Norepinefrina creierului redescoperita in cercetarea dependentei (2008)

De mult timp a fost suspectat că norepinefrina cerebrală (NE) joacă un rol important în dependență, dar acest punct de vedere a fost în mare parte suprasolicitat în ultimii ani prin atenție proeminentă asupra altor sisteme creierului implicate în dependență, cum ar fi dopamina și glutamatul și chiar mai recent orexin1, 2). Cu toate acestea, noi studii au început să inverseze această tendință furnizând dovezi convingătoare cu privire la importanța NE în dependență, după cum exemplifică articolele 2 din această ediție (Schank et al., Zachariou et al.).

Studiile timpurii privind NE și dependența concentrată pe opiacee și retragerea de opiacee. Opiaceele inhibă puternic activitatea impulsivă a neuronilor NE locus coeruleus (LC), iar retragerea de opiacee activează puternic aceste celule, ducând la ideea că LC joacă un rol important în abuzul de opiacee. Cu toate acestea, leziunile LC sau proiecțiile sale nu au niciun efect asupra semnelor fizice sau aversive de retragere a opiaceei acute (3, 4). Desigur, activitatea foarte ridicată a neuronilor LC în timpul retragerii are consecințe asupra comportamentului, dar aceste consecințe rămân neclar.

Studiile recente au arătat că neuronii NE, alții decât LC, sunt importanți în cazul abuzului de opiacee. Astfel, stimularea beta-adrenoceptorului în nucleul patului stria terminalis (BNST) este critică pentru aversivitatea retragerii de opiacee; acest NE provine în principal din celule medulare A1 și A2 NE, nu LC (4). Aceeași intrare NE și receptor la BNST a fost considerată critică pentru anxietatea indusă de stres (5), sugerând că aversivitatea retragerii de opiacee poate fi legată de anxietatea indusă de retragere (a se vedea figura 1 ilustrând intrarea NE la BNST).

 

Figura 1

Schema ilustrând proiecțiile NE la BNST în creierul șobolan și rezultatele ulterioare ale BNST în alte regiuni ale sistemului limbic. În cazul retragerii de opiacee, activarea neuronilor NE în grupurile de celule NTS și A1 sporește eliberarea NE în ...

Mai puține studii au examinat implicarea NE la creier în abuzul stimulant. Un articol din această ediție extinde analiza NE și dependența de abuzul psihostimulant, iar unele dintre aceleași teme apar ca și în cazul abuzului de opiacee. În afară de bine-cunoscutele sale efecte de recompensare / întărire, cocaina acută acționează de asemenea ca un agent puternic anxiogen (6). Schank și colab. (pg * din această ediție) utilizează mouse-ul elegant, recent dezvoltat de șoareci cu dopamină-beta-hidroxilază (DBH) pentru a arăta că NE central este necesar pentru anxietatea indusă de cocaină. Acest model animal nu are enzima DBH, care este esențială pentru producerea NE de la dopamină. Folosind un test de anxietate standard (elev plus labirint), anchetatorii au descoperit ca knockouts DBH nu prezinta un raspuns de anxietate la o injectie acuta de cocaina, in timp ce soareci de tip salbatic fac. Foarte important, anxietatea în aceste reduceri DBH ar putea fi salvată prin administrarea de DOPS, un compus care poate fi transformat în NE fără a fi nevoie de DBH și fără a modifica nivelele de dopamină. Într-un studiu neobișnuit, dar puternic, cercetătorii au confirmat rezultatele de mai sus cu manipulări farmacologice la șoareci de tip sălbatic, arătând că inhibitorul DBH disulfiram sau antagonistul beta-adrenergic propranolol, dar nu antagoniști ai adrenoreceptorului alpha1 sau alpha2, au produs o rezultatul comportamental similar. Astfel, aceste studii indică faptul că efectele anxiogene ale cocainei se datorează, cel puțin parțial, NE, care acționează la adrenergici beta. Aceste rezultate sunt în concordanță cu multe constatări anterioare care leagă NE creierul crescut cu anxietate. Foarte important, aceste rezultate se aseamănă, de asemenea, cu constatările că anxietatea crescută în timpul retragerii din opiacee sau cocaină depinde de stimularea receptorilor beta (7). După cum subliniază autorii, această anxietate indusă de retragere poate fi un punct în care constatările lor sunt cele mai relevante pentru tratamentul clinic. Deoarece evitarea răspunsurilor de retragere este un factor de conducere în recădere în timpul abstinenței, tratamentele care limitează anxietatea NE-legată pot prelungi abstinența și pot reduce recaderea. Această concluzie este conformă cu concluziile anterioare conform cărora refacerea indusă de stres a căutării de cocaină este, de asemenea, blocată de tratamentele cu antagoniști beta adrenergici (8).

Această relație dintre anxietatea cocainei acută și cea a retragerii cocainei este la început paradoxală - de ce cocaina acută produce un răspuns care seamănă cu un răspuns la retragerea cocainei? Determinarea substraturilor celulare ale acestor răspunsuri de anxietate mediate noradrenergic va fi o muncă importantă pentru viitor. Oricare ar fi mecanismul celular care stă la baza acestor răspunsuri la anxietate, ele sunt semnificative, deoarece ele ilustrează o altă problemă paradoxală care ar putea oferi perspective asupra aspectelor importante ale abuzului de cocaină. Adică, pe lângă acțiunile sale hedonice și de întărire, cocaina acută produce anxietate, adică un răspuns asemănător retragerii. Dorința de a evita anxietatea asociată retragerii poate conduce apoi să ducă la poftă și aport de cocaină, generând anxietate suplimentară și dorință din nou asociată. Astfel, anxietățile similare produse de retragerea acută de cocaină și cocaină pot produce un ciclu de feedback pozitiv care poate sta la baza unora dintre aspectele mai insidioase și importante din punct de vedere clinic ale abuzului de cocaină. Acest lucru sugerează că tratarea anxietății cauzate de NE asociată cu retragerea acută de cocaină și cocaină poate fi benefică din punct de vedere clinic.

O întrebare restanta in acest studiu este in cazul in care NE actioneaza pentru a conduce anxietate sau stres legate de raspuns la cocaina. Lucrarea anterioară arată că amigdala extinsă este o posibilitate bună, în special BNST. Delfs și colab. (4) a arătat că stimularea beta-adrenocceptului la BNST este critică pentru aversivitatea retragerii acute de opiacee și sursa asociată de NE este neuronii medulari A1 și A2. Studiile ulterioare au arătat că această cale este necesară pentru refacerea indusă de stres a căutării de cocaină sau opiaceu (9). După cum sa menționat mai sus, aceeași cale este, de asemenea, puternic asociată cu răspunsurile de anxietate induse de stres (5). Astfel, proiecțiile medulare NE în amigdala extinsă sunt implicate în mod semnificativ în aceste reacții de anxietate / stres legate de recidiva de medicament. O extensie importantă a studiului Schank et al ar fi să determine dacă această cale este implicată și în efectele anxiogene ale cocainei acute; o astfel de constatare ar stabili în continuare legături între anxietatea asociată cu cocaina acută și retragerea și va concentra cercetarea asupra elucidării în continuare a mecanismelor și tratamentelor pentru aceste răspunsuri de anxietate.

După cum sa menționat mai sus, o importantă problemă importantă este modul în care cocaina și opioidele produc schimbări în neuronii NE pentru a modifica răspunsurile comportamentale asociate stresului și anxietății. Stresul și anxietatea au o asociere bine definită și largă cu dependența de droguri, de la recăderea recidivei la a fi un factor de vulnerabilitate în dezvoltarea dependenței. Prin urmare, înțelegerea adaptărilor moleculare produse de medicamentele dependente în neuronii NE are potențialul de a dezvălui obiective moleculare pentru dezvoltarea de terapii pentru controlul dependenței. În acest volum, lucrarea lui Zachariou și alții (*) face un pas important în această direcție. Bazându-se pe relația bine stabilită dintre schimbările în activitatea adenilil ciclazei (AC), activitatea NE neuronală și sindromul de întrerupere a morfinei cronice, acești autori au folosit șoareci cu deleții genetice în două din cele trei izoforme AC care sunt activate de calciu / calmodulin, AC1 și AC8. În plus, a fost examinat un șoarece care susține o deleție dublă a AC1 și AC8. Deși constatările cu șoarecii cu șobolani AC1 + AC8 (KO) au apărut parțial confundate de schimbările compensatorii, o singură deleție a fiecărui izozim a produs un fenotip consistent care era relativ rezistent la efectele morfinei cronice, incluzând retragerea comportamentală redusă de naloxonă redusă și potențarea scăzută a ratelor de focare bazale și a arderii induse de forskolin a neuronilor LC NE. Mai mult, dezvoltarea toleranței în neuronii LC la inhibiția cu opioide mu a fost atenuată la șoarecii AC1 și AC8 KO. Este important faptul că efectul analgezic acut al morfinei și dezvoltarea toleranței la analgezia indusă de morfină au fost intacte în toate cele trei genotipuri KO. Aceste date confirmă frumos rolul AC în reglarea sindromului de retragere indusă de morfină și asocierea dintre activitatea AC și retragerea morfinei.

Poate cel mai important aspect al lui Zachariou et al. este în a face prima încercare de a examina modele de expresie genică în LC pentru potențialele corelații de retragere a morfinei. Aceasta este o sarcină descurajantă din mai multe motive, inclusiv țesutul și eterogenitatea comportamentală individuală. Cu toate acestea, compararea profilului modificărilor induse de morfină în expresia genelor între genotipurile care prezintă răspunsuri fenotipice distincte comportamentale și electrofiziologice la morfina cronică ar putea permite identificarea modificărilor induse de morfină asociate cu retragerea. Din nefericire, în timp ce această primă încercare a unui amplu profil genetic al neuronilor LC a identificat distincții interesante între genotipuri, multe dintre ele fiind în concordanță cu așteptările bazate pe studiile anterioare, nu a relevat un număr mic de candidați clari care să vizeze în viitor studii. În retrospectivă, poate este prea optimist să se aștepte chiar și baza de date impresionantă generată în acest raport să conțină suficiente informații pentru a identifica factorii critici comuni care reglementează un comportament complex, cum ar fi retragerea opiaceei; în special dat fiind faptul că modelul genetic utilizat a fost o deleție constitutivă a genei care codifică o izozimă AC și că deleția a fost în întreaga creier și nu specifică LC. Soluția, desigur, este că acest raport reprezintă un prim pas important în studiile viitoare, care utilizează abordări genetice suplimentare pentru a izola în continuare și pentru a evalua componentele genomului care pot reglementa puternic fenotipul de retragere indus de opioidele cronice.

Note de subsol

Referinte