O comparație a legării specifice a receptorului D2 la persoanele obeze și greutate normală Utilizând PET cu (N- [11C] metil) benperidol (2013)

. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 Nov 1.

Synapse. 2013 Nov; 67 (11): 748-756.

Publicat online 2013 Mai 30. doi:  10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Abstract

Studiile anterioare privind imagistica PET au demonstrat constatări mixte cu privire la disponibilitatea receptorilor de dopamină D2 / D3 la pacienții obezi în raport cu persoanele care nu sufereau de obezitate. Radioliganzii nespecifici D2 / D3 nu permit estimarea separată a subtipurilor receptorilor D2R (D2R) și receptorilor D3 (D3R) ai familiei receptorilor D2, care pot juca roluri diferite în comportament și sunt distribuite diferit în întreaga creier. Aceste radioligande sunt, de asemenea, deplasabile prin dopamina endogena, interpretând în mod confuze diferențele de disponibilitate a receptorilor cu niveluri diferite de eliberare a dopaminei. Studiul prezent a utilizat imagistica PET cu radioligand selectiv D2R (N-[11C] metil) benperidol ([11C] NMB), care nu poate fi deplasat de către dopamina endogenă, pentru a estima legătura specifică D2R (BPND) și relația sa cu indicele de masă corporală (IMC) și vârsta în greutate normală 15 (media IMC = 22.6 kg / m2) și 15 obezi (media IMC = 40.3 kg / m2) bărbați și femei. Subiecții cu boli sau medicamente care interferează cu semnalarea dopaminei au fost excluse. Striatal D2R BPND a fost calculată folosind metoda grafică Logan cu cerebelul ca regiune de referință. D2R BPND estimările au fost mai mari la putamen și caudate față de nucleul accumbens, dar nu au fost diferite între grupurile cu greutate normală și cele obeze. Valorile IMC nu au fost corelate cu D2R BPND. Vârsta a fost corelată negativ cu putamen D2R BPND în ambele grupuri. Aceste rezultate sugerează că legarea specifică D2R modificată nu este implicată în patogeneza obezității per se și subliniază necesitatea unor studii suplimentare care să evalueze relația dintre D3R, recaptarea dopaminei sau eliberarea endogenă a dopaminei și obezitatea umană.

Cuvinte cheie: dopamina, obezitatea, NMB

INTRODUCERE

Obezitatea este o problemă majoră de sănătate la nivel mondial și este asociată cu comorbidități medicale grave și consecințe economice (). Obezitatea poate fi similar neurobiologic și comportamental cu dependența de droguri, deoarece ambele sunt asociate cu alterarea similară a transmiterii dopaminergice în modelele de rozătoare (). Studiile la om indică faptul că dependența de droguri este asociată cu reducerea disponibilității receptorilor de dopamină D2 / D3 striat redusă, evaluată in vivo prin imagistica PET (; Volkow și colab., 1996; ; ). Cu toate acestea, relația dintre obezitate și sistemul dopaminergic la oameni rămâne neclară din cauza rezultatelor conflictuale dintre studiile PET. În special, mai multe grupuri (; ; ) a constatat că obezitatea este asociată cu o scădere în timp ce a constatat o creștere a disponibilității receptorilor striatali D2 / D3.

Complexitatea evaluării semnalizării dopaminergice striate poate contribui la rezultate discrepante în studiile privind persoanele cu greutate normală și persoanele obeze. Studiile PET și SPECT privind imagistica disponibilității receptorilor D2 / D3 în obezitate au utilizat [11C] raclopridă (; ), [18F] ficalpridă () și [123I] IBZM (). Aceste radioligandi au limitări importante. În primul rând, aceste radioligande nu disting între subtipurile receptorilor D2 (D2R) și D3R (D3R) ai familiei receptorilor de dopamină D2 (; ; ). D2R și D3R au distribuții diferite, deși oarecum suprapuse, în întregul creier uman () și astfel ar putea avea roluri funcționale separate în comportamentele legate de recompense. În al doilea rând, eliberarea endogenă a dopaminei scade legarea specifică a [11C] raclopridă, [18F] falidpridă sau [123I] IBZM (; ; ), ceea ce face ca aceste radioligande să fie utile pentru măsurarea eliberării endogene a dopaminei, dar interpretarea confuză a disponibilității receptorului D2 / D3 în studiile anterioare.

Pe baza dovezilor privind scăderea legăturii specifice D2R striatale și a scăderii disponibilității receptorului D2 / D3 la rozătoarele obeze () și scăderea disponibilității receptorilor D2 / D3 la persoanele obeze (; ; ), am emis ipoteza că legarea specifică D2R striatală ar fi scăzută la obez față de bărbații și femeile cu greutate normală. Am controlat cu atenție vârsta și l-am exclus pe cei care au avut afecțiuni psihiatrice și diabetice care sunt asociate cu disfuncție dopaminergică (; ). Am folosit radioligandul (N-[11C] metil) benperidol ([11C] NMB), care are proprietăți unice de legare la receptor. NMB este mai mult decât 200 ori ca selectiv pentru D2R decât D3R () și este specifică pentru D2R față de alte tipuri de receptori ai creierului (; , ; ). În plus, NMB nu poate fi deplasat prin eliberarea dopaminei endogene (), care permite o evaluare a legării specifice D2R neconfundată de concentrația de dopamină sinaptică. Rețineți că NMB poate fi etichetat cu oricare dintre ele 11C sau 18F fără modificarea structurii moleculare a ligandului D2 (; ). Prin urmare, [11C] NMB și [18F] NMB nu sunt analogi ci sunt chimic (și, prin urmare, farmacologic) identici și diferă numai prin faptul că sunt etichetați cu 11C sau 18F, respectiv.

MATERIALE SI METODE

Participanții

Cincisprezece greutate normală (BMI 18.9 - 27.7 kg / m2; vârstă 22.4 - 39.9 ani; 4 bărbați) și 15 obezi (BMI 33.2 - 47 kg / m2; vârstă 25.4 - 40.9 ani; Bărbații și femeile 3) au participat la acest studiu (Tabelul 1). Toți participanții potențiali au efectuat o evaluare medicală cuprinzătoare, inclusiv antecedente medicale și examen fizic, teste de sânge de rutină, hemoglobină A1C și un test de toleranță la glucoză orală (OGTT). Cei cu istoric de diabet zaharat, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol) sau rezultate OGTT care au demonstrat o scădere a glucozei lamentate, o toleranță orală la glucoză scăzută sau diabet (≥ 200 mg / dl, ()) au fost excluse. De asemenea, participanții au fost examinați pentru condiții neurologice și psihiatrice prin examen neurologic, interviu psihiatric (Interviu clinic structurat pentru DSM-IV (SCID, ), Inventarul Depresiei Beck (BDI-II, Beck și alții, 1996), Scara de Inteligență Abreviată Wechsler (WASI, ) și Partea A din Lista de verificare a simptomelor pentru scala de auto-evaluare a ADHD pentru adulți (ASRS-v1.1, ). Persoanele diagnosticate cu psihoză pe viață, manie, dependență de substanțe, depresie majoră, fobie socială, tulburări de alimentație și tulburări de panică, parkinsonism, IQ <80 sau au avut vreo boală psihiatrică sau neurologică (de exemplu, abuz de droguri, boala Parkinson, sindromul Tourette, accident vascular cerebral) afectarea interpretării datelor au fost excluse din studiu. Au fost excluși persoanele care au fumat, au fost însărcinate sau alăptau, au fost în postmenopauză, au luat medicamente care ar putea influența rezultatele studiului, cum ar fi tratamentul cu agonist dopaminic sau antagonist (de exemplu antipsihotice sau metoclopramidă). Toți participanții au semnat consimțământuri în cunoștință de cauză înainte de a participa la studiu, care a fost aprobat de Biroul de Protecție a Cercetării Umane a Universității Washington.

Tabelul 1 

Participant Caracteristici

Preparat radiofarmaceutic

Sinteza [11C] NMB este o adaptare automată a unei metode publicate (, ). [11C] CO2 a fost produs prin 14N (p, α)11C reacție la Universitatea Washington JSW BC-16 / 8 cyclotron și transformată în [11C] CH3Eu folosesc un GE PETtrace MeI MicroLab (). [11C] CH3I, benperidolul și baza au fost încălzite la 90 ° C timp de 10 minute și [11C] NMB izolată utilizând HPLC preparativă în fază inversă. Reformularea medicamentului a utilizat tehnologia de extracție în fază solidă pentru a da [11C] NMB în 10% etanol în clorura de sodiu pentru injecție, USP. Produsul a fost sterilizat termic (filtru 0.2 μm) și a avut o puritate radiochimică ≥ 95% și activitate specifică ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

Achiziția PET

[11C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) a fost administrat intravenos timp de 20 s printr-un cateter de plastic introdus într-o venă de braț. Pentru fiecare subiect, s-a injectat <7.3 μg de NMB nemarcat. Scanările PET au fost făcute cu Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, care are 32 de inele de elemente de detecție BGO și achiziționează simultan 63 de felii cu o distanță de 2.4 mm cu un FOV axial de 15.5 cm. Trei retractabile 68Sursele de tijă Ge sunt utilizate pentru scanarea transmisiei pentru măsurarea factorilor individuali de atenuare. Transmisia transaxială și axială spațială la centrul de slice sunt 4.3 mm și 4.1 mm maximă jumătate maximă (FWHM) în modul 3D (). Datele privind emisiile au fost colectate în modul 3D timp de 2 cu un număr total de cadre 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. Scanările PET au fost reconstituite cu proiecție filtrată înapoi, cu filtru rampă decupată la frecvența Nyquist și au inclus atenuarea, împrăștierea și corecția randamentelor.

Imaging RMN

Toți participanții au efectuat scanări RMN în scanerul Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T utilizând o secvență 3-D MPRAGE (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, unghi de înclinare = 8, 176 cadre cu orientare sagitală, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

ROI-based analysis

Pentru fiecare participant, cadrele dinamice de imagine PET au fost co-înregistrate între ele și cu imaginea MPRAGE a participantului, așa cum este descris (). MR-definite ROI-urile și datele PET au fost reamplasate în spațiul atlas Talairach la (2 mm)3 ().

Trei regiuni bilaterale de interes striatal (ROI) (putamen, caudat și nucleu accumbens) și cerebel (regiunea de referință) au fost identificate pe MPRAGE ale fiecărui participant, utilizând FreeSurfer (disponibil la http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Pentru a minimiza efectele volumului parțial, regiunile putamen și caudate au fost erodate de un voxel de suprafață folosind un filtru de netezire gaussian combinat cu pragul de praf, rezultând în îndepărtarea 2 mm de pe suprafețele acestor regiuni). Nucleus accumbens nu era suficient de mare pentru a eroda.

ROI-urile au fost reamplasate în același spațiu atlas Talairach ca imaginile PET. De curbele de activitate a țesuturilor corectate prin decădere au fost apoi extrase din datele dinamice PET pentru fiecare participant. Potențial de legare specific D2R (BPND) a fost calculată pentru fiecare ROI utilizând metoda grafică Logan cu cerebelul ca regiune de referință () validată anterior pentru [18F] NMB cu un model kinetic al traductorului 3 și o metodă grafică care necesită intrare arterială (; ). Metoda Logan este adecvată pentru această analiză, deoarece cerebelul are o legare specifică neglijabilă pentru NMB la subiecții sănătoși () și este puțin probabil ca subiecții obezi să dezvolte site-uri de legare specifice în cerebel. În plus, chiar dacă există diferențe în grupul obez față de consumul de [11C] NMB în cerebel, cum ar fi modificările fluxului sanguin local, permeabilitatea barieră hematoencefalică sau legarea nespecifică, ipoteza de bază a abordării regiunii de referință Logan presupune că aceste modificări, similare legării nespecifice, apar de asemenea în vizați obiectivul pentru ROI pentru acel grup sau individ. Astfel, BP calculatND ia în considerare această variație. S-au obținut pante din punctele log plot pentru datele obținute 60-120 min după [11C] injecție NMB. BPNDS-au calculat media pentru caudatul stâng și drept, putamenul și nucleul accumbens pentru a minimiza comparațiile regionale și pentru că nici o dovadă nu sugerează că aceste descoperiri ar fi asimetrice.

Analiza bazată pe Voxel

O analiză bazată pe voxel a fost efectuată pentru a detecta posibilele diferențe în legarea specifică D2R între grupurile cu greutate normală și cele obeze care nu au fost detectate cu analize bazate pe ROI ca în (). Software-ul PVEOUT disponibil gratuit (https://nru.dk/pveout/index.php) și imagini structurale MR co-înregistrate pentru fiecare subiect au fost utilizate pentru corectarea efectelor volumelor parțiale (PVE) utilizând o metodă publicată (; ). [11C] Imaginile PET NMB corectate pentru PVE au fost făcute pentru fiecare persoană. BPND s-au realizat hărți voxel pentru fiecare subiect folosind aceste imagini și s-au comparat grupurile cu greutate normală și obezi la nivelul voxelului utilizând SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

analize statistice

Normalitatea distribuției pentru variabilele continue a fost evaluată folosind testele de normalitate D'Agostino și Pearson omnibus în grupurile cu greutate normală și obezi separat. Distribuția etnică și de gen între grupurile cu greutate normală și obezi a fost evaluată cu teste Chi-pătrat. Pentru a exclude posibilitatea ca distribuțiile diferite de etnie în grupurile cu greutate normală și obezi să afecteze rezultatele, caracteristicile participanților și TA striatalăND estimările au fost comparate între subiecții obezi caucazieni și afro-americani cu subiecții studenți t-testurile sau modelele generale generale univariate (GLM) folosind vârsta ca o covariată. IMC, vârsta, nivelul de educație, scorurile BDI și ASRS Partea A au fost comparate între grupurile cu Student între subiecți t-testuri sau, în cazul distribuțiilor ne-normale, non-parametrice Mann-Whitney U-tests. BPND estimările pentru putamen, caudate și nucleul accumbens au fost comparate între grupuri cu o măsură repetată GLM folosind vârsta ca o covariată. Într-un efort de a fi în concordanță cu ROI-urile în studii similare (; ) am comparat, de asemenea, un BP striatal combinatND ROI (medie de putamen și caudate BPND valori) între grupurile cu un control univariat GLM pentru vârstă. Relațiile dintre IMC, vârstă și D2R BPND au fost calculate cu ajutorul lui Pearson r sau a lui Spearman rho pentru fiecare ROI. Pentru analiza SPM8 bazată pe voxel, grupurile au fost comparate cu cele ale lui Student t- teste folosind vârsta ca o covariate. Rezultatele au fost considerate semnificative la α ≤ 0.05.

Analiza puterii

Puterea studiului nostru de a detecta diferențele în D2R BPND estimări între grupurile cu greutate normală și cele obeze, precum și pentru a detecta corelațiile dintre D2R BPND estimările și IMC în grupul obezi au fost calculate pe baza rezultatelor studiilor anterioare privind disponibilitatea receptorilor D2 / D3 (; ; ) și propria noastră folosind G * Power 3, disponibilă la http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (). Dimensiunile efectului pentru diferențele în disponibilitatea receptorilor striatali D2 / D3 între grupurile non-obeze și cele obeze utilizând [11C] raclopridă () și [123I] IBZM () au fost estimate la 1.35 și 1.13 (Cohen's d), respectiv. Presupunând efecte similare în studiul nostru, mărimea eșantionului de persoane 15 per grup a avut putere între 0.85 și 0.95 pentru a detecta diferențele dintre aceste mărimi de efect între greutatea normală și grupurile obeze. Corelația dintre disponibilitatea receptorilor striatali D2 / D3 și IMC în grupul obeză a fost -0.84 utilizând [11C] raclopridă () și 0.5-0.6 utilizând [18F] ficalpridă (). Dimensiunea eșantionului nostru a avut puterea lui 0.5-0.97 pentru a detecta aceste efecte medii și mari.

REZULTATE

Evaluarea normalității

Toate măsurile dependente continuu au avut distribuții normale în ambele grupuri (p ≥ 0.07 pentru toate testele) cu excepția BDI (p = 0.01) și ASRS Partea A (p <0.05) scoruri în grupul cu greutate normală și vârstă în grupul obez (p = 0.05). Prin urmare, aceste variabile au fost tratate ca ne-distribuite în mod normal în analizele ulterioare.

Caracteristicile participanților și BP striatalND estimări privind etnia și sexul

Distribuțiile etnice între grupurile cu greutate normală și cele obeze diferă semnificativ (χ2(2) = 6.2, p = 0.05, Tabelul 1), în timp ce distribuția de gen nu (x2(1) = 0.19, p = 0.67). IMC, vârsta și anii de studii nu diferă între subiecții obezi caucazieni și afro-americani (p ≥ 0.2). Atunci când se controlează vârsta, un factor cunoscut care se corelează negativ cu disponibilitatea receptorilor de dopamină striatală și legarea specifică (; ; ; ), striatal BPND nu difera intre caucazieni si afro-americani in grupul obezi (p ≥ 0.14 pentru toate comparațiile). Pentru a stabili dacă diferențele de gen și etnie au mascat o relație între obezitate și BP striatalND, GLM univariate analizează vârsta covariantică, au fost efectuate pentru fiecare regiune striatală la femei caucaziene. Femeile normale de greutate și obezi caucaziene nu diferă în BP striatalND pentru orice regiune (p ≥ 0.19 pentru toate analizele). Mai mult, IMC nu sa corelat cu BPND pentru orice regiune cu greutate normală (p ≥ 0.29, controlând vârsta) sau obeze (p ≥ 0.11, controlând vârsta) femei caucaziane. Prin urmare, sexul și etnia nu au fost controlate în restul analizelor.

Caracteristicile participanților

Participanții obezi și cu greutate normală nu diferă în funcție de vârstă (U28 = 78, p = 0.16), nivel de educație (t28 = -1.58, p = 0.13), BDI (U28 = 78, p = 0.16), WASI IQ (t28 = -1.82, p = 0.08) sau ASRS Partea A (U28 = 93.5, p = 0.44).

[11C] NMB BPND

Grupurile cu greutate normală și obezi nu diferă în totalul D2R BPND estimări (efectul principal al grupului, F1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. 1A, C, Tabelul 2). Cum era de așteptat (), a existat un efect principal al regiunii (F2,54 = 30.88, p <0.0001), în care putamen BPND estimările au fost mai mari decât cele ale caudatului (p <0.05) și nucleul accumbens (p <0.0001). TA caudatND estimările au fost, de asemenea, mai mari decât cele ale nucleului accumbens (p <0.0001, Fig. 1A). Nu a existat nicio interacțiune între grup și regiune (interacțiunea grupului x regiune, F2, 54 = 0.86, p = 0.43, Fig. 1A, C). BP medie striatală combinatăND estimările disponibilității D2R nu diferă între grupurile cu greutate normală și cele obeze (F1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. 1B, C, Tabelul 2). Putamenul și BP striatal mediuNDS pentru un participant obezi au fost deviații standard 2.42 și 2.24 peste media, respectiv. Prin urmare, analizele descrise mai sus s-au efectuat excluzând acest subiect și, în mod similar, nu au evidențiat diferențe în BP striatalND între grupurile cu greutate normală și cele obeze (efectul principal al grupului, F1,26 = 0.05, p = 0.82 pentru măsurători repetate GLM; F1,26 = 0, p = 0.98 pentru GLM univariate).

Figura 1 

Striatal D2R legarea specifică nu diferă între persoanele obeze și persoanele cu greutate normală
Tabelul 2 

Striatal BPND estimările

Analiza bazată pe Voxel

Nu au existat diferențe între grupurile din D2R BPND după corecții multiple de comparații, dacă a fost sau nu inclus potențialul extrabilitar în analiză (p > 0.05 pentru toate grupurile).

[11C] NMB BPND prin IMC

IMC nu sa corelat cu D2R BPND estimări pentru orice ROI striatal individual sau striatum combinat în grupul cu greutate normală (p ≥ 0.46) sau grupul obez (p ≥ 0.27; Fig. 2, A-D, Tabelul 3). Excluzând potențialul depășit, BP caudatND a fost corelată în mod pozitiv cu IMC în grupul obezi (r11 = 0.58, p <0.05, interval de încredere 95%, 0.08-0.85), dar nu au existat relații semnificative între IMC și alte regiuni striatale (p ≥ 0.1).

Figura 2 

Striatal D2R legarea specifică nu este asociată cu IMC la persoanele obeze sau greutate normală
Tabelul 3 

Corelații parțiale ale lui Pearson (r) Între BMI și Striatal BPNDControlul pentru vârstă

[11C] NMB BPND în vârstă

La subiecții cu greutate normală și obezi, vârsta a fost corelată negativ cu D2R BPND estimări pentru putamen (p <0.05 pentru fiecare corelație), dar nu caudat, nucleu accumbens sau striat combinat (p ≥ 0.09, Fig. 3A-D, Tabelul 4). Excluzând subiectul obezi descris ca o potențială depășire în secțiunea anterioară, vârsta nu a fost semnificativ corelată cu BP striatalND în grupul obezi (p ≥ 0.07).

Figura 3 

Striatal D2R legarea specifică este asociată cu vârsta la persoanele cu greutate normală și obeze
Tabelul 4 

Corelațiile lui Spearman (rho) Între vârstă și Striatal BPND

DISCUŢIE

Nu am găsit nicio diferență în legarea specifică D2R striatală, estimată de [11C] NMB BPND, între persoanele cu greutate normală și persoanele obeze. Am folosit radioligandul PET unic [11C] NMB, astfel încât aceste măsurători nu au fost confundate de legarea D3R sau de eliberarea endogenă a dopaminei (; ). Mai mult, rezultatele noastre nu au fost confundate de afecțiunile excluse care pot afecta legarea specifică a receptorilor dopaminergici, cum ar fi diabetul, afecțiunile neurologice sau tulburările psihiatrice și abuzul de substanțe (, ).

Este puțin probabil să nu reușim să găsim o diferență în legarea specifică D2R între grupurile cu greutate normală și cele obeze din cauza dimensiunii inadecvate a eșantionului. Pe baza rezultatelor studiilor anterioare (; ; ), numărul de subiecți înscriși în studiul nostru a furnizat o putere suficientă pentru a detecta dimensiunile de efect medii și mari, atât pentru comparațiile între grupuri, cât și pentru corelațiile legării specifice a D2R cu IMC. Trebuie remarcat faptul că dimensiunile grupurilor noastre sunt mai mari sau egale cu cele din mai multe studii D2 / D3 PET anterioare privind obezitatea (: n = 15 / grup; : n = 8-14 / grup; : n = 10 / grup). Constatările noastre sugerează că atunci când sunt excluse comorbiditățile relevante, legătura specifică receptorului D2 nu este responsabilă pentru diferențele observate anterior în disponibilitatea D2 / D3 în obezitate (; ; ; ). Trebuie explorate alte aspecte ale semnalizării dopaminei, cum ar fi receptorii D3R, eliberarea endogenă a dopaminei, recaptarea prin intermediul transportorului de dopamină sau a sistemelor de mesagerie secundară.

Selectivitatea [11C] NMB pentru D2R din familia receptorilor D2 peste D3R () ar putea explica diferențele dintre rezultatele noastre și studiile anterioare. Radioliganzii PET utilizați în studiile anterioare privind obezitatea, cum ar fi [11C] raclopridă (; ) și [18F] ficalpridă () și radioligandul SPECT [123I] IBZM () nu disting bine subtipurile D2 și D3 (; ; ). Dacă legarea specifică D3R este modificată în obezitate, ea ar putea explica diferența dintre constatarea noastră și alte studii cu radioligandi nespecifici D2 / D3. D2R apare la niveluri înalte în striatum dorsal, nucleus accumbens, regiuni subcorticală și corticală extrastriatală, în timp ce D3R sunt prezente la niveluri ridicate în caudate și putamen ventrale (spre deosebire de lateral), coaja nucleului accumbens și alte regiuni limbice) și, astfel, poate juca un rol mai important în funcția de recompensă. În timp ce D3R este în mod clar un factor de căutare și dependență de droguri la rozătoare și primate neumane () cu unele dovezi sugestive la om (), există dovezi mixte și limitate privind un rol de D3R striatal la rozătoare () și uman (; ) obezitate. Datele din studiul nostru și rapoartele anterioare subliniază importanța potențială a D3R în obezitate și necesitatea unor studii viitoare utilizând un radioligand PET selectiv D3R.

Posibilitatea de deplasare a radioliganzilor PET de către dopamina endogenă ar putea, de asemenea, să contribuie la diferențele dintre rezultatele noastre și cele din studiile anterioare. [11C] NMB nu poate fi deplasat de către dopamina endogenă (), dar [11C] raclopridă, [18F] falidpridă și [123I] IBZM sunt (; ; ). Astfel, dacă obezitatea este asociată cu creșterea conținutului de dopamină extracelulară striatală, datorită eliberării sporite a dopaminei sau a absorbției reduse, atunci [11C] raclopridă, [18F] falidpridă și [123I] Studiile IBZM ar putea descoperi disponibilitatea redusă a receptorilor D2 / D3 în striatum datorită deplasării, în timp ce [11C] NMB nu ar fi. Alterarea nivelurilor de dopamină extracelulare în obezitate a fost studiată indirect la om. Datele din studiile fMRI efectuate la subiecții umani indică o activare striatală mai mare ca răspuns la alimentație indiciilor (adică imaginile vizuale ale alimentelor cu conținut ridicat de calorii) în cazul persoanelor obeze decât celor fără obezitate (), dar activarea striatală blunt în răspuns la consum a unei alimente foarte gustoase care a fost corelată negativ cu IMC la persoanele obeze (). Prin urmare, datele obținute din studiile la om indică faptul că sistemul striatal este supraactivat la persoanele supraponderale și obeze, ca răspuns la stimulii alimentari, dar care nu sunt activi în timpul consumului gustativ de alimente. Un avantaj major al utilizării [11C] NMB în PET pentru a măsura D2R este că nu este sensibil la modificările tranzitorii ale concentrației de dopamină sinaptică. Cu toate acestea, aceste modificări pot fi relevante pentru obezitate. Dat fiind faptul că activarea striatală este foarte dinamică și dependentă de comportamentul unui individ în timp (de exemplu răspunsul la alimentație stimuli față de alimente primire), studiile viitoare trebuie să abordeze aceste posibilități prin măsurarea eliberării endogene a dopaminei în condiții de sațietate diferite folosind liganzi care pot fi transferați prin dopamina endogenă (de exemplu,11C] racloprid)] ..

O posibilă limitare a acestui studiu este că atât bărbații, cât și femeile din mai multe etnii au fost incluse ca subiecți. Este posibil ca variabilitatea datorată acestor factori să fi influențat rezultatele raportate aici. Studiul nu a fost conceput sau propus pentru a determina dacă există diferențe semnificative statistic între nivelurile de legare specifică D2R între bărbați și femei sau între diferite etnii. Cu toate acestea, nivelurile specifice de legare D2R nu au fost diferite între americani caucazieni și afro-americani din grupul obez și între femei normale și femei obișnuite caucaziene. Diferențele de gen la momentul inițial nu au fost raportate în studiile PET anterioare privind disponibilitatea receptorilor D2 / D3 în obezitate (; ) sau într-o [11C] Studiul NMB PET la bărbați și femei sănătoși (). Prin urmare, este puțin probabil ca diferențele de etnie și de gen să fi contribuit la constatările noastre. . În plus, este puțin probabil ca diferențele dintre studiul nostru și celelalte în ceea ce privește caracteristicile subiectului (de exemplu, IMC, sex sau vârstă) să explice diferențele rezultatelor. Studiul nostru a vizat persoanele obeze cu o gamă de IMC de 30 - 50 kg / m2, pentru a se asigura că persoanele îndeplinesc criteriile pentru obezitate, dar ar evita, de asemenea, comorbiditățile majore în materie de sănătate și de vârstă și încă se încadrează în limitele scanerelor (IMC obișnuit obișnuit = 40.3 kg / m2; intervalul = 33.2 - 47 kg / m2). Celelalte studii au vizat persoane cu similitudini (: IMC obișnuită medie = 40 kg / m2, intervalul nu este disponibil) sau BMI mai mic (: indicele mediu supraponderal / obez BMI = 33 kg / m2, intervalul nu este disponibil), dar un studiu a prezentat o gamă mai mare și mai puțin suprapusă de IMC (: IMC obișnuită medie = 46.8 kg / m2, intervalul = 38.7 - 61.3 kg / m2; : IMC obișnuită medie = 51 kg / m2, intervalul = 42-60 kg / m2). Diferențele în legarea specifică D2R pot fi detectabile numai la persoanele cu obezitate mai severă. Cu toate acestea, rezultatele și s-ar opune acestei noțiuni. Interesant, ca și în dar opus constatărilor din , legarea specifică D2R caudat a fost corelată pozitiv cu IMC în grupul obeză când controlul pentru vârstă și excluderea unui potențial excedentar. Este posibil ca nivelurile reduse de dopamină endogenă și creșterea IMC la subiecții obezi să contribuie la creșterea D2R în caudat, așa cum se observă în .

În cele din urmă, participanții noștri obișnuiți cu greutate normală și obez au fost mai tineri (grupe de vârstă normală în greutate: 22.4 - 39.9 ani, obezi: 25.4 - 40.9 ani) (interval: 25-54 ani), (interval = 20 - 60 ani) și (vârsta medie = 40 ani, intervalul nu este disponibil). Vârsta este asociată negativ cu disponibilitatea receptorilor striatali D2 / D3 măsurată prin [11C] raclopridă, [18F] falidpridă și [123I] IBZM (; ; ) și cu legarea specifică D2R măsurată prin [11C] NMB (), care a fost gasit in studiul actual in ambele grupuri pentru putamen. În schimb, nu am găsit o relație semnificativă între legarea specifică D2R și vârsta pentru alte regiuni striatale. Acest lucru se datorează probabil intervalului de vârstă puțin îngust studiat, care a fost ales în mod intenționat pentru a exclude vârsta ca factor de confuzie în BPND estimări.

Constatarile noastre arunca o lumina asupra rolului de semnalizare striatala dopaminergica in obezitate, prin demonstrarea faptului ca legaturii specifice de baza a subtipului receptorului D2 striatal al familiei de receptor D2 nu difera intre adulti cu greutate normala si obezi. Deoarece persoanele cu diabet zaharat au fost excluse din acest studiu, nu se știe dacă D2R poate juca un rol în asocierea dintre diabet și obezitate. Sunt necesare studii suplimentare pentru a răspunde la această întrebare și pentru a înțelege mai bine contribuția transmisiei dopaminergice striate și a legării specifice D3R la semnalizarea dopaminergică la persoanele cu greutate normală și la obezitate.

MULȚUMIRI

Acest studiu a fost sustinut de Institutul National de Sanatate - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, BCE, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 ), NS41509, NS075321, NS058714 și UL1 TR000448 (Premiul pentru știință clinică și translațională).

Autorii mulțumesc Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA și Johanna M. Hartlein, MSN pentru contribuția lor la studiu.

Note de subsol

 

Autorii nu prezintă conflicte de interese.

 

REFERINȚE

  • American Diabetic Association de standarde de ingrijire medicala in diabet zaharat - 2010. Îngrijirea diabetului. 2010; 33: S11-S61. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Validarea modelului țesutului de referință pentru estimarea legării receptorului dopaminergic de tip D2 cu [18F] (N-metil) benperidol la om. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335-341. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Antonini A, Leenders KL. Receptorii dopaminici D2 în creierul uman normal: Efectul vârstei măsurat prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) și [11C] -racloprida. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81-85. [PubMed]
  • Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Compararea a trei medicamente neuroleptice cu butirofenonă marcate cu 18F la babuin folosind tomografie cu emisie de pozitroni. J Neurochem. 1985; 44: 835-844. [PubMed]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fiziologia, semnalizarea și farmacologia receptorilor dopaminergici. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182-217. [PubMed]
  • Beck AT, Steer RA, Brown G. Manual pentru Inventarul Depresiei Beck-II. Corporația psihologică; San Antonio, TX: 1993.
  • Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Creierul dependență: Toate drumurile duc la dopamină. J Droguri psihoactive. 2012; 44: 134-143. [PubMed]
  • Boileau I, Payer D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Legarea mai mare a ligandului preferat al receptorului dopaminic D3 [11C] - (+) - propil-hexahidro-nafto-oxazină în utilizatorii de policlorură de metamfetamină: Studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. J Neurosci. 2012; 32: 1353-1359. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Troian H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Evaluarea performanței unui scaner PET pe întregul corp folosind protocolul NEMA. Asociația națională a producătorilor de electricitate. J Nucl Med. 1997; 38: 1614-1623. [PubMed]
  • Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamina imagistica și măsurarea receptorului D2 cu SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494-500. [PubMed]
  • DeFronzo RA. Bromocriptina: un agonist simpatolitic, D2-dopamina pentru tratamentul diabetului de tip 2. Îngrijirea diabetului. 2011; 34: 789-794. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Către un model animal de dependență alimentară. Obes Facts. 2012; 5: 180-195. [PubMed]
  • de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Doză striatală inferioară a dopaminei D2 / D3 receptor la obezitate comparativ cu non- subiecți. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Legarea striatală a ligandului PET 11C-racloprida este modificată de medicamente care modifică nivelele sinaptice de dopamină. Synapse. 1993; 13: 350-356. [PubMed]
  • Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Efectul antagonistului receptorului dopaminei D3 GSK598809 asupra răspunsurilor creierului la recompensarea imaginilor alimentare la consumatorii excesivi și obezi. Apetit. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
  • Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Relația dintre potențialul de legare a receptorului de tipul dopaminei 2 și hormonii neuroendocrine postintensive și sensibilitatea la insulină în obezitatea umană. Îngrijirea diabetului. 2012; 35: 1105-1111. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Caracterizarea legării specifice D2 in vivo a [18F] (N-metil) benperidol utilizând PET. Synapse. 2012; 66: 770-780. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. Analizoare PET pentru imagistica sistemului dopaminergic. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139-2153. [PubMed]
  • Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Puterea 3: Un program flexibil de analiză a puterii statistice pentru științele sociale, comportamentale și biomedicale. Behav Res Metode. 2007; 39: 175-191. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Efectele glucozelor intravenoase asupra funcției dopaminergice în creierul uman in vivo. Synapse. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
  • Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Evaluarea metodelor de corectare a efectului de volum parțial pentru tomografia cu emisie de pozitroni din creier: Cuantificarea și reproductibilitatea. J Med Phys. 2007; 32: 108-117. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Tratamentul pe termen lung și severitatea bolii modifică răspunsurile creierului la levodopa în boala Parkinson. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 2003; 4: 844-851. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 caracteristicile de legare a receptorilor de dopamină in vivo la pacienții cu dependență de alcool. Psihofarmacologie (Berl) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
  • Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Scăderea legării receptorului dopaminei striatale în distonia focală primară: un defect D2 sau D3? Mov Disord. 2011; 26: 100-106. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Organizația Mondială a Sănătății Adultă ADHD Self-Report Scale (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245-256. [PubMed]
  • Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. Imagistica SPECT a eliberării dopaminei striate după provocarea cu amfetamină. J Nucl Med. 1995; 36: 1182-1190. [PubMed]
  • Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Rata volumului de distribuție fără prelevarea de probe de sânge din analiza grafică a datelor PET. J Cereb Metab de flux sanguin. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
  • Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Producerea de (N-metil) benperidol marcat cu fluor-18 pentru investigarea PET a legării receptorilor dopaminergici cerebrale. Appl Radiat Isot. 1992; 43: 913-917. [PubMed]
  • Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Producția automată de N - ([11C] metil) benperidol pentru aplicare clinică. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo cinetica pentru [18F] (N-metil) benperidol: Un nou marker PET pentru evaluarea legării receptorilor dopaminergici de tip D2. J Cereb Metab de flux sanguin. 1997; 17: 833-845. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Legarea specifică, reversibilă a [18F] benperidolului la receptorii D2 de la babuin: evaluarea PET a unui ligand îmbunătățit cu 18F. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809-815. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosinteza (N- [11C] metil) benperidol pentru investigarea PET a legării receptorului D2. Radiochem Acta. 2004; 92: 333-339.
  • Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Evaluarea preliminară a legării receptorului de dopamină extra-triplă D-2 în creierul rozătoarelor și al primatelor non- radioligand de afinitate, 18F-falidpridă. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519-527. [PubMed]
  • Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Efectele dopaminei D3 receptor antagonist GSK598809 privind prejudecata atentie la sugestii alimentare gustoase la subiectii supraponderali si obezi. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149-161. [PubMed]
  • Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Descoperirea medicamentelor pentru dependență: Translația ipotezei receptorilor de dopamină D3. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882-890. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Quarentelli M, Berouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Software integrat pentru analiza studiilor PET / SPECT cu efect de corecție cu volum parțial. J Nucl Med. 2004; 45: 192-201. [PubMed]
  • Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Deplasarea indusă de amfetamină a fallypridei [18F] și regiuni extrasteriale la om. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1016-1026. [PubMed]
  • Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Îmbunătățirea activității specifice a radioligandului PET [11C] FLB 457 prin utilizarea sistemelor medicale GE PETtrace MeI microlab. J Lab Comp. Radiopharm. 2000; 43: 331-338.
  • Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologia și impactul economic al obezității și al diabetului de tip 2. Surg Clin North Am. 2011; 91: 1163-1172. [PubMed]
  • Steiner JL, Tebe JK, Sledge W, Walker ML. O comparație a interviului clinic structurat pentru DSM-III-R și diagnostice clinice. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365-369. [PubMed]
  • Sticla E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Cresterea in greutate este asociata cu un raspuns scazut striat la alimentele gustoase. J Neurosci. 2010; 30: 13105-13109. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Activitate de răsplătire pe scară largă a femeilor obeze ca răspuns la fotografiile cu alimente cu conținut ridicat de calorii. Neuroimage. 2008; 41: 636-647. [PubMed]
  • Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN. Jr Etichetarea in vivo a receptorului dopamin D2 cu N-11C-metil-benperidol. J Nucl Med. 1990; 31: 2015-2021. [PubMed]
  • Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Efectele a doi antagoniști extrem de selectivi ai dopaminei D3 (SB-277011A și NGB-2904) asupra auto-administrării alimentare în modelul de obezitate al rozătoarelor. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499-507. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. Trasor SPECT [(123) I] IBZM are afinitate similară cu receptorii dopaminergici D2 și D3. Synapse. 2000; 38: 338-342. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N.2 receptorii la abuzatorii de metamfetamină: asocierea cu metabolismul în cortexul orbitofrontal. Am J Psihiatrie. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Scăderea disponibilității receptorilor de dopamină D2 este asociată cu un metabolism frontal redus la persoanele care abuză de cocaină. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Receptorii D2 ai dopaminei slabi sunt asociați cu metabolismul prefrontal la subiecții obezi. Neuroimage. 2008; 42: 1537-1543. [Articol gratuit PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Disponibilitatea receptorului dopaminei D2 la subiecții dependenți de opiacee înainte și după retragerea precipitată de naloxonă. Neuropsychopharmacology. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Brain dopamina și obezitatea. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
  • Wechsler D. Wechsler Evaluarea Harcourtului la scară abreviată a inteligenței (WASI); San Antonio, TX: 1999.