Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLoS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
Programul absolvent 1 în neurobiologie și comportament, Universitatea din Washington, Seattle, Washington, Statele Unite ale Americii,
Departamentul de Biochimie 2 și Institutul Medical Howard Hughes, Universitatea din Washington, Seattle, Washington, Statele Unite ale Americii
Dopamina neurotransmițătorului (DA) este esențială pentru învățarea într-o condiționare a fricii Pavlovian paradigma cunoscută sub numele de "frica-potențiată" (FPS). Șoarecii care nu dispun de capacitatea de a sintetiza DA nu reușesc să învețe asocierea dintre stimulul condiționat și ficiosul care provoacă frica. Anterior, am demonstrat că restabilirea sintezei DA la neuronii din zona tegmentală ventrală (VTA) a fost suficientă pentru a restabili FPS. Aici am folosit o abordare selectivă de restaurare virală țintă pentru a determina care regiuni creierului mezocorticolimbic care primesc semnalizare DA din VTA necesită DA pentru FPS. Demonstrăm că pentru memoria pe termen lung a FPS este necesară restaurarea sintezei DA atât la amigdala bazală (BLA) cât și la nucleul accumbens (NAc). Aceste date oferă o perspectivă crucială asupra circuitelor dependente de dopamină implicate în formarea memoriei legate de frică.
Introducere
DA este sintetizat de neuroni în nucleele discrete din creier, incluzând hipotalamusul, bulbul olfactiv și miezul ventral [1]. DA neuroni în VTA a proiectului mozar ventral la zonele creierului limbic, care sunt importante pentru condiționarea fricii, cum ar fi cortexul prefrontal, hipocampul, amigdala și NAc [1], [2], [3]. În concordanță cu rolul DA în condiționarea fricii, rata de ardere a neuronilor DA este modificată de stimulii inducătoare de frică, precum și de indiciile care prezic rezultatul aversiv [4], [5], [6]. În plus, ca răspuns la stimulii fricoși sau la situații stresante, nivelurile DA cresc în câteva regiuni ale creierului limbic [7], [8], [9], [10] și manipulările farmacologice și genetice ale funcției DA pot perturba învățarea în paradigme de condiționare a fricii [11], [12], [13], [14].
În condiționarea păcii Pavlovian, un stimulent neutru condiționat, cum ar fi o lumină, este asociat cu un stimul aversiv necondiționat, cum ar fi un picior de picioare. În urma antrenamentului, prezentarea stimulului condiționat eliberează răspunsurile de teamă [3]. FPS este o paradigmă de condiționare a fricii Pavlovian, în mod obișnuit, în care învățarea este evaluată prin creșteri ale răspunsului acustic la șoc [15]. Am demonstrat anterior că neuronii DA din VTA sunt suficienți pentru a învăța într-o paradigmă FPS [12]. Mai mult, am demonstrat că DA în BLA este suficientă pentru a produce memorie pe termen scurt (STM), dar nu memorie pe termen lung (LTM), a asociației cu șoc. Din țintele rămase ale neuronilor VTA DA, NAc primește cea mai mare inervație și, prin urmare, a fost un prim candidat pentru formarea LTM pentru FPS [2].
O literatură largă susține un rol pentru DA în cadrul NAc pentru procesele de învățare asociativă în paradigme bazate pe recompense [16]. În prezent, nu este clar dacă DA în NAc este, de asemenea, important pentru învățarea în condiționarea păcii Pavlovian. Cu toate acestea, studiile au arătat că nivelurile de DA cresc în NAc ca răspuns la stimulii și indicii de frică [10]. Mai mult, NAc este puternic inervat de BLA [16], [17], un nucleu esențial pentru condiționarea fricii și DA facilitează funcția neuronală atât în NAc cât și în BLA [18], [19], [20], [21 ]. Prin urmare, este posibil ca conectivitatea dintre semnalele BLA și NAc și DA în ambele aceste regiuni să fie necesară pentru condiționarea fricii Pavlovian.
Pentru a determina dacă DA este necesar în NAc și BLA pentru LTM în condiționarea fricii Pavlovian, am folosit modelul de șoarece cu deficiență de dopamină (DD) care nu are capacitatea de a sintetiza DA datorită inserției unei opriri transcripționale / translaționale laterale loxP casetă în gena tirozin hidroxilazei (Thfs) [22]. În prezența recombinazei Cre, semnalizarea DA poate fi restaurată selectiv în regiuni țintă specifice prin reactivarea alelei Thfs prin îndepărtarea casetei de stop. Am folosit un virus retrograd-traficat care exprimă Cre recombinază pentru a restabili selectiv DA la NAc singur sau la NAc și BLA. Rezultatele noastre demonstrează că DA în NAc și BLA este suficient pentru stabilirea LTM pentru FPS.
REZULTATE
Restaurarea TH în șoarecii DD salvați viral
Pentru a determina unde în creier DA este necesar pentru formarea LTM pentru FPS, funcția DA a fost restaurată la șoareci DD prin injecții cu CAV2-Cre recombinază. Acest virus infectează selectiv neuronii și este transportat retrograd de la locul injectării [23]. Dacă se injectează într-un nucleu țintă de neuroni DA la șoareci DD, acest virus va fi traficat înapoi la neuronii DA ai midbrainului ventral unde accizează caseta de stop flotantă, reactivând astfel gena Th, restabilind producția TH și permițând producția DA numai la țintele selectate [22]. Am folosit această tehnică în două cohorte separate de șoareci. Deoarece NAc este cea mai mare țintă a neuronilor DA ai VTA [2], am presupus că acest nucleu ar putea fi critic pentru formarea LTM pentru FPS; prin urmare, injectările bilaterale de CAV2-Cre au fost făcute în NAc într-o singură cohorta. Am testat de asemenea ipoteza că DA poate fi solicitat în mai multe ținte ale VTA pentru LTM. Pentru a testa acest lucru, injecții bilaterale au fost efectuate atât în NAc, cât și în BLA ale șoarecilor DD.
Imunohistochimia a fost utilizată pentru a confirma restaurarea funcției TH în șoarecii DD injectați cu virus (Figura 1). Așa cum era de așteptat, a existat un semnal puternic pentru TH în NAc a șoarecilor de control care au co-localizat cu transportorul DA (DAT) (Figura 1A-D). TH a fost de asemenea detectat în BLA a șoarecilor de control (Figura 1E); cu toate acestea, imunoreactivitatea DAT a fost foarte scăzută în BLA și, prin urmare, nu este prezentată. Imunohistochimia a fost efectuată, de asemenea, pe țesut cerebral de la șoareci DD neinjectați (Figura 1 F-J). Nu a existat nici un semnal TH detectabil în NAc (Figura 1F, G), dar a fost prezentă colorare DAT (Figura 1H, I). Șoarecele BLA al șoarecilor DD a fost, de asemenea, în mare parte lipsit de colorarea TH (Figura 1J).
Figura 1
Restaurare selectivă a TH în șoarecii DD salvați viral.
Imunohistochimia de la șoarecii DD injectați cu NAc a arătat că TH a fost restaurat într-o mare măsură de NAc (Figura 1K-N). Nu s-a observat TH detectabil în BLA a șoarecilor DD injectați cu NAc (Figura 1O). Salvarea dublă la NAc și BLA a avut ca rezultat un semnal robust pentru TH în NAc (Figura 1P-S) și un semnal puternic TH în BLA (Figura 1T). Aceste date demonstrează că injectarea virală a CAV2-Cre a fost foarte eficientă la restabilirea expresiei TH specifică regiunilor creierului injectate.
Pentru a confirma că salvarea virală a TH a condus la restabilirea DA la șoarecii DD injectați, am cuantificat metaboliții DA, DA și norepinefrina folosind cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC, Table 1). Pentru acest experiment, am efectuat salvarea fie în NAc, fie în amigdala, pentru a determina dacă salvarea TH într-o singură țintă a proiecțiilor DA ar influența nivelurile DA într-o altă regiune neinjectată. Am constatat că soarecii DD cu deficit de dopamină au avut 0.51% de niveluri de control DA în NAc și 1.39% din nivelurile de control din amigdală. Șoarecii DD salvați de NAc au avut nivele DA care au fost 34.0% de control în NAc; totuși nivelurile DA în amigdală au fost aceleași cu nivelele DD neinjectate (1.57%). Șoarecii DD salvați amigdali au avut nivele de DA în amigdală care au fost 38.4% din control, dar nivelurile DA în NAc au fost aceleași cu nivelele DD nesusținute (0.46%). Aceste rezultate demonstrează că salvarea TH mediată de virus conduce la niveluri ridicate de DA în regiunile țintă injectate ale șoarecilor DD.
Mai mult, injectarea virusului în NAc sau amigdală nu a condus la creșterea nivelurilor de DA în cealaltă țintă. În cele din urmă, deoarece TH este exprimat în neuronii noradrenergici ai șoarecilor DD [24], [25], am atribuit cantitatea mică de TH observată în IHC a BLA la șoarecii DD la axonii noradrenergici. Prezența norepinefrinei în BLA a șoarecilor DD nesuscutați a fost confirmată prin HPLC (tabelul 1).
Tabelul 1
HPLC cuantificarea metaboliților DA, NE și DA.
Dopamina este necesară în NAc și BLA pentru memoria pe termen lung
Tresarea potențată de frică este o formă de condiționare pavloviană în care un stimul condiționat provoacă creșteri în răspunsul de tresărire acustică [15]. Pentru a se asigura că restaurarea selectivă a DA numai la NAc, sau numai la NAc și BLA, nu afectează răspunsul de tresărire acustică în sine, curbele de răspuns de tresărire au fost generate pentru controale și șoarecii DD salvați (Figura 2A). Analiza de varianță a măsurilor repetate în două sensuri (RM ANOVA) a evidențiat un efect semnificativ al intensității sunetului (F(4,172) = 37.1, p<0.01), dar nicio interacțiune de grup după tratament. Perturbațiile funcției DA pot provoca, de asemenea, diferențe în porțile senzorio-motorie care ar putea afecta FPS [15], [26]. Pentru a analiza controlul senzoriomotor, toți șoarecii au fost testați la mai multe niveluri într-o paradigmă de inhibare prepuls (PPI) (Figura 2B). A existat un efect semnificativ al intensității prepulsului (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01), dar nicio interacțiune de grup după tratament. Aceste rezultate demonstrează că salvarea selectivă a semnalizării DA către NAC, sau NAc și BLA, cauzată de manipulările noastre experimentale nu a schimbat răspunsul de tresărire acustică sau declanșarea senzorio-motorie. Figura 2 Restaurarea DA atât la NAc, cât și la BLA este suficientă pentru LTM pentru FPS. Șoarecii au fost supuși unei paradigme de condiționare a fricii (Figura 2C). În timpul antrenamentului, șoarecilor li s-au efectuat 30 de încercări în care un semnal luminos de 10 secunde a fost asociat cu un șoc ușor la picior (0.5 secunde, 0.2 mA). Memoria pe termen scurt (STM) a fost testată la 10 minute după antrenament și LTM a fost testată 24 de ore mai târziu. Nu au existat diferențe semnificative între grupuri înainte de condiționare. După antrenament, STM a fost complet restaurat la șoarecii DD cu restaurare la NAc și BLA. STM la șoarecii DD injectați cu NAc a fost afectat, dar acest efect nu a reușit să ajungă la semnificație; cu toate acestea, au avut semnificativ mai puțin LTM decât șoarecii martor (p<0.05; posttest Bonferroni). LTM a fost complet restabilit la nivelurile de control la șoarecii DD injectați bilateral atât în NAc, cât și în BLA. Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește reacția comportamentală la șocul la picior (Figura 2D). Aceste date demonstrează că DA în NAc și BLA este suficientă pentru a facilita LTM pentru FPS.
Discuție
Se crede că DA facilitează consolidarea și formarea LTM în regiunile creierului limbic limbic, cum ar fi amygdala, NAc și hipocampus [27], [28], [29], iar studiile anterioare au sugerat un rol pentru DA în condiționarea fricii Pavlovian [ 13]. Anterior, am demonstrat că DA este critică pentru stabilizarea traseului de memorie într-o paradigmă FPS [12]. Mai mult decât atât, restaurarea funcției DA la circuitul mezocorticolimbic emanat de VTA a fost suficientă pentru a restabili STM și LTM pentru FPS, însă restabilirea doar a BLA în monoterapie a refăcut doar STM [12]. Cu toate acestea, site-urile de acțiune DA necesare pentru formarea LTM în acest tip de învățare nu au fost cunoscute. Aici, demonstrăm că restabilirea sintezei DA la NAc și BLA este suficientă pentru LTM pentru FPS. De asemenea, descoperim că restaurarea neuronilor TH la DA care se proiectează la NAc nu a fost la fel de eficientă pentru salvarea STM ca restaurare BLA [12] sau restaurarea atât la BLA cât și la NAc. Acest lucru sugerează că NAc ar putea fi mai important pentru formarea LTM decât STM.
O posibilă atenționare la abordarea restaurării virale este aceea că neuronii DA pot trimite proiecții colaterale la mai mult de o țintă. Astfel, injectarea virusului în NAc ar putea restabili TH și, prin urmare, DA, la BLA. Rezultatele imunohistochimiei noastre sugerează că neuronii DA inervați NAc sunt o populație distinctă de cei care inervază BLA deoarece injectarea virusului într-o regiune a creierului a îmbunătățit colorarea TH numai în acea regiune. Rezultatele HPLC întăresc acest argument deoarece nivelele DA sunt ridicate în NAc a șoarecilor DD salvați de NAc și nu în amigdala. Aceste constatări sunt în concordanță cu numeroase studii care au explorat eterogenitatea neuronilor DA pe baza țintei de proiecție [30], [31], [32], [33].
Circuitele și mecanismele care stau la baza nevoii de DA în ambele NAc și BLA pentru condiționarea fricii Pavlovian rămân nerezolvate. Intr-adevăr, BLA trimite proiecții către NAc [16], [34] și aceste sinapse pot suferi o potențare pe termen lung, corelată celulară a învățării și memoriei [35]. Mai mult, DA facilitează LTP în BLA și NAc [18], [21]. Astfel, în timpul condiționării păcii Pavlovian, este posibil ca DA în BLA să faciliteze activitatea celulelor piramidale glutamatergice [19], [20], [36], inclusiv acele celule care se proiectează la NAc [34], în timp ce DA în NAc facilitează LTP a BLA la sinapsele NAc, promovând astfel formarea LTM. Determinarea calendarului precis al evenimentelor dependente de DA în BLA și NAc pentru FPS va îmbunătăți înțelegerea noastră a acestui proces.
Materiale și metode
Declarație de etică
Toate soarecii au fost tratați în conformitate cu instrucțiunile stabilite de Institutul Național de Sănătate și procedurile cu șoareci au fost aprobate de către Comitetul pentru îngrijirea și utilizarea animalelor instituționale din cadrul Universității din Washington (2183-02).
Animale și tratamente
DD șoareci au fost generați așa cum s-a descris [22]. Pe scurt, șoarecii DD (Thfs / fs; DbhTh / +) poartă două alele de tirozină hidroxilază (Th) inactivate care pot fi reactivate condiționat cu Cre recombinază. Șoarecii DD au o alelă intactă de dopamină β-hidroxilază (Dbh) și o alelă Dbh cu inserție țintită a genei Th pentru a permite producția normală de norepinefrină [24], [25]. Animalele de control au cel puțin o alelă Th intactă și o alelă Dbh intactă. Șoarecii masculi și femele au fost supuși testării comportamentale între vârstele de luni 2-6. Toți șoarecii au fost adăpostiți într-un ciclu 12 12 (lumină: întunecată) într-un mediu controlat cu temperatură cu alimente (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) și apă disponibilă ad libitum. Toate experimentele comportamentale au fost efectuate în timpul ciclului de lumină. Deoarece șoarecii DD sunt foarte hipofagi, au fost injectați zilnic (intraperitoneal) cu 3, 4-dihidroxi-L-fenilalanină (L-Dopa) la 50 mg / kg la un volum de 33 μl / g, începând cu aproximativ ziua postnatală 10 [25]. După injectarea virală, șoarecii DD s-au menținut cu injecții zilnice de L-Dopa până când s-au putut mânca în mod adecvat fără tratament L-Dopa suplimentar.
Injecții virale
Izofluran (1.5-5%) - șoareci anesteziați au fost plasați într-un instrument stereotaxic (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Pentru restabilirea funcției genei Th doar în nucleul accumbens, virusul CAV2-Cre recombinat (triturat la particule 2.1 × 1012 / ml) a fost injectat bilateral (coordonate în mm: 1.7 anterior Bregma, 0.75 lateral până la linia mediană, 4.75 ventral la Bregma; 0.5 μl / emisferă) în șoareci DD și control. Pentru reparația dublă a DA la NAc și BLA, virusul CAV2-Cre a fost injectat bilateral în NAc, ca mai sus, și BLA (coordonatele în mm: 1.5 posterior față de Bregma, 3.25 lateral până la linia mediană, 5 ventral la Bregma, 0.5 μl / emisfera) la DD și la șoarecii de control. Descrierea detaliată a acestui vector viral a fost publicată [22]. Virușii au fost injectați pe o perioadă 10-min utilizând un ac de seringă cu gabarit 32 (Hamilton, Reno, NV) atașat la o pompă de microinfuzie (WPI, Sarasota, FL). Șoarecii de control din NAc în monoterapie și cohortele de salvare dublă au fost compilați într-o singură grupă și nu diferă în nici un parametru comportamental.
Aparat
Camerele de amortizare a sunetului (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) au fost folosite pentru măsurarea inhibiției prepulzelor, a răspunsurilor surprinzătoare și a uimii de frică, așa cum este descris [12]. Amplitudinea de vârf a răspunsului a fost utilizată pentru a calcula inhibiția prepulzelor, răspunsurile surprinzătoare, suspansul potențat de frică și reactivitatea șocului. Nivelurile sonore au fost verificate folosind un cititor de nivel de sunet (RadioShack, Fort Worth, TX). O unitate de calibrare a fost utilizată pentru a asigura integritatea măsurătorilor răspunsului la surprindere (San Diego Instruments, San Diego, CA). O lampă 8-watt a fost montată pe peretele din spate al cutiei de uimire pentru a fi folosită ca un indiciu.
Startle curbe de răspuns
În urma unei perioade de obișnuință 5-min, animalele au fost prezentate cu serii de studii 10 cu niveluri de impulsuri sonore escaladate: de la nul, în care nu exista sunet, la 105 dB, cu un ITI de 30 sec. Toate impulsurile sonore au fost 40 msec.
Inhibarea pre-impuls
PPI a fost măsurat așa cum este descris [12]. Pe scurt, în urma unei perioade de obișnuință, șoarecii au fost prezentați cu studii 5, 40-msec, 120-dB, puls-alone. Șoarecii au fost apoi prezentați cu teste 50 fie cu un test de impulsuri în suspans, fie cu unul dintre cele trei trialuri prepulse (5, 10 și 15-dB de mai sus), fie cu un proces nul în care nu a existat un stimul acustic. Inhibarea pre-puls a fost calculată pentru fiecare nivel prepulzic utilizând următoarea formulă:% inhibiție = [(răspuns mediu de strigare pe studiul prepulz / răspuns mediu de tresărire pe studiul puls-alone) × 100].
Terorismul potențat de frică
Toți șoarecii au fost testați utilizând paradigma FPS de zi 3, așa cum este descris [12]. Pe scurt, la momentul inițial, șoarecii au primit o serie de studii 20 comandate pseudo-aleatoriu, împărțite în mod egal între condițiile tac și no-cue. În ziua 2, șoarecii au primit împerecheri 30 (2 min înseamnă ITI) a luminii cu lumină 10-sec cu un picioare 0.2-mA, 0.5-sec. Șoarecii au fost apoi plasați în cuștile de acasă timp de 10 min înainte de a testa pentru memorie pe termen scurt. În ziua 3, evaluarea LTM a fost evaluată. Următoarea formulă a fost utilizată pentru a calcula spargerea potențială a fricii:% potentiation = [media răspunsurilor la testele cue / media răspunsurilor în studiile no-cue-1) × 100].
imunohistochimie
Țesutul creierului mouse-ului a fost preparat pentru analiza histologică utilizând tehnici standard, așa cum s-a descris [12]. Secțiunile coronale cu plutitor liber (30 μm) au fost imunocolorizate cu anticorpi anti-TH (1 2000, Millipore) și anticorpi anti-DAT (1 1000, Millipore) de șobolan. Anticorpii secundari au fost conjugați cu Cy2- sau Cy3 (1 200, Jackson ImmunoResearch). Fotografiile au fost realizate cu un microscop vertical vertical (Nikon).
Cromatografie lichidă de înaltă performanță
Șoarecii au fost eutanasiați cu Beuthanasia (250 mg / kg) și apoi creierele au fost îndepărtate și plasate pe o placă de marmură rece pe gheață. Folosind o matrice de creier de șoarece (Activational Systems, Warrren, MI), s-au luat feliile groase 1-mm prin NAc sau amigdala. S-au prelevat țesătoarele (diametrul 1-mm), s-au introdus în tuburi de microcentrifugă 1.7 mL și s-au congelat rapid în azot lichid. Probele au fost stocate la -80 ° C până când au fost expediate pe Laboratorul de Neurochimie Core (Centrul Universitar Venderbilt pentru Cercetarea Neuroștiinței Moleculare) pentru analiză.
Analize statistice
Analiza statistică a fost efectuată utilizând software-ul GraphPad Prism (La Jolla, California).
recunoasteri
Îi mulțumim lui Larry Zweifel pentru comentarii utile privind manuscrisul, Glenda Froelick și Albert Quintana pentru ajutor în histologie, și Valerie Wall pentru întreținerea coloniilor de șoareci. Mulțumim, de asemenea, dr. Miguel Chillon (Unitatea de producție vectorală a CBATEG la Universitat Autonoma din Barcelona) pentru CAV2.
Note de subsol
Concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.
Finanțare: Această investigație a fost susținută parțial de Institutul Medical Howard Hughes, Serviciul de Sănătate Publică, Premiul Serviciului Național de Cercetare, T32 GM07270, de la Institutul Național de Științe Medicale Generale și NIH Institutul Național de Științe Medicale Generale Grant 4 R25 GM 058501- 05. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.
Referinte
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Sistemele de neuroni de dopamină din creier: o actualizare. Tendințe Neurosci. 2007; 30: 194-202. [PubMed]
2. Domeniile HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Ventilul neuronilor din zona tegmentală a ventriculului în comportamentul apetit învățat și armarea pozitivă. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289-316. [PubMed]
3. Maren S. Neurobiologia condiționării păcii Pavlovian. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 897-931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Excitarea excitațională a neuronilor dopaminici în VTA ventrală prin stimuli nocivi. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2009; 106: 4894-4899. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. O caracterizare electrofiziologică a neuronilor dopaminergici din zona tegmentală ventrală în timpul tratamentului diferențial de frică pavloviană la iepurele treaz. Behav Brain Res. 1999; 99: 169-179. [PubMed]
6. Josur M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain neuronii dopaminergici și interneuronii colinergici striatali codifică diferența dintre evenimentele de recompensă și cele aversive la diferite epoci ale studiilor probabilistice clasice de condiționare. J Neurosci. 2008; 28: 11673-11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Efectul diferențial al stresului asupra eliberării in vivo a dopaminei în striatum, nucleul accumbens și cortexul frontal medial. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Inervarea dopaminergică a amigdalei este foarte receptivă la stres. J Neurochem. 1999; 72: 1088-1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Activarea selectivă a transmiterii dopaminei în coaja nucleului accumbens prin stres. Brain Res. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Răspunsul selectiv al nucleului nucleului accumbens și al dopaminei la stimuli contextuali și discrete contrariate. Neuroscience. 2001; 108: 91-102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Mecanismele receptorilor dopaminei D2 în exprimarea fricii condiționate. Pharmacol Biochem Behav. 2006; 84: 102-111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamina este necesară pentru condiționarea condiției dependente de tac. J Neurosci. 2009; 29: 11089-11097. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
13. Pezze MA, căile dopaminergice Feldon J. Mesolimbic în condiționarea fricii. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301-320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Blocarea sistemică a receptorilor dopaminergici de tip D2 facilitează dispariția fricii condiționate la șoareci. Aflați Mem. 2005; 12: 399-406. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
15. Koch M. Neurobiologia stupefiantului. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107-128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Rețeaua de recompensă Cortico-Basal Ganglia: microcircuit. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
17. McGaugh JL. Amigdala modulează modul de consolidare a amintirilor din experiențele emoționante. Annu Rev Neurosci. 2004; 27: 1-28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopaminarea porților de inducție LTP în amigdala laterală prin suprimarea inhibării feed-forward. Nat Neurosci. 2003; 6: 587-592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamina modulează excitabilitatea neuronilor bazilaterali amigdali in vitro. J Neurophysiol. 2005; 93: 1598-1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. O subclasă specializată a interneuronilor mediază facilitarea dopaminergiei funcției amigdale. Neuron. 2005; 48: 1025-1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Stimulanți psihomotori și plasticitate neuronală. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 61-79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, și colab. Crearea restaurării mediate de recombinază a dopaminei nigrostriatale la șoarecii cu deficit de dopamină inversează hipofagia și bradicinezia. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2006; 103: 8858-8863. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Transducția preferențială a neuronilor de către vectorii de adenovirus canini și transportul retrograd eficient al acestora in vivo. FASEB J. 2001; 15: 2283-2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT și colab. Comportamentul de hrănire la șoarecii cu deficit de dopamină. Proc Natl Acad Sci SUA A. 1999; 96: 12138-12143. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Șoarecii cu deficit de dopamină sunt foarte hipoactivi, adiposi și apagici. Cell. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Modelele animale de detectare deficitară senzorimotor: ceea ce știm, ceea ce credem că știm și ceea ce sperăm să aflăm în curând. Behav Pharmacol. 2000; 11: 185-204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modularea consolidării memoriei de către amigdala bazolaterală sau nucleul nucleului accumbens necesită activarea simultană a receptorilor de dopamină în ambele regiuni ale creierului. Aflați Mem. 2005; 12: 296-301. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
28. Manola F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Rolul subtipurilor receptorilor de dopamină, asemănători D1 și D2, în subregiunile nucleului accumbens, nucleul și cochilia, pe consolidarea memoriei în evitarea inhibării unice sarcină. Aflați Mem. 2009; 16: 46-52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamina controlează persistența stocării pe termen lung a memoriei. Ştiinţă. 2009; 325: 1017-1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, și colab. Proprietăți unice ale neuronilor mezoprefrontali în cadrul unui sistem dopamină mezocorticolimbic dublu. Neuron. 2008; 57: 760-773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Proprietățile și inhibiția opioidă a neuronilor mezolimbici ai dopaminei variază în funcție de locația țintă. J Neurosci. 2006; 26: 2788-2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, și colab. Kappa opioidele controlează selectiv neuronii dopaminergici care se proiectează în cortexul prefrontal. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2006; 103: 2938-2942. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Midine neuronii dopaminei: ținta de proiecție determină durata potențialului de acțiune și inhibarea receptorului dopaminei D (2). J Neurosci. 2008; 28: 8908-8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Modularea amigdală a consolidării memoriei: interacțiunea cu alte sisteme ale creierului. Neurobiol Aflați Mem. 2002; 78: 539-552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. Facilitarea dependentă de NMDA a plasticității corticostriatale de amigdală. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2007; 104: 341-346. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Modularea mediată de dopamină a potențialelor amigdale evocate de miros în timpul condiționării pavloviană. Natură. 2002; 417: 282-287. [PubMed]
;
