentelor cu disfuncție erectilă și infecția HIV ulterioară în rândul bărbaților homosexuali din Sydney, Australia. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT și colab. Acid clavulanic: un inhibitor competitiv al beta-lactamazelor cu activitate anxiolitice nouă și efecte secundare minime. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Acidul clavulanic stimulează comportamentul sexual la șobolanii de sex masculin. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Penetrarea clavulanatului de potasiu / ticarcillin sodiu în lichidul cefalorahidian la pacienții neurochirurgicale]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Acidul clavulanic mărește eliberarea de dopamină în celulele neuronale printr-un mecanism care implică trafic intensiv de vezicule. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Agoniștii receptorilor de tip dopamină D2 induc erecția penisului la șobolanii masculi: rolul diferențial al receptorilor D2, D3 și D4 în nucleul paraventricular al hipotalamusului. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Acul clavulanic induce erecția și căscarea penisului la șobolanii masculi: comparație cu apomorfina. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Baza neurală a poftei de droguri: o teorie de stimulare-sensibilizare a dependenței. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD și colab. Efectele acute ale cocainei asupra activității și emoției creierului uman. Neuron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Transportul direct al cocainei din cavitatea nazală către creier după administrarea cocainei intranazale la șobolani. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. Complicațiile medicale ale abuzului de cocaină. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC și colab. Mecanisme periferice ale disfuncției erectile la un model de șobolan de consum cronic cronic. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Glue P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S și colab. Atenuarea efectelor euforice ale cocainei de către dopamina D1 / D5 antagonist ecopipam (SCH 39166). Arch Gen Psihiatrie 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hipocampal neurotransmisia noradrenergică în desincronizarea EEG concurentă și inhibarea erecției penile induse de cocaină la șobolan. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, regele BR, Bolden-Watson C, carte MJ, Segraves RT, Richard N și colab. O comparație placebo-controlată a efectelor asupra funcționării sexuale a eliberării susținute cu bupropion și a fluoxetinei. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Eliberarea susținută de bupropion ca tratament pentru efectele secundare induse de SSRI. J Sex Teritoriu 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategii pentru gestionarea disfuncției sexuale induse de medicamente antidepresive. Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N. și colab. Dovezi directe privind acțiunile facilitare ale dopaminei în zona preoptică mediană a erecțiilor reflexive și necontacte la șobolanii masculi. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. O abordare nouă pentru prezicerea disfuncției sexuale induse de antidepresiv la șobolani. Psychopharmacology 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fiziologia, semnalizarea și farmacologia receptorilor dopaminergici. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegilina sporește activitatea erectilă indusă de injectarea de dopamină în nucleul paraventricular al hipotalamusului la șobolanii anesteziați. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegilina în tratamentul disfuncției sexuale la pacienții schizofrenici menținuți pe neuroleptice: un studiu pilot. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Efectele dimorfei sexuale ale cateco-O-Metîiltransferaza (COMT) asupra metabolismului dopaminei în regiuni ale creierului multiplu. PLoS ONE 2013;8: e61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Farmacologie pentru tratamentul ejacularii premature. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Fiziologia și farmacologia ejacularii. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Întârzierea ejaculării indusă de SB-277011, un antagonist selectiv al dopaminei D3, la șobolan. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Contracția cronică a coloanei vertebrale a măduvei spinării afectează reflexele ejaculatorii la șobolanii masculi: recuperarea parțială prin perfuzii sistemice de agonist al receptorului de dopamină D3 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Relația dintre ejacularea prematură și polimorfismele genetice ale genei transportoare de dopamină (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Care este rolul actual al injecției intracavernoase în managementul disfuncției erectile? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotența și corelațiile sale medicale și psihosociale: rezultatele studiului Massachusetts Male Aging. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Incidența disfuncției erectile la bărbații cu vârsta cuprinsă între 40 și 69 de ani: rezultate longitudinale din studiul privind îmbătrânirea bărbaților din Massachusetts. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez-Vela L, Jimenez-Cruz JF, Burgos-Rodriguez R. Prevalența și factorii de risc independenți pentru disfuncția erectilă în Spania: rezultatele studiului Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Prevalența diabetului zaharat nediagnosticat la disfuncția erectilă masculină. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT și colab. Efectul terapiei glicemice intensive asupra funcției erectile la bărbații cu diabet de tip 1. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L., Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafilul în tratamentul disfuncției erectile la bărbații cu diabet zaharat: cererea, eficacitatea și satisfacția pacientului. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Evaluarea unui program progresiv de tratament pentru disfuncția erectilă la pacienții cu diabet zaharat. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafil o dată pe zi la bărbații cu disfuncție erectilă: o analiză integrată a datelor obținute de la pacienți cu 1913 din șase studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Scăderea neurogenă și endoteliul mediată de relaxarea musculaturii netede a penisului de la bărbații diabetici cu impotență. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, Anexa BH. Modelul mouse-ului pentru disfuncția erectilă datorată diabetului zaharat indus de dietă. Urologie 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Înțelegerea și vizarea căii Rho kinazei în disfuncția erectilă. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R și colab. Asocierea hipogonadismului și a diabetului de tip II la bărbații care frecventează o clinică de disfuncție erectilă în ambulatoriu. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, TC de vârf, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Revizuirea disfuncției erectile la modelele cu animale diabetice. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Disfuncția erectilă: interrelația cu sindromul metabolic. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Disfuncție sexuală la șobolanul diabetic BB / WOR: un rol al neuropatiei centrale. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Fiziopatologia disfuncției erectile diabetice: contribuția potențială a vasa nervorum și a produselor finale de glicozilare avansată. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Lipsa oxidului nitric central declanșează disfuncția erectilă în diabetul zaharat. Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Disfuncția erectilă mediată central la șobolani cu diabet de tip 1: rolul angiotensinei II și al superoxidului. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Exercitiile de antrenament imbunatateste reactiile erectile mediate central la sobolani cu diabet de tip I. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A și colab. Diabet și risc de boală Parkinson. Îngrijirea diabetului 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG și colab. Rezistența la insulină în creier modifică turnover-ul dopaminei și cauzează tulburări comportamentale. Proc Natl Acad Sci SUA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Parcul C, Shin JH. Dysregularea parkinei în substantia nigra a db / db și a șoarecilor cu dietă bogată în grăsimi. Neuroştiinţe 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E și colab. Eficacitatea clinică a SL apomorfinei în disfuncția erectilă a bărbaților diabetici. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Sexualitatea la pacienții cu boala Parkinson, boala Alzheimer și alte demențe. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Managementul disfuncției sexuale în boala Parkinson. Adul Neurol Disord 2011;4: 375-83.