Proc Natl Acad Sci SUA A. 2010 februarie 2; 107(5): 2265-2270.
Abstract
Deși există o mare cantitate cunoscută despre anumite funcții senzoriale și motorii ale creierului vertebrate, mai puțin se înțelege despre reglarea stărilor creierului la nivel global. Recent, am propus ca o funcție numită excitare generalizată (Ag) să servească drept forța motrice cea mai elementară în sistemul nervos, responsabilă de activarea inițială a tuturor răspunsurilor comportamentale. Un animal cu creșterea excitării generalizate a SNC este caracterizat de o activitate motorizată mai mare, o reacție crescută la stimulii senzoriali și o mai mare labilitate emoțională. Implicată în această teorie a fost preziserea că creșterea creșterii excitării generalizate ar mări comportamentele motivate specifice care depind de excitare. Aici abordăm această idee în mod direct prin testarea a două rânduri de șoareci crescuți pentru niveluri ridicate sau scăzute de excitare generalizată și evaluarea răspunsurilor lor în testele unor forme specifice de excitare comportamentală, sex și anxietate / explorare. Raportăm că animalele selectate pentru excitare generalizată diferențiată prezintă creșteri semnificative ale reactivității senzoriale, motorii și emoționale în testul nostru de excitație. Mai mult, șoarecii masculi selectați pentru niveluri ridicate de excitare generalizată au fost excitabili și au prezentat mai multe suplimente incomplete înainte de prima intromisie (IN), dar au obținut IN, au prezentat mult mai puțini IN înainte de ejaculare și au ejaculat mult mai devreme după prima IN , indicând astfel un nivel ridicat de excitare sexuală. În plus, animalele de înaltă excitare din ambele sexe au prezentat un nivel mai ridicat de comportament asemănător cu anxietatea și un comportament exploratoriu redus în sarcinile plus labirint și lumină-întuneric. Luate împreună, aceste date ilustrează impactul Ag asupra comportamentelor motivaționale.
Una dintre provocările fundamentale cu care se confruntă toate animalele vertebrate este necesitatea de a activa un număr mare de răspunsuri comportamentale la un număr mare de condiții de mediu, dintre care unele amenință. Recent am propus (
Este posibil ca următorul control al interfeței utilizator popper să nu fie accesibil. Tabulați la următorul buton pentru a readuce controlul la o versiune accesibilă.
Distrugeți controlul interfeței cu utilizatorul1) că există o funcție în sistemele nervoase vertebrate care inițiază activarea comportamentală a unui număr mare de răspunsuri pentru a răspunde acestei provocări de bază, o funcție numită excitare generalizată. Neuronii care servesc mecanisme generalizate de excitație vor primi contribuții senzoriale atât din mediul extern, cât și din mediul intern și vor putea să activeze rapid stările de excitație care să permită răspunsuri comportamentale mai specifice și motivate. O creștere a activității acestui sistem ar ridica excitația generalizată, producând un animal cu mai multă activitate motrică, o mai mare receptivitate senzorială și o mai mare labilitate emoțională. Scopul lucrării raportate aici a fost de a adăuga dovezilor că există o funcție de excitare generalizată (prin începerea reproducerii liniilor de înaltă și joasă creștere a șoarecilor) și pentru a testa impactul stărilor de excitare generalizate, înalte sau joase, asupra comportamentelor motivate specifice: comportamentul sexual masculin și anxietatea / explorarea.
Până în prezent, existența excitării generalizate ca stadiu masiv și fiziologic relevant al SNC a fost dedusă din trei abordări separate, dintre care a treia este raportată aici.
Mai întâi am folosit analizele principale ale componentelor pentru a extrage cel mai mare singur factor care stă la baza excitării comportamentale
Una dintre provocările fundamentale cu care se confruntă toate animalele vertebrate este necesitatea de a activa un număr mare de răspunsuri comportamentale la un număr mare de condiții de mediu, dintre care unele amenință. Recent am propus (1) că există o funcție în sistemele nervoase vertebrate care inițiază activarea comportamentală a unui număr mare de răspunsuri pentru a răspunde acestei provocări de bază, o funcție numită excitare generalizată. Neuronii care servesc mecanisme generalizate de excitație vor primi contribuții senzoriale atât din mediul extern, cât și din mediul intern și vor putea să activeze rapid stările de excitație care să permită răspunsuri comportamentale mai specifice și motivate. O creștere a activității acestui sistem ar ridica excitația generalizată, producând un animal cu mai multă activitate motrică, o mai mare receptivitate senzorială și o mai mare labilitate emoțională. Scopul lucrării raportate aici a fost de a adăuga dovezilor că există o funcție de excitare generalizată (prin începerea reproducerii liniilor de înaltă și joasă creștere a șoarecilor) și pentru a testa impactul stărilor de excitare generalizate, înalte sau joase, asupra comportamentelor motivate specifice: comportamentul sexual masculin și anxietatea / explorarea.
Până în prezent, existența excitării generalizate ca stadiu masiv și fiziologic relevant al SNC a fost dedusă din trei abordări separate, dintre care a treia este raportată aici.
Mai întâi am folosit analizele principale ale componentelor pentru a extrage cel mai mare singur factor care stă la baza excitării comportamentale (2). Pentru a determina contribuția relativă a acestei forțe cele mai elementare pentru excitația SNC în ecrane comportamentale de șoarece, am efectuat o meta-analiză a cinci experimente comportamentale cu șoareci (3). Procentul datelor privind excitația comportamentală a reprezentat, printr-o soluție forțată, un factor, a variat în cele cinci experimente de la 29% la 45%. Astfel, putem spune că excitarea generalizată a SNC există și a reprezentat aproximativ o treime din datele din aceste experimente.
În al doilea rând, există o multitudine de date chimice, anatomice și fiziologice despre mecanismele apropiate care stau la baza excitării SNC. În termeni neuroanatomici, căile ascendente și descendente sunt bine cunoscute. Reglarea neuronală a stărilor de excitație este controlată de o rețea neuronală distribuită, bilaterală, bidirecțională, cu interconexiuni între brainstemul inferior și brațul antebraț (revizuit în ref. 1, 4). Fiziologic, sistemele de excitație a brațului s-au dezvoltat pentru a menține activitatea spontană (nu neapărat de activitate) într-o rețea implicită în cortex (5 -7). Tranziția ascuțită (8) de la starea de veghe liniștit la un comportament exploratoriu activ este marcat de sincronizarea scăzută a oscilațiilor de joasă frecvență (9) datorită corelațiilor reduse între potențialele membranare ale neuronilor corticali cerebrali (10). Tranzițiile de la somn la starea de veghe sunt probabil facilitate de creșterea activității electrice în porțiunile medulare ale sistemului de activare reticulară ascendentă și în grupurile raphe medulare (de exemplu,11 -13). De asemenea, este elaborată neurochimia excitării generalizate. Fibrele din grupurile celulare distincte neurochimic ale creierului, de exemplu, căile monoaminergice, afectează neuronii din talamică, hipotalamică și alte ținte din creier. În hipotalamus, aceste intrări determină activitatea neuronilor care produc neurochemice legate de excitare, cum ar fi ipocretinul și histamina. Foarte important, aceste conexiuni sunt, de asemenea, bidirecționale ca neuroni de histamină și ipocretin în proiectul hipotalamus înapoi în regiunile de excitație ale creierului și fac parte dintr-o rețea care reglează excitarea și somnul (14). De exemplu, a fost descris un "comutator" pentru controlul creșterii globale a creierului în care neuronii activi de somn GABAergic în zona preoptică ventrolaterală (vlPO) promovează somnul atât prin inhibarea directă a sistemelor de creștere monoamină ascendentă (norepinefrină, serotonină, histamină etc. ) și, de asemenea, prin inhibarea neuronilor hipocretinici în hipotalamus lateral (LHA) care în mod normal excită căile de monoamină și brațul antebrațului (15). Calea este reciprocă, deoarece intrările serotoninergice, noradrenergice și histaminergice la activitatea de inhibiție a polinucleotidei inhibă activitatea în timpul vegherii (16). Prin urmare, activitatea pIR inhibă activitatea de excitație ascendentă și, de asemenea, elimină inhibiția tonică asupra propriei sale activități (4). În mod similar, grupurile de celule monoaminergice inhibă activitatea polio și dezinhibă activitatea lor. În acest mod, activitatea hipotalamică poate regla și elimina activitatea ascendentă a intrărilor monoaminergice în creierul anterior. În sfârșit, dintr-o perspectivă genomică, există probabil mai mult decât genele 100 implicate în excitația generalizată a SNC, incluzând, dar fără a se limita la acestea, genele care codifică enzimele sintetice pentru transmițătoarele legate de excitație, neuropeptidele și receptorii lor, de exemplu sistemul ipocretin17). Astfel, mecanismele pentru o funcție de excitație generalizată sunt documentate la nivel neuroanatomic, neurofiziologic și neurochimic.
Aceste sisteme distribuite ascendente și descendente sunt implicate atât în reglarea globală a excitației SNC, cât și într-o varietate de efecte specifice asupra stărilor comportamentale, cum ar fi anxietatea, teama, foamea, setea și unitatea sexuală care oferă un substrat asupra căruia schimbările globale ale creierului excitabilitatea se poate traduce în modificări ale comportamentelor specifice (18 -20).
Aici raportăm oa treia linie de sprijin pentru existența excitării generalizate: date dintr-un proiect de reproducere selectiv la scară largă, care a fost întreprins pentru a produce linii de șoareci selectați pentru excitare generalizată înaltă sau joasă. În acest scop, am dezvoltat o analiză cantitativă și automată a excitației generalizate și am folosit acea analiză pentru a selecta șoareci cu șobolan înalt pe baza unui indice global al comportamentului de excitație. Așa cum am menționat, o componentă-cheie a teoriei excitației generalizate este că modificările în excitația generalizată ar trebui să fie capabile să moduleze puterea comportamentelor motivaționale specifice. Astfel, am investigat relația dintre nivelele de excitare generalizată și comportamentele sexuale masculine, comportamentele dependente de hormoni care anterior s-au dovedit a fi afectate de unele dintre aceleași neurochimice care sunt implicate în excitația SNC (de exemplu, histamină și ipocretin) (21, 22). Am folosit de asemenea două teste de "anxietate", labirintul plus plus și testul de tranziție între lumină și întuneric, presupunând că creșterea anxietății se va traduce în scăderi în explorare. Rezultatele au arătat că animalele crescute pentru nivele ridicate față de niveluri scăzute de excitare generalizată prezintă diferențe semnificative în testele manifestărilor specifice de excitare: comportamente sexuale și de anxietate / exploratorie.
REZULTATE
Am dezvoltat o analiză comportamentală a excitației generalizate a SNC, care ia în considerare cele trei fațete propuse ale comportamentului de excitație, activității motorii, reacției senzoriale și emoționalității (3). Șoarecii eterogeni genetici au fost testați în acest test ( SI Text ) pentru detalii specifice de reproducere) și ordinele de rang au fost stabilite pentru excitație ridicată și scăzută pe fiecare din cele trei subscale ale excitației generalizate. Șoarecii care au prezentat scorurile cele mai mari (și cele mai mici) însumate pe cele trei subscale din fiecare generație au fost apoi folosite ca fondatori ai generației următoare. Șoarecii masculi și femele proveniți din părinți "înalți" sunt denumiți HM și, respectiv, HF, în timp ce descendenții părinților "scăzut" sunt LM și LF. În toate cazurile, am separat de asemenea șoarecii pe baza comportamentelor individuale din analizele de excitație pentru a compara efectele excitării părintești față de excitația puilor asupra performanței comportamentale. Imaginea S1 prezintă scorurile de excitare pentru generarea șoarecilor 5 (G5) care au servit ca stoc de la care s-au derivat șoarecii experimentali (G6) din acest manuscris.
Generalizarea excitată măsurată prin testul nostru a fost mai mare la șoareci de la linia înaltă. Atât șoarecii de sex feminin, cât și cei generalizați de înaltă generalizare au prezentat mai multă activitate în casă (Fig. 1 ANUNȚ ), în mare parte datorită unei activități mai intense în prima parte a fazei întunecate. În plus, femelele și animalele de înaltă excitare de ambele sexe au prezentat un comportament mai înspăimântător într-o paradigmă de condiționare contextuală (Fig. 1E ). În cele din urmă, reactivitatea comportamentală la administrarea unui odorant neutru a fost mai mare în cazul animalelor înalte comparativ cu cele selectate pentru excitare scăzută (Fig. 1F ); deși nici o diferență de sex nu a fost evidentă. Aceste date indică faptul că chiar și în cadrul generațiilor 6, liniile divergente ale șoarecilor care prezintă modele diferențiale de excitare generalizată pot începe să fie generate.
Testarea selectivă a reproducerii modifică comportamentul în testul de excitație generalizată. Toate datele sunt prezentate ca medie (± SEM). (A) Distanța totală a activității locomotorii în cuștile de origine în recipientele 1-h și medie pe parcursul a 4 de zile consecutive. Distanța totală parcursă în timpul (B) perioada de lumină, (C) prima 4 h a perioadei întunecate și (D) târziu în perioada întunecată. (E) Schimbarea distanței totale parcurse de la aclimatizare la posttone în faza de regăsire a paradigmei de condiționare a fricii. Pauzele de bârnă (măsurate prin F) activitate verticală (G) activitate orizontală și (H) distanța totală ca răspuns la prezentarea unui odorant (aerul trec prin 100% benzaldehidă). * În mod semnificativ diferit între ridicat și scăzut. Diferențele sunt considerate semnificative statistic dacă P <0.05. HF, n = 29, LF, n = 21, HM, n = 27, LM, n = 18.
Apoi, am căutat să determinăm dacă diferențele codificate genetic în excitația generalizată s-ar traduce în modificări în anumite tipuri de comportamente motivaționale dependente de excitație. În acest scop, am luat șoarecii G6 și i-am împărțit în două moduri diferite (i) excitarea părinților - indiferent dacă părinții lor erau în linii mari sau joase - și (ii) excitarea puilor - indiferent dacă animalul în cauză (G6) se afla în partea de sus sau în partea de jos a distribuției excitației. În primul rând, șoarecii masculi au fost expuși la o conspecifică sexuală naivă (a tulpinei Het8) în zile consecutive până când s-au împerecheat. Masculii de la linia superioară și acei descendenți care au prezentat niveluri ridicate de excitare generalizată au prezentat un model specific de comportament sexual asociat cu un nivel mai ridicat de excitabilitate și excitare sexuală (Fig. 2). Oamenii cu înaltă excitare au prezentat mai multe vârfuri înainte de intromisiune (Fig. 2 A și E ) și apoi mai puține intromisiuni înainte de ejaculare (Fig. 2 B și F ) și au ejaculat mai repede după prima intromisiune (Fig. 2 C și G ). În plus, procentul de încercări de montare care a reușit să conducă la intromisiune a fost semnificativ mai mic în rândul șoarecilor masculi din linia de înaltă stimulare (Fig. 2 D și H ). Modelul comportamentului sexual indică faptul că bărbații cu înaltă excitare au fost excitați într-o manieră necorespunzătoare, după cum indică raportul de instalare foarte scăzut: raportul total de montare. Foarte important, structura temporală a conflictului de împerechere a fost similară între linii, deoarece nu au existat diferențe între latența de a se monta, intramita sau ejacula între liniile genetice și între grupurile de excitații de înaltă și joasă excitare (Fig. 3 A-F ).
Arousal generalizat este asociat cu excitare sexuală ridicată. Toate datele sunt prezentate ca medie (± SEM). Numărul total de suporți înaintea primei intromisiuni defalcate de (A) excitare parentală (E) excitația puilor și (I) în ambele condiții. Numărul de intromisiuni înaintea primei mount-uri pentru (B) excitare parentală și (F) excitare puilor. Latența de a ejacula după prima intromission la animale împărțită în (C) excitare parentală și (G) și raportul excitării și intromisului: raportul de montare (numărul de intromizări reușite / numărul total de sonde + intromisiuni) împărțite de (D) excitare parentală și (H) excitare puilor. Diferențele sunt considerate semnificative statistic dacă P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Comportamentul sexual la șoarecii de excitare generalizată are o structură temporală. Toate datele sunt prezentate ca medie (± SEM). Latency to mount (A, D, și G), latența la intromit (B, E, și H) și latența la ejaculare (C, F, și I) nu diferă între linii sau pe baza excitării puilor. Diferențele sunt considerate semnificative statistic dacă P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Apoi, am pus întrebarea, creșteri ale excitației SNC se traduc în creșterea comportamentelor de anxietate / exploratorie? Șoarecii de înaltă și scăzută din ambele sexe au fost testați pe sarcini de tranziție plus labirint și lumină-întuneric. Interesant, diferențele au fost semnificative în funcție de nivelul parental al excitației, dar nu au fost sistematic diferite în rândul animalelor care se deosebeau de excitație. În labirintul plus plus, șoarecii de la linia superioară au prezentat o creștere generală a comportamentelor de tip anxietate (o scădere a explorării), după cum indică mai puțin timpul petrecut în brațele deschise (Fig. 4A ), o latență mai lungă pentru a introduce mai întâi un braț deschis (Fig. 4B ) și o scădere generală a comportamentului exploratoric, așa cum este indicat de intrările totale ale brațelor (Fig. 4D ). În toate cazurile, femeile, independente de tipul de reproducere, au petrecut mai puțin timp în brațul deschis și au prezentat o latență mai lungă pentru a intra mai întâi într-un braț deschis. Nu a existat o relație consecventă între scorurile de excitare a puilor și comportamentul în labirintul plus plus (Fig. 4 E-H ). În testul lumină-întuneric, șoarecii de la linia înaltă nu diferă în timpul petrecut în lumină (Fig. 5A ), dar a intrat în partea întunecată a cutiei după un interval mai lung (Fig. 5B ) și au avut în mod semnificativ mai puține tranziții între cele două laturi ale cutiei (Fig. 5C ). Din nou, numai excitarea părinților și nu excitarea puilor au fost predictive ale comportamentului în sarcina lumină-întuneric (Fig. 5 D-F ). În ansamblu, animalele de pe linia superioară au prezentat un comportament mai anxios și o reducere a explorării globale.
Selectarea pentru o excitare generalizată mare generează comportament asemănător cu anxietatea. Toate datele sunt prezentate ca medie (± SEM). Șoarecii de la liniile de vârstă înaltă Ag petrecuți în ambele deschise (A) și brațele închise (B) și a prezentat o latență mai lungă pentru a intra într-un braț deschis (C) și au prezentat mai puține intrări de brațe totale (D). Nu a existat nicio relație între scorurile individuale din analiza excitării (E-H). Diferențele sunt considerate semnificative statistic dacă P <0.05. HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Selectarea pentru o excitare generalizată mare modifică comportamentul de tranziție între lumină și întuneric. Liniile nu diferă în timpul total petrecut în lumină (sau întuneric) (A), dar animalele de vârstă înaltă au prezentat o latență mai lungă pentru a intra în partea întunecată a camerei (B) și mai puține tranziții globale lumină-întuneric (C). Nu a existat nici o relație între scorurile individuale pe excitația testului de excitație (D-F). HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
În cele din urmă, pentru a extrage informații despre cea mai proeminentă caracteristică a datelor colectate din analiza noastră de excitație generalizată, am folosit o metodă matematică numită analiză principală a componentelor. Această metodă este folosită aici pentru a analiza contribuțiile relative ale măsurilor motorii, senzoriale și emoționale (frica), deoarece ele influențează dimensiunea cea mai mare, cea mai elementară a excitării. Aceasta este cea mai generalizată forță elementară care funcționează în testul nostru de excitare este dezvăluită de o soluție forțată dintr-o componentă a setului nostru de date (2). Cele mai interesante comparații care au ieșit din analiza componentelor principale sunt ilustrate în Fig. 6. Aceasta demonstrează contribuțiile separate ale activității motorului, a reacției olfactive și a fricii față de componenta principală #1, componenta care cuantifică cel mai generalizat, puternic comportament generând forța în aceste teste de excitație. În Fig. 6, atunci când o măsură are un semn (-), înseamnă că a fost, într-adevăr, grupată cu forțele pe Componenta Principală #1, dar în sens invers (scăzut valorile acelui comportament sunt puternic asociate cu contribuția principalului component # 1 la producerea comportamentelor legate de excitație). Componenta principală #1 reflectă un grad ridicat de activitate a motorului. Analiza noastră ridică întrebarea dacă structurile funcțiilor de excitare sunt aceleași la bărbați și femei.
Structura matematică a excitației generalizate este diferită între bărbați și femei selectate pentru nivele divergente de excitare generalizată. Contribuții diferențiate ale măsurătorilor motorii, senzorilor (olfactori) și emoționali (frica) la cel mai generalizat comportament de conducere a forței în analiza excitării, și anume Componenta principală 1. Modelele acestor contribuții diferă între HM și LM, între HF și LF, între HM și HF, și între LM și LF. De exemplu, LM-urile au fost scăzute deoarece măsurătorile motorului nu au condus Componenta Principală 1. În plus, HM a avut o contribuție ridicată și pozitivă a fricii la Componenta Principală 1 (HF nu a făcut-o), dar HM nu avea o contribuție puternică a HF la receptivitatea olfactivă. Controalele care utilizează aceleași seturi mari de date scrambled și comenzile care utilizează numere aleatorii nu au reușit să producă modele similare și au redus drastic procentul datelor explicate de Componenta Principală 1.
Fig. 6 arată că diferențele majore dintre HM și LM provin din contribuția mare a activității motorii HM la Componenta Principală #1, precum și o diferență în contribuția fricii. De fapt, este eșecul activității motorii condus de Componenta Principală #1 care face ca acei bărbați LM, mai degrabă decât HM. HM au rate ridicate de mișcare și sunt îngrozitor. Femelele sunt diferite. Diferența majoră dintre HF și LF provine din reactivitatea puternică a HF la intrarea olfactivă. În ceea ce privește diferențele de sex, între HM și HF există diferențe mari în ceea ce privește contribuția răspunsului olfactiv la componenta principală #1, precum și frica. Speculam că o femeie HF gata să se împerecheze, după ce și-a petrecut mult timp în urzeală, va ieși de pe burta ei chiar înainte de ovulație. Ea trebuie să-și lipsească frica și locomotiva extensivă, răspândind mirosul secrețiilor vaginale, o formă de comportament de curtare care încurajează bărbații să se împerecheze așa cum ea ovulează. La rîndul său, răspunsul olfactiv puternic îi va ajuta să aleagă bărbații sănătoși sănătoși ca potențiali tați ai așternutului ei (23, 24). Între LM și LF, diferența majoră se datorează faptului că LF a avut o contribuție motorie mare la Componenta Principală #1, precum și o diferență mai mică între LM și LF din teamă. Din această analiză a principalelor componente ale analizei, deducem că structura componentei de excitare primară nu este aceeași la bărbați ca la femele.
Discuție
Aceste date oferă dovezi că modificarea genetică a excitației generalizate are o influență profundă asupra comportamentelor sexuale și de explorare / anxietate. Comportamentul sexual masculin din acest studiu a fost caracterizat prin faptul că animalele de tip HM au fost mai excitabile, au prezentat mișcări mai rapide, au prezentat numeroase momente premature și nereușite înainte de prima introducere a penisului și apoi au ejaculat rapid după un număr minim de intromisiuni suplimentare. Astfel, raportul intromisiilor la suporții preintromiția excitat a fost semnificativ mai mic în HM comparativ cu animalele LM. Interesant, aceste rezultate au apărut dacă animalele au fost sortate după părinții lor sau prin propriile scoruri de excitație. În plus, selecția pentru niveluri ridicate de excitație generalizată a dus la reducerea comportamentului exploratoriu în sarcinile cu lumină-întuneric și ridicate plus labirint. Acest rezultat, surprinzător, a fost o funcție a scorurilor de excitare parentală și a fost independent de scorurile de excitare generalizate la animalele testate.
În cazul în care excitația generalizată are implicații asupra subtipurilor de excitație specifice, atunci este logic că ar trebui să existe legături fiziologice între cele două concepte. În lucrarea curentă, ne-am concentrat pe două stări specifice de excitare: sex și teamă. De asemenea, am definit recent un model de creștere a excitației generalizate și a excitației sexuale după administrarea estrogenului (3, 25). Acest lucru se întâmplă atât direct, cât și indirect, prin inducerea unor neurochimii specifice legate de excitație și generalizate. Într-adevăr, un număr de semnale neurochimice care promovează excitația generalizată în cadrul SNC promovează, de asemenea, excitația sexuală în structurile limbice (1, 26). De exemplu, histamina neurotransmițătorului legată de excitare este o substanță chimică puternică de stimulare a excitației care crește activitatea corticală și inhibă neuronii care promovează somnul zonei preoptice ventrolateral. Șoarecii de sex masculin lipsiți de enzima histidină decarboxilază de sinteză a histaminei au prezentat un comportament redus de împerechere și expunere prenatală la antihistaminice, comportament sexual masculin afectat permanent (27, 28). În plus, histamina în hipotalamul ventromedial facilitează atât activitatea electrică, cât și comportamentul lordoză la rozătoarele femele (21, 29). În mod similar, peptidele ipocretinice măresc excitația generală a SNC și microinjecțiile ipocretinului în zona preoptică mediană măresc comportamentul sexual masculin (22). Exemplul invers oferă, de asemenea, dovezi pentru același punct, anestezicele administrate înainte de administrarea dozei de estradiol împiedică exprimarea comportamentului lordoză și inducerea genelor legate de împerechere (30, 31), în timp ce administrarea amfetaminei facilitează inducerea estrogenică a împerecherii (32). Luate împreună, aceste date creează o legătură între comportamentul sexual și excitarea generalizată și indică potențialele mecanisme prin care selecția genetică pentru excitația generalizată mare ar putea afecta anumite stări de excitație, cum ar fi sexul.
Selecția genetică pentru niveluri ridicate de excitație generalizată a dus la reducerea comportamentului exploratoriu în testele labirint-lumină-întunecată și plus labirint. O reducere a comportamentului exploratoriu în aceste sarcini ar putea fi conceptualizată ca o indicație a comportamentului de anxietate (33). Astfel, nivelurile ridicate de excitare generalizată a SNC au produs o activitate locomotorie mai mare în casă, dar au redus activitatea de explorare într-un mediu nou (caseta lumină-întuneric și labirintul plus plus). Se deduce că creșterea mișcării locomotorii la animalele cu excitare ridicată este mai mult decât compensată de creșterile induse de excitație în stările de anxietate care ar servi la suprimarea explorării. Este important faptul că, deși comportamentul sexual a fost afectat de excitația părintească și a puilor, comportamentul exploratoriu / anxietate a fost modificat numai de starea de excitare a părinților. Exact modul în care a avut loc acest efect parental al tulpinii rămâne determinat.
O legătură a conceptului de excitație generalizată cu stările comportamentale specifice este de asemenea implicată de rezultatele cu alte sisteme. De exemplu, o funcție circadiană care a primit o examinare intensă este reglarea somnului. În prezent, mai mult de 15% dintre adulții din Statele Unite au un fel de tulburare de somn. Deși funcțiile biologice ale somnului rămân controversate, locațiile și unele dintre proprietățile neuronilor oprite în timpul somnului au fost cartografiate (34). În cele din urmă, reglementarea tranzițiilor ascuțite între somn și trezire poate depinde de buclele de feedback negativ în rândul neuronilor din hipotalamus și din creierul bazal (4). Problemele în controlul asupra mecanismelor de excitație se manifestă prin faptul că problemele de somn sunt extrem de frecvente (35), la fel ca și problemele de excitație legate de depresie (36) și stres (37). În plus, Aston-Jones și colab. (38) au fost capabili să implice activarea neuronilor hipocretinelor legate de excitare în hipotalamusul lateral în comportamentele care caută recompense. Pentru fiecare dintre aceste stări comportamentale specifice, de exemplu, somnul, stresul, starea de spirit și căutarea de recompense generalizate oferă cea mai elementară forță neuronală primitivă pentru activarea comportamentului și impactul exact al comportamentului este determinat de circumstanțele specifice ale mediului.
Interpretări alternative.
Măsurile noastre de excitare sunt toate dependente de activitatea locomotorie ca citire principală. Prin urmare, s-ar putea argumenta că selectarea artificială pentru o genă care ar tinda să crească nivelul general al activității locomotorii ar fi interpretată (sau interpretată greșit) ca o creștere a excitației SNC. Cu toate acestea, detaliile specifice ale testului nostru de excitație nu susțin o astfel de explicație simplistă. Într-adevăr, pentru componentele senzoriale și de teamă ale testului, scădem activitatea de fond din răspunsurile poststimulare pentru a determina reactivitatea comportamentală. Ca o problemă suplimentară de interpretare, ar trebui subliniat faptul că stările diferențiale de somn sunt o potențială confuzie aleatorie pentru componenta senzorială a testului. Cu toate acestea, confuzia este minimizată prin prezentarea stimulilor rotaționali (vestibulari) care pot să trezească animalele înainte de stimularea olfactivă, care este substratul special pe care se bazează selecția. În orice caz, în contexte noi cum ar fi labirintul plus plus și caseta lumină-întuneric, selecția pentru o excitare generalizată mai mare produce un comportament exploratoriu mai mic comparativ cu șoarecii cu nivel scăzut de selecție. Mai degraba decat selectarea pur si simplu pentru o activitate locomotorie mai mare, soareci inalta par sa prezinte o mai mare generalizata CNS excitare in concert cu cresterea comportamentelor legate atat de frica si sex drive-uri.
O explicație alternativă suplimentară este că am produs diferențe într-o singură genă implicată în reglarea neurotransmisiei legate de excitație. Deoarece sistemele neurochimice de excitare sunt reglementate reciproc și suprapunerea modificării unei gene pentru unul dintre aceste sisteme ar putea induce creșterea creșterii și a comportamentului generalizat al SNC. Mai mult, recunoaștem că am prezentat rezultate numai de la cea mai recentă generație; în consecință, cel care a demonstrat cea mai mare separare cantitativă între liniile de înaltă excitare și scăderea excitării. Datele generate de generațiile suplimentare vor deveni disponibile în anul următor. Aceste linii pot fi utile pentru a investiga mecanismele anatomice și genetice pe care presiunile de mediu le-au angajat pentru a ajusta excitația generalizată în toate etapele de dezvoltare între sexe și peste perioada 24 h lumină / întuneric. Studiile viitoare vor aborda diferențele neurochimice, anatomice și genomice dintre liniile High și Low.
Pe scurt, șoarecii selectați genetic pentru niveluri ridicate de excitare generalizată produc un fenotip clar care se caracterizează printr-o activitate mai mare a coliviei, răspunsul senzorial și o labilitate emoțională. Interesant este faptul că un fenotip de Arousal Mare este asociat cu excitare sexuală exagerată și reducerea comportamentului exploratoriu, comparativ cu șoarecii selectați pentru nivele scăzute de excitare. Luate împreună, aceste date oferă sprijin pentru un rol potențial al excitației generalizate ca un factor de conducere a comportamentelor motivate specifice.
Metode
Metode.
Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu Ghidul instituțiilor naționale de sănătate și au urmat procedurile aprobate de Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale al Universității Rockefeller.
Tulpina utilizată în acest studiu a fost derivată dintr-un stoc extensiv, Het-8, care a rezultat dintr-o intercross extensivă a mai mult de opt tulpini excluse, urmată de mai multe generații de generații 60 de ieșire structurată39). Șoarecii au fost găzduiți în grupuri de patru până la cinci frați de același sex în condiții standard de laborator, cu acces adițional la alimente și apă de la robinetul filtrat. Toate animalele au fost adăpostite în 12: cicluri 12 lumină / întuneric (luminile sunt aprinse la 0600).
Procedura de reproducere.
Animalele din acest manuscris reprezintă cea de-a șasea generație de selecție atât pentru nivelurile ridicate cât și pentru cele scăzute de excitare generalizată. În fiecare din generațiile următoare, șoarecii au fost testați în testul de excitație generalizată și a fost generat un scor general de excitare (vezi SI Text pentru descrierea testelor comportamentale). Pe scurt, distanța totală parcursă pe parcursul zilei 24 h în analiza cuștii, activitatea orizontală a stimulului olfactiv și schimbarea relativizată a activității verticale pe sesiunea de antrenament a fricii au fost utilizate ca variabile de selecție. Animalele au fost ordonate pentru scorurile lor pe fiecare dintre aceste variabile, scorurile au fost adăugate și animalele cu scorurile cele mai extreme (șase cel mai mare și cel mai mic) au fost selectate ca fondatori ai generației următoare. Reproducerea este în desfășurare.
Material suplimentar
Note de subsol
Autorii nu declară nici un conflict de interese.
Acest articol conține informații de asistență online la www.pnas.org/cgi/content/full/0914014107/DCSupplemental.
;
