Norepinefrina în cortexul prefrontal este critică pentru eliberarea de dopamină indusă de amfetamină și cu mezoaccumbens. (2003)

Comentarii: Norepinefrina (Noradrenalina) este lansata in timpul evenimentelor care produc socuri sau anxietate, cum ar fi scenele pornografice pornind de la Internet. Utilizatorii pot gravita spre materiale mai șocante sau mai tulburătoare (pentru ei), deoarece stimulează mai puternic circuitele de recompensare.


STUDIU COMPLET - PDF

J Neurosci. 2003 Mar 1;23(5):1879-85.

Ventura R1, Cabib S, Alcaro A, Orsini C, Puglisi-Allegra S.

Abstract

Creșterea dovezilor indică o implicare majoră a zonelor corticale în mecanismele de dependență. Transmiterea noradrenergică în cortexul prefrontal medial (mpFC) sa dovedit a afecta efectele motorii ale amfetaminei, deși nu există dovezi ale implicării sale în efectele de recompensare ale acestui psihostimulant.

Experimentele actuale au vizat investigarea posibilității unei implicări selective a norepinefrinei corticale prefrontale (NE) în efectele de întărire și consolidare a amfetaminei. Pentru a face acest lucru, am evaluat efectele epuizării selective a MPFC NE asupra șoarecilor de tulpină inbredă C57BL / 6J, un fundal utilizat în mod obișnuit în abordările moleculare, despre care se știe că este foarte susceptibil de efectul de recompensare al psihostimulantului. Într-un prim set de experimente, am demonstrat absența preferenței locului condiționat condiționat indusă de amfetamină la șoarecii purtând deficiență NE NE prefrontală. Într-o a doua serie de experimente, am demonstrat că aceeași leziune a redus în mod dramatic eliberarea de dopamină mesoaccumbeni indusă de amfetamină măsurată prin microdializă intracerebrală.

Aceste rezultate indică faptul că transmisia noradrenergică prefrontală, permițând eliberarea sporită a dopaminei în nucleul accumbens indus de amfetamină, este un factor critic pentru efectele de recompensare-întărire a acestui medicament.

Introducere

Drogurile de abuz care aparțin unor clase diferite, deși au diferite ținte moleculare primare, toate sporesc transmisia de dopamină (DA) în nucleul accumbens (NAc) (Di Chiara și Imperato, 1988; Wise și Rompre, 1989; Weiss și colab., 1992; Pontieri și colab., 1995; Koob și colab., 1998; Robbins și Everitt, 1999). În plus, se consideră că atât efectele recompensă-armare, cât și cele de auto-activare a medicamentelor dependente depind de eliberarea DA îmbunătățită în cadrul NAc (Wise și Rompre, 1989; Di Chiara, 1995; Koob și colab., 1998).

Pe de altă parte, există tot mai multe dovezi ale unei implicări majore a norepinefrinei cerebrale (NE) în efectele comportamentale și centrale ale medicamentelor de abuz. Astfel, sa demonstrat că șoarecii care nu au transportor de norepinefrină sunt hipersensibili la comportamentul psihostimulanților (Xu și colab., 2000). Spre deosebire de acestea, șoarecii care nu au receptori α1b-adrenergici sunt hiposensibili la efectele comportamentale ale psihostimulanților și opioidelor (Drouin și colab., 2002b) și la efectele amelioratoare ale amfetaminei (Amph) asupra eliberării dopaminei în accumbens (Auclair și colab., 2002). În plus, a fost demonstrat că prazosinul, un antagonist al a1-adrenergic, injectat fie sistemic sau local în cortexul prefrontal, reduce hiperactivitatea locomotoare indusă de d-amfetamină (Snoddy și Tessel, 1985; Dickinson și colab., 1988; Blanc și colab., 1994; Darracq și colab., 1998). În cele din urmă, studiile independente susțin un rol al adrenoreceptorilor α1 în eliberarea DA mesoaccumbens indusă de amfetamină (Pan și colab., 1996; Darracq și colab., 1998; Shi și colab., 2000).

NE cortical ar putea avea un rol critic în aceste efecte. Într-adevăr, proiecțiile noradrenergice difuzează prin cortexul cerebral, iar concentrațiile NE depășesc și cele ale DA în cortexul prefrontal medial (mpFC). Mai mult, un număr mare de dovezi sugerează faptul că MPFC este implicat în medierea efectelor stimulative și recompensatoare ale medicamentelor dependente la rozătoare (Carter și Pycock, 1980 ; Bubser și Schmidt, 1990; Tzschentke și Schmidt, 1998a,b). În cele din urmă, există dovezi crescânde privind o implicare majoră a zonelor corticale în mecanisme de dependență. Într-adevăr, studiile imagistice efectuate la om sugerează că cortexul orbitofrontal, o zonă specifică a cortexului prefrontal, este implicat în comportamente întărite, răspunsuri condiționate și modele de aport compulsiv de droguri (Volkow și Fowler, 2000).

Amfetamina este un psihostimulant foarte dependent, care stimulează puternic activitatea locomotorie și are efecte puternice de întărire și recompensare măsurate prin preferința locului condiționat (CPP) (Vezina, 1993; Cabib și colab., 2000; Robinson și Berridge, 2001). Psihostimulantul eliberează NO mai mult decât DA (Kuczenski și Segal, 1997; Rothman și colab., 2001). Cu toate acestea, deși un număr de rapoarte recente indică o implicare a MPFC NE în hiperlocomoție indusă de Amph și eliberarea DA mesoaccumbens (Blanc și colab., 1994;Darracq și colab., 1998), nu există date privind rolul MPFC NE în efectele recompensă ale acestui psihostimulant.

Am investigat efectele epuizării NE selective MPFC asupra efectelor de întărire-ameliorare a amfetaminei, măsurate prin CPP la șoareci, ale tulpinii incoerente C57BL / 6J, un fundal utilizat în mod obișnuit în abordările moleculare cunoscute a fi foarte susceptibile de stimularea-recompensă efecte ale amfetaminei (Puglisi-Allegra și Cabib, 1997; Cabib și colab., 2000). Mai mult, am evaluat efectele epuizării NE prefrontale asupra eliberării DA mediate de amf-induced mesoaccumbens. Într-adevăr, există dovezi convingătoare pentru rolul major al eliberării DA mezoaccumbens în CPP indusă de amfetamină (Carr și White, 1986;Olmstead și Franklin, 1996; Schildein și colab., 1998).

Materiale și metode

animale

Șoarecii masculi din tulpina C57BL / 6JIco (C57) încrucișată (Charles River, Calco, Italia), săptămâni 8-9 vechi la momentul experimentelor, au fost găzduiți așa cum s-a descris anteriorVentura și colab., 2001). Fiecare grup experimental a constat din animale 5-12. Toate experimentele au fost efectuate în conformitate cu legislația națională italiană (DLM, 116 / 92) privind utilizarea animalelor pentru cercetare.

Droguri

S-au achiziționat d-amfetamină sulfat, cloral hidrat, 6-hidroxidopamină (6-OHDA) și GBR 12909 (GBR) de la Sigma (Milano, Italia). Amf (2.5 mg / kg), hidrat de cloral (450 mg / kg) și GBR (15 mg / kg) au fost dizolvate în soluție salină (0.9% NaCl) și injectate intraperitoneal într-un volum de 10 ml / kg. 6-OHDA a fost dizolvat în soluție salină conținând Na-metabisulfit (0.1m).

Condiție preferată de locație

Experimentele comportamentale au fost efectuate utilizând aparatul CPP (Cabib și colab., 1996, 2000). Aparatul cuprindea două camere gri din plexiglas (15 × 15 × 20 cm) și o alee centrală (15 × 5 × 20 cm). Două uși glisante (4 × 4 cm) au conectat aleea la camere. În fiecare cameră au fost utilizate ca stimuli condiționați două paralelipipede triunghiulare (5 × 5 × 20 cm) din plexiglas negru și dispuse în diferite modele (care acoperă întotdeauna aceeași suprafață a camerei). Procedura de pregătire pentru condiționarea locului a fost descrisă anterior de către Cabib și colab. (1996, 2000). Pe scurt, în ziua 0 (pretest), șoarecii au fost liberi să exploreze întregul aparat pentru 15 min. În timpul următorului 9 d (faza de condiționare), șoarecii au fost restrânși zilnic pentru 40 min alternativ într-una din cele două camere. Pentru fiecare animal, în timpul fazei de condiționare, unul dintre modele a fost asociat în mod consecvent cu soluție salină și celălalt fie cu soluție salină, fie cu Amph (2.5 mg / kg). Perechile au fost echilibrate, astfel încât, pentru o jumătate din fiecare grup experimental, Amph a fost asociat cu unul dintre modele, iar jumătate dintre ele cu celălalt. Testarea a fost efectuată în ziua 10 ca și pentru procedura de pretest.

Datele comportamentale au fost colectate și analizate de către "EthoVision" (Tehnologia informației Noldus, Wageningen, Olanda), un sistem de urmărire video complet automatizat (Spink și colab., 2001). Pe scurt, o cameră video CCD înregistrează sistemul experimental. Semnalul este apoi digitizat (printr-un dispozitiv hardware numit grabber de cadre) și transmis în memoria calculatorului. Ulterior, datele digitale sunt analizate prin intermediul software-ului EthoVision pentru a obține distanța "mutată" (în milimetri), folosită ca măsură a locomoției și "timpul petrecut" (în secunde), utilizat ca date brute pentru scorurile de preferință, în fiecare sectorului aparatului de către fiecare subiect.

microdializă

Animalele au fost anesteziate cu hidrat de cloral, montat într-un cadru stereotaxic (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) echipat cu un adaptor pentru șoarece și implantat unilateral cu o canulă de ghidare (oțel inoxidabil, diametrul exterior al arborelui, 0.38 mm; ,) în mpFC sau în NAc. Lungimea canulei de ghidare a fost de 1 mm pentru mpFC și 4.5 mm pentru NAc. Canula de ghidare a fost fixată cu adeziv epoxidic, iar cimentul dentar a fost adăugat pentru stabilizare suplimentară. Coordonatele de la bregma [măsurate conform atlasului din Franklin și Paxinos (1998)] au fost după cum urmează (în mm): + 2.52 anteroposterior și 0.6 lateral pentru mpFC; și + 1.60 anteroposterior și 0.6 lateral pentru NAc [inclusiv cea mai mare parte subdiviziunea coajă (Franklin și Paxinos, 1998)]. Sondă (lungimea membranei de dializă, 2 mm pentru mpFC și 1 mm pentru NAc, diametrul exterior 0.24 mm, MAB 4 sonda de microdializă cuprophană, Metalant) a fost introdusă 24 hr după implantarea canulei de ghidare. Animalele au fost ușor anesteziate pentru a facilita introducerea manuală a sondei de microdializă în canula de ghidare. Membranele au fost testate pentru in vitro recuperarea DA și NE în ziua precedentă utilizării pentru a verifica recuperarea.

Sonda de microdializă a fost conectată la o pompă CMA / 100 (Carnegie Medicine, Stockholm, Suedia), prin intermediul tubului polietilen-20 și a unui pivot de lichid cu dublă canal extrem de redus (model 375 / D / 22QM; Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) pentru a permite mișcarea liberă. CSF artificial (în mm: 147 NaCl, 2.2 CaCl2și 4 KCI) (Pontieri și colab., 1995) a fost pompat prin sonda de dializă la un debit constant de 2l / min. Au fost efectuate experimente 22-24 hr după plasarea sondei. Fiecare animal a fost plasat într-o cușcă circulară prevăzută cu echipament de microdializă (Instech Laboratories) și cu așternut cu colivie pe podea. S-a început perfuzia de perfuzie cu 1 hr. După începutul perfuziei de dializă, șoarecii au fost lăsaŃi neperturbiŃi pentru ~ 2 hr înainte de colectarea probelor de bază. Dialysatul a fost colectat la fiecare 20 min pentru 180 min. Au fost colectate trei eșantioane de bază înainte de tratamentul medicamentos. Au fost raportate numai date de la șoareci cu o canulă corect plasată. Plasările au fost judecate prin colorarea cu albastru de metil. În figură 1 este reprezentată localizarea sondelor de microdializă în mpFC și NAc. Douăzeci de microlitri ai probelor de dializat au fost analizați prin HPLC. Restul de 20 μl au fost păstrați pentru o posibilă analiză ulterioară. Concentrațiile (pg / 20 μl) nu au fost corectate pentru recuperarea sondei. Concentrația medie a celor trei probe colectate imediat înainte de tratament (variație <10%) a fost luată ca concentrație bazală.

Fig. 1. 

Localizarea probelor de microdializă în cortexul prefrontal medial și nucleul accumbens. Siluetele traseelor ​​sondei au fost trase pe secțiuni reprezentative ale creierului mouse-ului și a gamei de locuri de implantare. Cerc reprezintă zonele perforate pentru analiza țesuturilor. Pentru detalii, consultați Materiale și metode. numere indica milimetri rostral la bregma conform Franklin și Paxinos (1998).

Sistemul HPLC a constat dintr-un sistem Alliance (Waters Corporation, Milford, MA) și un detector coulometric (model 5200A Coulochem II, ESA, Chelmsford, MA) furnizat cu o celulă de condiționare (M 5021) și o celulă analitică (M 5011). Celula de condiționare a fost setată la 400 mV, electrod 1 la 200 mV și electrod 2 la -250 mV. A fost utilizată o coloană Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm; Waters Corporation) menținută la 33 ° C. Viteza de curgere a fost 1.1 ml / min. Faza mobilă a fost cea descrisă anterior (Westerink și colab., 1998). Limita de detecție a testului a fost 0.1 pg.

NE epuizarea în mpFC

Anestezia și setul chirurgical sunt descrise în paragraful precedent. Animalele au fost injectate cu GBR (15 mg / kg) 30 min înainte de microinjecția 6-OHDA pentru a proteja neuronii dopaminergici. Injectarea bilaterală a 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 μl / 2 min pentru fiecare parte) a fost făcută în mpFC [coordonate: + 2.52 anteroposterior, ± 0.6 lateral; -2.0 ventral cu privire la bregma (Franklin și Paxinos, 1998), printr-o canulă din oțel inoxidabil (diametrul exterior 0.15 mm, UIMED, Lausanne, Elveția), conectată la o seringă 1 μl printr-un tub din polietilenă și acționată de o pompă CMA / 100. Canula a fost lăsată la locul ei pentru o perioadă suplimentară de 2 min după sfârșitul perfuziei. Animalele înșelătoare (Sham) au fost supuse aceluiași tratament, dar au primit vehicul intracerebral. Animalele au fost utilizate pentru microdializă sau experimente comportamentale 7 d după operație.

Nivelurile NE și DA ale țesuturilor în mpFC precum și în NAc au fost evaluate așa cum s-a descris anterior (Ventura și colab., 2001) pentru a evalua cantitatea și gradul de epuizare. Creierul a fost fixat vertical pe placa înghețată a unui microtome congelator. Punctele de pe ambele emisfere s-au obținut din feliile creierului (secțiuni coronale) care nu au o grosime mai mare decât 300 μm. S-au utilizat tuburi din oțel inoxidabil cu diametrul interior 0.8 (NAc) sau 2.3 mm (mpFC). Coordonatele au fost măsurate în funcție de atlasul lui Franklin și Paxinos (1998) după cum urmează (secțiuni coronare ca mm din bregma): mpFC, două felii de la 2.96 la 2.34; NAc, trei felii de la 1.70 la 0.98. În figură 1 este reprezentată poziționarea prin așchiere. Dălți au fost depozitate în azot lichid până în ziua analizei.

DA și NE au fost determinate simultan folosind o procedură HPLC în fază inversă cuplată cu detecție electrochimică Coulochem. În ziua analizei, probele congelate au fost cântărite și omogenizate în 0.1N HCIO4 conținând 6 mmNa-metabisulfit și 1 mm EDTA. Omogenatele au fost centrifugate la 10,000 × g pentru 20 min la 4 ° C. S-au transferat în sistem HPLC alicote ale supernatantului.

Sistemul HPLC a fost descris în paragraful precedent, potențialele fiind stabilite la + 450 și + 100 mV la celulele analitice și, respectiv, la condiționarea. Coloana, o coloană fenil Nova-Pack (3.9 × 150 mm) și o pre-coloană Sentry Guard Nova-Pack (3.9 × 20 mm) au fost achiziționate de la Waters Corporation. Viteza de curgere a fost 1 ml / min. Faza mobilă a constat din 3% metanol în tampon 0.1 mNa-fosfat, pH 3, 0.1 mm Na2 EDTA și 0.5 mm 1-sare de acid octan sulfonic de sodiu (Aldrich, Milwaukee, WI).

Statistici

NE epuizare. Efectele depleției NE prefrontale asupra nivelelor de țesuturi DA și NE în mpFC și în NAc au fost analizate prin ANOVA cu două căi, cu factori după cum urmează: leziune (două nivele: Sham și NE epuizat); și experiment (trei nivele: experimentul comportamental, microdializa în NAc și microdializa în mpFC) (n = 85). Comparațiile individuale între grupuri, după caz, au fost efectuate de către post hoc test (testul cu interval multiplu al lui Duncan).

Condiție preferată de locație. Pentru experimentele CPP, s-au efectuat analize statistice privind scorurile de preferință, evaluate prin calcularea timpului petrecut în compartimentele Amph (pereche) și pereche salină (Nepereche) în ziua testului minus timpul petrecut în aceleași compartimente din sesiunea de pretestare. În cazul animalelor care primesc perechi saline cu ambele compartimente, compartimentul cuplat a fost identificat ca primul care a fost expus. Datele din experimente CPP (n = 23) s-au analizat prin măsurători repetate ANOVA, cu unul dintre factori (leziune, două nivele: Sham și NE epuizat) și unul în interiorul factorului (pereche, două nivele: pereche și neparat) pentru șoarecii tratați cu soluție salină și Amph. Activitatea locomotorie a fost analizată prin metoda ANOVA cu trei căi, factorii fiind de tratament (două niveluri: salină și Amph), leziuni (două niveluri: Sham și NE epuizate) și zi [două nivele: prima zi (prima pereche) (ultima asociere)]. Efectele simple au fost evaluate prin ANOVA cu sens unic.

Microdializă. Analizele statistice au fost efectuate pe date brute (concentrații, pg / 20 μl). Efectele lui Amph asupra nivelurilor NE extracelulare în mpFC au fost analizate prin măsurători repetate ANOVA cu unul dintre factori (tratament, două niveluri: salină și Amph) și unul în factor (minute, șapte nivele: 0, 20, 40, 60, 80, 100 și 120) (n = 18). Efectele epuizării NE prefrontale asupra eliberării DA în NAc a animalelor (n = 47) provocate cu Amph au fost analizate prin măsurători repetate ANOVA, cu doi factori (tratament, două niveluri: salină și Amph și leziune, două nivele: Sham și NE epuizat) și unul în factor (minute, șapte nivele: 0 , 20, 40, 60, 80, 100 și 120). Efectele epuizării NE prefrontale asupra eliberării NE și DA în mpFC a animalelor (n = 15) provocate cu Amph au fost analizate prin măsurători repetate ANOVA, cu unul dintre factori (leziune, două niveluri: Sham și NE epuizat) și unul în factor (minute, nouă nivele: -40, -20, 0, 20, 40 , 60, 80, 100 și 120). Efectele simple au fost evaluate printr-o singură cale ANOVA pentru fiecare punct de timp. Comparațiile individuale între grupuri, după caz, au fost efectuate de către post hoc test (testul cu interval multiplu al lui Duncan).

REZULTATE

NE epuizare

Analiza statistică pentru efectele depleției NE prefrontale asupra nivelelor de țesuturi DA și NE în mpFC nu a arătat un efect experimental semnificativ și un efect semnificativ al leziunii (F (2,79) = 7.08; p <0.0005) numai pentru valorile NE, în timp ce nivelurile de dopamină nu au diferit semnificativ. Niciun experiment semnificativ sau efect de leziune nu a fost evident nici pentru NE, nici pentru DA în NAc (Tabel1).

Tabelul 1. 

Nivelurile de țesuturi NE și DA (ng / gm greutate umedă) în mpFC și NAc ale șoarecilor falsi și NE-sărăcite

Condiție preferată de locație

Efectele de depleție NE în cortexul prefrontal medial pe condiționarea indusă de Amph sunt prezentate în Figura2. Rezultatele nu au arătat nici o preferință a fiecărui compartiment de către animalele care au experimentat împerecherea salinei cu ambele compartimente, indiferent de starea leziunii (Sham sau NE epuizat) (Fig. 2 A). În ceea ce privește animalele din grupurile tratate cu Amph, ANOVA a evidențiat o interacțiune semnificativă a legării × leziune (F (1,11) = 6.3;p <0.05). Animalele de grup Sham au arătat o preferință semnificativă pentru compartimentul asociat Amph (F (1,12) = 7.6; p <0.05), dar Amph nu a reușit să inducă nicio preferință pentru compartimentul asociat medicamentului din grupul cu epuizare NE (fig. 2 B).

Fig. 2. 

Efectele epuizării norepinefrinei corticale prefrontale asupra scorurilor de preferință (pentru detalii, vezi Materiale și metode) prezentate de soluție salină (A) și amfetamină (B) în condiții de preferință pentru locația condiționată. Toate datele sunt exprimate ca medie ± SE. *p <0.05 comparativ cu compartimentul nepereche.

Efectele activității locomotorii induse de Amph sunt prezentate în Figura3. ANOVA a prezentat leziuni semnificative (F (1,38) = 8.58; p <0.01) și efectele principale ale tratamentului (F (1,38) = 122.2; p <0.0005) și un tratament semnificativ × interacțiunea de zi (F (1,38) = 17.7; p <0.0005). Analizele simple de efect au evidențiat efecte semnificative ale leziunii și ale zilei numai în grupurile tratate cu Amph. Animalele tratate cu amf din ambele grupuri cu Sham și NE-epuizate au prezentat o activitate locomotorie semnificativ crescută în ultima zi, comparativ cu cea prezentată la prima pereche de medicamente. Mai mult, comparațiile între grupuri au arătat că activitatea locomotorie indusă de Amph la șoarecii epuizați cu NE a fost mai mare decât cea indusă la șoarecii Sham în ultima zi (Fig. 3 B).

Fig. 3. 

Efectele epuizării norepinefrinei corticale prefrontale asupra activității locomotorii induse de soluție salină (A) și amfetamină (B) în prima zi (prima asociere) sau ultima zi (ultima asociere) a secțiunii de asociere. Toate datele sunt exprimate ca medie ± SE. *p <0.05 comparativ cu ziua 1. #p <0.05 comparativ cu grupul Sham.

microdializă

Efectele lui Amph asupra eliberării NE în mpFC sunt prezentate în Figura4. Analizele statistice au evidențiat o interacțiune semnificativă de tratament × minute (F (1,96) = 9.52; p <0.0005). Analizele simple de efect au arătat un efect semnificativ de minute numai pentru Amph și o diferență semnificativă între soluția salină și Amph în toate momentele. Amph a produs o creștere netă a NE comparativ cu soluția salină de-a lungul perioadei de 120 minute postinjecție, atingând o creștere maximă de ± 400% la 40 de minute după injectare. Niciun efect semnificativ nu a fost evident la șoarecii injectați cu soluție salină.

Fig. 4. 

Norepinefrina extracelulară în cortexul prefrontal medial al animalelor care primesc soluție salină (sare) sau amfetamină (2.5 mg / kg, ip) (AMPH). Rezultatele sunt exprimate ca variații procentuale (înseamnă ± SE) din valorile bazale (1.16 ± 0.12 pg / 20 μl). Analizele statistice au fost efectuate pe date brute. *p<0.01 comparativ cu soluția salină.

Efectele de depleție NE prefrontal asupra eliberării DA induse de Amph sistemic în NAc sunt prezentate în Figura5. Analizele statistice au evidențiat o interacțiune semnificativă × x leziune × minute interacțiune (F (1,258) = 5.63; p <0.0005). Analiza simplă a efectului a relevat un efect semnificativ de minute doar pentru Amph și o diferență semnificativă între soluția salină și Amph. Amph a produs o creștere semnificativă a eliberării DA în NAc a șoarecilor Sham comparativ cu soluția salină pe parcursul perioadei de 100 minute postinjecție, atingând o valoare maximă (350% din valorile bazale) la 40 de minute după injectare. Mai mult, Amph nu a reușit să producă eliberare crescută de DA în NAc a șoarecilor prefrontali NE-epuizați. Debitul DA bazal nu a diferit semnificativ între grupuri.

Fig. 5. 

Efectele epuizării norepinefrinei corticale prefrontale asupra dopaminei extracelulare în nucleul accumbens al animalelor care primesc soluție salină (sare) sau amfetamină (2.5 mg / kg, ip) (AMPH). Rezultatele sunt exprimate ca variații procentuale (înseamnă ± SE) din valorile bazale (1.30 ± 0.16 pg / 20 μl). Analizele statistice au fost efectuate pe date brute. *p <0.01 comparativ cu soluția salină.

Pentru a evalua dacă depleția selectivă NE în mpFC a afectat NE și DA extracelulare, am măsurat efectele lui Amph asupra fluxului de amină corticală prefrontală. Efectele depleției NE prefrontale asupra eliberării NE și DA induse de Amph sistemic în mpFC sunt prezentate în figură6. Analizele statistice au evidențiat o interacțiune semnificativă a leziunilor × minute (F (1,104) = 33.72; p<0.0005) numai pentru NE. Analizele simple de efect au evidențiat un efect semnificativ de minute numai pentru grupul Sham și o diferență semnificativă între grupurile Sham și NE-epuizate în toate momentele după injectarea Amph. Nu au fost evidente diferențe semnificative în NE extracelular bazal între animalele Sham și NE-epuizate. Cu toate acestea, nu s-au produs modificări semnificative în cortexul epuizat de NE după provocarea Amph. Nu au fost evidente diferențe semnificative între animalele Sham și NE-epuizate atât în ​​DA extracelulară bazală, cât și indusă de Amph.

Fig. 6. 

Efectele epuizării norepinefrinei corticale prefrontale asupra norepinefrinei extracelulare și a dopaminei în cortexul prefrontal medial al animalelor care primesc amfetamină (2.5 mg / kg, ip). *p <0.01 comparativ cu grupul Sham.

Discuție

Prima constatare majoră în studiul de față este că depleția NE prefrontală blochează CPP indusă de sistemul Amph sistemic. De fapt, în timp ce șoarecii Sham au prezentat o preferință semnificativă pentru compartimentul Amph-pair, nici o preferință nu a fost evidentă în grupul NE-sărăcit. Dacă nu, ultimul grup a prezentat o preferință nesemnificativă pentru compartimentul salin-pereche. Preferința pentru compartimentul care nu este asociat cu Amph se datorează unei creșteri a timpului petrecut în acest compartiment în ziua testării. În cazul animalelor sărăcite cu NE, aceasta indică eventual o reacție ușor aversivă la compartimentul asociat cu medicamente (Cabib și colab., 1996, 2000). În alternanță, precum și în plus, creșterea timpului petrecut în compartimentul asociat anterior cu vehiculul ar putea indica explorarea amănunțită a unui mediu perceput ca fiind nou datorită tulburărilor de memorie promovate de epuizarea NE pFC (Kobayashi și colab., 2000; Gibbs și Summers, 2002.). Amph poate facilita memorarea compartimentului asociat medicamentului la șoareci sărăciți cu NE prin acțiunea sa pe o zonă diferită a creierului (Mattay și colab., 1996; Hsu și colab., 2002) sau pe un neurotransmitator diferit (Castellano și colab., 1996), conducând în ziua testării la o explorare mai redusă a unui mediu cunoscut și puțin aversiv. Această probabilitate justifică testarea experimentală specifică viitoare, deoarece susține în continuare implicarea unei reduceri selective a efectelor de întărire pozitive ale Amph în grupul NE-sărăcit. Între timp, datele despre activitatea locomotorie oferă sprijin indirect pentru ipoteza că epuizarea NE prefrontală NE afectează în mod selectiv efectele de întărire pozitive ale Amph. Într-adevăr, grupul NE-epuizat a prezentat dovezi clare de sensibilizare comportamentală la efectele stimulative locomotorii ale lui Amph în ultima zi de împerechere. Trebuie subliniat că șoarecii din tulpina C57 se caracterizează prin sensibilitate scăzută la sensibilitatea la context și la susceptibilitatea ridicată la sensibilizarea dependentă de context (pentru revizuire, a se vedea Puglisi-Allegra și Cabib, 1997) un fenomen care depinde în mare măsură de capacitatea de a asocia contextul cu efectele medicamentului. Astfel, depleția NE mpFC nu interferează cu procesele asociative la animalele tratate cu Amph.

Efectele depleției NE selective asupra efectelor recompensatoare ale lui Amph raportate aici pot părea contrar rapoartelor anterioare privind absența oricărui efect al leziunilor excitotoxice ale PFC asupra CPP indusă de Amph (Tzschentke și Schmidt 1998a). Cu toate acestea, această discrepanță nu este surprinzătoare, având în vedere rezultatele conflictuale obținute prin diferite manipulări ale PFC asupra răspunsurilor comportamentale la psihostimulant. Astfel, deși au fost raportate leziuni excitotoxice precum și ablația PFC pentru a promova răspunsul locomotor crescut la Amph (Whishaw și colab., 1992;Dalley și colab., 1999; Roffman și colab., 2000), în unele cercetări nu sa constatat niciun efect al leziunilor PFC asupra locomoției induse de Amph (Burns și colab., 1993; Tzschentke și Schmidt, 1998a). Mai mult, leziunile excitotoxice nu reproduc întotdeauna efectele epuizării aminergice corticale (Collins și colab., 1998). Am constatat că epuizarea NE prefrontală a blocat CPP, dar nu a redus efectele de activare a motorului induse de Amph. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu un număr de studii care indică doar o corelare foarte slabă sau nu între stimularea motrice și efectele de întărire-recompensă-consolidare a drogurilor de abuz (pentru revizuire, a se vedeaTzschentke, 1998). Cu toate acestea, studiile anterioare au raportat că transmisia NE redusă împiedică hiperactivitatea locomotorie indusă de injectarea intra-NAc a Amph (Blanc și colab., 1994) și reduce efectul locomotor acut al Amph (Drouin și colab., 2002a). Mai mult, șoarecii care nu au receptorii adrenergici ai subtipului a1 s-au dovedit a prezenta activitate locomotorie indusă de Amph inferior decât cea de tip sălbatic (Drouin și colab., 2002b).

Diferențele dintre aceste rezultate anterioare și prezente pot depinde de diferențele dintre condițiile de testare. Astfel, diferite de procedurile experimentale vizate în mod specific pentru evaluarea efectelor locomotorii ale psihostimulanților (Cabib și colab., 2000; Auclair și colab., 2002), nu am folosit habituarea prelungită la cuștile de testare înainte de provocarea medicamentului, pentru a evita riscul unei inhibiții latente a asocierii dintre efectele medicamentului și stimulii de mediu. Cu toate acestea, studiile care utilizează epuizarea NE au indicat un răspuns locomotor conservat la Amph (Archer și colab., 1986; Geyer și colab., 1986; Mohammed și colab., 1986). Prin urmare, este posibil ca manipulările de transmitere a NE să promoveze efecte complexe care depind de amploarea și / sau selectivitatea modificărilor funcției corticale.

Este demn de remarcat faptul că am folosit o procedură experimentală originală pentru a induce o epuizare masivă, dar selectivă, prefrontală a NE (> 90%), producând doar o reducere slabă, nesemnificativă, a nivelurilor DA de țesut (∼7%), fără a afecta nici DA, nici țesutul NE niveluri în NAc. Din câte știm, acesta este primul raport al efectelor unei leziuni neurotoxice selective a NE prefrontal. Deși epuizarea NE a produs o scădere dramatică a nivelurilor țesutului neurotransmițătorului în mpFC, valorile bazale extracelulare ale NE în dializat nu au fost diferite de cele ale animalelor Sham. Aceste rezultate sugerează că aferențele noradrenergice salvate dezvoltă un răspuns compensatoriu care duce la o ieșire extracelulară de NE similară cu cea a animalelor Sham, în acord cu studiile anterioare bazate pe epuizarea NE selectivă (Abercrombie și Zigmond, 1989; Hughes și Stanford, 1998). Indiferent dacă răspunsul compensatoriu depinde de creșterea sintezei neurotransmițătorilor sau de alte mecanisme, trebuie să se stabilească. Cu toate acestea, epuizarea NE a eliminat răspunsul noradrenergic la provocarea Amph în mpFC, posibil indicând faptul că răspunsul compensator nu permite o creștere suplimentară a ieșirii NE după provocarea Amph.

Cea de-a doua constatare importantă a acestui studiu este reducerea dramatică a eliberării DA indusă de amfetamină în NAc a șoarecilor prefrontali NE-sărăciți. Astfel, în grupul Sham, sistemul Amph sistemic a produs o creștere semnificativă și semnificativă a fluxului de DA în NAc (creștere maximă × 350%), care a atins o valoare maximă la 40 min după injectare. În schimb, nu a putut fi observată o creștere semnificativă în NAc a animalelor sărăcite cu NE, indicând astfel transmiterea intactă noradrenergică în cadrul mpFC fiind o condiție necesară pentru eliberarea DA amf-stimulată în NAc. Rezultate foarte recente care arată că Amph nu reușește să mărească DA extracelular în NAc la șoareci lipsiți de receptori α1b-adrenergici (Auclair și colab., 2002) susțin această viziune.

Rezultatele prezente nu pot fi atribuite unor niveluri scăzute ale țesuturilor DA sau NE în NAc care nu au fost afectate de depleția NE corticală prefrontală, excluzând astfel faptul că 6-OHDA a difuzat la NAc.

Cortical NE poate participa la eliberarea de DA promovată de Amph în cadrul NAc prin mecanisme diferite. În primul rând, ar putea activa proiecția prefronto-corticală excitantă în zona tegmentală ventrală (VTA). Într-adevăr, rezultatele recente au arătat o excitare NE dependentă de neuroni DA VTA la animalele tratate cu Amph (Shi și colab., 2000), susținând astfel ideea că o cantitate funcțională de eliberare DA indusă de amo-meso-împământare DA este dependentă de fluxul de impuls (Darracq și colab., 1998; Shi și colab., 2000; Paladini și colab., 2001). În al doilea rând, s-ar putea activa proiecțiile glutamatergice cortico-acumbale care stimulează AMPA-kainat receptorii presinaptici NMDA localizați pe terminalele DA nervoase care facilitează eliberarea (Darracq și colab., 2001). În al treilea rând, ar putea facilita activarea receptorilor ionotropici mediată de neuroni GABAergici inhibitori eferenți. Acești neuroni participă la o buclă dublă de inhibare implicată în controlul activității celulelor DA de către neuronii GABAergici locali (Darracq și colab., 2001). Efectul marcat al depleției NE corticală asupra ameliorării DA amortizate în experimentele noastre indică implicarea tuturor celor trei mecanisme. Astfel, eliminarea intrării excitației mediate de NE la neuronii VTA DA, facilitarea eliberării DA de către receptorul NMDA în cadrul accumbens și controlul inhibitor al inhibării tonice GABAergice a celulelor DA ar fi putut contribui la o reducere puternică a efectelor psihostimulante la eliberarea DA în cadrul accumbens. Este demn de remarcat faptul că epuizarea NE nu a afectat răspunsul prefrontal DA DA la Amph, ceea ce poate contribui la inhibarea eliberării acide DA prin activarea lui D1 receptorilor localizați pe eferents glutamatergic cortical (Tassin, 1998). Un rol al lui D4 Receptorii DA în efectele NE trebuie luați în considerare în lumina afinității NE pentru acest subtip receptor și a posibilei lor implicări în efectele lui Amph (Newman-Tancredi și colab., 1997;Feldpausch și colab., 1998).

Împreună, întreruperea acestor mecanisme diferite prin epuizarea NE mpFC poate converge pentru a inhiba activitatea neuronilor DA. Blocarea neuronilor DA poate reduce inversarea indusă de Amph a transportorului de membrană DA (Darracq și colab., 2001), furnizând o explicație a absenței virtuale a eliberării DA mesoaccumbens indusă de Amph în animalele prefrontale NE-epuizate. În cele din urmă, reducerea dramatică a eliberării DA mediată de amfo-indușii DA în șoarecii cu deficit de NE întărește datele comportamentale, indicând blocarea efectelor de întărire-recompensare ale psihostimulantului. Într-adevăr, există dovezi convingătoare care susțin un rol major al eliberării DA mesoaccumbens în CPP indusă de amfetamină (Carr și White, 1986; Olmstead și Franklin, 1996;Schildein și colab., 1998).

În concluzie, rezultatele noastre demonstrează pentru prima dată rolul critic al transmisiei NE prefrontal în medierea efectelor întărite-recompensatoare ale amfetaminei prin modularea eliberării DA în NAc.

Note de subsol

  • A primit august 2, 2002.
  • Revizuirea a fost primită în decembrie 2, 2002.
  • Acceptat decembrie 9, 2002.
  • Această lucrare a fost susținută de Ministero della Ricerca Scientifica e Tecnologica (COFIN 2000-2001) și Ateneo 60% (1999-2000).

  • Corespondența ar trebui adresată lui Stefano Puglisi-Allegra, Dipartimento di Psicologia, Università "La Sapienza", prin intermediul lui dei Marsi 78, 00185 Roma, Italia. E-mail:[e-mail protejat].

Referinte

    1. Abercrombie ED,
    2. Zigmond MJ

    (1989) Leziunea parțială a neuronilor centrali noradrenergici: reducerea conținutului de norepinefrină în țesuturi este mai mare decât reducerea norepinefrinei extracelulare măsurată prin microdializă. J Neurosci 9: 4062-4067.

    1. Archer T,
    2. Fredriksson A,
    3. Jonsson G,
    4. Lewander T,
    5. Mohammed AK,
    6. Ross SB,
    7. Soderberg U

    (1986) Depleția centrală noradrenalină antagonizează aspectele hiperactivității induse de d-amfetamină la șobolan. Psychopharmacology 88: 141-146.

    1. Auclair A,
    2. Cotecchia S,
    3. Glowinski J,
    4. Tassin JP

    (2002) d-Amfetamina nu reușește să mărească nivelurile de dopamină extracelulare la șoareci lipsiți de receptorii α1b-adrenergici: relația dintre eliberarea funcțională și nefuncțională a dopaminei. J Neurosci 22: 9150-9154.

    1. Blanc G,
    2. Trovero F,
    3. Vezina D,
    4. Hervè AM,
    5. Glowinski J,
    6. Tassin JP

    (1994) Blocarea receptorilor prefronto-corticali α-1-adrenergici previne hiperactivitatea locomotorie indusă de injectarea subcorticală a d-amfetaminei. J Neurosci 6: 293-298.

    1. Bubser M,
    2. Schmidt WJ

    (1990) Leziunea 6-Hidroxidopamină a cortexului prefrontal de șobolan crește activitatea locomotorie, afectează achiziționarea sarcinilor alternante întârziate, dar nu afectează sarcinile neîntrerupte în labirintul radial. Behav Brain Res 37: 157-168.

    1. Burns LH,
    2. Robbins TW,
    3. Everitt BJ

    (1993) Efectele diferențiate ale leziunilor excitotoxice ale amigdalei bazolaterale, ale subcapulului ventral și ale cortexului prefrontal medial asupra răspunsului cu armare condiționată și activitate locomotorie potențată de infuzii intra-accumbens de d-amfetamină. Behav Brain Res 55: 167-183.

    1. Cabib S,
    2. Puglisi-Allegra S,
    3. Genua C,
    4. Simon H,
    5. Le Moal M,
    6. Piazza PV

    (1996) Efectele aversive și efective ale amfetaminei dependente de doză, așa cum reiese dintr-un nou aparat de condiționare a locului. Psychopharmacology 125: 92-96.

    1. Cabib S,
    2. Orsini C,
    3. Le Moal M,
    4. Piazza PV

    (2000) Abolirea și inversarea diferențelor de tulpină în răspunsurile comportamentale la consumul de droguri după o scurtă experiență. Ştiinţă 289: 463-465.

    1. Carr GD,
    2. NM alb

    (1986) Disocierea anatomică a efectelor satisfăcătoare și aversive ale amfetaminei: un studiu de microinjecție intracraniană. Psychopharmacology 89: 340-346.

    1. Carter CJ,
    2. Pycock CJ

    (1980) Efectele comportamentale și biochimice ale depleției dopaminei și noradrenalinei în cortexul prefrontal medial al șobolanului. Brain Res 192: 163-176.

    1. Castellano C,
    2. Cabib S,
    3. Puglisi-Allegra S

    (1996) Psihofarmacologia modulației memoriei: dovezi pentru multiple interacțiuni între neurotransmițători și hormoni. Behav Brain Res 77: 1-21.

    1. Collins P,
    2. Roberts AC,
    3. Dias R,
    4. Everitt BJ,
    5. Robbins TW

    (1998) Perseverența și strategia într-o nouă sarcină de secvențiere auto-ordonată spațială pentru primatele neumane. Efectele leziunilor excitotoxice și deplețiilor de dopamină ale cortexului prefrontal. J Cognit Neurosci 10: 332-354.

    1. Dalley JW,
    2. Thomas KL,
    3. Howes SR,
    4. Tsai TH,
    5. Aparicio-Legarza MI,
    6. Reynolds GP,
    7. Everitt BJ,
    8. Robbins TW

    (1999) Efectele leziunilor excitotoxice ale cortexului prefrontal de șobolan asupra regulării CREB și a markerilor presinaptici ai funcției dopaminei și aminoacizilor în nucleul accumbens. Eur J Neurosci 11: 1265-1274.

    1. Darracq L,
    2. Blanc G,
    3. Glowinski J,
    4. Tassin JP

    (1998) Importanța cuplării noradrenalină-dopamină în efectele locomotorii de activare ale d-amfetaminei. J Neurosci 18: 2729-2739.

    1. Darracq L,
    2. Drouin C,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J,
    5. Tassin JP

    (2001) Stimularea receptorilor glutamatergici metabotropi, dar nu ionotropi, în nucleul accumbens este necesară pentru eliberarea dopaminei funcționale d-amfetamină. Neuroştiinţe 103: 395-403.

    1. Di Chiara G

    (1995) Rolul dopaminei în consumul de droguri din perspectiva rolului său în motivație. Alcoolul de droguri depinde 38: 95-137.

    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

    (1988) Medicamentele abuzate de oameni cresc preferențial concentrațiile de dopamină sinaptică în sistemul mezolimbic al șobolanilor care se mișcă liber. Proc Natl Acad Sci SUA 85: 5274-5278.

    1. Dickinson SL,
    2. Gadie B,
    3. Tulloch IF

    (1988) Antagoniștii alfa-1 și alfa-2-adrenoreceptorul influențează diferențial comportamentul locomotor și stereotipul indus de d-amfetamină și apomorfină la șobolan. Psychopharmacology 96: 521-527.

    1. Drouin C,
    2. Blanc G,
    3. Villègier AS,
    4. Glowinski J,
    5. Tassin JP

    (2002a) Rolul critic al receptorilor alfa-1b-adrenergici în efectele locomotorii acute și sensibilizate ale d-amfetaminei, cocainei și GBR 12783: influența condițiilor pre-expunere și a caracteristicilor farmacologice. Synapse 43: 51-61.

    1. Drouin C,
    2. Darracq L,
    3. Trovero F,
    4. Blanc G,
    5. Glowinski J,
    6. Cotecchia S,
    7. Tassin JP

    (2002b) Receptorii α-1b-Adrenergici controlează efectele locomotorii și recompensă ale psihostimulanților și opiaceelor. J Neurosci 22: 2873-2884.

    1. Feldpausch DL,
    2. Needham LM,
    3. Stone MP,
    4. Althaus JS,
    5. Yamamoto BK,
    6. Svensson KA,
    7. Comerciantul KM

    (1998) Rolul receptorului de dopamină D4 în inducerea sensibilizării comportamentale la amfetamină și adaptarea biochimică și moleculară însoțitoare. J. Pharmacol Exp Ther 286: 497-508.

    1. Franklin KBJ,
    2. Paxinos G

    (1998) Creierul mouse-ului în coordonate stereotaxice. (Academic, San Diego).

    1. Geyer MA,
    2. Masten VL,
    3. Segal DS

    (1986) Efectele comportamentale ale deplețiilor induse de xilamină ale norepinefrinei cerebrale: interacțiunea cu amfetamina. Behav Brain Res 21: 55-64.

    1. Gibbs M,
    2. Summers R

    (2002) Rolul subtipurilor de adrenoceptor în consolidarea memoriei. Prog Neurobiol 67: 345-391.

    1. Hsu EH,
    2. Schroeder JP,
    3. Packard MG

    (2002) Amigdala mediază consolidarea memoriei pentru preferința locului condiționat pentru amfetamină. Behav Brain Res 129: 93-100.

    1. Hughes ZA,
    2. Stanford SC

    (1998) O leziune parțială noradrenergică indusă de DSP-4 mărește concentrația extracelularenoradrenalinei în cortexul frontal al șobolanului: un studiu de microdializă in vivo. Psychopharmacology 36: 299-303.

    1. Kobayashi K,
    2. Noda Y,
    3. Matsushita N,
    4. Nishii K,
    5. Sawada H,
    6. Nagatsu T,
    7. Nakahara D,
    8. Fukabori R,
    9. Yasoshima Y,
    10. Yamamoto T,
    11. Miura M,
    12. Kano M,
    13. Mamiya T,
    14. Miyamoto Y,
    15. Nabeshima T

    (2000) Deficitele neuropsihologice modeste cauzate de metabolizarea redusă a noradrenalinei la șoareci heterozigoți pentru o genă mutantă de hidroxilază a tirozinei. J Neurosci 20: 2418-2426.

    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

    (1998) Neuroștiința dependenței. Neuron 21: 467-476.

    1. Kuczenski R,
    2. Segal DS

    (1997) Efectele metilfenidatului asupra dopaminei extracelulare, serotoninei și norepinefrinei: comparație cu amfetamina. J Neurochem 68: 2032-2037.

    1. Mattay VS,
    2. Berman KF,
    3. Ostrem JL,
    4. Esposito G,
    5. Van Horn JD,
    6. Bigelow LB,
    7. Weinberger DR

    (1996) Dextroamfetamina îmbunătățește semnalele fiziologice "reale neuronale": un studiu rCBF cu tomografie cu emisie de pozitroni. J Neurosci 16: 4816-4822.

    1. Mohammed AK,
    2. Danysz W,
    3. Ogren SO,
    4. Archer T

    (1986) Depleția centrală noradrenalină atenuează comportamentul locomotor indus de amfetamină. Neurosci Lett 64: 139-144.

    1. Newman-Tancredi A,
    2. Audinot-Bouchez V,
    3. Gobert A,
    4. Millan MJ

    (1997) Noradrenalina și adrenalina sunt agoniști cu afinitate ridicată la receptorii dopaminici D4. Eur J Pharmacol 319: 379-383.

    1. Olmstead MC,
    2. Franklin KB

    (1996) Efectele diferențiale ale leziunilor striatale ventrale asupra preferinței locului condiționat, indusă de morfină și amfetamină. Neuroştiinţe 71: 701-708.

    1. Paladini CA,
    2. Fiorillo CD,
    3. Morikawa H,
    4. Williams JT

    (2001) Amfetamina blochează selectiv transmisia de glutamat inhibitor în neuronii dopaminergici. Nat Neurosci 4: 275-280.

    1. Pan WH,
    2. Sung JC,
    3. Fuh SM

    (1996) Aplicarea locală a amfetaminei în zona tegmentală ventrală îmbunătățește eliberarea dopaminei în nucleul accumbens și cortexul prefrontal medial prin neurotransmisia noradrenergică. J. Pharmacol Exp Ther 278: 725-731.

    1. Pontieri FE,
    2. Tanda G,
    3. Di Chiara G

    (1995) Cocaina intravenoasă, morfina și amfetamina cresc preferențial dopamina extracelulară în "coajă" în comparație cu "miezul" nucleului accumbens de șobolan. Proc Natl Acad Sci SUA 92: 12304-12308.

    1. Puglisi-Allegra S,
    2. Cabib S

    (1997) Psihofarmacologia dopaminei: contribuția studiilor comparative la tulpinile de șoareci inbred. Prog Neurobiol 51: 637-661.

    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (1999) dependența de droguri: obiceiurile dab se adaugă. Natură 398: 567-570.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2001) Stimularea-sensibilizare și dependență. Dependenta 96: 103-114.

    1. Roffman JL,
    2. Lipska BK,
    3. Bertolino A,
    4. Van Gelderen P,
    5. Olson AW,
    6. Khaing ZZ,
    7. Weinberger DR

    (2000) Efectele locale și descendente ale leziunilor excitotoxice în cortexul prefrontal medial al șobolanului asupra semnalelor 1H-MRS in vivo. Neuropsychopharmacology 22: 430-439.

    1. Rothman RB,
    2. Baumann MH,
    3. Dersch CM,
    4. Romero DV,
    5. Rice KC,
    6. Carroll FI,
    7. Partilla JS

    (2001) Stimulanții sistemului nervos central de tip amfetamină eliberează norepinefrina mai puternic decât eliberează dopamina și serotonina. Synapse 39: 32-41.

    1. Schildein S,
    2. Agmo S,
    3. Huston JP,
    4. Schwarting RKW

    (1998) Intraacumule injectabile de substanță P, morfină și amfetamină: efecte asupra preferințelor locului condiționat și activității comportamentale. Brain Res 790: 185-194.

    1. Shi WX,
    2. Pun CL,
    3. Zhang XX,
    4. Jones MD,
    5. Bunney BS

    (2000) Efecte duale ale d-amfetaminei asupra neuronilor dopaminergici mediate de receptorii dopaminici și nondopaminici. J Neurosci 20: 3504-3511.

    1. Snoddy AM,
    2. Tessel RE

    (1985) Prazosin: efect asupra stimulilor psihomotor-stimulativi și activității locomotorii la șoareci. Eur J Pharmacol 116: 221-228.

    1. Spink AJ,
    2. Tegelenbosch RA,
    3. Buma MO,
    4. Noldus LP

    (2001) Sistemul de urmărire video EthoVision: un instrument pentru fenotiparea comportamentală a șoarecilor transgenici. Physiol Behav 73: 731-744.

    1. Tassin JP

    (1998) Interacțiunile cu norepinefrină-dopamină în cortexul prefrontal și zona tegmentală ventrală: relevanța pentru bolile mintale. Adv Pharmacol 42: 712-716.

    1. Tzschentke TM

    (1998) Evaluarea recompensei cu paradigma preferată a locului preferat: o analiză cuprinzătoare a efectelor asupra drogurilor, progresele recente și noile probleme. Prog Neurobiol 56: 613-672.

    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998a) Leziunile discrete ale acidului chinolinic ale cortexului prefrontal medial prelimic al șobolanului afectează recompensa indusă de morfină și amfetamină și activarea psihomotorie cocaină și MK-801, măsurată cu paradigma condiționării preferențiale a locului. Behav Brain Res 97: 115-127.

    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998b) Efectele leziunilor discrete de acid chinolinic ale cortexului prefrontal medial inflibric de șobolan asupra preferinței locului condiționat condiționată de medicament. Behav Pharmacol 9 [Suppl 1] S87.

    1. Ventura R,
    2. Cabib S,
    3. Puglisi-Allegra S

    (2001) Opusul reacției dopaminei mezocorticolimbice dependente de genotip la stres. Neuroştiinţe 104: 627-631.

    1. Vezina P

    (1993) Amfetamina injectată în zona tegmentală ventrală sensibilizează răspunsul nucleic accumbens dopaminergic la amfetamina sistemică: un studiu in vitro privind microdializa la șobolan. Brain Res 605: 332-337.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (2000) Dependența, o boală de constrângere și de conducere: implicarea cortexului orbitrofrontal. Cereb Cortex 10: 318-325.

    1. Weiss F,
    2. Hurd YL,
    3. Ungerstedt U,
    4. Markou A,
    5. Plotsky PM,
    6. Koob GF

    (1992) Corelațiile neurochimice ale administrării cocainei și ale etanolului. Ann NY Acad Sci 654: 220-241.

    1. Westerink BHC,
    2. Enrico P,
    3. Feimann J,
    4. De Vries JB

    (1998) Farmacologia neuronilor dopaminergici mezocortic. Un studiu de microdializă cu dublă sondă în zona tegmentală ventrală și cortexul prefrontal al creierului de șobolan. J. Pharmacol Exp Ther 285: 143-154.

    1. Whishaw IQ,
    2. Fiorino D,
    3. Mittleman G,
    4. Castaneda E

    (1992) Structurile antebratice concurează pentru exprimarea comportamentală? Dovezi din comportamentul indus de amfetamină, microdializa și leziunile caudate-accumbens în șobolanii afectați de cortexul frontal medial. Brain Res 576: 1-11.

    1. Wise RA,
    2. Rompre PP

    (1989) Dopamina creierului și recompensa. Annu Rev Psychol 40: 194-225.

    1. Xu F,
    2. Gainetdinov RR,
    3. Wetsel WC,
    4. Jones SR,
    5. Bohn LM,
    6. Miller GW,
    7. Wang YM,
    8. Caron MG

    (2000) Șoarecii care nu au transportor de norepinefrină sunt suprasensibili la psiștimulanți. Nat Neurosci 3: 465-471.

articole care citeaza acest articol

  • Experiența aversială postnatală afectează sensibilitatea față de recompensele naturale și crește sensibilitatea la evenimente negative în viața adulților Cortexul cerebral, 1 iulie 2013, 23 (7): 1606-1617
  • Disocierea neurobiologică a recuperării și reconsolidării memoriei asociate cocainei Journal of Neuroscience, 16 ianuarie 2013, 33 (3): 1271-1281
  • Nucleus accumbens dopamine mediază deteriorarea indusă de amfetamină a legăturilor sociale într-o specie de rozătoare monogame PNAS, 19 ianuarie 2010, 107 (3): 1217-1222
  • Efectele metilfenidatului asupra șoarecilor Knockin cu un transporter de dopamină rezistent la metilfenidat Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 Noiembrie 2008, 327 (2): 554-560
  • Cortexul prefrontal medial determină răspunsul la dopamină accumbens la stres prin influențele opuse ale norepinefrinei și dopaminei Cortexul cerebral, 1 decembrie 2007, 17 (12): 2796-2804
  • Mecanisme noradrenergice în reintroducerea cocainei induse de consumul de droguri în maimuțe veveri Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 August 2007, 322 (2): 894-902
  • Cuplarea funcțională între cortexul prefrontal și neuronii dopaminici din zona tegmentală ventrală Jurnalul de Neuroștiințe, 16 Mai 2007, 27 (20): 5414-5421
  • Sistemul de catecholamină prefrontal / accumbal determină atributul motivant de saliență atît pentru stimulii de recompensă, cît și pentru aversiune PNAS, 20 Martie 2007, 104 (12): 5181-5186
  • Sensibilizarea comportamentală la amfetamină rezultă dintr-o decuplare între neuronii noradrenergici și serotoninergici PNAS, 9 Mai 2006, 103 (19): 7476-7481
  • Transferul noradrenalinei corticale prefrontale este critic pentru recompensa indusă de morfină, reintroducerea și eliberarea de dopamină în Nucleus Accumbens Cortexul cerebral, 1 decembrie 2005, 15 (12): 1877-1886
  • Noradrenalina și efluxul de dopamină în cortexul prefrontal în relație cu condiționarea clasică Jurnalul de Neuroștiințe, 10 Martie 2004, 24 (10): 2475-2480
  • Segregarea recompensei amfetaminei și a stimulării locomotorii între Nucleus Accumbens Shell medial și Core Journal of Neuroscience, 16 iulie 2003, 23 (15): 6295-6303