Sistemul de catecolamină prefrontal / accumbal procesează saliență motivatională ridicată (2012)

Frontul Behav Neurosci. 2012; 6: 31. Epub 2012 iunie 27.

Cuvinte cheie: motivație, emoție, saliență, norepinefrină, dopamină, cortex prefrontal, mezoaccumbens

Stimularea motivației și mesoaccumbens

În ultimele două decenii teoria motivației a atins evoluții de o importanță capitală pentru psihologie și neuroștiințe. Motivația motivației motivaționale a fost o cruce crucială de-a lungul drumului care a condus la astfel de evoluții importante. Motivele motivante au crescut în 1960, când mai multe realizări noi despre creier și motivație au determinat mulți psihologi și neurologi comportamentali să respingă teoriile simple de a conduce vehicule și de a reduce viteza. Au fost dezvoltate teorii alternative alternative sub forma teoriilor de motivație de stimulare (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Trei biopsihologi au făcut contribuții majore majore la dezvoltarea sa. Bolles (1972) a propus ca indivizii să fie motivați de așteptările de stimulare, nu de unități sau de reducerea conducerii. Incidenta anticipata, pe care Bolles la numit S-S^* asociații, au fost, în esență, învățate așteptările unei recompense hedonice, care nu se poate distinge de predicțiile cognitive. În consecință, un stimul neutru predictiv (S), cum ar fi o lumină sau un sunet, a devenit asociat prin asocierea repetată cu o recompensă hedonistă care a urmat (S^*), cum ar fi un aliment gustos. S a cauzat o speranță a S^*. S a fost, în termenii proceselor de învățare Pavlovian, un stimul condiționat (CS sau CS +), și S^* un stimul necondiționat (UCS).

Bindra (1974, 1978) a recunoscut că așteptările ar putea fi importante pentru strategiile cognitive pentru a obține recompensa, dar a sugerat că un CS pentru o recompensă evocă de fapt acelasi motiv motivațional stimulat în mod normal de răsplata în sine, ca o consecință a condiționării clasice. Asociația învățată nu provoacă pur și simplu așteptarea recompensării. Aceasta determină, de asemenea, ca individul să perceapă CS ca o recompensă hedonistă și permite CS să creeze motivația stimulentelor la fel ca și răsplata hedonică originală. Aceasta înseamnă că CS-ul are proprietăți motivaționale specifice care aparțin în mod normal S^* ea însăși, iar aceste proprietăți motivaționale sunt proprietăți stimulative specifice. Rețineți că acest lucru era valabil nu numai pentru recompensa S^*, dar și pentru durerea S^* motivație, care se va baza pe proprietăți de frică sau pedeapsă. Toates (1986) a modificat punctele de vedere Bolles – Bindra sugerând că stările de epuizare fiziologică ar putea spori valoarea stimulativă a stimulilor scopului lor. Acest lucru duce la o interacțiune multiplicativă între deficitul fiziologic și stimulul extern, care a determinat valoarea stimulentului stimulului. Cu toate acestea, semnalele de deficit fiziologic nu determină un comportament motivat direct, dar sunt capabile să mărească impactul hedonic și valoarea stimulativă a recompensei reale (S^*), precum și valoarea hedonică / stimulativă a stimulilor predictivi pentru recompensă (CS). În jurul valorii de 1990 a fost propus modelul de stimulare a salienței (Berridge și colab., 1989; Berridge și Valenstein, 1991) care au urmat regulile Bindra-Toates pentru condiționarea stimulentelor, dar identifică substraturile creierului separabile pentru a "plăcea" o recompensă față de "dorind" aceeași recompensă. "Călătoria" este în esență un impact hedonic - reacția creierului care stă la baza plăcerii senzoriale - declanșată de primirea imediată de recompensă, de exemplu, un gust dulce ("gustul necondiționat").

"Vreau" sau stimulent, este valoarea stimulativă motivantă a aceleiași recompense (Berridge și Robinson, 1998), valoarea stimulativă motivațională a unui stimul, nu impactul său hedonic. Punctul important este că "plăcerea" și "dorința" merg în mod normal, dar ele pot fi împărțite în anumite circumstanțe, în special prin anumite manipulări ale creierului. "Liceul" fără "dorință" poate fi produs și poate "vrea" fără "plăcere".

Motivația poate fi descrisă conceptual ca un continuum de-a lungul căruia stimulii pot fie să întărească, fie să pedepsească răspunsurile la alți stimuli. În mod comportamental, stimulii care se întăresc sunt numiți recompensați și cei care pedepsesc aversivi (Skinner, 1953). Răsplata și aversiunea descriu impactul pe care îl are un stimul asupra comportamentului și oferind proprietăți motivaționale, astfel încât să poată determina atribuirea unei saliențe motivaționale.

Modelul de stimulare a salienței a subliniat rolul principal al funcției dopaminei (DA) ca mecanism al creierului proceselor motivaționale. Într-adevăr, suprimarea DA lasă indivizii aproape fără motivație pentru orice stimulent plăcut: mâncare, sex, droguri etc. (Ikemoto și Panksepp, 1999; Naranjo și colab., 2001; Berridge, 2004; Salamone și colab., 2005). Astfel, întreruperea sistemelor DA mezolimbice prin leziuni neurochimice ale căii DA care se proiectează la nucleul accumbens (NAc) sau prin medicamente care blochează receptorul, reduce dramatic saliența stimulentelor sau "doresc" să mănânce o recompensă gustoasă, dar nu reduce expresiile faciale afective de "plăcere" pentru aceeași recompensă (Pecina et al., 1997; Berridge și Robinson, 1998).

DA are un rol crucial în controlul motivator. Un tip de neuron DA codifică valoarea motivațională, excitată de recompensarea evenimentelor și inhibată de evenimente aversive sau stresante (Bromberg-Martin și colab., 2010; Cabib și Puglisi-Allegra, 2012, pentru comentarii). Acești neuroni susțin sistemele creierului pentru a căuta obiective, a evalua rezultatele și a valoriza învățarea. Într-adevăr, majoritatea neuronilor DA sunt activați de stimuli de anticipare a recompenselor și de coduri de eroare de predicție bidirecțională (de exemplu, mai bine decât se așteaptă / mai rău decât se aștepta) la oameni, maimuțe și șobolani (Ikemoto și Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Deși stimulii aversivi discreți, cum ar fi bătăile de aer, salina hipertonică și șocul electric, induc răspunsurile de activare într-o mică proporție de neuroni DA la animalele trecute (Guarraci și Kapp, 1999; Joshua și colab., 2008; Matsumoto și Hikosaka, 2009), majoritatea neuronilor DA sunt deprimați de stimuli aversivi (Ungless și colab., 2004; Jhou și colab., 2009). Această variabilitate a răspunsului indică faptul că celulele înregistrate fac parte din circuite diferite, independente (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin și colab., 2010). Un al doilea tip de neuron DA codifică saliența motivațională, excitată atât de evenimentele pline de satisfacție cât și de cele aversive (Bromberg-Martin și colab., 2010).

Evidențele sugerează că diferite grupuri de neuroni DA transmit semnale motivaționale în maniere distincte (Matsumoto și Hikosaka, 2009) și sistemul DA mezocorticolimbic poate fi compus din circuite distincte, fiecare modificată prin aspecte distincte ale stimulilor relevanți motivaționali, bazată pe proiecțiile DA la cochilia mediană NAc care stimulează stimulentele pozitive, pe proiecțiile DA la mpFC afectate de stimuli aversivi și proiecțiile la NAc lateral coajă afectată atât de stimulente plăsmuitoare, cât și de stimuli aversivi, care probabil reflectă saliența (Lammel și colab., 2011). Sa demonstrat cum neuronii VTA DA pot folosi strategia de codificare convergentă pentru procesarea atât a experiențelor pozitive, cât și a celor negative, integrarea intimă cu indicii și contextul de mediu (Wang și Tsien, 2011).

Sistemul dopaminergic mezolimbic, care se proiectează din corpurile celulare neuronale din zona tegmentală ventrală (VTA) spre NAC, este o legătură primordială în calea de recompensă (Wise, 1996, 2004). Cu toate acestea, eliberarea DA nu este necesară pentru toate formele de învățare a recompensei și poate nu este întotdeauna "plăcută" în sensul de a provoca plăcere, dar este esențial pentru a determina obiectivele să devină "dorite" în sensul acțiunilor motivante pentru a le realiza Robinson și Berridge, 1993, 2003; Berridge și Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

O linie de dovezi care susțin un rol de DA în proprietățile motivaționale ale stimulilor provine de la paradigma condiționării locului (Mucha și Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr și colab., 1989). Această paradigmă tratează creșterea cantității de timp petrecut într-un mediu care a fost asociat cu un SCU (fie medicamente, fie întăriri naturale) ca un indice al proprietăților de recompensă ale stimulului. În schimb, dacă animalele sunt expuse în mod repetat la un mediu asociat cu un stimul aversiv, vor evita mediul înconjurător. În primul caz vorbim de preferință de loc condiționat (CPP), în al doilea de aversiune de loc condiționat (CPA). Antagoniștii DA administrați înainte de fiecare sesiune de condiționare cu amfetamină blochează preferințele locului condiționat de amfetamină (Nader și colab., 1997 pentru revizuire). Aceste rezultate nu pot fi interpretate în termenii unui deficit general de învățare deoarece animalele s-au dovedit a fi capabile să formeze asociații CS-SUA normale în condiționarea locului cu alte țări din SUA (Shippenberg și Herz, 1988). Aceste constatări sugerează că transmiterea normală a DA este necesară pentru a avea proprietățile recompensatoare ale stimulilor.

Dacă calea dopaminergică de la VTA la NAc este o legătură primară în căile care mediază proprietățile motivaționale ale stimulilor (Tsai și colab., 2009; Adamantidis și colab., 2011), atunci exemplele de recompensă independentă de DA ar trebui să fie inexistente. Există însă un număr de exemple de stimuli care posedă proprietăți de întărire independente de DA. Astfel, experimentele farmacologice comportamentale indică faptul că, deși creșterea transmisiei mesolimbice DA joacă un rol important în efectele de întărire ale substanțelor abuzate, există și procese independente de DA care contribuie semnificativ la efectele de întărire a acestor compuși (Joseph et al. 2003; Pierce și Kumaresan, 2006 pentru revizuire). De exemplu, pre-tratamentul DA antagonist sau leziunile 6-OHDA ale NAc s-a raportat că nu au niciun efect asupra administrării morfinei sau heroinei (Ettenberg și colab., 1982; Pettit și colab., 1984; Dworkin și colab., 1988) și asupra auto-administrării pe cale orală (Rassnick și colab., 1993). Lipsa implicării dopaminergice în preferințele locului de cocaină (Spyraki și colab., 1982; Mackey și van der Kooy, 1985) a fost raportată după administrarea sistemică sau intra-asumens (Koob și Bloom, 1988; Hemby și colab., 1992; Caine și Koob, 1993). În anumite condiții, au fost demonstrate preferințele locului independent de opiacee (Mackey și van der Kooy, 1985; Bechara și colab., 1992; Nader și colab., 1994). Mai mult, soarecii cu deficit de DA prezintă o preferință robustă a locului condiționat pentru morfină în condiții experimentale specifice (Hnasko și colab., 2005), iar DA nu este implicat în starea naivă de opiacee (Laviolette și colab., 2004; Vargas-Perez și colab., 2009). Sa demonstrat un mecanism de recompensă independent pentru DA pentru cofeină (Sturgess și colab., 2010).

Dopaina de mutație a receptorului D2 knock-out la șoarecii C57BL / 6 nu a reușit să blocheze preferințele locului condiționate de etanol la șoarecii dependenți de etanol și retrași (Ting-A-Kee și colab., 2009). Într-o condiție mai "naturalistă", condiționarea condiției de condiționare prin semnal chimic masculin la șoareci femele nu a fost afectată de antagoniștii receptorilor D1 sau D2 (Agustin-Pavon și colab., 2007). Este de remarcat faptul că a fost demonstrată armarea pozitivă, independentă de DA, dar DA-independent (Fields și colab., 2007).

Aceste exemple de comportament motivat independent de DA pun la îndoială în mod serios ipoteza DA originală conform căreia sugestia DA este o cale finală comună în procesele care mediază armarea.

Sistemul de catecolamină prefrontal-acumbalat

În urmă cu două decenii, cercetarea a indicat regulamentul de tip catecholamină prefrontală (CA) al transmisiei DA mesoaccumbens ca răspuns la stimuli plăcute sau aversive (Le Moal și Simon, 1991). În particular, transmisia DA în structuri subcortice, cum ar fi NAc, pare a fi modulată de sistemul mesocortic DA într-un mod inhibitor (Ventura și colab., 2004, de revizuire), sugerând astfel că răspunsul mesoaccumbens DA este invers proporțional cu răspunsul DA mezocortic.

Mesoaccumbens transmisia DA a fost sugerată a fi reglementată prin transmisie prefrontală prin proiecții glutamatergice (Carr și Sesack, 2000, pentru examinare), prin activarea proiecției corticale prefrontal-excitative la VTA (Sesack and Pickel, 1990) și / sau prin activarea unei proiecții glutamatergice corticoaccumbens (Taber și Fibiger, 1995). Astfel, în afară de un posibil circuit cortico-acumbal direct, o rețea DA cortico (VTA) - acumbală care implică diferite zone ale creierului, cum ar fi amigdala (Jackson și Moghaddam, 2001; Mahler și Berridge, 2011), a fost propus să joace un rol important în modularea DA.

La sfârșitul anilor nouăzeci, un studiu francez (Darracq et al., 1998) a arătat că norepinefrina corticală prefrontală (NE) a avut un rol esențial în eliberarea crescută de DA activă indusă de administrarea sistemică a amfetaminei. Până la acel moment, implicarea sistemului cerebral noradrenergic în controlul comportamentului sa axat în cea mai mare parte pe funcțiile Locus Coeruleus (LC) (Aston-Jones și colab., 1999) sau reglarea memoriei emotionale de catre amigdala (McGaugh, 2006). Activitatea pionieră a lui Darracq și a colegilor, a sugerat implicit că transmisia DA în NAc ar putea fi controlată și direct legată de NE în cortexul prefrontal medial (mpFC). Această viziune, împreună cu rolul inhibitor determinat al DA prefrontal asupra activității dopaminergice în accumbens, au sugerat o posibilă acțiune opusă a celor două amine din cortexul prefrontal asupra transmiterii subcorticală a DA.

Dovezile experimentale din laboratorul nostru pe șoareci de tulpini inbred de C57BL / 6 (C57) și DBA / 2 (DBA) au susținut această ipoteză. Studiile comparative ale activității și comportamentului neurotransmițător în medii genetice diferite oferă o strategie majoră pentru investigarea bazei neuronale a efectelor medicamentului legate de diferențele individuale. Șobolanii din fundalul DBA s-au dovedit a fi slab receptivi la DA intensivă intensificată indusă de psihostimulant în NAc (coajă), precum și la efectele stimulative / de întărire ale amfetaminei, care sunt dependente de eliberarea acbatibila a DA. Opoziția apare la șoareci din fundalul C57, care s-a dovedit a fi foarte receptivi la efectele stimulative / de întărire ale amfetaminei, așa cum este demonstrat de activitatea locomotorie crescută sau de CPP indusă de amfetamină (Zocchi și colab. 1998; Cabib și colab., 2000). În C57, amfetanina produce scăzut mpFC DA și DA mare în NAc, opusul apare la șoarecii DBA care prezintă activitate locomotorie mai scăzută decât C57 și nu CPP sau chiar CPA. Mai mult, depleția DA selectivă în mpFC a șoarecilor DBA face ca această tulpină să fie similară șoarecilor C57 cu grad ridicat de reacție, ceea ce duce la un flux de DA ridicat în locomoția NAc și hiper. Cu toate acestea, nu au fost raportate diferențe în structura sau expresia transportorului DA în NAc între tulpinile C57 și DBA (Womer și colab., 1994). Aceste rezultate au arătat că diferitele efecte ale amfetaminei asupra fluxului de acumbalare DA în cele două medii nu depind de diferențele dintre mecanismele legate de DAT. Cu toate acestea, experimentele de microdializă au arătat că amfetamina a crescut NE și ieșirea DA în mpFC a șoarecilor C57 și DBA într-un mod diferit. În timp ce C57 a prezentat o creștere mai mare a NE față de DA, șoarecii DBA prezintă un model opus, indicând astfel că raportul NE / DA indus de amfetamină este mai mare în C57 comparativ cu DBA. Deoarece DA este inhibitor pe DA NAc, în timp ce NE a fost sugerat să fie posibil (Darracq și colab., 1998), am emis ipoteza că dezechilibrat NE / DA în DA controlat MPFC în NAc și rezultatele comportamentale aferente, făcând tulpina C57 mai receptivă decât DBA. O astfel de ipoteză a fost confirmată prin experimente ulterioare care arată că epuizarea selectivă a NE corticală prefrontală a eliminat efectele amfetaminei asupra DA în accumbens și CPP la șoarecii C57 (Ventura și colab., 2003), în timp ce depleția DA prefrontală selectivă (economisind NE) a condus la ieșirea DA în NAc și rezultatele comportamentale la șoarecii DBA în totalitate similare cu cele ale C57 (Ventura și colab., 2004, 2005).

Aceste date sugerează puternic că DA în NAc este controlat de NE cortical prefrontal care îl permite și prin DA îl inhibă. Mai mult, datele noastre au arătat că transmisia NE prefrontală este critică pentru atribuirea salienței motivaționale, așa cum s-a demonstrat prin afectarea CPP indusă de amfetamină în șoarecii C57 epuizați cu NEFC (Ventura și colab. 2003).

Cu toate acestea, dovezile din literatură (Ventura și colab., 2002 pentru examinare) și rezultatele privind stresul obținut în laboratorul nostru pe șoareci C57 și DBA au arătat că acest lucru a fost valabil și pentru experiențele aversive (reținere, forțată în aer), cel puțin până în prezent controlul DA prefrontal asupra DA în NAc. Într-adevăr, am constatat că stresul de reținere a determinat inhibarea eliberării DA mesoaccumbeni însoțită de o activare foarte rapidă și puternică a metabolismului DA mezocortic la șoareci C57 și opusul șoarecilor DBA, prezentând un control genetic asupra echilibrului dintre mesocortic și mezoaccumbeni DA răspunsuri la stres (Ventura și colab., 2001). Mai mult, soarecii C57 dar nu șoareci din tulpina DBA au prezentat un nivel extrem de ridicat de imobilitate la prima lor experiență cu testul de înot forțat (FST), precum și o activare imediată și puternică a metabolismului DA mezocortic și inhibarea metabolismului DA și a eliberării mesoaccumbens DA. În plus, răspunsurile DA comportamentale și mesoacumule DA la FST la șoareci C57 au fost reduse și inversate, respectiv, prin depleția DA dopamină selectivă în mpFC (Ventura și colab., 2002).

Transferul NE transfrontal a fost cunoscut ca jucând un rol critic în reglarea multor funcții corticale, incluzând excitația, atenția, motivația, învățarea, memoria și flexibilitatea comportamentală (Sara și Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra și colab., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret și Sara, 2004; Dalley și colab., 2004; Mingote și colab., 2004; Tronel și colab., 2004; Aston-Jones și Cohen, 2005; Rossetti și Carboni, 2005; Lapiz și Morilak, 2006; van der Meulen și colab., 2007; Robbins și Arnsten, 2009). Mai mult decât atât, ameliorarea / întărirea și stimulii aversivi au arătat că cresc eliberarea NE în pFC (Finlay și colab., 1995; Dalley și colab., 1996; Goldstein și colab., 1996; Jedema și colab., 1999; Kawahara și colab., 1999; McQuade și colab., 1999; Feenstra și colab., 2000; Page și Lucki, 2002; Morilak și colab., 2005; Feenstra, 2007). Aceste dovezi au sugerat că transmisia prefrontală a CA ar putea controla DA în accumbens și în condiții stresante, o ipoteză care merita să fie evaluată. Acest lucru a fost realizat de două laboratoare independente și publicat în 2007. Aceste studii au arătat că experiențele stresante noi sporesc eliberarea DA în NAc prin activarea receptorilor adrenergici corticali prefrontali alfa-1 (AR) de nivele ridicate de NE eliberate (Nicniocaill și Gratton, 2007; Pascucci și colab., 2007). Într-adevăr, experiența cu un stressor roman promovează o creștere rapidă, masivă și tranzitorie a eliberării NE în cadrul mpFC, care paralel cu creșterea eliberării de mesoacumbeni DA (Pascucci și colab., 2007). O epuizare selectivă a NE corticală prefrontală împiedică atât răspunsul NE la nivelul cortical, cât și creșterea DA-ului cumbal, lăsând în ameliorarea stresului indusă de eliberarea corticală prefrontală DA, precum și nivelurile bazale ale CA, neafectate (Pascucci și colab. 2007). Mai mult decât atât, aplicațiile antagonistului selectiv alfa-1 AR benoxathian în mpFC inhibă eliberarea DA indusă de stres în doză dependentă de NAc (Nicniocaill și Gratton, 2007). Pascucci și colab. (2007) a confirmat de asemenea că eliberarea îmbunătățită a NAc DA indusă de stres este limitată de activarea DA mp. Într-adevăr, fie o epuizare a DA (Deutch et al., 1990; Doherty și Gratton, 1996; King și colab., 1997; Pascucci și colab., 2007) sau blocarea receptorilor D1 prin perfuzarea unui antagonist selectiv în mpFC (Doherty și Gratton, 1996) îmbunătățește eliberarea DA indusă de stres în NAc. Se știe că DA în mpFC exercită o influență inhibitoare asupra eliberării DA în NAc și epuizarea DA mesocortică facilitează activarea indusă de stres a eliberării DA mezoacumulare (Deutch și colab., 1990; Doherty și Gratton, 1996; King și colab., 1997). Cu toate acestea, rezultatele noastre au demonstrat că, în timpul unor experiențe stresante noi, mpFC determină răspunsul mesoaccumbens DA prin influențele opuse ale NE și DA. Datele noastre ar putea explica de ce stresul poate fi implicat în diferite condiții patologice. Într-adevăr, acțiunea echilibrată a celor două CA în MPFC poate fi necesară pentru a face față copiilor sănătoși, în timp ce acțiunea dezechilibrată poate promova hiper- sau hiporesponsabilitatea de către mesoaccumbens DA, conducând la tulburări comportamentale diferite și chiar opuse.

Influența opusă exercitată de MPFC NE și DA asupra transmisiei DA în NAc în timpul experiențelor stresante indică posibila modulare opusă a glutamatului cortical frontal (GLU) de către cele două CA. Deoarece blocarea receptorilor MPFC alfa-1 AR sau D1 are efecte opuse asupra creșterii GLU induse de stres (Lupinsky și colab., 2010), este probabil ca NE și DA cortical frontal să exercite efecte opuse asupra ieșirii mpFC, eventual prin stimularea glutamatergică a interneuronilor GABA în mpFC (Del Arco și Mora, 1999; Homayoun și Moghaddam, 2007).

Implicarea alpha1-AR în controlul NE prefrontal al eliberării DA în NAc în timpul stresului este în concordanță cu dovezile că o creștere susținută a NE cortical prefrontal (ca cea indusă de stres) este capabilă să activeze aceste subtipuri de receptori de afinitate scăzută, în timp ce creșterea ușoară este capabilă să activeze alfa2 - sau beta1 - AR afinitate mare (Ramos și Arnsten, 2007). Cu toate acestea, rolul principal al alpha1-ARs în activarea mesoaccumbens DA prin stres sau prin amfetamină (Darracq și colab., 1998; Ventura și colab., 2003; Nicniocaill și Gratton, 2007) și rolul crucial al NE prefrontal în atribuirea salienței motivaționale stimulilor legați de amfetamină, așa cum se arată prin studiul CPP la șoarece (Ventura și colab., 2003), indică rolul principal al acestor receptori în comportamentul și copingul motivat. mpFC și NAc primesc DA aferente din diferite populații de celule VTA DA și acestea sunt controlate de diferite circuite (Joel și Weiner, 1997; Carr și Sesack, 2000; Lewis și O'Donnell, 2000; Margolis și colab., 2006; Lammel și colab., 2008; Tierney și colab., 2008). VTA primește, de asemenea, aferente din nucleul central al amigdalei (CeA); inhibarea CeA și, prin urmare, a introducerii sale inhibitorii la VTA conduce la o creștere a NAc DA (Ahn și Phillips, 2003; Phillips și colab., 2003a), sugerând că această intrare face parte dintr-un mecanism dublu de inhibiție (Fudge și Haber, 2000; Ahn și Phillips, 2002; Floresco și colab., 2003; Fudge și Emiliano, 2003). NE aferente în mpFC provin din grupul relativ mic de celule LC (Aston-Jones și colab., 1999; Valentino și van Bockstaele, 2001; Berridge și Waterhouse, 2003). LC primește proiecții convergente puternice din cortexul orbitofranal și cingulate, care au fost sugerate să conducă tranziții între modurile fazice și tonice în neuronii NE pentru a se potrivi stărilor comportamentale / cognitive cu condițiile de mediu (Aston-Jones and Cohen, 2005). Activitatea LC este, de asemenea, modulată de CeA (Curtis și colab., 2002) prin inervarea regiunii pericoerule (Berridge and Waterhouse, 2003) și prin hormonul de eliberare a corticotropinei excitatorii (Van Bockstaele și colab., 2001; Bouret și colab., 2003; Jedema și Grace, 2004). NE are efecte diferite asupra zonelor țintă corticale în funcție de concentrația sa și de distribuția receptorilor alpha1 și alpha2 (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). Într-adevăr, diferite niveluri de eliberare neuromodulatoare tonice afectează receptorii care sunt localizați diferențiat între straturile corticale, astfel încât un neuromodulator poate afecta în mod diferit subregiunea țintă în funcție de receptorii pe care îi activează.

Dovezile considerate până în prezent indică faptul că un sistem CA prefrontal controlează eliberarea DA în NAc, o zonă sub-cortică cunoscută a fi implicată în toate comportamentele motivate, independent de valența stimulilor sau experiențelor. Astfel, sa demonstrat o regulă similară prefrontal-acumbală pentru stimularea (amfetamina) sau stimularea aversivă (stres). Studiile ulterioare au oferit un sprijin substanțial acestui punct de vedere, prin dovezi experimentale că NE corticală prefrontală este esențială în efectele altor medicamente dependente, ale alimentelor gustoase și ale stimulentelor farmacologice sau fizice aversive. Mai mult, ei au demonstrat că NE-ul prefrontal prin acțiunea sa asupra DAc DA este esențial în atribuirea salienței motivaționale în condiții specifice, așa cum se va arăta în paragraful următor.

Prefrontal DA NE-accumbal DA în atribuirea motivațională a salienței atît stimulilor apetisanți, cît și aversiunii

Alte medicamente dependente, în plus față de amfetamină, cresc eliberarea DA în NAc prin NE prefrontal, după cum se arată prin experimente bazate pe microdializa intracerebrală la șoarece și pe depleția selectivă NE în mpFC. Depleția selectivă NE a fost efectuată de către neurotoxina 6-hidroxidopamina și pre-tratamentul cu blocantul selectiv de transportator DA GBR-12909 care a produs distrugerea aferentă 90% NE, fără efecte semnificative asupra DA. Pentru a evita schimbările substanțiale în reglarea receptorilor, au fost efectuate teste neurochimice și comportamentale în decurs de o săptămână de la intervenția chirurgicală. Morfina (Ventura și colab., 2005), Cocaina (Ventura și colab., 2007), etanol (Ventura și colab., 2006, în preparate) au determinat creșterea dependentă de doză a NE la mpFC și o creștere paralelă a DA în NAc. Selecția NE deplină prefrontală a eliminat creșterea fluxului de NE și DA prefrontal în NAc, confirmând astfel rolul crucial al NE în MPFC în activarea DA activă indusă de diferite clase de medicamente de abuz. Este de remarcat faptul că toate medicamentele evaluate au crescut fluxul de DA în MPFC, care nu a fost afectat de epuizarea NE. Cu toate acestea, se poate presupune că, pe baza rolului inhibitor cunoscut al prefrontalului DA asupra eliberării DA în NAc observat la animalele care primesc medicamente (de exemplu, amfetamină) sau stres, eșecul creșterii DA la NAc din subiecții NE epocomponenți care primesc droguri se datorează acțiunii inhibitoare predominante a DA prefrontal în absența NE. Un astfel de punct de vedere ar afirma rolul esențial de "promovare" al NE prefrontal asupra DA-ului cumbalic, arătând totuși un rol complementar al DA în MPFC care ar exercita un rol inhibitor care conduce la "flatting" DA atunci când NE cortical este epuizat. Această posibilitate a fost exclusă prin experimente complementare care demonstrează că epuizarea concomitentă a NE și DA în mpFC nu modifică eliberarea acută de DA distrusă la șoarecii care primesc AMPH în comparație cu animalele supuse unei depleții selective NE. Un corp de dovezi sugerează că DA în cortexul prefrontal este co-eliberat cu NE de la terminalele noradrenergice (Devoto și colab., 2001, 2002). Mai mult, s-a raportat că DA în această zonă a creierului este în mod normal eliminat de transportorul NE (Tanda și colab., 1997; Moron și colab., 2002). Un set diferit de date obținute atât la șoareci cât și la șobolani au arătat o lipsă a efectelor depleției NE asupra DA extracelulară bazală, sugerând că reducerea probabilă a DA eliberată de terminalele noradrenergice distruse este compensată prin disponibilitatea sporită a DA datorită absorbției sale reduse aceste terminale (Ventura și colab., 2005; Pascucci și colab., 2007). Cu toate acestea, șoarecii cu deficit de NE au arătat o creștere a eliberării DA indusă de morfină, similară cu cea a animalelor Sham, sugerând astfel că proiecțiile prefrontale noradrenergice și dopaminergice nu sunt funcțional decuplate. În concordanță cu această observație, scăderea NE prefrontală selectivă la șobolani nu a afectat eliberarea DA provocată de stres și depleția DA selectivă nu a afectat eliberarea de NE cauzată de stres. Luate impreuna, aceste date indica faptul ca, atat in conditiile de armare (injectie morfina) cat si in conditiile aversive (situatie stresanta), eliberarea NE si DA in mpFC este independenta.

Aceste dovezi sugerează că NE este un element regulator comun care răspunde la diferite clase de stimuli pentru a induce activarea DA în NAc, indiferent de proprietățile farmacologice sau fiziologice specifice ale stimulilor. Elementele de rețea posibile au fost menționate anterior și vor fi luate în considerare în continuare. Aici, merită să subliniem că o clasă diferită de stimuli plăcuți, precum și experiențe aversive, cum ar fi stresul, ar putea să activeze o rețea comună prefrontală cortico-subcorticală.

Rolul sistemului mesacumbens DA în motivație este bine stabilit. Cu toate acestea, dacă un sistem, implicând NE prefrontal și DA, are un rol, are nevoie de suport experimental. Pentru a studia învățarea stimulativă și motivația stimulentelor, condiționarea locului este frecvent exploatată la șobolani și șoareci, dar în ultima specie este predominantă, deoarece procedurile operante care sunt utilizate în cea mai mare parte pentru studierea auto-administrării de droguri la șobolani prezintă o serie de dificultăți la șoareci. Oricum, această metodă permite atribuirea salienței motivaționale stimulilor legați fie de stimulente plăcute (apetit) sau de aversive (SUA). În primul caz, legăturile dintre stimuli și mediul înconjurător (CS) conduc la preferința locului (CPP), în timp ce în cea de-a doua producție se manifestă aversiune (CPA). Procesul de atribuire a salienței motivaționale este măsurat prin preferința (sau aversiunea) prezentată atunci când un subiect trebuie să aleagă între mediul anterior asociat cu SUA și un mediu neutru (Tzschentke, 1998; Mueller și Stewart, 2000). Această metodă este, de asemenea, utilă pentru evaluarea recidivei la preferința anterioară (sau aversiunea) după extincție și este o metodă de alegere în modelarea dependenței (Lu și colab., 2003; Shaham și colab., 2003). Într-adevăr, un studiu anterior menționat a arătat că reducerea selectivă a NE corticală prefrontală, în afară de diminuarea fluxului de ieșire DA indusă de amfetamină, crește NAc, CPP afectată de stimulant. Aceste efecte nu au fost cauzate de deficiențe motorii sau deficiențe de învățare, deoarece animalele epuizate nu au fost diferite de cele controlate în comportamentul motric și, cel mai important, au fost capabile de învățarea asociativă, așa cum se arată prin testul de evitare (Ventura și colab. 2003).

Mai mult, aceste rezultate indică faptul că NE cortical prefrontal intact este necesar pentru CPP indus de morfină, cocaină sau etanol, precum și pentru reintroducerea (recăderii) CPP indusă de morfină stins și pentru consumul de etanol într-un test de alegere. Astfel, ele demonstrează că NE prefrontal este crucială pentru eliberarea DA în NAc indusă de medicamentele dependente și pentru atribuirea salienței motivației stimulilor legați de medicament.

Cu toate acestea, rezultatele privind experiențele aversive demonstrează că controlul noradrenergic al activării DA activă este evidentă și pentru stres, sugerând o rețea comună implicată în procesarea atât a stimulilor plăcute (recompensă), cât și a celor stimuli aversivi. Pentru a evalua această ipoteză am planificat două experimente. În primul am observat că un stimulent aversiv farmacologic cum ar fi clorura de litiu administrată sistemic la șoareci a indus o creștere clară a NE în mpFC și DA în accumbens care a fost eliminată prin epuizarea selectivă prefrontală NE. Mai mult, litiul a indus o CPA care a fost desființată prin epuizarea NE prefrontală, confirmând astfel că NE prefrontal este crucială pentru atribuirea salienței motivaționale stimulilor legați de experiența aversivă (Ventura și colab., 2007).

Următorul pas a fost sugerat de rezultatele preliminare obținute atunci când am decis să evaluăm rolul sistemului prefrontal-accumular CA în atribuirea salienței motivaționale stimulilor non-farmacologici naturali. Datele anterioare din literatură au permis ipoteza că stimulii apetisanți sau aversivi produc o activare gradată a transmisiei noradrenergice prefrontale, astfel că este mai important un stimul mai puternic, eliberarea NE prefrontală va fi (Feenstra și colab., 2000; Ventura și colab., 2008 pentru revizuire). Dacă s-ar întâmpla acest lucru, atunci eliberarea NE prefrontală ar putea fi considerată un indice de stimulare a stimulilor. Pentru a susține în continuare faptul că sistemul pre-frontal NE-accumbal DA este esențial pentru atribuirea salienței motivaționale și pentru stimulii aversivi, am folosit ca experiență non-farmacologică aversivă un stresor (luminile intermitente) care ar putea fi clasificate pentru a oferi efecte paralele celor recompensarea) stimuli cum ar fi alimentele gustoase înainte de a fi descrise. În cazul testelor preliminare de condiționare, în care au fost comparate cei doi factori de stres, am observat că diferă în ceea ce privește efectele aversive condiționate, lumina intermitentă pulsantă fiind mai aversivă decât luminile intermitente non-pulsatoare. Acest rezultat a paralel cu efectele celor două condiții aversive asupra eliberării NE corticală prefrontală. Ambele condiții de iluminare au crescut eliberarea prefrontală NE, dar iluminarea pulsată a produs o creștere mai accentuată decât iluminarea non-pulsatoare. Mai mult, răspunsul noradrenergic în mpFC a fost paralel cu creșterea gradată a DA în NAc (Ventura și colab., În preparare).

Apoi, am evaluat dacă stimulii non-farmacologici apreciați, folosiți ca US în condiționarea locului, au necesitat funcționarea intactă prefrontală NE-accumbal DA pentru atribuirea salienței motivaționale. Am observat că șoarecii preferă ciocolata albă (WCh) la lapte (MCh) -chocolate într-un test de alegere liberă, o preferință care a fost confirmată într-o paradigmă CPP în care șoarecii au ales mediul asociat cu WCh în comparație cu cea asociată cu ciocolata MCh . În mod consecvent, microdializa intracerebrală a arătat că expunerea la aportul de WCh produce o eliberare NE mai mare în mpFC decât MCh (Ventura și colab., 2008, în pregătire), însoțită de un flux de DA mai susținut în NAc. Aceste rezultate demonstrează că prefrontalul NE și substanța cumbală DA răspund la diferiți stimuli, fie plăcuți sau aversivi, într-un mod gradat.

Motivația motivării motivaționale a subliniat rolul major al statutului motivațional al organismului (foame, sete, obosit, alertă etc.) când se confruntă cu un stimul sau o experiență. Stresul a primit multă atenție în studiile legate de motivație, în special cele referitoare la modelele de dependență, pentru neuro-adaptarea pe care o poate produce în sistemele creierului implicate în răspunsul la amorsarea drogurilor, procese de învățare stimulativă și recidivă. Ne-am întrebat dacă preexpunerea la experiența stresantă ar putea afecta saliența "percepută" a stimulului și a răspunsului sistemului CA prefrontal-cumbal și dacă astfel de schimbări ar putea afecta atribuirea salienței motivaționale în condițiile noastre experimentale. Am folosit un regim de restricționare a alimentelor ca stres cronic, care sa dovedit, de asemenea, că schimbă răspunsul comportamental la amfetamină și afectează atribuirea salienței motivaționale la șoareci (Cabib et al., 2000; Guarnieri și colab., 2011). Restricția la hrană (FR) a condus la o eliberare NE mai mare în mpFC și o eliberare mai mare a DA în NAc în comparație cu șoarecii de control. Această creștere a fost similară cu cea prezentată de șoareci hrăniți (non-FR) expuși la WCh, arătând astfel că starea organismului, așa cum era de așteptat, a influențat răspunsul la stimulii apetisanți. Acest efect poate fi atribuit, în mod evident, lipsei de alimente care ar face mai gustos. Cu toate acestea, datele noastre indică faptul că schema FR este o condiție de mediu care afectează saliența percepută, independent de mecanismul alimentar. Într-adevăr, am observat că FR a făcut efectele induse de factorul de stres mai puțin semnificativ (lumină intermitentă) similară cu efectele produse de șoareci non-FR de către factorul de stres mai important (pulsating light intermittent). Acest lucru înseamnă că FR este capabil să sporească importanța stimulentelor plăcute (recompensă, alimentară) și aversive (iluminare stresantă), indiferent de mecanismele legate de foame. Rețineți că, în experimente suplimentare, șoarecii șomeri și șoarecii NE epuizați, supuși unei experiențe stresante cronice legate de alimentație (izolare socială), au prezentat efecte similare celor ale animalelor FR, indicând astfel că efectul depleției NE prefrontale asupra CPP indusă de MCh nu poate fi atribuită răspunsului homeostatic la restricționarea dietei (Ventura și colab., 2008). Restricția la hrană poate fi de asemenea considerată ca conducând la un efect de acționare generalizat (Niv și colab., 2006; Phillips și colab., 2007) care ar "stimula" motivația. Acest mecanism pare să depindă de statele de deprivare. Rezultatele noastre, totuși, indică faptul că un efect de acționare generalizat produs de regimul de restricționare a hranei înainte de expunerea la stimuli specifici afectează nu numai stimulentele alimentare apetisante, ci și stimulii aversivi. De fapt, efectele aversive ale luminii intermitente sunt mai puternice în restricțiile alimentare decât în ​​cazul șoarecilor hrăniți liber. Astfel, un efect de acționare generalizat ar trebui să implice mecanisme neuronale comune care să reglementeze atât experiențele apetisante, cât și cele aversive.

Luate împreună, aceste rezultate arată că răspunsul CA prefrontal-acumbalat este un indice al impactului emoțional / motivațional al unor stimuli diferit, în funcție de caracteristicile stimulilor sau de starea organismului. Răspunsul gradat al NE prefrontal a fost în concordanță cu rezultatele anterioare și ne-a sugerat să constatăm rolul sistemului prefrontal-accual CA în atribuirea salienței motivaționale legate de stimuli diferiți. Folosind paradigmele experimentale ale altor studii pe aceleași subiecte, am evaluat efectele epuizării NE prefrontale selective asupra răspunsului CA și asupra atribuirii salienței motivaționale măsurată prin condiționarea locului. În mod surprinzător, am observat că epuizarea NE a abolit creșterea eliberării NE prefrontal corticale și a DA accumbal, în mod consecvent cu experimentele anterioare. Cu toate acestea, a împiedicat preferința locului (CPP) la animalele expuse la WCh și la animalele restricționate prin alimente (FR) expuse la ciocolată de lapte (MCh, ambele condiții de înaltă valoare), dar nu la animalele care nu sunt FR (hrană liberă) MCh (saliență scăzută). Mai mult, aceasta a împiedicat aversiunea locului (CPA) la animalele expuse la lumină pulsată intermitentă (IPL) și la animalele expuse la lumină intermitentă (IL; saliență ridicată), dar nu la animalele care nu sunt expuse la IL (saliență scăzută; Figure11).

 

Figura 1

Efectele epuizării norepinefrinei corticale prefrontale asupra preferinței locului condiționat (CPP) indusă de ciocolată (ciocolate de lapte în control, MCh, ciocolată de lapte în MCh + FR restricționat la hrană, ciocolată albă în control, WCh) ...

Aceste rezultate arată că epuizarea NE PFC afectează atribuirea salienței motivaționale numai atunci când saliența UCS este suficient de mare pentru a induce activarea susținută a CA, indicând astfel că sistemul CA prefrontal-acumbal este implicat în procesarea atribuției motivării salienței în mod selectiv atunci când saliența intenționată intensă este prelucrate. Salience se referă la capacitatea stimulilor de a fi excluși (Horvitz, 2000). Stimulări importante determină realocarea resurselor cognitive disponibile pentru a produce un comutator atent sau comportamental (Zink et al., 2006). Cu cât stimulul este mai important, cu atât este mai probabil ca acesta să conducă la un comutator atent sau comportamental. Rapoartele recente la oameni au arătat că striatul are un rol major în determinarea realocării resurselor la stimuli semnificativi (Zink et al., 2003, 2006). Cu toate acestea, cortexul prefrontal, datorită funcțiilor sale "de supraveghere", are un rol central incontestabil în prelucrarea atentă și motivațională a stimulilor semnificativi.

Mai mult, datele indică faptul că striatum ventral (sau NAc) și cortexul prefrontal constituie un substrat comun pentru prelucrarea atât a stimulilor stimulativi cât și a celor stimulatori (Berridge și Robinson, 1998; Darracq și colab., 1998; Becerra și colab., 2001; Jensen și colab., 2003; Kensinger și Schacter, 2006; Borsook și colab., 2007) și studiile de neuroimagistică la oameni sugerează că diferite zone ale cortexului prefrontal (O'Doherty și colab., 2001; Small et al., 2001; Killgore și colab., 2003; Wang și colab., 2004) și striatum (Jensen și colab., 2003; Zink și colab., 2006; Borsook și colab., 2007) sunt activate de stimuli naturali pozitivi sau negativi. Din nou, am demonstrat anterior că transmisia intactă NE prefrontală este necesară pentru atributul motivant motivat atât la stimulii naturali (în animale restricționate la hrană) și la stimulentele legate de recompensă farmacologică, cât și la stimulii farmacologici aferenți prin modularea DA în NAc (Ventura și colab. . 2007). Prin urmare, este posibil ca efectele depleției NE prefrontale asupra CPP și CPA la animale expuse unor stimuli foarte semnificativi să depindă de răspunsul deteriorat al sistemului CA prefrontal-acumbalar, a cărui activare prin stimulente necondiționate și stimulente foarte aversive este un substrat pentru motivația proeminenta. Cu toate acestea, alte zone ale creierului și neurotransmițători sunt susceptibile de a fi implicate. Astfel, deoarece amygdala este implicată în condiționarea pavloviană a răspunsurilor emoționale și joacă un rol specific în modularea memoriei pentru experiențele trezite (Balleine, 2005; Balleine și Killcross, 2006; McGaugh, 2006) și având în vedere legăturile complexe anatomice și funcționale între această zonă a creierului și cortexul prefrontal (Cardinal și colab., 2002; Olanda și Gallagher, 2004; Roozendaal și colab., 2004) trebuie să se țină seama de rolul unui sistem cortex-amigdală prefrontal în efectele unor stimulente foarte importante raportate aici (Belova și colab., 2007).

Concluzii

Atribuirea salienței motivaționale este legată de semnificația unui UCS (Dallman și colab., 2003; Pecina și colab., 2006). Astfel, cu cât un UCS este mai important, cu atât mai probabil un stimul neutru (de-a fi condiționat) va fi asociat cu acesta prin atribuirea motivării motivante. Experiența anterioară este un determinant major al impactului motivațional al oricărui stimul dat (Borsook și colab., 2007) și excitația emoțională indusă de stimulii motivaționali mărește atenția acordată stimulilor care influențează atât codificarea inițială perceptuală, cât și procesul de consolidare (Anderson și colab., 2006; McGaugh, 2006). Am furnizat dovezi că transmisia CA prefrontal-cumbală este necesară pentru atribuirea motivării motivante atât la stimulentele legate de recompensă, cât și față de aversiune numai în acele condiții capabile să inducă creșteri mai puternice ale fluxului de CA ca răspuns la stimuli naturali necondiționați, indiferent de valență.

Astfel, epuizarea NE prefrontală selectivă a eliminat condiționarea locului indusă de stimuli foarte semnificativi (adică, WCh și IPL) la animalele de control și prin stimulente ușoare (adică MCh și IL) în grupuri stresate, dar nu au avut efecte semnificative în animalele controlate expuse la niște stimulente ușoare. Aceste rezultate demonstrează că transmisia CA prefrontal-colectivă este necesară pentru obținerea de proprietăți condiționate de stimulente asociate cu evenimente naturale foarte recompensatoare sau aversive într-o procedură de condiționare a locului. Mulți factori diferiți au un rol major de reglementare în comportamentele motivaționale, inclusiv variabilele interne ale organismului (de exemplu, starea motivațională, răspunsul la stres) și proprietățile de stimulare (adică, saliență sau intensitate), ambele afectând procesele de atribuire a motivării motivante (Berridge și Robinson . 1998; Richard și Berridge, 2011). Recent, sa sugerat că sistemele creierului apetit și aversiv acționează "într-o manieră congruentă pentru procesele sensibile la intensitatea afectivă (salience), dar nu la valență" (Belova și colab., 2007), sugerând astfel că un sistem neuronal comun ar putea fi implicat în prelucrarea salienței stimulilor, indiferent de valență. Mai mult, stimularea stimulentelor plăcute sau aversive care generează răspunsuri specifice valenței au fost sugerate pentru a intensifica atenția și formarea memoriei printr-o cale comună, insensibilă de valență (Belova și colab., 2007) și cortexul prefrontal au fost implicate în procesarea atât a stimulilor recompensați, cât și a celor stimulatori aversivi (Rolls, 2000; O'Doherty și colab., 2001; Killgore și colab., 2003; Ventura și colab., 2007).

Transmiterea dopaminergică în cadrul NAc este considerată ca mediatizând impactul hedonic al recompensei sau anumite aspecte ale învățării de recompensare (Everitt și Robbins, 2005 pentru revizuire). Rezultatele noastre, în acord cu o viziune diferită (Berridge și Robinson, 1998), arată că transmisia DA în NAc joacă un rol atât în ​​comportamentul pozitiv, cât și în cel aversiv motivat; cel mai important, totuși, ele demonstrează că acest proces motivațional este guvernat de NE cortical prefrontal.

Norepinefrina în MPFC ar putea activa eliberarea DA mesoaccumbens prin proiecția corticală prefrontală excitantă la celule DA VTA (Sesack și Pickel, 1992; Shi și colab., 2000) și / sau prin proiecții glutamatergice corticoaccumbale (Darracq și colab., 2001). Mai mult, un rol pentru proiecțiile mpFC la LC în exercitarea unei influențe excitatorii poate fi luat în considerare deoarece acest nucleu sa dovedit a activa neuronii VTA DA (Grenhoff și colab., 1993; Jodo și colab., 1998; Liprando și colab., 2004), ceea ce ar putea conduce la o creștere a eliberării DA în NAc. Cu toate acestea, deoarece amygdala este implicată în condiționarea răspunsurilor emoționale la Pavlovian și joacă un rol specific în modularea memoriei pentru a-și manifesta experiențele (Balleine și Killcross, 2006; McGaugh, 2006) și având în vedere legăturile complexe anatomice și funcționale între această zonă a creierului și cortexul prefrontal (Cardinal și colab., 2002; Roozendaal și colab., 2004), trebuie luat în considerare rolul sistemului cortex-amigdală prefrontal în efectele stimulentelor foarte importante raportate aici (Belova și colab., 2007; Mahler și Berridge, 2011).

Rețineți că transmisiile NAc și dopaminergice sunt considerate a juca un rol major în procesele de motivare, pe lângă rolul pe care îl joacă DA în alte aspecte ale motivației stimulente și ale învățării instrumentale (Salamone și colab. 2005). Într-adevăr, pe baza vederii îndoielnice că accumbens DA nu îndeplinește decât o singură funcție, dovezi substanțiale susțin ipoteza că DA este implicat în efortul de luare a deciziilor legate de efort (Salamone et al., 2007; Bardgett și colab., 2009), ceea ce nu este incompatibil cu implicarea acestui sistem în învățarea instrumentală, motivarea stimulentelor sau transferul instrumental pavlovian. Studiile asupra animalelor și a celor umane par să se convertească în faptul că, împreună cu studiile pe animale axate pe funcțiile legate de efortul DA, rezultatele clinice sunt conforme cu ipoteza că sistemele DA sunt implicate în activarea comportamentală, indicând o similitudine izbitoare între sistemele creierului implicate în eforturile legate de procese la animale și cei implicați în disfuncții energetice la om (Salamone și colab., 2007). Conform acestei concepții, funcționarea NAc trebuie luată în considerare, împreună cu cortexul prefrontal și amigdala, ca o componentă a circuitelor cerebrale care reglează eforturile legate de efort. În acest cadru, sistemul prefrontal / cumbal pe care l-am avut în vedere ar putea fi o parte dintr-o rețea complexă care implică zone cerebrale corticale și subcortice implicate în reglarea funcțiilor legate de efortul de control al rezultatelor motivației și, posibil, legarea intensității salienței la intensitatea efortului. În opinia noastră, impactul principalilor stimuli este esențial în procesele care duc la atribuirea caracterului motivațional, datorită percepției de saliență. Aceasta înseamnă că impactul stimulilor produce un răspuns emoțional care reglează procesele de asociere care conduc la rezultatul motivației, indicând astfel rolul de bază al salienței emoționale ca individul fiind expus la UCS. Sistemul prefrontal / accumbal pe care îl propunem pentru a controla procesele de saliență motivațională în funcție de intensitatea salienței ar trebui considerat inclus în rețele complexe care reglează emoția percepută (Phillips et al., 2003b). Emoția percepută, conform teoriilor de evaluare (Arnold, 1960; Lazăr, 1991) sa sugerat că provine din trei procese: identificarea semnificației emoționale a unui stimul, producerea unei stări afective ca răspuns la stimul și reglarea stării afective. După cum se arată în literatura umană și animală (Phillips și colab., 2003b pentru revizuire), aceste procese depind de diferite sisteme emoționale ale creierului, care implică zone ale creierului, inclusiv mesencefalice, corticale și subcortice, cum ar fi amigdala, insula, striatum ventral, ventral și gyrus cingulat anterior dorsal, sistemul septo-hipocampus, cortexul prefrontal, toate caracterizate prin relații funcționale reciproce (Salzman și Fusi, 2010). Sistemul septo-hipocampus a fost considerat ca un comparator de uz general, cu un rol central în determinarea gradului de conflict între diferite comportamente orientate spre țintă (Gray și McNaughton, 2000). Amygdala are un rol bine cunoscut în emoție și în procesele de consolidare a memoriei, în funcție de excitația emoțională. Recent, a fost luată în considerare rolul acestui domeniu în luarea deciziilor. Într-adevăr, amigdala poate evoca răspunsuri condiționate capabile să exercite un efect dominant asupra alegerii și valorile emoționale percepute în condiționarea Pavlovian sunt exploatate prin mecanisme de învățare instrumentale (orientate în funcție de obicei și țintite) prin conectivitate cu alte regiuni ale creierului, cum ar fi striatum și cortexul prefrontal (Seymour și Dolan, 2008).

Este de remarcat faptul că "valorile" sunt afectate de acțiunea hormonilor de stres, cum ar fi glucocorticoizii, asupra amigdalei, iar aceste efecte controlează consolidarea memoriei indicând o legătură între saliența emoțională și puterea amintirilor (Roozendaal, 2000; Setlow și colab., 2000; McGaugh, 2005). Mai mult, glucocorticoizii s-au dovedit a fi substrat biologic de recompensă (Piazza și Le Moal, 1997), iar dovezile substanțiale arată că acestea joacă un rol în modularea atât a amintirilor emoționale ale apetitului, cât și a celor aversive, indicând faptul că modularea învățării apetisante apetitoare și aversive poate fi subservată de un mecanism comun (Zorawski și Killcross, 2002).

Am furnizat dovezi că sistemul prefrontal-cumbal CA este implicat în procesarea atribuției de motivare motivată selectiv când se prelucrează saliența motivantă intensă, indicând astfel un sistem neuronal presupus diferit implicat în atribuirea salienței motivaționale legate de stimuli ușoare. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu cele care au arătat că transmisia DA nu este întotdeauna implicată în motivație (Nader et al., 1997, pentru revizuire). Spre deosebire de ipoteza DA care se bazează pe un model de recompensă unică, a fost propus la sfârșitul anilor nouăzeci un model ne-defavorizat / lipsit, care susține că două sisteme separate de recompensă neurobiologică pot fi disociate dublu, fiecare făcând contribuția semnificativă la comportamentul motivat, în funcție de starea de deprivare. Rețineți că modelul este susținut de experimente în care animalele care nu sunt consumate în mod obișnuit sunt considerate similare animalelor cu handicap alimentar (adică ne-defavorizate), în mod diferit față de animalele dependente de droguri în cazul animalelor retrase sau restricționate prin hrană considerate a fi private (Nader et al. 1997; Laviolette și colab., 2004). Modelul are două implicații importante. În primul rând, relația dintre cele două sisteme pare să se excludă reciproc. O stare de deprivare inhibă sistemul nedepărtat [care implică nucleul peduncolo-pontin (TPP)]. Astfel, activarea diferențială a celor două sisteme se bazează în mod specific pe faptul că animalele sunt, de exemplu, într-o stare de retragere sau nu (Nader și colab., 1997). A doua implicație este că o stare de deprivare implică un al doilea sistem motivațional neurobiologic distinct, componenta căruia este DA.

Întrebarea evidentă care apare din acest model este dacă toate comportamentele motivaționale pot fi considerate a avea o componentă ne-defavorizată și lipsită. Întrucât a fost pusă la îndoială de către susținătorii (Nader et al., 1997, pentru recenzie): „Unii stimuli funcționează numai prin unul dintre cele două sisteme?” Deși această discuție este în afara scopului activității noastre actuale, nu putem să nu remarcăm paralelismul dintre constatările noastre privind sistemul CA prefrontal-accumbal și sistemul neprivat / lipsit, în sensul că sistemul nostru este crucial în atribuirea evidenței motivaționale. atunci când remarcabilitatea stimulilor este ridicată și se caracterizează prin impact emoțional ridicat (fie pozitiv, fie negativ). În acest caz, un alt sistem implicat în procesarea cu un nivel scăzut de evidență este inhibat sau „off-line”, iar acest sistem care este online când este procesat o evidență scăzută (și pe care nu l-am prevăzut încă), este paralel cu sistemul neprivat, caracterizată prin impact emoțional scăzut. Rezultatele noastre sugerează, de asemenea, cu tărie că, așa cum s-a sugerat pentru modelul neprivat / lipsit, sistemul care procesează o saliență ridicată (sistemul CA prefrontal-accumbal) și cel presupus implicat în o evidență scăzută se exclud reciproc. În ceea ce privește dinamica neuronală implicată în angajarea selectivă și exclusivă a acestor sisteme, putem stabili cu titlu provizoriu că creșterea gradată a fluxului de NE în mpFC, în funcție de gradul scăzut sau ridicat de stimulare, poate implica diferite subtipuri AR, care, la rândul lor, , în funcție de un anumit nivel de prag de NE eliberat, va angaja circuite diferite și, în cazul unei evidențe ridicate, inclusiv DA în NAc. Acesta este scopul experimentelor în curs care vor elucida această întrebare critică.

recunoasteri

Referinte