Testosteronul și funcția erectilă: de la cercetarea de bază la un nou paradigm clinic pentru administrarea bărbaților cu insuficiență androgenică și disfuncție erectilă (2007)

Testosteron și funcția erectilă: de la cercetarea de bază la un nou paradigmă clinic pentru gestionarea bărbaților cu insuficiență androgenică și disfuncție erectilă

Eur Urol. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2008 7 octombrie.

Eur Urol. 2007 iulie; 52(1): 54–70.

Abdulmaged M. Traish, ab* Irwin Goldstein, c și Noel N. Kimb

Abstract

Obiective

Androgenii sunt esențiali pentru dezvoltarea și creșterea penisului și reglează fiziologia erectilă prin mecanisme multiple. Scopul nostru este de a oferi o imagine de ansamblu concisă a cercetării de bază și a modului în care aceste cunoștințe pot fi traduse într-o nouă paradigmă clinică pentru managementul pacienților. În plus, această nouă paradigmă poate servi ca bază pentru stimularea dezbaterii constructive cu privire la utilizarea testosteronului la bărbați și pentru a promova cercetări de bază și clinice noi, inovatoare, pentru a înțelege în continuare mecanismele care stau la baza acțiunii androgenilor în restabilirea fiziologiei erectile.

Metode

O revizuire a literaturii a fost efectuată utilizând baza de date PubMed a Bibliotecii Naționale de Medicină din SUA.

REZULTATE

Pe baza dovezilor derivate din studiile pe animale de laborator și din datele clinice, postulăm că insuficiența androgenilor perturbă căile de semnalizare celulară și produce modificări patologice în țesuturile penisului, ducând la disfuncție erectilă. În această revizuire, discutăm mecanismele celulare, moleculare și fiziologice dependente de androgeni care modulează funcția erectilă la modelul animal și implicarea acestor cunoștințe în utilizarea testosteronului în cadrul clinic pentru tratarea disfuncției erectile. Noua paradigmă clinică încorporează multe dintre punctele de vedere consensuate discutate în algoritmii tradiționali consensuați proiectați exclusiv pentru bărbații cu insuficiență androgenică. Există, totuși, diferențe noi și inovatoare cu această nouă paradigmă clinică. Această paradigmă reprezintă un efort nou de a oferi strategii de management obligatorii și opționale pentru bărbații atât cu insuficiență androgenică, cât și cu disfuncție erectilă.

Concluzii

Noua paradigmă clinică se bazează pe dovezi și reprezintă una dintre primele încercări de a aborda un plan de management logic pentru bărbații cu probleme hormonale și sexuale concomitente.

1. Introducere

Sănătatea țesuturilor vasculare penisului și a mușchilor perineali și ischiocavernosi care susțin penisul proximal este esențială pentru funcția erectilă normală.1-4]. Rolul androgenilor în reglarea fiziologiei erectile la om este de o importanță considerabilă și merită investigații continue. Literatura de specialitate este plină de articole și anecdote care sugerează că androgenii au un rol mic sau pasiv în funcția erectilă. În schimb, un corp semnificativ și acumulat de cunoștințe sugerează că androgenii joacă un rol important în fiziologia erectilă la om. Aceste inconsecvențe se pot datora faptului că o mare parte din literatura de specialitate se bazează pe studii clinice cu metodologii și populații de pacienți diferite. În plus, factorii genetici, de sănătate și culturali nu sunt de obicei luați în considerare. Cu toate acestea, studiile pe animale au oferit o bază de bază pentru înțelegerea noastră a fiziologiei erectile și a rolului pe care îl joacă androgenii în acest proces. În această revizuire, discutăm cunoștințele acumulate din studiile pe animale pentru a oferi o analiză succintă a mecanismelor celulare, moleculare și fiziologice ale androgenilor în fiziologia erectilă și modul în care aceste cunoștințe pot fi traduse într-o nouă paradigmă clinică pentru gestionarea pacienților cu androgeni. deficiență și disfuncție erectilă (DE). Obiectivul nostru este de a angaja cititorii într-o dezbatere constructivă și stimulatoare cu privire la utilizarea testosteronului la bărbați și de a promova cercetări de bază și clinice noi, inovatoare pentru a înțelege în continuare mecanismele celulare și moleculare care stau la baza acțiunii androgenilor în restabilirea fiziologiei erectile.

2. Modularea fiziologiei erectile de către androgeni: mecanisme celulare, moleculare și fiziologice

2.1. Testosteronul reglează structura și funcția nervoasă

Studiile lui Meusburger și Keast [5] și Keast și colab.6] au oferit demonstrații elegante cu privire la rolul potențial al androgenilor în menținerea structurii și funcției multor neuroni ganglioni pelvini. Ei sugerează că testosteronul este esențial pentru maturarea și menținerea densității axonilor terminali și a expresiei neuropeptidelor în canalul deferent. Giuliano et al [7] a sugerat că testosteronul care acționează periferic măduvei spinării îmbunătățește răspunsul erectil al nervului cavernos. Rogers și colab.8] a demonstrat că castrarea a modificat ultrastructura nervului dorsal la șobolan concomitent cu pierderea funcției erectile. Autorii au mai arătat că tratamentul cu testosteron al animalelor castrate a restabilit fibrele nervoase și structura tecii de mielină, similar cu cel observat în grupul simulat (de control). Baba et al [9,10] au raportat că integritatea fibrelor nervoase colorate cu NADPH diaforază în corpul cavernos al șobolanului și nervul dorsal este dependentă de androgeni. Recent, am examinat efectele castrarii asupra integrității structurale și funcției nervului cavernos (Traish și colab., observații nepublicate). Am observat că au existat modificări structurale marcate în nervul cavernos de la animalele castrate în comparație cu animalele de control (animale operate simulat) sau animalele castrate tratate cu androgeni (Fig. 1). Aceste modificări structurale pot fi responsabile parțial pentru reducerea marcată a presiunii intracavernose (fluxul sanguin atenuat) observată la animalele de experiment.11]. În plus, studii recente au demonstrat că erecția penisului la șobolani, provocată de stimularea zonei preoptice mediale, este dependentă de testosteron.12]. Astfel, testosteronul poate regla mecanismele centrale ale erecției penisului, precum și mecanismele neuronale periferice. În mod clar, investigații mai aprofundate sunt justificate pentru a defini rolul exact al androgenilor în rețeaua nervoasă a penisului și pentru a determina modul în care androgenii modulează răspunsul penisului la stimularea sexuală.

Fig. 1

Efectul androgenilor asupra structurii nervului cavernos al penisului de șobolan. Secțiuni de țesut ale nervilor cavernosi de la șobolani intacți (operați simulat) sau castrați au fost fixate în glutaraldehidă și colorate cu albastru de toluidină pentru a vizualiza fibrele nervoase mielinizate (mărire). ...

2.2. Testosteronul reglează expresia și activitatea oxidului nitric sintazei

Calea oxidului nitric sintetaza/guanozin monofosfat ciclic (NOS/cGMP) a fost considerată critică pentru funcția erectilă.13]. Oxidul nitric (NO) mediază relaxarea mușchiului neted vascular al arterelor de rezistență ale corpului cavernos și a trabeculelor pentru a facilita erecția penisului. O preponderență a dovezilor susține rolul androgenilor în reglarea expresiei și activității izoformelor NOS în corpul cavernos la modelele animale.14-25]. La animalele castrate, administrarea de testosteron sau 5α-dihidrotestosteron (DHT) a restabilit răspunsul erectil și expresia NOS în penis.9-11,16,18,19,21,23,24]. Interesant, foarte puține studii s-au aventurat dincolo de aceste observații inițiale care demonstrează efectele testosteronului asupra expresiei NOS. Sunt necesare studii suplimentare pentru a delimita baza moleculară a activării receptorului de androgeni a genelor NOS și a bateriei de factori care modulează activitatea receptorului de androgeni în țesutul penian. În timp ce concentrarea pe calea NOS/cGMP a oferit un stimul pentru înțelegerea fiziologiei erecției, multe alte căi au primit puțină atenție. De exemplu, rolul prostanoizilor/eicosanoidelor și al factorilor de creștere în reglarea fiziologiei erectile nu a fost încă investigat pe deplin. Este justificată reevaluarea căilor multiple implicate în această funcție fiziologică foarte critică.

2.3. Testosteronul reglează fosfodiesteraza (tipul) 5

Fosfodiesteraza (tip) 5 (PDE5) hidrolizează cGMP în mușchiul neted vascular și trabecular în GMP. Activarea PDE5 termină relaxarea musculară netedă mediată de cGMP indusă de NO, rezultând restabilirea contractilității mușchilor netezi bazali și a flaccidității penisului. În țesutul penisului, echilibrul dintre nivelurile intracelulare de cGMP și GMP este reglat în primul rând de activitățile NOS și PDE5. Astfel, este probabil ca orice întrerupere a expresiei sau activității acestor enzime să conducă la fiziopatologie. S-a demonstrat că castrarea reduce expresia și activitatea PDE5 la iepuri și șobolani.11,27,28], iar suplimentarea cu androgeni s-a dovedit că reglează expresia și activitatea PDE5.11,26-28]. Mai mult, administrarea inhibitorului PDE singur la animalele castrate medical sau chirurgical are un efect redus asupra presiunii intracavernose ca răspuns la stimularea nervului pelvin.27,29], sugerând că androgenii sunt critici nu numai pentru reglarea activității NOS, ci și în modularea activității PDE5. În timp ce aceste acțiuni pot fi văzute ca un paradox, prin faptul că androgenii reglează atât inițiatorii de semnal (NOS) cât și terminatorii de semnal (PDE5), interpretăm că acesta este un mecanism homeostatic care menține un raport relativ constant de enzime critice pentru această cale (Fig. 2). Noi postulăm că expresia PDE5 poate fi controlată de NO. Reglarea NOS de către androgeni poate duce la creșterea sintezei de NO, care apoi reglează expresia și activitatea PDE5. În schimb, reglarea în jos a NOS prin privarea de androgeni are ca rezultat o reglare în jos a expresiei și activității PDE5. Sunt în curs de desfășurare studii pentru a defini acest mecanism delicat și crucial în acțiunea androgenilor.

Fig. 2

Reglarea potențială a oxidului nitric sintetazei (NOS) și a fosfodiesterazei (tip) 5 (PDE5) de către androgeni. Mecanism ipotetic prin care androgenii pot regla atât proteinele NOS, cât și PDE5.

2.4. Testosteronul reglează creșterea și diferențierea celulară

Deprivarea de androgeni prin castrare chirurgicală sau medicală are ca rezultat o reducere semnificativă a conținutului de mușchi netezi trabeculari și o creștere marcată a depunerilor de țesut conjunctiv.26,29]. Aceste modificări structurale sunt, de asemenea, asociate cu pierderea funcției erectile. Folosind microscopia electronică cu transmisie, mușchiul neted cavernos la animalele castrate apare dezorganizat cu un număr mare de vacuole citoplasmatice, în timp ce, la animalele intacte, celulele musculare netede prezintă o morfologie normală și sunt aranjate în ciorchini.1,8]. Shen et al [30] au demonstrat că structura tunicii albuginea la șobolani este, de asemenea, influențată de androgeni. La patru săptămâni după castrare, tunica era mai subțire cu mai puține fibre elastice, iar colagenul părea mai dezorganizat. Depleția fibrelor elastice și fibroza de înlocuire au fost observate, de asemenea, la șobolanii intacți tratați cu finasterid, deși grosimea tunicii nu a diferit de martorii intacte. Luate împreună, aceste rezultate sugerează că androgenii au un efect profund asupra structurii celulare și organizării corpului cavernos și că aceste modificări pot contribui la pierderea funcției erectile. Astfel de studii nu au fost efectuate în țesutul penisului uman.

În plus față de modificările în mușchiul neted și țesutul conjunctiv, au fost observate celule care conțin grăsime în regiunea subtunică a secțiunilor de țesut penian de la animale orhiectomizate.31]. Modificările în compoziția și structura țesutului cavernos au fost însoțite de un răspuns erectil redus la stimularea nervului pelvin.11,31]. Este interesant de speculat că prezența celulelor adipoase în regiunea subtunică a corpului cavernos poate contribui la scurgerea venoasă la animalul orhiectomizat sau cu deficit de androgeni. Depunerea anormală a celulelor care conțin grăsime și răspunsul de relaxare redus la nitroprusiat și acetilcolină s-au observat, de asemenea, la corpul cavernos al penisului la iepuri intacți cărora li s-au administrat perturbatorii endocrini bisfenol A și tetraclorodibenzodioxină (TCDD).32,33]. Mai exact, s-a demonstrat că bisfenolul A accelerează diferențierea terminală a fibroblastelor 3T3L1 în adipocite prin intermediul PI.3 calea kinse [34]. Interesant este că în studiile de dezvoltare, Goyal și colab.35-38] au arătat că administrarea de valerat de estradiol sau dietilstilbestrol agonist al receptorului de estrogen la șobolani în vârstă de 2 zile a dus la animale mature infertile (120 d) și acumularea de celule care conțin grăsime în corpul cavernos al penisului. În schimb, animalele tratate cu vehicul nu au prezentat celule care conțin grăsime și au rămas fertile. Autorii au demonstrat că tratamentul cu estrogeni a fost asociat cu niveluri scăzute de testosteron în plasmă, ceea ce ar fi putut contribui la modificări ale anatomiei și morfologiei penisului, infertilității și DE. Deoarece se știe că estrogenii acționează ca antiandrogeni în unele țesuturi [39-41], aceste studii indică importanța potențială a androgenilor în menținerea structurii corpului cavernos al penisului.

Există un interes reînnoit pentru înțelegerea mecanismelor prin care androgenii reglează creșterea și diferențierea celulelor musculare netede vasculare. Bhasin și colab.42] și Singh și colab.43,44] a emis ipoteza că androgenii promovează implicarea celulelor stem pluripotente într-o linie musculară și inhibă diferențierea lor într-o linie adipocitară. Numărul total de celule progenitoare vasculare circulante poate fi, de asemenea, dependent de nivelul de testosteron.45]. Reglarea diferențierii celulelor progenitoare este un proces complex, dependent de numeroși hormoni, factori de creștere și de activarea specifică a unei cascade de expresie a genelor.42,46-51].Reglatorii critici ai diferențierii adipocitelor includ C/EBPα (CCAAT/proteina de legare a intensificatorului), PPARγ2 (receptor activat de proliferarea peroxizomilor) și LPL (lipoprotein lipază) [ ].47,48,52-57]. Alternativ, poate apărea transdiferențierea celulelor musculare netede în alte fenotipuri [58-61]. Inhibarea activității 5α-reductazei induce remodelarea stromală și dediferențierea mușchilor netezi în prostată, sugerând că deficiența de 5α-DHT promovează dediferențierea mușchilor netezi.62]. În timp ce aceste mecanisme de diferențiere a celulelor precursoare sau de transdiferențiere a mușchilor netezi nu au fost încă investigate în țesutul penisului, sunt necesare studii viitoare care să utilizeze expresia markerilor biochimici, precum și modificări ale ultrastructurii pentru a testa aceste ipoteze în corpul cavernos în diferite stări de privare de androgeni și suplimentarea. Astfel, penisul este un sistem model unic care conține mai multe tipuri de țesuturi cu răspunsuri androgenice diferite. Noi postulăm că, în corpul cavernos al penisului, androgenii sunt critici pentru promovarea și menținerea liniei miogene (Fig. 3).

Fig. 3

Mecanismul propus de reglare a diferențierii celulare de către androgeni în corpul cavernos al penisului. Androgenii, prin activarea receptorilor de androgeni (AR), pot stimula celulele precursoare stromale să se diferențieze în celule musculare netede (solide). ...

2.5. Testosteronul restabilește funcția erectilă la animalele diabetice

Zhang și colab.63] au demonstrat că diabetul indus de alloxan la iepure și diabetul indus de streptozotocină la șobolani a dus la reducerea testosteronului plasmatic și atrofia glandelor accesorii dependente de androgeni. Suplimentarea cu testosteron la șobolanii diabetici a crescut răspunsul erectil și expresia PDE5 și a NO sintazelor endoteliale și neuronale. În băile de organe, relaxarea la acetilcolină a fost îmbunătățită în benzile de țesut al corpului cavernos de la animalele diabetice tratate cu testosteron. Autorii au concluzionat că normalizarea testosteronului plasmatic la animalele diabetice restabilește NOS și PDE5 și restabilește sensibilitatea la stimuli relaxanți și capacitatea de răspuns la sildenafil in vivo.

2.6. Funcția erectilă depinde de o doză-prag de testosteron

Armagan și colab.11] au demonstrat că funcția erectilă la șobolani este menținută printr-o gamă largă de niveluri sistemice de testosteron, până la 10-12% din concentrațiile plasmatice fiziologice normale. Cu toate acestea, sub aceste concentrații, funcția erectilă este semnificativ atenuată, iar această atenuare este corelată pozitiv cu concentrația plasmatică a testosteronului. Nivelurile de testosteron în intervalul de 10% din concentrația plasmatică fiziologică normală pot reprezenta o valoare de prag, sub care funcția erectilă scade într-o manieră dependentă de doză. Acest concept de valoare prag este susținut de studii clinice recente [64]. Interesant este că la șobolani, masa țesutului prostatic a fost corelată pozitiv cu nivelurile plasmatice de testosteron din întreaga gamă de concentrații de testosteron examinate. În plus, semnificația corelației dintre testosteronul plasmatic și creșterea țesutului (greutăți) dependentă de androgeni a fost variabilă, veziculele seminale prezentând cea mai semnificativă corelație. Aceste date sugerează că diferitele țesuturi androgeni-dependente au sensibilități diferite la nivelurile circulante de testosteron care se pot manifesta atât prin răspunsuri trofice cât și funcționale.

3. O paradigmă clinică pentru managementul combinat al insuficienței androgenice și a DE

Androgenii au fost utilizați pentru a trata problemele sexuale [65] precum și pentru a crește vasodilatația [66-69] la pacienții cu angină pectorală și claudicație de mai mult de șase decenii. Având în vedere legătura istorică stabilită a androgenilor atât cu facilitarea funcției sexuale, cât și cu funcția vasodilatatoare, nu este surprinzător faptul că gestionarea contemporană a bărbaților în vârstă și preocupările lor legate de sănătatea sexuală implică utilizarea frecventă a inhibitorilor PDE5 și utilizarea off-label a androgenilor.70-76]. Aceste utilizări clinice se bazează parțial pe explozia recentă a științei de bază și a datelor clinice referitoare la androgeni și fiziologia erectilă.1,3,77-83]. Astfel de date de bază ale științei și din studiile clinice susțin o paradigmă de diagnostic și tratament bazată pe dovezi pentru bărbații atât cu insuficiență androgenică, cât și cu DE. Ratele de prevalență a insuficienței androgenice și a DE la bărbații în vârstă au fost raportate de la 1.7% [84] la 35% [85], ceea ce înseamnă că milioane de bărbați sunt afectați de ambele tulburări. În secțiunea următoare, schițăm o abordare integrată pentru gestionarea bărbaților atât cu insuficiență androgenică, cât și cu DE, inclusiv strategii de îngrijire pas care implică identificarea problemelor hormonale și sexuale, educația pacientului și a partenerului, modificarea cauzelor reversibile, terapii hormonale și nonhormonale. și alte tratamente (Fig. 4). Secțiunile rămase ale acestei revizuiri cuprind informații din ghidurile furnizate de Asociația Europeană de Urologie, Societatea Internațională de Andrologie (ISA) și Societatea Internațională pentru Studiul Bărbatului în Vârstă (ISSAM) [86]. În plus, propunem o nouă paradigmă clinică pentru managementul pacienților bazată pe cunoștințele dobândite din cercetarea științifică de bază. Noua paradigmă clinică încorporează multe dintre punctele de vedere consensuate discutate în algoritmii tradiționali consensuați proiectați exclusiv pentru bărbații cu insuficiență androgenică. Există, totuși, diferențe noi și inovatoare care reprezintă un efort nou de a oferi strategii de management obligatorii și opționale pentru bărbații în vârstă nu doar cu insuficiență androgenică, ci și pentru bărbații cu insuficiență androgenică și ED.

Fig. 4

Algoritm de diagnostic și tratament pentru insuficiența androgenică și disfuncția erectilă.

3.1. Pasul de îngrijire 1: Identificarea insuficienței androgenice și a DE

Insuficiență androgenică [82,83] este considerat a exista ca un sindrom în care există (1) semne și simptome nespecifice, cum ar fi interes sexual scăzut, slăbiciune musculară, sentiment de tristețe și melancolie sau care are un răspuns erectil inadecvat la inhibitorii PDE5 la un bărbat cu ED și ( 2) valori biochimice ale testelor de sânge suspecte pentru niveluri scăzute de androgeni relevanți din punct de vedere fiziologic. ED este incapacitatea persistentă sau constantă de a obține și/sau de a menține o erecție suficientă pentru o activitate sexuală satisfăcătoare.87]. Simptomele prezente există în mai multe alte sindroame și variază foarte mult între indivizi. Astfel, este necesară o analiză medicală detaliată [4].

3.1.1. Istoric sexual, psihosocial și de medicație

Simptomele sexuale ale insuficienței androgenice sunt variate și includ scăderea interesului sexual; scăderea calității erectile, în special a erecțiilor nocturne; orgasme dezactivate, întârziate sau absente; scăderea senzației genitale; și plăcerea sexuală redusă [82,83,86,88-90]. În plus, disfuncția sexuală poate afecta stima de sine a pacientului, capacitatea de a face față și rolurile ocupaționale și sociale.4]. Insuficiența de androgeni este asociată cu modificări ale dispoziției, scăderea stării de bine, motivația tocită, modificări ale orientării spațiale, scăderea capacității intelectuale, oboseală, depresie și furie/iritabilitate.82,83,86,88-90].

Eșecul de a răspunde la o doză maximă de PDE5 orală cu duritate maximă a erecției poate fi primul semn al insuficienței androgenice.70-76]. Această perspectivă se bazează pe observația că androgenii pot controla direct expresia și activitatea NOS în corpul cavernos uman.91-94]. Reactivitatea clinică a inhibitorilor PDE5 pare să fie strâns legată de activitatea NOS în țesuturile vasculare.70-76].

3.1.2. Chestionare de screening

Chestionarele de screening pot fi utilizate pentru a ajuta la diagnosticarea clinică a insuficienței androgenice. Deficiența de androgeni a bărbaților în vârstă (ADAM) este utilă pentru identificarea prezenței sau absenței simptomelor de insuficiență androgenică.95,96], dar are o specificitate slabă la bărbații în vârstă. Aging Male Scale (AMS) este un instrument mai extins, mai validat [97]. Analizatorul de testosteron scăzut al lui Smith și al colegilor [98] este, de asemenea, util pentru a detecta în mod fiabil insuficiența androgenică. În mod similar, ANDROTEST este un interviu structurat pentru screening-ul insuficienței androgenice la bărbații cu disfuncție sexuală.99]. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că chestionarele validate nu pot înlocui un istoric detaliat și un examen fizic [4,82,83]. Chestionarele sunt aspecte separate și unice ale aspectului de „identificare” al noii paradigme clinice. Unele dintre chestionare sunt validate psihometric și distincte și utilizate pentru evaluarea rezultatelor.

3.1.3. Examinare fizică

O examinare fizică concentrată, inclusiv examinare endocrinologică, trebuie efectuată fiecărui pacient, mai ales dacă răspunsul la un inhibitor PDE5 nu este robust. Insuficiența androgenică este asociată cu testicule mici, mai puțin ferme; scăderea creșterii barbei și a părului pe corp; subțierea pielii; scăderea masei corporale slabe; creșterea grăsimii corporale și scăderea masei musculare și a forței; și dezvoltarea țesutului mamar [82,83]. Testiculele mici, mai puțin ferme sunt în concordanță cu hipogonadismul hipergonadotrofic (insuficiență testiculară primară). Cu toate acestea, această caracteristică poate să nu fie cazul hipogonadismului hipogonadotrofic.

3.1.4. Testare de laborator obligatorie

În această nouă paradigmă clinică, testele de laborator sunt împărțite în obligatorii și opționale la bărbații atât cu insuficiență androgenică, cât și cu DE. În această secțiune, descriem testele de laborator obligatorii (Fig. 4).

3.1.4.1. Testosteronul

Diagnosticul insuficienței androgenice la bărbați se bazează pe un tablou clinic sugestiv și pe demonstrarea biochimică a deficienței de androgeni. Valori anormale ale testosteronului total [82,83] singure nu sunt un motiv suficient pentru a institui terapia. La bărbații cu simptome minime și valori de testosteron semnificativ reduse (de exemplu, <200 ng/dl), ar trebui să urmeze o discuție cu pacientul cu privire la riscurile și beneficiile terapiei. Trebuie remarcat faptul că diferitele intervale de laborator considerate în prezent normale pentru androgeni la bărbați nu sunt întotdeauna de încredere [82,83] și sunt, în cel mai bun caz, o aproximare a statusului androgen. Ele nu iau în considerare metabolismul localizat, specific de țesut al androgenilor în metaboliți bioactivi (mecanisme intracrine) sau diferențele de sensibilitate la androgeni, în care răspunsul organelor țintă la o anumită concentrație de androgen va varia în funcție de indivizi.82,83].

Nu există o valoare limită universal acceptată a testosteronului total care să definească fără ambiguitate starea de insuficiență androgenică.64,86,100,101]. Deoarece valorile testosteronului total scad odată cu vârsta și se modifică odată cu ritmul circadian, momentul ideal pentru măsurarea clinică a testosteronului total este dimineața devreme. Din cauza pierderii funcțiilor hipotalamice pulsatile odată cu îmbătrânirea, începând încă de la vârsta de 40 de ani.100], testele de sânge pot fi măsurate în orice moment la bărbații în vârstă [82,83,102].

Măsurătorile testosteronului total pot fi înșelătoare, deoarece numai testosteronul nelegat poate acționa în interiorul celulelor pentru a regla expresia genelor. La bărbații normali, 2% din testosteron este liber (nelegat), 30-60% se leagă de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG) cu afinitate mare, iar restul este legat cu aviditate mult mai mică de albumină și alte proteine.103]. SHBG are o afinitate mai mare pentru testosteron decât pentru estradiol, iar modificările SHBG reduc sau amplifică mediul hormonal. Astfel, SHBG, parțial, reglează funcția androgenică și este relevant din punct de vedere clinic pentru fiecare pacient suspectat de insuficiență androgenică să fie conștient de valoarea SHBG. Valorile ridicate ale SHBG vor scădea testosteronul nelegat disponibil fiziologic [82,83].

Furnizorul de asistență medicală ar trebui să evalueze testosteronul liber la toți pacienții. Cu toate acestea, trebuie subliniat că diferitele tehnici de testare pot produce măsurători diferite. Testele de testosteron liber pe bază de anticorpi care utilizează un analog de testosteron sunt considerate nesigure. Dializa de echilibru, standardul de aur, este de obicei dificilă și consumatoare de timp și, prin urmare, nu este utilizată pe scară largă clinic.104]. Testosteronul biodisponibil măsoară fracțiunile libere și legate de albumină ale testosteronului și este fiabil și accesibil. Valorile testosteronului biodisponibil scad odată cu înaintarea în vârstă, mai ales pe măsură ce testosteronul total scade și valorile SHBG cresc [82,83].

O strategie de management contemporană pentru furnizorul de servicii medicale este de a determina concentrațiile de testosteron total (ng/dl), SHBG (nmol/l) și albumină (g/dl). Aceste valori pot fi apoi folosite pentru a determina testosteronul liber cu un calculator [82,83,86] care este disponibil pe pagina web a ISSAM (www.issam.ch/freetesto.htm). Utilizarea acestui calculator este gratuită și are ca rezultat valori care se corelează bine cu testosteronul liber determinat prin dializa de echilibru. În majoritatea cazurilor de bărbați „sănătoși”, se poate presupune că valoarea albuminei este de 4.3 g/dl. Cu toate acestea, atunci când se face cercetări clinice sau la bărbați în vârstă cu o tulburare cronică, este recomandabil să se determine valoarea reală a albuminei individului. O valoare calculată a testosteronului liber mai mică de 5 ng/dl este considerată anormală. Când valoarea totală a testosteronului este la limită, valorile calculate ale testosteronului liber sunt utile pentru a ajuta la confirmarea insuficienței androgenice [105]. În studiile care au folosit această abordare, 17.6% dintre bărbații cu DE au avut criterii pentru insuficiență androgenică [106]. În plus, hipertensiunea arterială, îmbătrânirea, absența erecțiilor nocturne și scorurile scăzute ale funcției erectile au fost asociate cu niveluri scăzute de testosteron liber calculate.106].

3.1.4.2. Antigenul specific prostatic

Administrarea androgenului este absolut contraindicată la bărbații cu sau suspectați de a avea carcinom de prostată.82,83,86]. Determinarea antigenului seric specific prostatei ((PSA) [107,108] și examenul rectal digital (DRE) sunt obligatorii ca măsurători de bază ale sănătății prostatei înainte de terapia cu androgeni. Mulți furnizori de servicii medicale consideră acum un PSA de 0–2.5 ng/ml ca fiind scăzut și valorile mai mari de 2.6 până la 10 ng/ml ca crescute. Ambele examinări PSA și DRE trebuie repetate la fiecare 3-6 luni în primele 12 luni și ulterior anual. Biopsia transrectală a prostatei este indicată dacă DRE sau PSA sunt anormale sau dacă PSA crește cu 0.75 ng/ml într-un an calendaristic.107-110]. Dacă PSA crește în timpul terapiei cu androgeni și biopsia este negativă pentru cancerul de prostată, terapia cu androgeni poate continua cu teste repetate de PSA și DRE la fiecare 3-6 luni. Deși nu există nicio dovadă că terapia cu androgeni cauzează cancer de prostată, aceasta poate accelera un cancer de prostată subiacent existent.107-110].

3.1.5. Testări de laborator opționale

3.1.5.1. Dihidrotestosteron

Determinarea dihidrotestosteronului seric (DHT) poate fi valoroasă, deoarece pentru unele funcții dependente de androgeni, testosteronul este un prohormon convertit periferic în DHT prin intermediul enzimei 5-alfa reductază. Nivelurile suprafiziologice ale DHT pot fi observate în urma administrării topice de gel de testosteron, care este asociată cu acnee și căderea părului scalpului.111]. Mecanismul presupus este legat de prezența unor concentrații mari de enzimă 5-alfa reductază în piele și de suprafața pielii mult mai mare de aplicare a testosteronului folosind gelurile în comparație cu plasturele. Gestionarea cu succes a efectelor secundare poate fi realizată cu doze mici de inhibitori ai enzimei 5-alfa reductază.

Nivelurile subfiziologice ale DHT pot apărea în cazul tratamentului medical pentru simptomele tractului urinar inferior (LUTS) care implică utilizarea clinică a inhibitorilor de 5-alfa reductază și scade nivelul circulant al DHT cu până la 80%.112]. Inhibitorii 5-alfa reductazei, finasterida și dutasterida, sunt asociate cu un risc mai mare de DE, disfuncție ejaculatoare și scăderea libidoului în comparație cu placebo.113,114]. În studiile pe animale, tratamentul cu finasteride a dus la niveluri semnificativ mai scăzute de DHT și multiple modificări ultrastructurale ale tunicii albuginee și ale țesuturilor erectile ale penisului.30]. DHT s-a dovedit, de asemenea, a fi un predictor hormonal independent al frecvenței crescute a orgasmelor la bărbați.115].

3.1.5.2. Prolactina

Hiperprolactinemia este o cauză mai puțin frecventă a insuficienței androgenice și a DE [82,83]. Totuși, dacă un pacient prezintă semne și simptome de interes sexual diminuat și ginecomastie și are dovezi biochimice de insuficiență androgenică, se recomandă determinarea prolactinei serice.116]. S-a propus rolul direct al prolactinei în libidoul masculin.117]. Deși rare, nivelurile crescute ale prolactinei serice sunt asociate cu boală cu morbiditate potențial mare și tumori hipofizare.

3.1.5.3. estradiol

Pentru bărbații care urmează terapie cu testosteron exogen, determinarea estradiolului seric poate fi de valoare. Estradiolul este sintetizat la bărbați în organele periferice prin metabolizarea testosteronului prin intermediul enzimei aromatază. La bărbații în vârstă și obezi, valorile estradiolului cresc în timp [118]. Basar și colegii [119] a studiat relația dintre scorurile Simptomelor bărbaților în vârstă și nivelurile serice de steroizi sexuali și au descoperit că nivelurile de estradiol au fost mai mari la bărbații cu simptome masculine de îmbătrânire. Deoarece androgenii sunt precursorii estrogenilor, administrarea de testosteron exogen va duce la o potențială creștere a valorilor estradiolului. Înregistrarea periodică a valorilor de estradiol la bărbați sub terapie cu testosteron exogen este o bună practică medicală. S-a demonstrat că estradiolul inhibă secreția de hormon luteinizant (LH) la bărbați (scăderea sintezei de testosteron endogen) și crește sinteza hepatică a SHBG (scăderea testosteronului liber liber disponibil fiziologic)82,83]. Valorile ridicate ale estradiolului sunt considerate dăunătoare funcției sexuale masculine. S-a observat că valorile estradiolului sunt semnificativ mai mari la pacienții cu disfuncționalitate arterială cu scurgeri venoase decât la martori, susținând ipoteza că nivelul de estradiol poate influența negativ funcția mușchilor netezi ai penisului.120].

3.1.5.4. Dehidroepiandrosteron

Rolul fiziologic al dehidroepiandrosteronului (DHEA) și al sulfatului de DHEA (DHEA-S) nu este bine investigat. DHEA poate fi implicată în funcțiile cognitive, de memorie, metabolice, vasculare, imunitare și sexuale.121]. DHEA este un precursor de androgen produs de glandele suprarenale care își exercită efectele prin conversia în aval la testosteron și estradiol.122]. Deficiențele de DHEA la bărbați au fost asociate cu diferite medicamente și cu tulburări endocrine, nonhormonale și legate de vârstă (DHEA scade constant de la vârsta de 40 de ani). Nivelurile de DHEA-S au fost semnificativ mai mici la bărbații cu disfuncție sexuală, așa cum este determinat de scorul International Index of Erectile Function (IIEF) [XNUMX]119]. Pacienții cu ED și diabet de tip 1 au avut niveluri mai scăzute de DHEA și DHEA-S în comparație cu diabeticii fără ED.123]. De asemenea, nivelurile scăzute de DHEA și DHEA-S, dar nu testosteronul liber sau total, au fost puternic asociate cu ED. Niciun studiu clinic bine conceput nu a dovedit definitiv rolul DHEA în aceste funcții la oameni sau chiar siguranța și eficacitatea terapiei cu DHEA.124]. Într-un mic studiu, Reiter și colegii [125] au evaluat eficacitatea înlocuirii cu DHEA în tratamentul DE și au descoperit că aceasta a fost asociată cu scoruri medii mai mari pentru toate cele cinci domenii ale IIEF, fără impact asupra nivelurilor serice medii de PSA sau testosteron.

3.1.5.5. Hormon de stimulare a tiroidei

S-a demonstrat că atât hipertiroidismul, cât și hipotiroidismul afectează negativ funcția sexuală.126,127]. Este probabil ca terapia cu androgeni să nu aibă succes până când funcția tiroidiană nu va fi normalizată. În examinarea profilurilor clinice și hormonale ale pacienților, screening-ul se realizează prin obținerea unei valori sanguine a hormonului de stimulare a tiroidei (TSH) pentru hipotiroidismul primar. În cazurile suspectate de hipotiroidism central, tiroxina fără ser (T4) este considerată cel mai bun indicator [128]. La bărbații care s-au prezentat pentru evaluarea inițială și terapia DE, 4.0% au avut TSH crescut [129].

3.1.5.6. Hormonul foliculostimulant și LH

Determinarea LH seric și a hormonului foliculo-stimulant (FSH) poate fi, de asemenea, valoroasă la bărbații cu disfuncție analitică și insuficiență androgenică. Cunoașterea acestor valori ale gonadotropinei va defini dacă insuficiența androgenică se datorează hipogonadismului hipogonadotrop versus hipogonadismului hipergonadotrop [82,83].

3.2. Pasul de îngrijire 2: Educația pacientului și a partenerului

Sănătatea sexuală a partenerului poate fi afectată de disfuncția sexuală a pacientului [130-134]. Astfel, o componentă esențială în gestionarea insuficienței androgenice și a DE este educația pacientului și a partenerului, care se potrivește în mod unic cu nevoile individuale.4]. Subiectele educaționale includ o privire de ansamblu asupra anatomiei și fiziologiei pertinente, fiziopatologiei relevante, dezvăluirea completă a riscurilor și beneficiilor și discuția adecvată a așteptărilor cu tratamentul. Se depun eforturi pentru a transpune rezultatele anamnezei, examinării fizice și testelor de laborator în strategii de management ușor de înțeles în prezența pacientului și a partenerului, dacă este posibil, cu preferințele pacientului și partenerului pentru management respectate și luate în considerare.4].

3.3. Pasul de îngrijire 3: Modificarea cauzelor reversibile

Atât insuficiența androgenică, cât și ED sunt potențial reversibile dacă pot fi abordați factori etiologici specifici potențial reversibili. De exemplu, s-a dovedit că scăderea în greutate îmbunătățește nivelul de testosteron, reducând masa de grăsime și nivelul de estrogen.135,136]. Modificarea se poate aplica la schimbarea consumului de medicamente eliberate sau fără prescripție medicală și/sau la modificarea factorilor psihosociali [4].

3.4. Pasul de îngrijire 4: Tratament farmacologic hormonal și nonhormonal

Agenții farmacologici siguri și eficienți, aprobati de guvern, sunt disponibili pentru a trata separat insuficiența androgenică și ED. Tratamentele farmacologice sunt prescrise având în vedere costul și ușurința de administrare. În cazul în care se efectuează teste de sânge hormonale opționale și se identifică suspiciuni pentru teste de sânge hormonale anormale, considerațiile pentru tratamentul hormonal trebuie discutate cu pacientul. Agenți hormonali [82,83] includ testosteron, DHEA, citrat de clomifen, inhibitori de aromatază, inhibitori de 5-alfa reductază, agonişti de dopamină şi terapii tiroidiene [82,83]. Pentru insuficiența de androgeni, sistemele de administrare a androgenilor, enumerate cronologic, includ testosteronul oral [137], injecții cu depozit intramuscular [138], sisteme de plasture transdermice scrotale [139], sisteme de plasture transdermic pe piele negenitală [140], geluri hidroalcoolice de testosteron, [141,142], tablete bucale adezive [143] și, recent, injecții de depozit intramusculare cu acțiune prelungită [144]. Tratamentele nonhormonale includ vasodilatatoare, cum ar fi inhibitorii PDE5 și agenți intracavernozali/intrauretrali.145]. Înainte de a lua în considerare tratamentul pentru insuficiența androgenică, un pacient trebuie să prezinte semne și simptome și confirmare biochimică a insuficienței androgenice, un PSA și DRE care nu sunt în concordanță cu cancerul de prostată sau o biopsie de prostată negativă și un istoric absent de cancer de sân.82,83]. Pacientul trebuie să îndeplinească, de asemenea, definiția DE [4].

3.4.1. Testosteronul

Isidori și colegii [146] a determinat că testosteronul exogen a îmbunătățit numărul de erecții nocturne și de relații sexuale reușite, gândurile sexuale, scoruri de funcție erectilă și satisfacția sexuală generală la bărbații cu testosteron scăzut, dar nu a avut niciun efect asupra bărbaților eugonadali. Ei au ajuns la concluzia că efectul testosteronului a avut tendința de a scădea în timp și a fost progresiv mai mic odată cu creșterea nivelurilor inițiale de T și că datele de siguranță pe termen lung nu erau disponibile.146]. Contraindicațiile relative care trebuie luate în considerare includ hematocritul crescut, studiile anormale ale funcției hepatice, LUTS și apneea în somn. Un eveniment advers rar este mărirea dimensiunii prostatei, care poate fi prevenită prin administrarea de finasteride.147,148]. De asemenea, s-a sugerat că un număr mare de bărbați cu niveluri scăzute până la normale de testosteron ar beneficia de screening-ul pentru testosteron atunci când sunt evaluați pentru DE și că terapia cu testosteron poate îmbunătăți răspunsul inhibitorilor PDE5.70,71,73].

3.4.2. Dehidroepiandrosteron

Mulți bărbați iau DHEA fără supravegherea unui medic, deoarece se vinde fără ghișeu. Saad și colegii [122] a remarcat că suplimentarea cu DHEA a avut efecte pozitive asupra sistemului cardiovascular, compoziției corpului, densității minerale osoase, pielii, sistemului nervos central, sistemului imunitar și funcției sexuale. Utilizarea DHEA poate fi justificată la bărbații în vârstă cu evaluări periodice pentru a menține concentrațiile serice în intervalul fiziologic [149]. Dovezi recente sugerează că DHEA are un rol fiziologic prin interacțiunea cu receptorii membranari specifici de pe endoteliu.150].

3.4.3. Citrat de clomifen

Testosteronul exogen poate fi dăunător la bărbații cu infertilitate relativă, deoarece suprimă gonadotropinele.82,83]. Alternativ, citratul de clomifen crește gonadotropinele [133] și poate fi benefică atunci când insuficiența androgenică se datorează hipogonadismului hipogonadotrop. Guay et al [152] și Shabsigh și colab.153] a administrat citrat de clomifen off-label bărbaților cu hipogonadism hipogonadotrop și a constatat creșteri semnificative ale LH și testosteronului liber și a îmbunătățit funcția sexuală. Îmbunătățirea erectilă a fost mai mică la bărbații cu îmbătrânire, diabet zaharat, hipertensiune arterială, boală coronariană și utilizarea de medicamente multiple. Într-un alt studiu, funcția sexuală s-a îmbunătățit la pacienții cu disfuncționalitate arterială care foloseau clomifen în parametri limitați la bărbații cu disfuncționalități mai tineri și mai sănătoși.154].

3.4.4. Inhibitori de aromatază

Administrarea de testosteron exogen va avea ca rezultat creșterea valorilor estradiolului prin aromatizare. Anastrozolul este un inhibitor puternic, foarte selectiv de aromatază, fără activități intrinsece de agonist sau antagonist al hormonilor steroizi.155]. Într-un studiu recent, administrarea de anastrozol a crescut biodisponibilitatea serică și nivelul total de testosteron la bărbații în vârstă cu hipogonadism ușor, în timp ce nivelurile de estradiol au rămas normale.156]. Beneficiile sexuale ale terapiei cu inhibitori de aromatază au fost raportate într-un raport de caz în care utilizarea unui inhibitor de aromatază a normalizat nivelul de testosteron și a îmbunătățit funcționarea sexuală, posibil printr-o modificare centrală a raportului testosteron/estrogen.157].

3.4.5. Inhibitori de 5-alfa reductază

Efectele secundare comune, supărătoare ale terapiei cu androgeni sunt hirsutismul și acneea.158]. Cea mai eficientă terapie farmacologică pentru reducerea DHT este prin inhibarea 5-alfa reductazei. Sunt disponibile, de asemenea, terapii mecanice pentru hirsutism și terapii topice și sistemice pentru acnee.

3.4.6. Agonişti ai dopaminei

S-a raportat că agoniştii dopaminergici îmbunătăţesc funcţia sexuală [159] pe baza cercetărilor care arată că motivația sexuală este modulată de o serie de modificări ale neurotransmițătorilor și receptorilor sistemului nervos central induse, parțial, de acțiunea steroizilor sexuali și de neurotransmițătorul central dopamină. Sistemele de neurotransmițători de dopamină pot juca un rol intermediar critic în reglarea centrală a excitației și excitației sexuale, a dispoziției și a comportamentului sexual legat de stimulente, în special în răspunsurile motivaționale la stimuli externi condiționati.160-164]. Deși utilizarea lor este controversată, sunt necesare mai multe cercetări cu agoniștii dopaminergici pentru bărbații cu insuficiență androgenică și ED.

3.4.7. Hormoni tiroidieni

Dacă un pacient cu insuficiență androgenică și ED are o anomalie tiroidiană concomitentă, este probabil ca terapia cu androgeni să nu aibă succes până la normalizarea stării tiroidiene. La bărbații diagnosticați cu anomalii atât ale funcției tiroidiene, cât și ale funcției sexuale (scăderea dorinței sexuale, ED, ejaculare prematură sau întârziată), tratamentul cu metimazol (pentru hipertiroidism) sau tiroxină (pentru hipotiroidism) timp de 8 săptămâni fără terapia concomitentă cu inhibitori PDE5 a dus la o îmbunătățire. în funcție sexuală [126]. În studiile pe animale, hipotiroidismul a dus la neuropatie autonomă și disfuncție endotelială, influențând negativ eliberarea sau sinteza NO din nervii nitregici și endoteliu.127].

3.4.8. Inhibitori de fosfodiesteraza

Inhibitorii PDE5 orali sunt aprobați pentru administrare la cerere și sunt eficienți în facilitarea și îmbunătățirea erecțiilor după stimularea sexuală.145]. Într-o recenzie recentă [165], a fost demonstrat un efect sinergic pentru terapia cu testosteron și eficacitatea terapiei cu inhibitori PDE5 la bărbații cu insuficiență androgenică și ED. La pacienții cu insuficiență androgenică, la care tratamentul cu suplimentarea cu testosteron în monoterapie a eșuat, tratamentul combinat cu un inhibitor PDE5 și gel de testosteron a îmbunătățit funcția erectilă.72]. De asemenea, bărbații în vârstă cu insuficiență androgenică, care nu au reușit tratamentul oral cu inhibitori PDE5 de primă linie și la care androgenii nu au fost contraindicați, au îmbunătățit funcția erectilă și calitatea vieții atunci când au fost tratați cu o combinație de testosteron și inhibitori de PDE5.74-76]. Aceste descoperiri oferă suport clinic pentru cunoașterea experimentală a importanței androgenilor în reglarea funcției mușchilor netezi. De interes, îmbunătățirea susținută a funcției sexuale după 12 luni de administrare a inhibitorului PDE5 a fost asociată cu creșterea raportului testosteron față de estradiol, în principal legată de reducerea nivelurilor de estradiol.166].

3.4.9. Strategii de urmărire

Pacienții care urmează tratament hormonal pentru insuficiență androgenică și ED trebuie să fie supuși reevaluării la intervale regulate pentru a asigura o comunicare optimă pacient-medic pentru a evalua progresul terapiei și starea sexuală, medicală generală și psihosocială a pacientului și a partenerului.4]. Testosteronul total, SHBG, albumina (dacă este cazul), PSA și DRE trebuie efectuate la fiecare 3-6 luni până când valorile sunt stabile și în intervalul corespunzător. Hematocritul și hemoglobulina, testele funcției hepatice și evaluările densității osoase și ale profilului lipidic trebuie monitorizate anual. Urmărirea oferă, de asemenea, ocazia pentru o educație continuă critică, abordând orice îngrijorare relevantă a pacientului cu privire la tratamente, inclusiv titrarea dozei sau modificarea medicației. Reacțiile adverse la medicamente sau efectele interacțiunilor medicamentoase trebuie monitorizate cu atenție [82,83].

3.5. Pasul de îngrijire 5: Alte tratamente

Bărbații cu insuficiență androgenică și ED pot să nu răspundă la intervențiile discutate anterior și pot fi nevoiți să ia în considerare opțiuni precum un dispozitiv de erecție în vid, administrarea intrauretrală sau intracavernoză de alprostadil sau alți agenți vasoactivi sau intervenția chirurgicală cu proteze peniane sau intervenții chirurgicale reconstructive, cum ar fi penisul. revascularizare [4].

4. Rezumat, concluzii și direcții viitoare

Mecanismele androgeni-dependente care reglează remodelarea țesutului genital la adult au fost prost definite. Caracterizarea mecanismelor moleculare și celulare prin care androgenii reglează structura și funcția țesutului genital ar oferi câștiguri semnificative în cunoașterea și înțelegerea proceselor patogene importante. Aceste mecanisme trebuie investigate folosind abordări experimentale bine stabilite pentru a evalua modificările hemodinamicii penisului, structura țesutului și biomarkerii specifici celulei. Astfel de studii pe modele animale ar iniția o nouă linie de investigație în fiziologia genitală și ar putea oferi o rațiune științifică suplimentară pentru utilizarea judicioasă a androgenilor în gestionarea DE masculină la bărbații cu insuficiență androgenică. Având în vedere asemănările în bolile vasculare sistemice și penisului și rolul adipogenezei în sindromul metabolic, această linie de investigație poate stimula, de asemenea, lucrările viitoare privind rolul androgenilor în bolile metabolice și vasculare sistemice. În timp ce calea NO/cGMP joacă un rol cheie în fiziologia erectilă, cunoștințele noastre despre evenimentele din aval care reglează expresia genelor în penis sunt în cel mai bun caz rudimentare. Sunt necesare noi abordări pentru a dezvolta o mai bună înțelegere a interacțiunii dintre expresia PDE5 și activarea căii NO/cGMP. Efectele androgenilor asupra nervilor cavernosi și dorsali merită, de asemenea, investigații suplimentare, iar definirea efectului androgenilor asupra sintezei și eliberării neurotransmițătorilor ar fi de valoare științifică și clinică. În cele din urmă, remodelarea țesuturilor la nivel vascular, trabecular și tunica albuginea este de o importanță capitală dacă dorim să înțelegem relația dintre deficiența de androgeni și scurgerea venoasă și restabilirea acesteia prin tratament androgeni.

Atât afecțiunile insuficienței androgenice, cât și ED sunt tulburări medicale foarte răspândite la bărbații în vârstă, cu factori de risc multipli asociați. Buna practică clinică necesită utilizarea unor strategii adecvate de îngrijire a pașilor pentru pacient și management orientat spre obiectiv. Viitorul va vedea probabil noi investigații științifice de bază care vor duce la noi strategii de tratament. În acest mod, managementul poate fi furnizat într-un mod mai sigur și mai eficient pentru majoritatea pacienților (și partenerilor) afectați. Este de apreciat că există unii care susțin că androgenii au un rol mic sau deloc în gestionarea DE. Într-adevăr, scepticismul sănătos este justificat, dar trebuie să păstrați o minte deschisă și să cântăriți dovezile pentru a face o judecată științifică atât de importantă. Apariția datelor clinice din studii bine concepute ar trebui să ofere baza pentru medicina bazată pe dovezi. Trebuie să recunoaștem că oamenii au mai multe căi de generare a androgenilor, nu numai în glandele endocrine, ci și la periferie. Trebuie remarcat faptul că o cale de biosinteză „în ușă din spate” pentru producerea de 5α-DHT din progesteron a fost raportată doar recent.167]. În cele din urmă, obiectivul comun și obligatoriu atât al clinicienilor, cât și al oamenilor de știință este de a dezvolta o mai bună înțelegere a rolului androgenilor și a funcției erectile în sănătatea umană și de a putea oferi cele mai bune strategii posibile de tratament pentru pacienții afectați de deficiență de androgeni și ED.

Trimiteți-vă un mesaj

Ambele afecțiuni ale insuficienței androgenice și DE sunt tulburări medicale foarte răspândite la bărbații în vârstă, cu factori de risc multipli asociați. Buna practică clinică necesită utilizarea unor strategii adecvate de îngrijire a pașilor pentru pacient și management orientat spre obiectiv. Viitorul va vedea probabil noi investigații științifice de bază care vor duce la strategii de tratament noi, sigure și eficiente. Apariția datelor clinice din studii bine concepute ar trebui să ofere baza pentru medicina bazată pe dovezi. Trebuie să recunoaștem că oamenii au mai multe căi de generare a androgenilor, nu numai în glandele endocrine, ci și la periferie. În cele din urmă, obiectivele comune și obligatorii atât ale clinicienilor, cât și ale oamenilor de știință sunt de a dezvolta o mai bună înțelegere a rolului androgenilor în sănătatea umană și de a putea oferi cele mai bune strategii posibile de tratament pentru pacienții afectați de deficiențe de androgeni.

Note de subsol

Dezvăluire

Această activitate a fost susținută de subvențiile National Institutes of Health. Autorii nu au nimic de dezvăluit.

Declinarea responsabilității editorului: Acesta este un fișier PDF al unui manuscris needitat care a fost acceptat pentru publicare. Ca serviciu pentru clienții noștri oferim această versiune timpurie a manuscrisului. Manuscrisul va fi supus copierii, tipăririi și revizuirii probelor rezultate înainte de a fi publicat în forma sa finală. Rețineți că în timpul procesului de producție pot fi descoperite erori care ar putea afecta conținutul și toate denunțările legale care se referă la jurnal.

Referinte

1. Traish A, Kim N. Rolul fiziologic al androgenilor în erecția penisului: reglarea structurii și funcției corpului cavernos. J Sex Med. 2005;2: 759-70. [PubMed]
2. Traish AM, Kim N. Arme de distrugere a mușchiului neted al penisului: deficitul de androgeni promovează acumularea de adipocite în corpul cavernos. Bătrân în vârstă. 2005;8: 141-6. [PubMed]
3. Traish AM, Guay AT. Sunt androgens critice pentru erecțiile penisului la oameni? Examinarea dovezilor clinice și preclinice. J Sex Med. 2006;3: 382-404. [PubMed]
4. Lue TF, Giuliano F, Montorsi F, et al. Rezumatul recomandărilor privind disfuncțiile sexuale la bărbați. J Sex Med. 2004;1: 6-23. [PubMed]
5. Meusburger SM, Keast JR. Testosteronul și factorul de creștere a nervului au efecte distincte dar interacționate asupra structurii și expresiei neurotransmițătoare a celulelor ganglionare pelvine adulte in vitro. Neuroscience. 2001;108: 331-40. [PubMed]
6. Keast JR, Gleeson RJ, Shulkes A, și colab. Efectele de maturizare și de întreținere ale testosteronului asupra densității axonilor terminali și expresiei neuropeptidelor în canalul deferent de șobolan. Neuroscience. 2002;112: 391-8. [PubMed]
7. Giuliano F, Rampin O, Schirar A, et al. Controlul autonom al erecției penisului: modularea de către testosteron la șobolan. J Neuroendocrinol. 1993;5: 677-83. [PubMed]
8. Rogers RS, Graziottin TM, Lin CM, et al. Injectarea cu factor de creștere endotelial vascular intracavernosal (VEGF) și terapia genică VEGF mediată de virusul adeno-asociat previn și inversează disfuncția erectilă venogenă la șobolani. Int J Impot Res. 2003;15: 26-37. [PubMed]
9. Baba K, Yajima M, Carrier S, et al. Efectul testosteronului asupra numărului de fibre nervoase colorate cu diaforază NADPH în corpul cavernos al șobolanului și nervul dorsal. Urologie. 2000;56: 533-8. [PubMed]
10. Baba K, Yajima M, Carrier S, et al. Înlocuirea întârziată a testosteronului restabilește fibrele nervoase care conțin oxid nitric sintaza și răspunsul erectil la penisul de șobolan. BJU Int. 2000;85: 953-8. [PubMed]
11. Armagan A, Kim NN, Goldstein I, et al. Relația doză-răspuns între testosteron și funcția erectilă: dovezi pentru existența unui prag critic. J Androl. 2006;27: 517-26. [PubMed]
12. Suzuki N, Sato Y, Hisasue SI, et al. Efectul testosteronului asupra presiunii intracavernoase provocat de stimularea electrică a zonei preoptice mediale și a nervului cavernos la șobolanii masculi. J Androl. 2006 In presa.
13. Burnett AL, Lowenstein CJ, Bredt DS și colab. Oxidul nitric: un mediator fiziologic al erecției penisului. Știință. 1992;257: 401-3. [PubMed]
14. Lugg JA, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Dihidrotestosteronul este androgenul activ în menținerea erecției penisului mediată de oxid nitric la șobolan. Endocrinologie. 1995;136: 1495-1501. [PubMed]
15. Muller SC, Hsieh JT, Lue TF, et al. Castrarea și erecția. Un studiu pe animale. Eur Urol. 1988;15: 118-24. [PubMed]
16. Zvara P, Sioufi R, Schipper HM, et al. Activitatea erectilă mediată de oxid nitric este un eveniment dependent de testosteron: un model de erecție la șobolan. Int J Impot Res. 1995;7: 209-19. [PubMed]
17. Park KH, Kim SW, Kim KD și colab. Efectele androgenilor asupra expresiei ARNm de oxid nitric sintază în corpul cavernos de șobolan. BJU Int. 1999;83: 327-33. [PubMed]
18. Reilly CM, Zamorano P, Stopper VS, et al. Reglarea androgenă a disponibilității NO în erecția penisului de șobolan. J Androl. 1997;18: 110-5. [PubMed]
19. Reilly CM, Lewis RW, Stopper VS și colab. Menținerea androgenică a răspunsului erectil la șobolan printr-o cale dependentă de oxidul non-nitric. J Androl. 1997;18: 588-94. [PubMed]
20. Garban H, Vernet D, Freedman A, et al. Efectul îmbătrânirii asupra erecției penisului mediată de oxid nitric la șobolani. Am J Physiol. 1995;268:H467–75. [PubMed]
21. Penson DF, Ng C, Cai L și colab. Controlul androgenului și al hipofizei asupra sintezei de oxid de azot penicilic și a funcției erectile la șobolan. Biol Reprod. 1996;55: 567-74. [PubMed]
22. Shen Z, Chen Z, Lu Y și colab. Relația dintre expresia genică a oxidului nitric sintetazei și androgeni în corpul cavernos al șobolanului. Chin Med J (Engl) 2000;113: 1092-5. [PubMed]
23. Marin R, Escrig A, Abreu P, et al. Eliberarea de oxid nitric dependentă de androgeni în penisul șobolanului se corelează cu nivelurile izoenzimelor constitutive de oxid nitric sintetază. Biol Reprod. 1999;61: 1012-6. [PubMed]
24. Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, et al. Androgenii modulează expresia acidului ribonucleic mesager de oxid nitric sintază în neuronii ganglionului pelvin major la șobolan. Endocrinologie. 1997;138: 3093-102. [PubMed]
25. Seo SI, Kim SW, Paick JS. Efectele androgenului asupra reflexului penian, răspunsul erectil la stimularea electrică și activitatea penisului NOS la șobolan. Asian J Androl. 1999;1: 169-74. [PubMed]
26. Traish AM, Park K, Dhir V și colab. Efectele de castrare și înlocuirea androgeni asupra funcției erectile la un model de iepure. Endocrinologie. 1999;140: 1861-8. [PubMed]
27. Zhang XH, Morelli A, Luconi M, et al. Testosteronul reglează expresia PDE5 și răspunsul in vivo la tadalafil în corpul cavernos de șobolan. Eur Urol. 2005;47: 409-16. [PubMed]
28. Morelli A, Filippi S, Mancina R, et al. Androgenii reglează expresia fosfodiesterazei de tip 5 și activitatea funcțională în corpurile cavernoase. Endocrinologie. 2004;146: 2253-63. [PubMed]
29. Traish AM, Munarriz R, O'Connell L, et al. Efectele castrarii medicale sau chirurgicale asupra funcției erectile la un model animal. J Androl. 2003;24: 381-7. [PubMed]
30. Shen ZJ, Zhou XL, Lu YL și colab. Efectul deprivării androgenice asupra ultrastructurii penisului. Asian J Androl. 2003;5: 33-6. [PubMed]
31. Traish AM, Toselli P, Jeong SJ și colab. Acumularea de adipocite în corpul cavernos al penisului iepurelui orhiectomizat: un mecanism potențial pentru disfuncția venoocluzivă în deficitul de androgeni. J Androl. 2005;26: 242-8. [PubMed]
32. Moon DG, Sung DJ, Kim YS și colab. Bisfenolul A inhibă erecția penisului prin modificarea histologiei la iepure. Int J Impot Res. 2001;13: 309-16. [PubMed]
33. Moon DG, Lee KC, Kim YW și colab. Efectul TCDD asupra histologiei corpului cavernos și fiziologiei mușchilor netezi. Int J Impot Res. 2004;16: 224-30. [PubMed]
34. Masuno H, Kidani T, Sekiya K și colab. Bisfenolul A în combinație cu insulina poate accelera conversia fibroblastelor 3T3-L1 în adipocite. J Lipid Res. 2002;43: 676-84. [PubMed]
35. Goyal HO, Braden TD, Williams CS și colab. Expunerea șobolanilor masculi nou-născuți la estrogen induce morfologia anormală a penisului și pierderea fertilității. Reprod Toxicol. 2004;18: 265-74. [PubMed]
36. Goyal HO, Braden TD, Williams CS și colab. Morfologia anormală a penisului la șobolanii masculi expuși nou-născutului la dietilstilbestrol este asociată cu profilul modificat al proteinei receptorului de estrogen-alfa, dar nu și al proteinei receptorului de androgeni: un studiu de dezvoltare și imunocitochimic. Biol Reprod. 2004;70: 1504-17. [PubMed]
37. Goyal HO, Braden TD, Williams CS și colab. Inducerea permanentă a anomaliilor morfologice la nivelul penisului și mușchilor scheletici ai penisului la șobolanii adulți tratați nou-născuți cu dietilstilbestrol sau valerat de estradiol: un studiu de răspuns la doză. J Androl. 2005;26: 32-43. [PubMed]
38. Goyal HO, Braden TD, Williams CS și colab. Acumularea anormală indusă de estrogen de celule adipoase în penisul șobolanului și pierderea asociată a fertilității depind de expunerea la estrogen în timpul perioadei critice de dezvoltare a penisului. Toxicol Sci. 2005;87: 242-54. [PubMed]
39. Luthy IA, Begin D, Labrie F. Medierea de către receptorul de androgeni a acțiunilor stimulatoare și antiandrogenice ale 17 beta-estradiol asupra creșterii celulelor de carcinom mamar Shionogi sensibile la androgeni în cultură. Endocrinologie. 1988;123: 1418-24. [PubMed]
40. Tindall DJ, francez FS, Nayfeh SN. Inhibarea estradiol-17 beta a absorbției androgenilor, a metabolismului și a legării în epididimul la șobolani masculi adulți in vivo: o comparație cu acetatul de ciproteronă. Steroizi. 1981;37: 257-68. [PubMed]
41. Wilson EM, FS francez. Proprietățile de legare ale receptorilor de androgeni. Dovezi pentru receptori identici în testicul, epididim și prostată de șobolan. J Biol Chem. 1976;251: 5620-9. [PubMed]
42. Bhasin S, Taylor WE, Singh R, et al. Mecanismele efectelor androgenilor asupra compoziției corpului: celula mezenchimală pluripotentă ca țintă a acțiunii androgenilor. J Gerontol. 2003;58A: 1103-10.
43. Singh R, Artaza JN, Taylor WE, et al. Androgenii stimulează diferențierea miogenică și inhibă adipogeneza în celulele pluripotente C3H 10T1/2 printr-o cale mediată de receptorul de androgeni. Endocrinologie. 2003;144: 5081-8. [PubMed]
44. Singh R, Artaza JN, Taylor WE, et al. Testosteronul inhibă diferențierea adipogenă în celulele 3T3-L1: translocarea nucleară a complexului receptor de androgeni cu beta-catenina și factorul 4 al celulelor T poate ocoli semnalizarea Wnt canonică pentru a regla în jos factorii de transcripție adipogeni. Endocrinologie. 2006;147: 141-54. [PubMed]
45. Foresta C, Caretta N, Lana A, et al. Număr redus de celule progenitoare endoteliale circulante la bărbații hipogonadali. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 4599-602. [PubMed]
46. Anderson LA, McTernan PG, Harte AL și colab. Reglarea expresiei HSL și LPL de către DHT și flutamidă în țesutul adipos subcutanat uman. Diabet Obes Metab. 2002;4: 209-13. [PubMed]
47. Rosen ED, Hsu CH, Wang X și colab. C/EBPalpha induce adipogeneza prin PPARgamma: o cale unificată. Genele Dev. 2002;16: 22-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
48. Wright HM, Clish CB, Mikami T, et al. Un antagonist sintetic al receptorului gamma activat de proliferatorul peroxizomal inhibă diferențierea adipocitelor. J Biol Chem. 2000;275: 1873-7. [PubMed]
49. Dieudonne MN, Pecquery R, ​​Boumediene A, et al. Receptorii de androgeni în preadipocite și adipocite umane: specificități regionale și reglare de către steroizi sexuali. Am J Physiol. 1998;274:C1645–52. [PubMed]
50. Garcia E, Lacasa M, Agli B, et al. Modularea conversiei adipoase preadipocitelor de șobolan prin starea androgenă: implicarea factorilor de transcripție C/EBP. J Endocrinol. 1999;161: 89-97. [PubMed]
51. Belanger C, Luu-The V, Dupont P, et al. Intracrinologia țesutului adipos: potențiala importanță a metabolismului androgen/estrogen local în reglarea adipozității. Horm Metab Res. 2002;34: 737-45. [PubMed]
52. Rosen ED. Mecanismele moleculare de diferențiere a adipocitelor. Ann Endocrinol (Paris) 2002;63: 79-82. [PubMed]
53. Rosen ED, Spiegelman BM. PPARgamma: un regulator nuclear al metabolismului, diferențierii și creșterii celulare. J Biol Chem. 2001;276: 37731-4. [PubMed]
54. Wong YC, Tam NNC. Dediferențierea mușchiului neted stromal ca factor în carcinogeneza prostatei. Diferenţiere. 2002;70: 633-45. [PubMed]
55. Chen W, Yang CC, Sheu HM și colab. Exprimarea receptorului activat de proliferator de peroxizom și a factorilor de transcripție ai proteinei de legare a CCAAT/amplificator în sebocite umane cultivate. J Invest Dermatol. 2003;121: 441-7. [PubMed]
56. Bostrom K, Tintut Y, Kao SC, et al. Supraexpresia HOXB7 promovează diferențierea celulelor C3H10T1/2 la celulele musculare netede. J Cell Biochim. 2000;78: 210-21. [PubMed]
57. Hu E, Tontonoz P, Spiegelman BM. Transdiferențierea mioblastelor de către factorii de transcripție adipogeni PPAR gamma și C/EBP alfa. Proc Natl Acad Sci SUA. 1995;92: 9856-60. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
58. Antonioli E, Della-Colleta HH, Carvalho HF. Comportamentul celulelor musculare netede în prostata ventrală a șobolanilor castrați. J Androl. 2004;25: 50-6. [PubMed]
59. Johnson JL, van Eys GJ, Angelini GD și colab. Leziunea induce dediferențierea celulelor musculare netede și creșterea activității metaloproteinazei de degradare a matricei în vena safenă umană. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21: 1146-51. [PubMed]
60. Rong JX, Shapiro M, Trogan E, et al. Transdiferențierea celulelor musculare netede aortice de șoarece la o stare asemănătoare macrofagelor după încărcarea cu colesterol. Proc Natl Acad Sci SUA. 2003;100: 13531-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
61. Rucker-Martin C, Pecker F, Godreau D, et al. Dediferențierea miocitelor atriale în timpul fibrilației atriale: rolul proliferării fibroblastelor in vitro. Cardiovasc Res. 2002;55: 38-52. [PubMed]
62. Corradi LS, Goes RM, Carvalho HF și colab. Inhibarea activității 5α-reductazei induce remodelarea stromală și dediferențierea mușchilor netezi în prostata ventrală a gerbilului adult. Diferenţiere. 2004;72: 198-208. [PubMed]
63. Zhang XH, Filippi S, Morelli A, et al. Testosteronul restabilește disfuncția erectilă indusă de diabet și capacitatea de răspuns la sildenafil în două modele animale distincte de diabet chimic. J Sex Med. 2006;3: 253-64. [PubMed]
64. Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Asociația simptomelor specifice și a riscurilor metabolice cu testosteronul seric la bărbații în vârstă. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 4335-43. [PubMed]
65. Stanley LL. O analiză a o mie de implanturi de substanțe testiculare. Endocrinologie. 1922;6: 787.
66. Edwards E, Hamilton J, Duntley S. Testosteron propionat ca agent terapeutic la pacienții cu boală organică a vaselor periferice. N Engl J Med. 1939;220: 865.
67. Hamm L. Propionat de testosteron în tratamentul anginei pectorale. J Clin Endocrinol. 1942;2: 325-8.
68. Levine SA, Likoff WB. Valoarea terapeutică a propionatului de testosteron în angina pectorală. N Engl J Med. 1943;229: 770-2.
69. Mai mic MA. Terapia cu propionat de testosteron în o sută de cazuri de angină pectorală. J Clin Endocrinol. 1946;6: 549-57.
70. Amar E, Grivel T, Hamidi K, Lemaire A, et al. Funcțiile sexuale ale bărbaților în vârstă scad, iar disfuncția erectilă (DE) crește. Prog Urol. 2005;15: 6-9. [PubMed]
71. Shabsigh R. Terapia cu testosteron în disfuncția erectilă și hipogonadism. J Sex Med. 2005;2: 785-92. [PubMed]
72. Greenstein A, Mabjeesh NJ, Sofer M, et al. Sildenafilul combinat cu gelul de testosteron îmbunătățește disfuncția erectilă la bărbații hipogonadali la care terapia cu suplimente de testosteron singură a eșuat? J Urol. 2005;173: 530-2. [PubMed]
73. Rosenthal BD, May NR, Metro MJ, et al. Utilizarea adjuvantă a AndroGel (gel de testosteron) cu sildenafil pentru a trata disfuncția erectilă la bărbații cu sindrom de deficiență androgenică dobândită după eșecul utilizării sildenafilului în monoterapie. Urologie. 2006;67: 571-4. [PubMed]
74. Aversa A, Isidori AM, Greco EA, et al. Suplimentarea hormonală și disfuncția erectilă. Eur Urol. 2004;45: 535-8. [PubMed]
75. Aversa A, Isidori AM, Spera G, et al. Androgenii îmbunătățesc vasodilatația cavernoasă și răspunsul la sildenafil la pacienții cu disfuncție erectilă. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58: 632-8. [PubMed]
76. Shamloul R, Ghanem H, Fahmy I, et al. Terapia cu testosteron poate îmbunătăți răspunsul funcției erectile la sildenafil la pacienții cu PADAM: un studiu pilot. J Sex Med. 2005;2: 559-64. [PubMed]
77. Rhoden EL, Morgentaler A. Riscurile terapiei de substituție cu testosteron și recomandări pentru monitorizare. N Engl J Med. 2004;350: 482-92. [PubMed]
78. Shabsigh R, Rajfer J, Aversa A, et al. Rolul evolutiv al testosteronului în tratamentul disfuncției erectile. Int J Clin Pract. 2006;60: 1087-92. [PubMed]
79. Wald M, Meacham RB, Ross LS, et al. Terapia de substituție cu testosteron pentru bărbați în vârstă. J Androl. 2006;27: 126-32. [PubMed]
80. Nieschlag E. Tratamentul cu testosteron ajunge la vârsta majoratului: noi opțiuni pentru bărbații hipogonadali. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65: 275-81. [PubMed]
81. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, et al. Investigarea, tratamentul și monitorizarea hipogonadismului cu debut tardiv la bărbați: recomandări ISA, ISSAM și EAU. Int J Androl. 2005;28: 125-7. [PubMed]
82. Morales A, Buvat J, Gooren LJ, et al. Aspecte endocrine ale disfuncției sexuale la bărbați. J Sex Med. 2004;1: 69-81. [PubMed]
83. Morales A, Heaton JP. Hipogonadism și disfuncție erectilă: observații fiziopatologice și rezultate terapeutice. BJU Int. 2003;92: 896-9. [PubMed]
84. Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Bekas M, et al. Etape diagnostice în evaluarea pacienților cu disfuncție erectilă. J Urol. 2002;168: 615-20. [PubMed]
85. Spark RF, White R, Connolly PB. Impotența nu este întotdeauna psihogenă. Perspective mai noi asupra disfuncției hipotalamo-hipofizo-gonadale. JAMA. 1980;243: 750-5. [PubMed]
86. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, et al. Investigarea, tratamentul și monitorizarea hipogonadismului cu debut tardiv la bărbați – recomandări ISA, ISSAM și EAU. Eur Urol. 2005;48: 1-4. [PubMed]
87. Grupul de dezvoltare a consensului NIH privind impotența. Conferința de consens NIH. Impotenţă. JAMA. 1993;270: 83-90. [PubMed]
88. Jockenhovel F. Terapia cu testosteron - ce, când și pentru cine? Bătrân în vârstă. 2004;7: 319-24. [PubMed]
89. Gooren LJ, Bunck MC. Terapia de substituție cu androgeni: prezent și viitor. Droguri. 2004;64: 1861-91. [PubMed]
90. Schulman C, Lunenfeld B. Masculul în vârstă. World J Urol. 2002;20: 4-10. [PubMed]
91. Vignozzi L, Corona G, Petrone L, et al. Testosteron și activitate sexuală. J Endocrinol Invest. 2005;28 3: 39-44. [PubMed]
92. Morelli A, Vignozzi L, Filippi S, et al. Disfuncția erectilă: biologie moleculară, fiziopatologie și tratament farmacologic. Minerva Urol Nefrol. 2005;57: 85-90. [PubMed]
93. Morelli A, Filippi S, Zhang XH, et al. Mecanisme de reglare periferică în erecție. Int J Androl. 2005;28 2: 23-7. [PubMed]
94. Gooren LJ, Saad F. Perspective recente asupra acțiunii androgenilor asupra substratului anatomic și fiziologic al erecției penisului. Asian J Androl. 2006;8: 3-9. [PubMed]
95. Morley JE, Perry HM, 3rd, Kevorkian RT, et al. Compararea chestionarelor de screening pentru diagnosticul de hipogonadism. Maturitas. 2006;53: 424-9. [PubMed]
96. Tancredi A, Reginster JY, Schleich F, et al. Chestionarul privind interesul deficitului de androgeni la bărbați în vârstă (ADAM) pentru identificarea hipogonadismului la voluntarii bătrâni care locuiesc în comunitate. Eur J Endocrinol. 2004;151: 355-60. [PubMed]
97. Heinemann LA, Saad F, Heinemann K, și colab. Pot rezultatele scalei Aging Males' Symptoms (AMS) să prezică cele ale scalelor de screening pentru deficiența de androgeni? Bătrân în vârstă. 2004;7: 211-8. [PubMed]
98. Smith KW, Feldman HA, McKinlay JB. Construirea și validarea pe teren a unui screener auto-administrat pentru deficiența de testosteron (hipogonadism) la bărbații în vârstă. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53: 703-11. [PubMed]
99. Corona G, Mannucci E, Petrone L, et al. ANDROTEST: un interviu structurat pentru screening-ul hipogonadismului la pacienții cu disfuncție sexuală. J Sex Med. 2006;3: 706-15. [PubMed]
100. Luboshitzky R, Shen-Orr Z, Herer P. Bărbații de vârstă mijlocie secretă mai puțin testosteron noaptea decât bărbații tineri sănătoși. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 3160-6. [PubMed]
101. Lazarou S, Reyes-Vallejo L, Morganthaler A. Variabilitatea largă a valorilor de referință de laborator pentru testosteronul seric. J Sex Med. 2006;3: 1085-1089. [PubMed]
102. Bremner WJ, Vitiello MV, Prinz PN. Pierderea ritmicității circadiane a nivelurilor de testosteron din sânge odată cu îmbătrânirea la bărbații normali. J Clin Endocrinol Metab. 1983;56: 1278-81. [PubMed]
103. Lepage R. Măsurarea testosteronului și a subfracțiilor sale în Canada. Clin Biochem. 2006;39: 97-108. [PubMed]
104. Vermuelen A, Verdonck L, Kaufman JM. O evaluare critică a metodelor simple de estimare a testosteronului liber în ser. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 3666-72. [PubMed]
105. Morris PD, Malkin CJ, Channer KS și colab. O comparație matematică a tehnicilor pentru a prezice testosteronul disponibil biologic într-o cohortă de 1072 de bărbați. Eur J Endocrinol. 2004;151: 241-9. [PubMed]
106. Martinez-Jabaloyas JM, Queipo-Zaragoza A, Pastor-Hernandez F, et al. Nivelurile de testosteron la bărbații cu disfuncție erectilă. BJU Int. 2006;97: 1278-83. [PubMed]
107. Brawer MK. Teste pentru antigenul complex de prostată specific și alte progrese în diagnosticul cancerului de prostată. Rev Urol. 2003;5 6: S10-6. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
108. Wilt TJ. Cancerul de prostată: epidemiologie și screening. Rev Urol. 2003;5 6: S3-9. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
109. Guay AT, Perez JB, Fitaihi WA, et al. Tratamentul cu testosteron la bărbații cu hipogonade: nivelul antigenului specific prostatic și riscul de cancer de prostată. Endocr Pract. 2000;6: 218-21. [PubMed]
110. Svetec DA, Canby ED, Thompson IM, et al. Efectul înlocuirii parenterale de testosteron asupra antigenului specific prostatic la bărbații hipogonadali cu disfuncție erectilă. J Urol. 1997;158: 1775-7. [PubMed]
111. Mazer N, Bell D, Wu J, Fischer J și colab. Comparație a farmacocineticii, metabolismului și variabilității la starea de echilibru a unui plasture transdermic de testosteron față de un gel transdermic de testosteron la bărbații hipogonadali. J Sex Med. 2005;2: 213-26. [PubMed]
112. Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR și colab. Suprimarea marcată a dihidrotestosteronului la bărbații cu hiperplazie benignă de prostată de către dutasterid, un inhibitor dublu al 5alfa-reductazei. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 2179-84. [PubMed]
113. Giuliano F. Impactul tratamentelor medicale pentru hiperplazia benignă de prostată asupra funcției sexuale. BJU Int. 2006;97 2: 34-8. [PubMed]
114. Miner M, Rosenberg MT, Perelman MA. Tratamentul simptomelor tractului urinar inferior în hiperplazia benignă de prostată și impactul acesteia asupra funcției sexuale. Clin Ther. 2006;28: 13-25. [PubMed]
115. Mantzoros CS, Georgiadis EI, Trichopoulos D. Contribuția dihidrotestosteronului la comportamentul sexual masculin. BMJ. 1995;310: 1289-91. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
116. Buvat J, Lemaire A. Screening endocrin la 1,022 de bărbați cu disfuncție erectilă: semnificație clinică și strategie rentabilă. J Urol. 1997;158: 1764-7. [PubMed]
117. Buvat J. Hiperprolactinemia și funcția sexuală la bărbați: o scurtă recenzie. Int J Impot Res. 2003;15: 373-7. [PubMed]
118. Cohen PG. Rolul estradiolului în menținerea hipogonadismului secundar la bărbați în disfuncția erectilă. Med Ipoteze. 1998;50: 331-3. [PubMed]
119. Basar MM, Aydin G, Mert HC și colab. Relația dintre steroizii sexuali în ser și scorul Simptomelor masculine în vârstă și Indexul internațional al funcției erectile. Urologie. 2005;66: 597-601. [PubMed]
120. Mancini A, Milardi D, Bianchi A, et al. Niveluri crescute de estradiol în tulburarea ocluzivă venoasă: un posibil mecanism funcțional al scurgerii venoase. Int J Impot Res. 2005;17: 239-42. [PubMed]
121. Webb SJ, Geoghegan TE, Prough RA, et al. Acțiunile biologice ale dehidroepiandrosteronului implică receptori multipli. Drug Metab Rev. 2006;38: 89-116. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
122. Saad F, Hoesl CE, Oettel M, et al. Tratamentul cu dehidroepiandrosteron la bărbații în vârstă – ce ar trebui să știe urologul? Eur Urol. 2005;48: 724-33. [PubMed]
123. Alexopoulou O, Jamart J, Maiter D, et al. Disfuncția erectilă și androgenitatea scăzută la pacienții cu diabet de tip 1. Diabet Metab. 2001;27: 329-36. [PubMed]
124. Lunenfeld B. Terapia cu androgeni la bărbatul în vârstă. World J Urol. 2003;21: 292-305. [PubMed]
125. Reiter WJ, Schatzl G, Mark I, et al. Dehidroepiandrosteronul în tratamentul disfuncției erectile la pacienții cu diferite etiologii organice. Urol Res. 2001;29: 278-81. [PubMed]
126. Carani C, Isidori AM, Granata A, et al. Studiu multicentric privind prevalența simptomelor sexuale la pacienții de sex masculin hipo și hipertiroidieni. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 6472-9. [PubMed]
127. Kilicarslan H, Bagcivan I, Yildirim MK, et al. Efectul hipotiroidismului asupra căii NO/cGMP a corpului cavernos la iepuri. J Sex Med. 2006;3: 830-7. [PubMed]
128. Alexopoulou O, Beguin C, De Nayer P, et al. Caracteristicile clinice și hormonale ale hipotiroidismului central la diagnostic și în timpul urmăririi la pacienții adulți. Eur J Endocrinol. 2004;150: 1-8. [PubMed]
129. Bodie J, Lewis J, Schow D și colab. Evaluări de laborator ale disfuncției erectile: o abordare bazată pe dovezi. J Urol. 2003;169: 2262-4. [PubMed]
130. Oberg K, Sjogren Fugl-Meyer K. Despre disfuncțiile sexuale dureroase ale femeilor suedeze: unele condiții concomitente și satisfacția vieții. J Sex Med. 2005;2: 169-80. [PubMed]
131. Patrick DL, Althof SE, Pryor JL, et al. Ejacularea precoce: un studiu observațional al bărbaților și al partenerilor lor. J Sex Med. 2005;2: 358-67. [PubMed]
132. Fisher WA, Rosen RC, Mollen M, et al. Îmbunătățirea calității vieții sexuale a cuplurilor afectate de disfuncția erectilă: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo cu vardenafil. J Sex Med. 2005;2: 699-708. [PubMed]
133. Shindel A, Quayle S, Yan Y, et al. Disfuncția sexuală la partenerii de sex feminin ai bărbaților care au suferit prostatectomie radicală se corelează cu disfuncția sexuală a partenerului masculin. J Sex Med. 2005;2: 833-41. [PubMed]
134. Goldstein I, Fisher WA, Sand M, et al. Grupul de studiu Vardenafil. Funcția sexuală a femeilor se îmbunătățește atunci când partenerilor li se administrează vardenafil pentru disfuncția erectilă: un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Sex Med. 2005;2: 819-32. [PubMed]
135. Niskanen L, Laaksonen DE, Punnonen K, et al. Modificări ale globulinei și testosteronului care leagă hormonii sexuali în timpul pierderii în greutate și menținerii greutății la bărbații obezi abdominali cu sindrom metabolic. 2004 Diabet Obes Metab. 2004;6: 208-15. [PubMed]
136. Kaukua J, Pekkarinen T, Sane T, et al. Hormonii sexuali și funcția sexuală la bărbații obezi care slăbesc. Obes Res. 2003;11: 689-94. [PubMed]
137. Nieschlag E, Mauss J, Coert A, et al. Nivelurile plasmatice de androgeni la bărbați după administrarea orală de testosteron sau undecanoat de testosteron. Acta Endocrinologica. 1975;79: 366-74. [PubMed]
138. Schulte-Beerbühl M, Nieschlag E. Comparația testosteronului, dihidrotestosteronului, hormonului luteinizant și hormonului foliculostimulant în ser după injectarea de enantat de testosteron sau cipionat de testosteron. Fert Steril. 1980;33: 201-3.
139. Behre HM, von Eckardstein S, Kliesch S, et al. Terapia de substituție pe termen lung a bărbaților hipogonadici cu testosteron transscrotal peste 7-10 ani. Clin Endocrinol. 1999;50: 629-35.
140. Dobs AS, Meikle W, Arver S, et al. Farmacocinetica, eficacitatea și siguranța unui sistem transdermic de testosteron cu permeabilitate îmbunătățită în comparație cu injecțiile bi-săptămânale cu enantat de testosteron pentru tratamentul bărbaților hipogonadali. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 3469-78. [PubMed]
141. Wang C, Cunningham G, Dobs A, et al. Tratamentul pe termen lung cu gel de testosteron (AndroGel) menține efectele benefice asupra funcției sexuale și asupra stării de spirit, asupra masei slabe și grase și asupra densității minerale osoase la bărbații hipogonadali. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 2085-98. [PubMed]
142. Steidle C, Schwartz S, Jacoby K și colab. Gelul de testosteron AA2500 normalizează nivelurile de androgeni la bărbații în vârstă, cu îmbunătățiri ale compoziției corporale și ale funcției sexuale. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 2673-81. [PubMed]
143. Korbonits M, Slawik M, Cullen D și colab. O comparație a unui nou sistem bucal bioadeziv cu testosteron, Striant, cu un plasture adeziv cu testosteron la bărbați hipogonadici. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 2039-43. [PubMed]
144. Schubert M, Minnemann T, Hübler D și colab. Undecanoat de testosteron intramuscular: aspecte farmacocinetice ale unei noi formulări de testosteron în timpul tratamentului pe termen lung al bărbaților cu hipogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 5429-34. [PubMed]
145. Padma-Nathan H, Christ G, Adaikan G, et al. Farmacoterapia pentru disfuncția erectilă. J Sex Med. 2004;1: 128-40. [PubMed]
146. Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D, et al. Efectele testosteronului asupra funcției sexuale la bărbați: rezultatele unei meta-analize. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63: 381-94. [PubMed]
147. Page ST, Amory JK, Bowman FD, et al. Testosteronul exogen (T) singur sau cu finasteridă crește performanța fizică, puterea de prindere și masa corporală slabă la bărbații în vârstă cu T seric scăzut. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 1502-10. [PubMed]
148. Amory JK, Watts NB, Easley KA și colab. Testosteronul exogen sau testosteronul cu finasteridă crește densitatea minerală osoasă la bărbații în vârstă cu testosteron seric scăzut. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 503-10. [PubMed]
149. Buvat J. Terapia cu androgeni cu dehidroepiandrosteron. World J Urol. 2003;21: 346-55. [PubMed]
150. Liu D, Dillon JS. Dehidroepiandrosteronul activează sintaza de oxid nitric din celulele endoteliale de către un receptor specific al membranei plasmatice cuplat la Galpha(i2,3) J Biol Chem. 2002;277: 21379-88. [PubMed]
151. Hayes FJ, DeCruz S, Seminara SB, et al. Reglarea diferențială a secreției de gonadotropină de către testosteron la bărbatul uman: absența unui efect de feedback negativ al testosteronului asupra secreției de hormon foliculo-stimulator. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 53-8. [PubMed]
152. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, et al. Clomifenul crește nivelul de testosteron liber la bărbații atât cu hipogonadism secundar, cât și cu disfuncție erectilă: cine beneficiază și nu? Int J Impot Res. 2003;15: 156-65. [PubMed]
153. Shabsigh A, Kang Y, Shabsigh R, și colab. Efectele citratului de clomifen asupra raportului testosteron/estrogen în hipogonadismul masculin. J Sex Med. 2005;2: 716-21. [PubMed]
154. Guay AT, Bansal S, Heatley GJ. Efectul creșterii nivelului de testosteron endogen la bărbații impotenți cu hipogonadism secundar: studiu dublu orb controlat cu placebo cu citrat de clomifen. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80: 3546-52. [PubMed]
155. Dukes M, Edwards PN, Large M și colab. Farmacologia preclinică a „Arimidex” (anastrozol; ZD1033) - un inhibitor selectiv de aromatază puternic. J Steroid Biochem Mol Biol. 1996;58: 439-45. [PubMed]
156. Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD și colab. Efectele inhibiției aromatazei la bărbații în vârstă cu niveluri scăzute sau limită de testosteron seric. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 1174-80. [PubMed]
157. Harden C, MacLusky NJ. Inhibarea aromatazei, testosteronul și convulsii. Epilepsia Behav. 2004;5: 260-3. [PubMed]
158. Moghetti P, Toscano V. Tratamentul hirsutismului și acneei în hiperandrogenism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20: 221-34. [PubMed]
159. Nickel M, Moleda D, Loew T și colab. Tratamentul cu cabergolină la bărbații cu disfuncție erectilă psihogenă: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Int J Impot Res. 2006 In presa.
160. Giraldi A, Marson L, Nappi R, et al. Fiziologia funcției sexuale feminine: modele animale. J Sex Med. 2004;1: 237-53. [PubMed]
161. Giuliano F, Allard J. Dopamina și funcția sexuală masculină. Eur Urol. 2001;40: 601-8. [PubMed]
162. Pfaus JG. Revizuirea conceptului de motivație sexuală. Ann Rev Sex Res. 1999;10: 120-57. [PubMed]
163. Pfaus JG, Kippin TE, Coria-Avila G. Ce ne pot spune modelele animale despre răspunsul sexual uman? Ann Rev Sex Res. 2003;14: 1-63. [PubMed]
164. Pfaus JG, Shadiack A, Van Soest T, et al. Facilitarea selectivă a solicitării sexuale la femela de șobolan de către un agonist al receptorului de melanocortină. Proc Natl Acad Sci SUA. 2004;101: 10201-4. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
165. Greco EA, Spera G, Aversa A. Combinarea inhibitorilor de testosteron și PDE5 în disfuncția erectilă: rațiune de bază și dovezi clinice. Eur Urol. 2006;50: 940-7. [PubMed]
166. Greco EA, Pili M, Bruzziches R, et al. Modificări ale raportului testosteron: estradiol asociate cu administrarea de tadalafil pe termen lung: un studiu pilot. J Sex Med. 2006;3: 716-22. [PubMed]
167. Auchus RJ. Calea din spate către dihidrotestosteron. Tendințe Endocrinol Metab. 2004;15: 432-8. [PubMed]